NIX-TB es un estudio clínico fase 3 dirigido a evaluar un régimen terapéutico que asocia tres medicamentos, Bedaquilina, Pretomanid y Linezolid (BPaL, de Bedaquiline, Pretomanid and Linezolid) para el tratamiento de las cepas multirresistentes de la micobacteria causante de la tuberculosis. A estas cepas se las designa por el acrónimo XDR–TB (eXtended Drug Resistent-TuBerculosis). [El estudio NIX–TB es el acrónimo de New Investigational drugs for XDR-TuBerculosis).
El estudio ha obtenido resultados favorables (curación clínica y microbiológica, esto es, negatividad de la micobacteria en los esputos) en 95 de 107 pacientes (el estudio se inició con 109), tras seis meses de tratamiento con PBaL, con extensión a nueve meses si la respuesta no era suficientemente favorable. Los resultados preliminares del ensayo se presentaron en la cuadragésimo novena Union World Conference on Lung Health 2018.
En el estudio NIX-TB participaron pacientes jóvenes infectados con VIH siempre que sus recuentos de CD4 fueran ≥ 50. Lógicamente no existió grupo control, por lo que se usó el criterio de «intención- a-tratar» El objetivo del estudio NIX-TB era lograr la curación de los enfermos tras un tratamiento de entre 6 y 9 meses. Tras finalizar, los participantes se monitorizaron durante dos años para verificar que no se producían recaídas.
El estudio NIX-TB es fruto de la colaboración entre TB Alliance (principal patrocinador), Janssen Pharmaceuticals (descubridor del medicamento Bedaquilina), y diversos centros médicos de Sudáfrica, donde se controló el ensayo.
Bedaquilina es un derivado diarilquinolina. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la enzima ATP-sintetasa de la micobacteria tuberculosa, tanto de las cepas MDR-TB como de las cepas XDR-TB. Esta enzima es fundamental para el metabolismo del bacilo tuberculoso. Microbiológicamente, Bedaqulina es bactericida. [MDR es el acrónimo de Multi Drug Resistent; XDR es el acrónimo de eXtended Drug Resistent].
El laboratorio Janssen Pharmaceuticals desarrolló Bedaquilina en el año 2012. Recibió la autorización condicionada por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para el tratamiento de las cepas MDR del bacilo tuberculoso, como segunda línea de tratamiento. La Organización Mundial de la Salud otorgó prioridad a Bedaquilina como primera línea de tratamiento para las cepas MDR.
Pretomanid (PA-824 en su designación preclínica), es un derivado nitroimidazólico desarrollado por TB Alliance, y aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para el tratamiento de la tuberculosis causada por cepas de micobacterias XDR o MDR. Cuando se usa en las tuberculosis XDR, Pretomanid se asocia con Bedaquilina y Linezolid (régimen BPaL).
Linezolid es un antibiótico con estructura oxizolidinona activo frente a bacterias Gram positivas, entre las que se hallan las micobacterias (causantes de la tuberculosis), estreptococos, enterococos resistentes a Vancomicina, y Staphylococcus aureus Meticilin-resistentes (MRSA, de su acrónimo en inglés).
Linezolid se descubrió en el año 1990, comercializándose a partir del año 2000. Fue el primer antibiótico con estructura 1,3-oxazolidinona. Su mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis proteica en las bacterias, pero, a diferencia de otros antibióticos que bloquean la síntesis proteica bacteriana, Linezolid inhibe las fases iniciales de la síntesis proteica, razón por la que apenas aparecen cepas resistentes. Es un antibiótico bacteriostático.
Sería deseable que los tres medicamentos que constituyen el régimen BPaL (Bedaquilina, Pretomanid [and] Linezolid) usados en el ensayo NIX-TB se pudieran formular en un único comprimido. Sin embargo, existen dos trabas para lograrlo: una es de tipo técnica (galénica), y otra tiene que ver con los derechos de patente de los tres principios activos.
