John Michael Lane (primero de la izquierda con gafas oscuras) fue un prestigioso epidemiólogo que contribuyó de manera trascendente a la erradicación mundial de la viruela.

Desde tiempos inmemoriales la viruela fue una de las enfermedades más mortíferas de la Humanidad. No se sabe cuándo, cómo y dónde surgió, tal vez desde un roedor dio el salto a los humanos hace ¿10.000 años? Desde entonces, múltiples epidemias han causado la muerte, o dejado ciegos, a centenares de millones de personas de todos los continentes. El comercio, las invasiones y las guerras expandieron la enfermedad, desde Japón (entonces denominado Nipango) y la península de Corea al resto de Asia; desde el norte de África a España (mediante la expansión nazarí). Las Cruzadas contribuyeron a su diseminación por tierras europeas; los portugueses la llevaron al oeste africano y a la India a través de la ruta de las especias; con España saltó al Caribe, Centro y Sudamérica; el tráfico de esclavos y la colonización europea introdujeron el virus variólico en Norteamérica; y Gran Bretaña lo transportó a Australasia.

Rastros de viruela aparecen en momias egipcias (posiblemente víctimas en vida de la enfermedad). Algunos personajes célebres sobrevivieron a la infección variólica, incluidos tres Presidentes estadounidenses: George Washington,  Andrew Jackson y Abraham Lincoln.

Durante el siglo XX un proyecto conjunto (a veces una carrera competitiva por el prestigio científico) entre Estados Unidos y la Unión Soviética condujo a la erradicación mundial de la enfermedad en 1980. La viruela entró a formar parte de los libros de Historia de la Medicina.

El último paciente que se contagió de modo natural fue un cocinero de un hospital de Somalia, Ali Maaow Maalin, quien contrajo la infección en 1977. Si bien sobrevivió a la viruela, falleció de malaria dos años después.

Una víctima posterior fue la fotógrafa médica Janet Parker, quien se contagió, y falleció, en un hospital de Birmingham, Reino Unido, en 1978. Sin embargo, la Organización Mundial de la Salud consideró el caso del cocinero somalí el último. Así, tres años después, en 1980, comunicó al mundo que la enfermedad había sido erradicada. Desde entonces no se ha comunicado ningún caso.

Como en cualquier guerra, el papel de los estrategas fue fundamental. Tal vez los más renombrados fueron, el propio John Michael Lane, Donald. A. Henderson, William H. Foege y John Donald Millar. Todos ellos fueron epidemiólogos y directores durante algún tiempo del Programa para la Erradicación de la Viruela, desarrollado por la CDC (Center for Disease Control and Prevention).

Pero tan fundamentales como los estrategas fueron las tropas de primera línea, miles de rastreadores que identificaron, aislaron y vacunaron a los contagiados y sus contactos, siguiendo una metodología de círculos concéntricos o anillos.

En el libro House on Fire: The Fight to Eradice Smallpox, William H. Foege, cuenta una curiosa anécdota: un enfermo de viruela en Benín (un pequeño país del oeste africano) es visitado por varios féticheurs (sanadores brujos que practican el fetichismo) que buscan recolectar sus costras. Por una tarifa, los féticheurs llevaban a cabo inoculaciones, una práctica común en África durante siglos. A continuación, realizan una incisión en el brazo de una persona sana. Los sanadores frotaban las costras empolvadas del enfermo. Esta praxis (variolización) tenía una mortalidad estimada del 2%, poca si se tiene en cuenta que una epidemia mataba a más del 25% de los contagiados.

Cuando los féticheurs no tenían suficiente trabajo, ellos mismos provocaban epidemias para lo cual cubrían las ramas de espinos con una pasta de costras de enfermos. Además solían impregnar las puertas de las viviendas. Bastaba que los transeúntes se rozaran para contagiarse. El método usado para prevenir el contagio no era, pues, muy diferente del usado para desencadenar un brote epidémico.

Donald Millar (primero por la izquierda, con gafas en la fotografía que acompaña al texto) fue el primer director del Programa para la erradicación de la viruela (1966-1970); a partir del año 1970 dirigió el National Institute for Occupational Safety and Health.

El último caso de viruela en Estados Unidos se notificó en 1949. El CDC conocido en aquella época (década de 1960) como National Communicable Disease Center (no olvidemos que fue creado en 1945 para erradicar la malaria en algunos estados norteamericanos) inició un ambicioso proyecto para erradicar la viruela en veinte países del África central y occidental. En aquella época, Sierra Leona, Níger, Togo, Guinea Ecuatorial y Guinea Conakry tenían la mayor prevalencia mundial de viruela.

La vacunación se llevaba a cabo aprovechando la concentración de personas en lugares como mercados u otro tipo de reuniones. En 1969, el Programa dirigido por J. Donald Millar había conseguido vacunar a más de 100 millones de africanos. Al mismo tiempo se capacitaba a personal autóctono para que contribuyeran a la vacunación, con la ventaja añadida de una mayor aceptación entre la población local que los sanitarios extranjeros ¡y blancos! El programa, lleno de dificultades por la precariedad de las comunicaciones, tenía como objetivo erradicar la viruela en cinco años. Fueron suficientes tres años y medio.

La estrategia seguida en África sirvió de modelo para otros países, entre ellos India, Paquistán, Bangladesh, Afganistán y Brasil.

En ese mismo año, 1969, J. Donald Millar y J. Michael Lane publicaron un influyente artículo en la revista The New England Journal of Medicine en el argüían que la vacunación en Estados Unidos (y en otros países desarrollados) era ya innecesaria. Su posición era que los posibles riesgos de la vacuna (un caso de enfermedad activa por cada millón de vacunados) no justificaban su administración. De hecho, la vacunación estandarizada contra la viruela terminó en Estados Unidos en el año 1972.

Donald Millar reconsideró su punto de vista a raíz de los atentados del 11-S. Se extendió el temor a un ataque terrorista con armas biológicas. Tras los atentados, el gobierno federal [de Estados Unidos] consideró la conveniencia de vacunar preventivamente a toda la nación. Aun cuando la viruela se había erradicado, se sabía que virus variólicos viables se conservaban en un laboratorio de la ex Unión Soviética.

Finalmente, el proyecto de vacunación generalizada no se llevó a cabo, pero la Strategic Stockpile acumuló suficientes dosis de vacuna para toda la población estadounidense. No obstante, John Donald Miller abogó por la vacunación voluntaria de los estadounidenses que lo deseasen.

El tercer estratega del Programa de Erradicación de la viruela, John Michael Lane, hijo de un abogado involucrado en la defensa de los derechos civiles en Estados Unidos, completó su formación médica durante la década de 1960, dedicando su vida profesional a la lucha contra la viruela, pero también contra otras enfermedades infecciosas y a paliar el hambre en países pobres.

Su trabajo de campo como epidemiólogo le llevó a recorrer casi todos los países del centro y oeste africano, India, Paquistán, Bangladesh, Indonesia y otras naciones, siempre habilitando a los trabajadores locales para que actuasen como rastreadores y administradores de la vacuna. A pesar de ser un promotor de los programas de vacunación, fue firmante, junto con William H. Foege, de la publicación de The New England Journal of Medicine, antes mencionada, recomendando la interrupción de la vacunación variólica generalizada en Estados Unidos. El artículo fue muy influyente, a tal punto que Estados Unidos interrumpió en el año 1972 la vacunación de 13 millones de personas.

Cuando en el año 1973 John Michael Lane llegó a ser el último director de la Oficina para la erradicación de la viruela, la enfermedad hacía tiempo que había desaparecido de Estados Unidos, si bien se continuaban notificando casos aislados en áreas rurales de numerosos países.

La Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA) aprobó (13 de julio de 2018) un medicamento destinado al tratamiento de la infección variólica, para ser empleado en caso de ataque bioterrorista o por un escape “accidental” de un laboratorio de alta seguridad.

El fármaco es Tecovirimat (TPOXX®) nunca se ha ensayado de manera protocolizada en humanos infectados porque la viruela se erradicó oficialmente en 1980, tres años después del último caso de contagio natural.

Los estudios de la eficacia del medicamento se llevaron a cabo en simios y conejos, a los que se infectó deliberadamente con versiones variólicas mortales para estos animales. No se notificaron casos de toxicidad en los animales experimentales, como tampoco en los 359 humanos sanos en los que se probó.

La investigación que condujo al desarrollo de Tecovirimat, designado también ST-246, comenzó tras el ataque terrorista del 11-S (año 2001). Los estudios sobre el medicamento se unieron a los esfuerzos para crear un stock de la vacuna.

Siga Technologies Bio Armour, sita en Corvallis, Oregon, una empresa privada, desarrolló Tecovirimat de acuerdo a un contrato federal de defensa biomédica.

Actualmente dos laboratorios de alta seguridad mantienen virus variólicos viables: los CDC (acrónimo de Center for Disease Control, and Prevention) en Atlanta, Georgia, Estados Unidos, y State Research Center of Virology and Biotechnology (VECTOR Institute) de Moscú, Rusia.

A pesar de las extremas medidas de seguridad se han conocido algunos accidentes.

Hace algunos años, en un plazo de un mes, se encontraron causalmente varios viales con virus variólico viable en almacenes de la FDA en las afueras de Washington. Cuando la Organización Mundial de la Salud dio por erradicada la viruela (mayo 1980) se solicitó a todos los laboratorios del mundo que inventariasen todos los viales con el virus variólico y los enviasen a los centros autorizados para su conservación y destrucción.

La preocupación actual por la viruela deriva tanto del escape (accidental o deliberado) de virus variólicos no inventariados, como de la posibilidad de reconstruir el virus mediante técnicas de edición génica. No se olvide que prácticamente todas las personas de menos de 40 años están desprotegidas al no haber sido vacunadas durante la infancia. Además, la infección es especialmente mortífera para niños muy pequeños.

Hoy día la vacuna contra la viruela se continúa administrando a miembros del ejército [estadounidense], así como a trabajadores de laboratorios de alta seguridad.

Así pues, el fármaco Tecovirimat sería útil para muchas personas que por su condición (embarazo) o situación clínica (inmunodepresión) no pudieran ser vacunadas. Además, el fármaco parece ser eficaz para tratar la viruela del simio, una versión del virus variólico cuya prevalencia en humanos ha aumentado en África desde que se dio por concluida la vacunación generalizada contra la viruela.

En el año 2003, se produjo un brote de 47 casos (confirmados o sospechosos) de viruela del simio. El virus llegó junto a un cargamento de 800 pequeños mamíferos procedente de Ghana, África. Estas mascotas contagiaron a otras; y éstas a los niños que las recibieron como regalos.

La viruela debutaba con fiebre, agotamiento y cefalea a los 10 a 14 días del contagio. A este pródromo inicial se siguen erupciones con forma de protuberancias (de ahí el nombre de small pox – pequeños sáculos) que progresan hasta úlceras purulentas que dejan cicatrices permanentes y causan gran desfiguración. Cuando la ulceración afecta a los globos oculares la consecuencia es ceguera permanente. La afectación cerebral causa encefalitis, casi siempre mortal.

La vacuna contra la viruela desarrollada por la CDC fue una mínima variante de la primera vacuna de Edward Jenner de 1776. Fue la primera vacuna que se desarrolló y el inicio de una época brillante en la prevención de graves enfermedades infecciosas.

En estrecha colaboración con la Organización Mundial de la Salud, el Programa de Erradicación de la Viruela se instauró en 1967, cuando las vacunas escaseaban. Haciendo virtud de la necesidad, se diseñó una táctica de «vacunación en anillo»: las aldeas donde se detectaban casos eran puestas en cuarentena, se vacunaba a sus habitantes y, en la medida de lo posible, a sus contactos recientes. La vacunación también se generalizaba en las ciudades, donde era prácticamente imposible llevar a cabo un rastreo sistemático.

El padre de John [Michael Lane] fue un socialista con un importante patrimonio, fue tesorero de N.A.A.C.P., acrónimo de: National Association for the Advancement of Colored People En su condición de hombre público pronunció numerosas y comprometidas conferencias sobre la desigualdad racial, al tiempo que su familia ayudó a instalarse en Estados Unidos a judíos exiliados de Alemania antes y durante la Segunda Guerra Mundial.

Tras licenciarse en Medicina en la Universidad de Harvard y realizar un máster en la Universidad de California, Berkeley, se unió a los CDC en 1963, donde fue asignado al Programa contra la Viruela.

Tras la erradicación de la viruela, John Michael Lane continuó como director de Center for Prevention Service (perteneciente al CDC) entre los años 1980 y 1987. Más tarde ejerció la docencia en la Universidad de Emory (Atlanta), con un breve interludio (1991-1993) en que trabajó en la Universidad Nacional Australiana de Camberra.

Tras los ataques terroristas del 11-S se vinculó en tareas de capacitación del ejército en estrategias contra el bioterrorismo. Su trabajo fue reconocido con la concesión de la Public Health Service’s Commendation Medal.