Existió alguna polémica acerca del procedimiento acelerado de aprobación de Pretomanid. Sin embargo, la urgencia de la situación (ausencia de tratamientos efectivos para las cepas XDR) fue determinante para la decisión final.
En el año 2006, durante una conferencia mundial sobre el SIDA en Sudáfrica, se tuvo noticia del surgimiento de una cepa de tuberculosis resistente a todos los medicamentos entonces disponibles. La infección tuberculosa multirresistente afectaba a pacientes con SIDA de la ciudad sudafricana de Tugela Ferry. De los 53 pacientes afectados, 52 murieron en el mes siguiente al diagnóstico de la tuberculosis refractaria. Todos los enfermos eran relativamente jóvenes, alrededor de 35 años. Algunas de estas personas no habían sido previamente diagnosticadas de tuberculosis. Por lo tanto, no habían tomado medicamentos frente a los que hubiesen podido desarrollar resistencia. Se habían contagiado con una cepa refractaria a todos los medicamentos entonces disponibles, transmitida por el propio personal sanitario que los atendía.
Sudáfrica dio la voz de alarma a las agencias de salud internacionales cuando encontró que la cepa mortal se había expandido a más de 40 hospitales.
La Organización Mundial de la Salud inició un rastreo mundial de esta cepa catalogada desde entonces como XDR (eXtended Drug Resistent). La cepa se había expandido a 28 países. Dos terceras partes de todos los casos comunicados se produjeron en la República Popular China, India y Rusia. La mayoría de los países de África no disponían de la tecnología adecuada para realizar los análisis exigidos, por lo que no se disponían de datos fiables.
La infección por VIH, al deteriorar el status inmunitario, facilitó la infección tuberculosa. Una persona con infección por VIH tiene una probabilidad de contraer tuberculosis 25 veces mayor en relación a personas no infectadas.
En un principio una tuberculosis causada por micobacterias XDR era casi una condena a una muerte en pocas semanas. La cepa era refractaria a todos los medicamentos entonces disponibles. Los pacientes que no sucumbían a la cepa XDR fallecían por la yatrogenia de los fármacos administrados a las elevadas dosis requeridas. La mortandad de estas infecciones superaba el 80%.
Las micobacterias tuberculosas se entierran en lo más profundo del tejido pulmonar formando nódulos, casi inaccesibles a los medicamentos.
Los enfermos sudafricanos con tuberculosis resistente ingresaban en el hospital, construido por los británicos en 1895 para albergar a pacientes con lepra, viruela o sífilis. Gandhi trabajó allí como voluntario durante un brote de peste bubónica en 1904; y el arzobispo Desmond Tutu fue tratado cuando contrajo tuberculosis en su juventud.
En el año 1996, con la epidemia del SIDA en su apogeo, el gobierno sudafricano alertó de una epidemia de tuberculosis: 350 casos por cada 100.000 personas (3,5‰). El diagnóstico se realizaba todavía mediante rayos X, y no usando técnicas más modernas, como los análisis de esputo. En aquella época las condiciones de hospitalización eran muy precarias. El gobierno tomó cartas en el asunto, y el hospital modernizó sus instalaciones y la praxis médica. El centro cambió su nombre a Sizwe, que significa nación en lengua zulú.
En la actualidad los pacientes con tuberculosis habituales (no resistentes a los medicamentos) reciben tratamiento ambulatorio; y aquellos con cepas XDR se ingresan en el hospital, pero solo temporalmente. A todos los pacientes tuberculosos con cepas XDR se les administra el régimen terapéutico PBaL.
Las dosis adecuadas de Linezolid plantean problemas derivados de su toxicidad a dosis elevadas. Por ello, de modo complementario al ensayo NIX-TB se ha iniciado otro, ZeNIX (.
El estudio clínico ZeNIX se fundamenta en usar una variante del régimen BPaL en el que se administran dosis decrecientes y durante menos tiempo de Linezolid. Los participantes en el ensayo ZeNIX son africanos y europeos del este.
Zaragoza, a 4 de octubre de 2019
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Zaragoza