Zaragoza, a 28 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


El jueves, 22 de octubre (2020), la Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA) aprobó Remdesivir (Verluky®) para el tratamiento de pacientes con covid-19 hospitalizados con edad superior a 12 años y con un peso corporal superior a 40 quilogramos. Cuando se redacta este artículo (24 de octubre de 2020) más de 220.000 personas han muerto debido a covid-19 solo en los Estados Unidos.

La FDA había otorgado la autorización de emergencia en mayo (2020), tras los resultados de un ensayo clínico auspiciado por los National Institutes of Health, en el que se mostraba una ligera disminución del tiempo de recuperación de pacientes hospitalizados (10 vs 15 días). Una extensión de autorización se notificó el 28 de agosto. Un estudio ulterior, presentado recientemente por la Organización Mundial de la Salud evidenció que Remdesivir no disminuye la mortalidad por covid-19.

Remdesivir es un profármaco que se metaboliza en el verdadero principio activo (GS-441524).

Durante este ínterin (entre mayo y octubre) la FDA ha revisado los datos clínicos contextualizándolos en la actual situación pandémica, junto a los procesos de fabricación (GMP, de Good Manufacturing Practices).

Aun cuando, bajo distintos criterios de uso, ya se estaba usando Remdesivir, el procedimiento de aprobación formal acelerará la fabricación y el registro estandarizado de posibles efectos adversos al amparo de los estudios clínicos fase 4 (post-comercialización).

El laboratorio Gilead Sciences desarrolló Remdesivir como potencial tratamiento para la hepatitis C y la infección por el virus ébola.

Como otros medicamentos antivirales, Remdesivir interfiere con la replicación del ARN vírico, necesario para la formación de nuevas partículas víricas (viriones).

Zaragoza, a 24 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza


El 5 de mayo de 2017 la Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA) autorizó Edaravone (Radicava®) para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Esta enfermedad neurodegenerativa, que suele debutar entre la cuarta y séptima década de vida, da lugar a una pérdida progresiva e irreversible de la musculatura voluntaria (esquelética), de la que dependen funciones tan básicas como la masticación, deambulación, deglución, dicción y respiración. La parálisis de la musculatura respiratoria suele ser la causa de muerte, casi siempre al cabo de entre 3 y 5 años del diagnóstico. De modo excepcional, algunos pacientes sobreviven hasta una década.

La sintomatología es el resultado de la pérdida de inervación de las neuronas motoras sobre la musculatura esquelética. En ausencia de estímulos que los mantengan activos, los músculos se debilitan progresivamente hasta que finalmente el enfermo es incapaz de hablar, masticar, deglutir, caminar e incluso respirar sin ayuda (ventilación mecánica)

Los síntomas iniciales de la esclerosis lateral amiotrófica son sutiles y poco definidos, atribuyéndose a situaciones triviales, tales como exceso de trabajo, falta de sueño, estrés o una dieta pobre. Sin embargo, la destrucción de las terminales nerviosas se inicia mucho antes de que aparezcan los síntomas. Dado que el cerebro tiene muchas estructuras redundantes, cuando se evidencia la pérdida significativa de masa muscular, alrededor de la tercera parte de las neuronas motoras ya se han destruido.

Los primeros signos y síntomas dependen del grupo de neuronas motoras afectado; en aproximadamente el 70% de los pacientes la enfermedad debuta con debilidad en las piernas y brazos. Son frecuentes los tropiezos, la inestabilidad y la rigidez, dificultad en la deambulación, así como en tareas como abrir una jarra o girar una llave. En el 25% de los enfermos los músculos faciales, bucales y de la garganta se afectan prontamente con problemas de deglución y disartria. Solo en un 5% los primeros músculos son los del tórax.

Los pacientes mantienen el control vesical e intestinal, así como los movimientos oculares hasta los estadios finales de la enfermedad. Los nervios sensoriales y autonómicos conservan su funcionalidad, de tal manera que los enfermos pueden oír, ver, oler y gustar. Sin embargo, al no poder tragar su propia saliva es común la aspiración, siendo necesaria la implantación de sonda nasogástrica para su alimentación.

Más de la mitad de los pacientes mantienen su competencia mental, siendo testigos de su progresivo e irreversible deterioro físico. No obstante, entre un 10% y un 20% desarrollan una demencia frontal-temporal cuyas manifestaciones son la desinhibición, ecolalia, estereotipia gestual y ecopraxia.

La enfermedad adquirió entidad nosológica cuando fue descrita por Jean Martin Charcot en 1869.

Mención especial merece Richard Knox-Olney, quien dedicó su vida científica a la investigación de la esclerosis lateral amiotrófica, falleciendo de la misma enfermedad en el año 2012.

En el ámbito anglosajón se le suele denominar enfermedad de Lou Gehrig, famoso jugador de béisbol norteamericano.

La incidencia de la enfermedad en España según datos de la Asociación Española de Esclerosis Lateral Amiotrófica es de aproximadamente 2.800 personas, si bien su verdadera prevalencia se estima en 4.000, debido a no todos los centros hospitalarios aportan información a la encuesta revELA.

La esclerosis lateral amiotrófica «atrapa» al paciente en su propio cuerpo, incapaz de responder a los estímulos.

Son tan escasas las autorizaciones de nuevos medicamentos para esta enfermedad, que cualquier novedad despierta gran interés entre médicos y asociaciones de enfermos, entre ellas la A.L.S. Association, dirigida por Barbara Newhouse.

Algunos medicamentos prometedores no han llegado a los estadios finales de la investigación. Dos ejemplos fueron dexpramipexol y tirasemtiv.

La autorización de Erdaravone (MCI186) se decidió a partir de los resultados de un ensayo clínico fase 3 (NCT01492686) realizado en Japón. En él se demostró un menor deterioro de las actividades de la vida diaria en los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica. Este estudio fue determinante para la aprobación del fármaco en Japón y Corea del Sur en el año 2015. La FDA contactó con la empresa subsidiaria estadounidense de Mitsubishi Tanabe Pharma America (MT Pharma) para que tramitase la solicitud en Estados Unidos.

Edaravone fue el primer medicamento para la esclerosis lateral amiotrófica tras muchos años sin novedades farmacológicas.

El medicamento se administra mediante infusión intravenosa. Su coste es elevado: mil dólares por cada infusión; un total de 146.000 dólares anuales.

En el estudio clínico fase 3 realizado a lo largo de seis meses participaron 137 pacientes, distribuidos aleatoriamente en dos grupos: grupo de estudio (tratados con Edaravone) y grupo placebo. Los resultados mostraron una menor disminución (33% de reducción) de la capacidad funcional en el grupo de estudio en relación con el grupo placebo.

Usando la escala de valoración ALSFRS-R se observó una diferencia entre ambos grupos de 2,49 puntos. [ALSFRS-R, es el acrónimo de Amiotrophic Lateral Sclerosis Functional Rate Scale].

Edaravone actúa como un sumidero de radicales libres, que reduce el estrés oxidativo. El fundamento de su empleo deriva de la observación de un aumento de los procesos oxidativos celulares en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica.

Edaravone se usa también como tratamiento de la enfermedad isquémica aguda (30mg en infusión intravenosa de 30 minutos b.i.d., iniciando la infusión en las 24 horas siguientes al ataque isquémico, manteniendo el tratamiento durante 14 días. Referencia bibliográfica: Shinohara Y., et al. Edaravone (radical scavenger) versus sodium ozagrel (antiplatelet agent) in acute non-cardio-embolic ischemic stroke (EDO trial). Cerebrovascular Disease.  2009; 27: 485-92.

Edaravone se administra mediante una infusión intravenosa durante 1 hora de 60mg a lo largo de 14 días consecutivos, seguidas de otros 14 días de descanso (wash-out, en la jerga farmacéutica). En ulteriores ciclos de tratamiento se sigue un protocolo idéntico.

Los efectos adversos descritos incluyen hematomas, dolor durante la deambulación y cefalea. Tal vez el riesgo más importante es la moderada posibilidad de shock anafiláctico durante, o tras, la infusión intravenosa debido a la presencia en la formulación de bisulfito sódico. Las personas asmáticas tienen una mayor predisposición a sufrir alergia a los sulfitos  No existe un registro de las reacciones anafilácticas.

MT Pharma no ha llevado a cabo estudios clínicos fase 3 en instituciones médicas en Estados Unidos, pero presentó datos en las reuniones científicas de la American Academy of Neurology: Annual Meeting 2016; y Annual Meeting, en 2017).

Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation desarrolló Edaravone en Japón, logrando su comercialización en Japón y Corea del Sur en 2015. Ese mismo año, la FDA estadounidense le otorgó la designación de «medicamento huérfano» («orphan drug»); la European Medicine Agency tomó una decisión similar.

A continuación el laboratorio (MT Pharma) solicitó su autorización en Estados Unidos (New Application Drug o NDA), siendo concedida el 5 de mayo de 2017, un mes antes de la fecha prevista.

El laboratorio MT Pharma patrocina el programa de concienciación y apoyo financiero de la asociación de Esclerosis Lateral Amiotrófica denominado Walk to Defeat ALS, en defensa de los enfermos y como estímulo para la investigación.

En la actualidad hay varias moléculas en diversos estadios de ensayos clínicos para el tratamiento de esta enfermedad.

Hasta Edaravane, el único fármaco específicamente prescrito para la esclerosis lateral amiotrófica es el Riluzol (Rilutek®) aprobado por los diversos Organismos Reguladores en el año 1995.

Zaragoza a 22 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Se han hecho públicas las conclusiones de un extenso estudio clínico en el que han participado más de 11.000 pacientes de 30 países sobre la eficacia (estimada en términos de disminución de la mortalidad) de Remdesivir en el tratamiento de covid-19. Los resultados, publicados online el 15 de octubre (2020), concluyen que no se observa una disminución de la mortalidad. Este estudio (Re-purposed antiviral drugs for COVID-19. Interim WHO SOLIDARITY trial result) ha sido financiado por la Organización Mundial de la Salud.

Sin embargo, existen discrepancias en la interpretación de los resultados. Proceden éstas de que el estudio se ha realizado en 30 países con diferentes protocolos de tratamiento, algunos inconsistentes, por lo que existen sesgos importantes que pueden desvirtuar la interpretación de los resultados.

Remdesivir se ensayó como tratamiento de la hepatitis C, y de la infección por el virus ébola.

Redemsivir, un pro-fármaco (su forma farmacológicamente activa es GS-441524), se engarza con la enzima vírica RdRp (RNA-polimerasa RNA-dependiente) bloqueando la replicación vírica. Además, el fármaco (en su forma activa) se intercala en el ARN vírico bloqueando los mecanismos de corrección genética durante la replicación.

El laboratorio Gilead Sciences había sintetizado varias moléculas, además de Remdesivir, con este mecanismo de acción. Por razones nunca explicadas, el laboratorio abandonó esta línea de investigación.

Remdesivir ha resurgido del cajón de moléculas olvidadas. Cuando se estudió in vitro, Remdesivir se mostró eficaz contra todos los coronavirus estudiados. A este hecho siguieron esperanzadores resultados cuando se valoró en animales de experimentación.

Antes del verano (2020) muchos médicos comenzaron a prescribirlo a pacientes con covid-19 sin el aval de estudios clínicos rigurosos. El propio uso incrementó la demanda, y el laboratorio aprovechó esta circunstancia para entregar gratuitamente envases a médicos, quienes lo prescribían bajo criterio de «uso compasivo».

La Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA) autorizó su empleo en pacientes con covid-19 el 1 de mayo (2020), tras un estudio auspiciado por los National Institutes of Health que mostró una modesta reducción del tiempo de recuperación en pacientes gravemente enfermos. Sin embargo, el estudio no evidenció una disminución objetiva de la mortalidad por covid-19.

Un análisis final publicado en la revista The New England Journal of Medicine el 8 de octubre (2020) sugirió una tendencia a la disminución de la mortalidad en determinados pacientes.

Tras conocerse los resultados del estudio auspiciado por la Organización Mundial de la Salud, cuestionando la reducción de mortalidad en pacientes con covid-19 tratados con Remdesivir, Gilead Sciences afirmó en una declaración que los resultados estaban sesgados por múltiples circunstancias; debido al propio diseño del estudio la heterogeneidad era significativa. ¿Se pueden dar por certeros los hallazgos obtenidos bajo estas condiciones?

El antiviral Remdesivir se ha convertido en una piedra angular del tratamiento del covid-19. Un ciclo de tratamiento en Estados Unidos tiene un coste de 3.120 dólares ($3,120). En España el coste es asumido íntegramente por el Sistema Nacional de Salud.

Remdesivir (Veklury®) se restringió en un principio para personas que estaban graves o muy graves (aquellas que precisaban oxigenoterapia o ventilación mecánica). A partir de agosto (2020) la autorización de uso se extendió a todos los pacientes hospitalizados, con independencia de su gravedad y surgieron preocupaciones por el abastecimiento.

El estudio de la Organización Mundial de la Salud, denominado SOLIDARITY incluyó a más de 11.300 adultos con covid-19 ingresados en 405 hospitales de 30 países. Los pacientes se distribuyeron de manera aleatoria en cuatro grupos, cada brazo de estudio tratado con medicamentos diferentes: Remdesivir, Hidroxicloroquina, Lopinavir (un antirretroviral), e interferón (o: interferón + Lopinavir). Alrededor de 4.100 pacientes no recibieron ningún fármaco, actuando como grupo placebo. No se detectó diferencia significativa entre los distintos grupos de tratamiento, y con el grupo placebo.

Un colofón del estudio es que ninguno de los medicamentos analizados (incluido Remdesivir) disminuye la mortalidad de los pacientes hospitalizados, los requerimientos de oxigenoterapia o ventilación mecánica, e incluso el tiempo de hospitalización.

Sin embargo, Remdesivir mantiene cierta llama de esperanza, al menos en los pacientes menos graves.

Se sabe que la forma más grave de covid-19 se debe, al menos en parte, a una desproporcionada respuesta inmune (la denominada «tormenta de citoquinas») que se manifiesta, aunque no siempre, al cabo de varios días del contagio. Bajo esta premisa, un tratamiento antiviral adecuado podría proteger al paciente del «fuego amigo» (su propio sistema inmune). Parece ser que la administración de Remdesivir más allá de este estadio tiene poco beneficio. El caballo ya se ha desbocado.

Zaragoza, a 17 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Los ensayos clínicos en amplios grupos de población han demostrado ser el mejor método empírico para evaluar la seguridad de los productos farmacéuticos.

Un estudio clínico con anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la infección covid-19 ha sido desarrollado por el laboratorio Eli Lilly, cofinanciado por el gobierno federal estadounidense a través de los National Institutes of Health. Este estudio se ha interrumpido debido a problemas de seguridad (potential safety concern, sic). Este tipo de tratamiento es similar al que recibió el Presidente D. Trump durante su ingreso hospitalario tras contagiarse por covid-19, si bien en su caso se utilizó una combinación de anticuerpos monoclonales del laboratorio Regeneron Pharmaceuticals.

Este contratiempo sigue al de la multinacional Johnson & Johnson que días atrás se vio impelida a interrumpir el estudio clínico fase 3 de su potencial vacuna por «enfermedad inexplicable» en uno de sus voluntarios; y un mes después de que la multinacional sueco-británica Astra-Zeneca frenara el ensayo clínico de su vacuna debido a que dos participantes del grupo de estudio desarrollaran mielitis transversa, una grave enfermedad neurológica. 

Sin embargo, los reguladores del estudio clínico de Astra-Zeneca de Brasil, India, Japón, Sudáfrica y Reino Unido permitieron su continuidad.

Mientras las interrupciones de los ensayos clínicos de nuevas vacunas es relativamente habitual, no lo es cuando se estudian nuevos tratamientos farmacológicos, sobre todo en pacientes gravemente enfermos.

El ensayo clínico [de Eli Lilly] designado con el acrónimo ACTIV3 (Accelerating Covid-19 Therapeutic Interventions and Vaccines phase 3) se diseñó para ensayar anticuerpos monoclonales o combinaciones de éstos.

Este estudio es uno de los cuatro planificados por los National Institutes of Health a través de la Operation Warp Speed que si bien se pergeñó para estimular el desarrollo de vacunas contra covid-19, se ha ampliado a tratamientos farmacológicos contra la infección.

El estudio se lleva a cabo en hospitales seleccionados de todo el mundo.

Un ensayo clínico fase 2 (ACTIV-2), previo al actual, se diseñó para estudiar el anticuerpo monoclonal LY-CoV555, una IgG1 contra la proteína S (de Spike) del SARS-CoV-2, que se aisló a partir de muestras de sangre de un paciente que se recuperó de la infección. El aislamiento se llevó a cabo en AbCellera Biologics, en Vancouver, Columbia Británica, Canadá, en colaboración con NIAID’ s Vaccine Research Laboratories, y Eli Lilly & Company, de Estados Unidos.

El anticuerpo LY-CoV555 (ahora ya sintetizado en laboratorio como anticuerpo monoclonal) se está estudiando también en pacientes ambulatorios con síntomas leves a moderados de covid-19 (estudio ACTIV-2). El comité evaluador (Data Safety Monitoring Board) analiza los resultados de ambos estudios clínicos [ACTIV-2 y ACTIV-3], remodelando transaccionalmente cada uno de ellos en función de los resultados que se obtienen del otro.

Un objetivo prioritario de ambos estudios es delimitar los grupos de pacientes que podrían obtener un mayor beneficio.

El estudio ACTIV-3 se planteó inicialmente con 300 voluntarios hospitalizados por covid-19 con menos de 13 días de evolución. Los participantes se distribuyeron aleatoriamente en dos grupos: brazo de estudio, tratado con una infusión intravenosa de LY-CoV555, y grupo placebo, cuyos participantes reciben una infusión de solución salina fisiológica, farmacológicamente inocua. Todos los pacientes (grupo de estudio y grupo placebo) reciben Remdesivir como tratamiento de base para el covid-19. Al cabo de 5 días de iniciado el ensayo se lleva a cabo una primera valoración clínica, basada fundamentalmente en la necesidad de oxígeno suplementario o ventilación mecánica. Además, el estado clínico de todos los participantes se monitorizará durante 90 días.

La primera evaluación (a los 5 días de instaurar el tratamiento) fue determinante para extender el estudio clínico a otros 700 participantes voluntarios, siguiendo los mismos criterios de inclusión de los 300 primeros. El punto final (end point) será la recuperación clínica a los 14 días del alta hospitalaria.

El investigador principal de ACTIV-3 es el danés Jens Lundgren, de la universidad de Copenhague y el Rigshospitalet.

Eli Lilly ha comenzado también a estudiar (estudio clínico fase 3 BLAZE-1) la combinación de dos anticuerpos monoclonales: LY-CoV555 y LY-CoV016, ambos dirigidos contra la proteína S del SARS-CoV-2, pero interaccionando con epÍtopos de la proteína S (de Spike). Se valorará la reducción de la carga viral y la consiguiente necesidad de hospitalización. Se prevé contar con 800 participantes voluntarios. El estudio se inició el 17 de junio; la primera valoración parcial de los resultados: 20 de septiembre; y la finalización (estimativa) se prevé el 15 de enero de 2021.

En los extensos ensayos clínicos fase 3, los efectos adversos no son infrecuentes, y no siempre existe una relación causal con el fármaco (o la vacuna) estudiada. Un comité de expertos confirmará la relación causal antes de reanudar el estudio ACTIV-3 y aceptar la inscripción de nuevos voluntarios.

El estudio de Eli Lilly se detuvo cuando un comité independiente de evaluación observó un estado clínico distinto en los participantes tratados con anticuerpos (grupo de estudio) en relación a los incluidos en el grupo placebo. Las diferencias clínicas habían traspasado el umbral predeterminado de seguridad establecido previamente. Los pacientes del grupo de estudio recibieron 7 gramos del anticuerpo LY-CoV555, una dosis diez veces mayor que la prevista por el laboratorio para el tratamiento de los pacientes con covid-19 en régimen ambulatorio.

Uno de los criterios para la interrupción de cualquier ensayo clínico es la futilidad, esto es, la consideración de que un tratamiento tiene muy pocas probabilidades de funcionar. Otro criterio para la interrupción es que los pacientes de uno de los grupos (al ser ensayo «doble-ciego» no se sabe cuál es el grupo de estudio y cuál el grupo placebo) empeore su estado de salud de manera indubitada.

El comité de expertos (Data and Safety Monitoring Board) que supervisa el ensayo dictaminará el próximo 26 de octubre (2020) si se debe continuar o interrumpir el estudio clínico.

Eli Lilly, junto con Regeneron Pharmaceuticals, investigan la utilización de anticuerpos monoclonales como potencial tratamiento contra covid-19. Es una estrategia distinta, pero complementaria, a la de los laboratorios que tratan de desarrollar potenciales vacunas.

La experiencia de los anticuerpos monoclonales de Regeneron Pharmaceuticals con el Presidente estadounidense D. Trump ha motivado a los dos laboratorios que desarrollan anticuerpos monoclonales (Eli Lilly y Regeneron Pharmaceuticals) a solicitar a la Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA) la autorización de sus productos usando alguna de las vías urgentes previstas en la legislación para los cuadros leves a moderados de covid-19.

El tratamiento con anticuerpos monoclonales se dirigiría a personas con sintomatología leve a moderada con objeto de controlar los síntomas antes de que su agravamiento comprometiese su supervivencia. Así pues, serían un tratamiento en el estadio temprano de la enfermedad.

Tal vez la selección de los pacientes a tratar con estos anticuerpos monoclonales sea fundamental para lograr los resultados óptimos. Quizás la administración a pacientes gravemente enfermos, lejos de lograr una mejoría, podrían incluso empeorar la situación clínica, activando la denominada «tormenta de citoquinas».

Zaragoza, a 16 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


1935: escolares británicos haciendo gárgaras para evitar la gripe (influenza)

La actual pandemia sobrecoge a la Humanidad pero, por suerte, en su peaje de muertos parece respetar de modo general a los niños. No siempre fue así. La muerte impresiona; la muerte infantil se nos torna ética y estéticamente insoportable, a tal punto que una norma no escrita entre los guionistas de películas de Hollywood rechaza mostrar la muerte infantil demasiado evidente o las escenas de niños moribundos.

Ninguna sociedad moralmente consolidada aceptaría que se recortara en recursos destinados a reducir la mortalidad infantil, desde la atención a niños prematuros al tratamiento de graves infecciones, enfermedades o discapacidades. Quienes hemos asistido al funeral de un niño conocemos la desazón de todos los presentes, con independencia del grado de parentesco, hecho que no sucede cuando quien fallece lo hace tras una vida plena, siguiendo el decurso de la existencia.

Alrededor del año 1800 una tercera parte de los niños no cumplía los cinco años; en algunos países la proporción todavía era peor, uno de cada dos. Cada mujer en esa época daba a luz un promedio de entre 5 y 7 hijos.

Hacia 1950 la situación había cambiado drásticamente: la mortalidad infantil (antes de los cinco años de vida) era inferior al 5% en Norteamérica, Europa, Australasia y algunos países de Sudamérica. La tasa reproductiva había disminuido a entre 2 y 4 hijos por mujer. Por primera vez en el siglo XX muchos padres no veían morir a un hijo en edad temprana. Sin embargo, el mundo quedó fracturado entre los países ricos y el resto, en los que la mortalidad infantil continuó siendo escandalosamente elevada.

En la actualidad (final de la segunda década del siglo XXI) la mortalidad infantil ha seguido disminuyendo, situándose en aproximadamente 1 de cada 200 (sobre todo prematuros) en Europa, Norteamérica y Australasia. Aunque con notables diferencias, la mortandad también se ha reducido en el resto del mundo, hasta valores entre el 1% y el 2%. Algunos ejemplos son paradigmáticos: China redujo la mortalidad infantil desde 1 de cada 3 niños nacidos vivos, a 1 de cada 100; en India y Kenia pasó del 25% al 5%; Tanzania la redujo del 40% al 5%. Las tasas de mortalidad en algunos de los países con índices más elevados son comparables a las existentes en Europa a mediados de la década de 1950.

En este año (2020) Perri Klass, pediatra, ha publicado el libro A Good Time to Be Born (Un buen tiempo para nacer). Podría parecer un cruel sarcasmo, pero, si lo vemos con perspectiva, es cierto. Los actuales padres del mundo desarrollado, y en cierta medida también aquellos de países con estándares socioeconómicos bajos, son probablemente los más afortunados de la Historia. Al menos en los países desarrollados, los padres pueden aspirar razonablemente a ver crecer a sus hijos; y que éstos entierren a sus progenitores.

A comienzos del siglo XX alrededor del 20% de los niños nacidos en países occidentales no llegaban a su quinto cumpleaños; situación mucho peor en siglos pasados.

Cuando la hija menor del novelista británico [Charles] Dickens, Dora (llamada así por la novia del personaje David Copperfield) murió de modo repentino en 1851 tras sufrir una crisis convulsiva, Dickens escribió a su esposa, Catherine, quien se hallaba en el balneario de Malvem, tomando una cura, en los siguientes términos « we can never expect to be exempt, as to our many children, from the afflictions of other parents» («nunca podremos estar exentos, como para nuestros muchos niños, de las aflicciones de otros padres»).

El mismo año, 1851, Charles Darwin viajó con su hija Annie, entonces de diez años, al mismo balneario que la esposa de Dickens. Trataba de buscar la curación de una enfermedad (¿escarlatina, tuberculosis?). Esmeró sus cuidados, de los que informaba regularmente a su esposa, Emma. En una de sus cartas describía cómo curaba a su hija con una esponja impregnada en vinagre. No fue suficiente; y dos días más tarde Charles Darwin dejó el desolador testimonio de su muerte: «se fue a su sueño final de la manera más tranquila, más dulce, a las 12 de hoy. Nuestra pobre y querida niña ha tenido una corta vida, pero confío que feliz; solo Dios sabe las miserias que le esperaban» («She went to her final sleep most tranquility, most sweetly at 12 O’clock today. Our poor and dear child has had a very short life but I trust happy, and God only knows what miseries have been in story for her»).

Aun cuando los ejemplos mencionados pertenecen a clases sociales elevadas, la verdadera tragedia se presentaba sobre todo en los suburbios pobres de las grandes ciudades emergentes. Surgieron grupos de ayuda altruista dedicados a educar a las madres en la atención a sus hijos recién nacidos, aconsejar acerca de la planificación familiar (entonces inexistente) y a la mejora de la salubridad de sus infraviviendas.

Ya en el año 1906, el médico británico George Newman publicó Infant Mortality: A Social Problem. En el libro se menciona la impresionante mortandad de niños neonatos en la Europa de la época, entre el 10% y el 30% no lograban llegar a su primer cumpleaños. Fue a partir de entonces cuando la tasa de mortalidad infantil formó parte del índice de desarrollo social, un parámetro usado por la Organización Mundial de la Salud. En la lucha por reducir la mortalidad infantil fue fundamental el desarrollo de las vacunas y los antibióticos, pero también los proyectos de ingeniería, los programas de salud pública, la mejora de la educación y el compromiso político para legislar con inteligencia y previsión a futuro.

Aun antes de que se dispusiese de antibióticos y vacunas, los programas de educación (muchas veces llevados a cabo puerta a puerta) enseñaban a las madres, mucho más jóvenes que en la actualidad, a prevenir contagios infecciosos y diarreas infantiles que mermaban la salud y, no pocas veces, ponían en riesgo la supervivencia (miles de niños muy pequeños morían por diarrea en países desarrollados). La mortalidad por diarrea continúa siendo un enorme problema en países pobres, donde más de un millón de niños menores de cinco años fallecen cada año por esta patología banal. Esta estrategia logró excelentes resultados, pero las discrepancias raciales, sociales y económicas condicionaron, y lo siguen haciendo, los resultados dispares en cuanto a la reducción de la mortalidad infantil.

La actual pandemia está enseñando muchas cosas, entre ellas que no es posible vivir sin asumir riesgos, sanitarios y de otro tipo. Hemos de mirar atrás, a la época de nuestros abuelos y bisabuelos para comprender que la existencia ha de sortear graves riesgos. Ellos confrontaron complejas situaciones (bélicas, sanitarias, económicas) con una sabiduría y humildad que parece faltarnos a nosotros, una sociedad inane, encogida sobre sí misma que espera agazapada y temerosa el final de la pandemia, sin reflexionar y ni realizar la más mínima autocrítica.

Zaragoza, a 14 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Corte tisular mostrando una glándula sebácea asociada a un folículo piloso

En las sociedades desarrolladas el acné afecta a entre el 80% y el 100% de las personas en algún momento a lo largo de sus vidas, sobre todo durante la pubertad y la adolescencia, lo que ha llevado a la creencia, incluso entre el estamento médico, que se trata de un proceso «normal» del desarrollo. El término acné deriva del griego latinizado acme que significa «flor de la vida», en referencia a que debutar durante esa la adolescencia.

Sin embargo, el acné también se presenta durante la adultez, estimándose una prevalencia del 5% entre las personas de más de 45 años. Tiene un impacto psicológico notable; pero también puede dejar escaras y causar artralgias e incluso fiebre moderada.

¿Qué es el acné?

Son lesiones que se desarrollan a partir de las glándulas sebáceas asociadas a folículos pilosos. Las lesiones aparecen en rostro, tórax, espalda y región ano-genital. [Las glándulas sebáceas también existen en la palma de las manos, pies, párpados, mucosas, prepucio y cérvix, pero en esas zonas no se asocian con folículos pilosos, por lo que no se presenta acné]. En la literatura se refiere a veces como glándula filosebácea a la asociación de una glándula sebácea con un folículo piloso.

Las glándulas sebáceas contienen células holocrinas que segregan triacilglicéridos (apocopado triglicéridos), ácidos grasos, cera, ésteres y esteroles, a los que globalmente no referimos con el término genérico de sebo. Las principales alteraciones asociadas con el acné incluyen:

  • Engrosamiento del recubrimiento de los conductos secretores de las glándulas filosebáceas con subsiguiente obstrucción, dando lugar a comedones que pueden estar abiertos («puntos blancos»), o cerrados («puntos negros», debido a la oxidación de los ácidos grasos y la presencia de melanina).
  • Incremento de la secreción de sebo (grasa endurecida).
  • Proliferación de la bacteria Propionibacterium acnes, en el conducto secretor de la glándula sebácea.
  • Respuesta inflamatoria alrededor de la glándula sebácea debido a la proliferación bacteriana.

Causas del acné.-

La principal es el efecto trópico de las hormonas androgénicas sobre las glándulas sebáceas, en ambos sexos.

En algunas mujeres con acné se produce una disminución de las globulinas en sangre a las que se unen las hormonas sexuales, incrementándose la concentración de testosterona libre en plasma. Este cambio en el balance hormonal también se observa durante el uso de contraceptivos orales (un factor desencadenante del acné). Los contraceptivos orales que contiene más de 50μg de etinilestradiol también empeoran el acné. Por el contrario, los estrógenos tienen un efecto contrario en muchachos prepuberales.

En casos muy raros, el acné es debido a hiperplasia adrenal congénita o tumores virilizantes.

La exacerbación premenstrual del acné se debe a la retención de fluidos (por inflamación del conducto de la glándula sebácea). El sudor también agrava [el acné] a través de un mecanismo similar.

Las dietas ricas en azúcares refinados y almidón, junto a alimentos como derivados lácteos, chocolate, frutos secos, bebidas gaseosas, café y especias contribuyen a empeorar los cuadros de acné.

El acné mejora de modo general con la luz solar.

Algunas sustancias son acneogénicas, desde cosméticos formulados con aceites comeidogénicos, al contacto con sustancias como los hidrocarburos halogenados, carbón, alquitrán y dicofano (más conocido como DDT).

Los corticosteroides, tópicos o sistémicos, potencian la queratinización de los conductos filosebáceos desencadenando o agravando el acné.

Los contraceptivos orales y los medicamentos antiepilépticos causan acné, a excepción de aquellos que combinan estrógenos a dosis elevadas y andrógenos a dosis bajas, lo cuales pueden ser un tratamiento efectivo.

Tipos de acné.- (consultar con un médico especialista en dermatología).

  • Acné vulgaris.- Es la forma más común. Se presenta a partir de la pubertad. En la versión del adulto, afecta aproximadamente al 3% de los hombres, y al 5% de las mujeres, alrededor de la 4ª década de vida. La piel se torna grasa, con formación de pápulas inflamatorias y pústulas. Estas lesiones se resuelven dejando cambios pigmentarios post-inflamatorios y queloides (escaras hipertróficas) predominantes en cuello, región escapular, hombros y esternón.
  • Acné con escoriaciones.- Es un tipo de acné que se caracteriza por dejar erosiones des-figurantes.
  • Acné infantil.- Debuta en los primeros meses de vida. En algunos casos puede ser preciso tratamiento tópico o sistémico, si bien tiende a resolverse espontáneamente, aunque es común su reaparición durante la adolescencia.
  • Acné conglobata / fulminans.- Es la forma más grave de acné nódulo-quístico, presente sobre todo en varones de regiones tropicales. El acné fulminans se asocia con sintomatología sistémica (malestar, febrícula y artralgias), asociado a hipersensibilidad a Propionibacterium acnes. Otra variante es la pioderma facial, observado sobre todo en mujeres adultas.

Tratamientos del acné.-

Todavía existe la opinión, incluso entre muchos médicos, que el acné es un problema asociado a cambios hormonales que se resuelve con el tiempo. Sin embargo, para quienes lo padecen el impacto psicológico puede ser importante. Existe una escala de valoración que ayuda a establecer el grado de inaceptación de los pacientes: se trata de la escala DLQI, acrónimo en inglés de Dermatology Life Quality Index. Este índice también se utiliza para la psoriasis.

La pronta intervención médica en el acné reduce la probabilidad de escaras permanentes y cambios pigmentarios inflamatorios irreversibles.

Cuando se opta por un tratamiento tópico, es prioritario establecer las características del tipo de piel: para pieles sensibles y secas se prescribirá una crema; y para pieles mixtas o zonas de crecimiento piloso la formulación óptima será una loción o un gel. Es importante advertir al paciente que la mejoría puede tardar varios meses y el tratamiento prolongarse durante varios años.

Los cosméticos limpiadores (queratolíticos) pueden ayudar a resolver los comedones, pero su uso incrementa la sequedad y descamación de la piel.

Tratamientos tópicos.-

  • Peróxido del ácido benzoico.- Se formula en cremas, lociones y geles, en el rango de concentraciones del 1% al 10%. Resuelve moderadamente los comedones, además de tener una acción bacteriostática contra Propionibacterium acnes. Puede dar lugar a dermatitis irritativas; y blanquear la ropa en contacto con la piel.
  • Ácido salicílico.- Causa descamación del epitelio folicular previniendo la formación de comedones. Se formula en cremas o lociones, a concentraciones entre el 0,5% y el 2%, para aplicación i.d. (bis in die).

 

  • Ácido azeláico.- [CO2H-(CH2)7-CO2H].Formulado en crema al 20% para aplicación dos veces al día durante 6 meses (Zeliderm® crema 30g); o bien gel tópico de 30g al 15% (Finacea®). Su acción es queratolítica y antibacteriana, pero en un 5% de pacientes irrita la piel y causa despigmentación.
  • Fototerapia con luz visible o ultravioleta.- Exclusivamente en pacientes refractarios o intolerantes a los tratamientos anteriores.

Tratamientos sistémicos.-

  • Terapia hormonal.-Se usan los contraceptivos orales que disminuyen los niveles de testosterona libre en plasma. Éstos tienen en su composición mayor cantidad de estrógenos y menor de andrógenos (verbigracia, Yasmin®). Se ha de tener en cuenta que el tratamiento anti-andrógeno es teratógeno, por lo cual se administra a mujeres en forma de contraceptivos formulados con Ciproterona con Etinilestradiol. En cualquier caso, los estudios de seguridad a largo plazo se ciñen a un lustro.
  • Antibióticos orales.- Las tetraciclinas continúan siendo el tratamiento de elección a partir de los 12 años, por riesgo de hipoplasia y decoloración de la dentición a edades menores. Las tetraciclinas de una única dosis diaria (Limeciclina, Minociclina) son mejor opción que las que precisan dos tomas diarias (Tetraciclina, Doxiciclina, Oxitetraciclina). [Antibióticos y quimioterapéuticos alternativos son: Eritromicina y Trimetoprim]. Los beneficios del tratamiento antibiótico tardan en manifestarse entre 6 y 8 semanas, y se deben prolongar durante 6 a 12 meses.
  • Retinoides orales.- La Isotretinoina ha revolucionado el tratamiento de los distintos tipos de acné. No obstante, no se considera un tratamiento de primera elección debido a sus efectos adversos, el más importante es el teratógeno (incidencia de efectos al nacer > 90%); también la alteración del patrón lípido y la elevación de las enzimas hepáticas. Por ello, las mujeres que inician un tratamiento deben tener absoluta seguridad de no hallarse embarazadas. Isotretinoína afecta también la función mental (distimias y depresión). Además, todos los pacientes tratados experimentan sequedad en labios y piel, un efecto que condiciona la aceptación por el paciente de las dosis requeridas, generalmente elevadas. Teniendo muy en cuenta todos los condicionantes mencionados, el tratamiento se inicia con dosis bajas (20-40mg diarios durante 1 o 2 meses), incrementándolo hasta una dosis diaria de 1mg/Kg. Cuando se logra una dosis total acumulativa de 120-150mg/Kg, la curación clínica suele ser completa. Las lesiones residuales (escaras queloides, quistes y nódulos persistentes se pueden tratar con inyecciones de Triamcinolona.

La Isotretinoida, análogo de la Vitamina A disminuye el tamaño de la glándula sebácea con la consiguiente reducción de la producción de sebo. Como efecto derivado, disminuye la proliferación de Propionibacterium acnes y altera el patrón de queratinización

ROSÁCEA.-

Es un tipo de acné caracterizado por enrojecimiento facial, eritema persistente, telangiectasia (dilatación de vasos sanguíneos faciales), pápulas inflamatorias, pústulas y edema. En algunos pacientes se observa rinofima (engrosamiento de la membrana nasal), conjuntivitis, blefaritis, edema palpebral.

Determinados factores exógenos agravan el cuadro clínico: calor, ejercicio físico, ingesta de bebidas o alimentos calientes, especias, luz solar, consumo de bebidas alcohólicas, y estrés emocional.

El acné puede coexistir con la rosácea, denominándose en este caso acné rosácea.

Además del acné (en sus distintas modalidades) la rosácea se ha de distinguir del eczema seborreico, dermatitis peri-oral, y lupus eritematoso sistémico.

Tratamiento de la rosácea.-

Es prioritario evitar los factores predisponentes (ver antes).

Hay que fomentar el empleo de cremas de protección solar de amplio espectro; al mismo tiempo que evitar formulaciones cosméticas astringentes (secantes de la piel).

Otros tratamientos farmacológicos son similares a los recomendados para el acné: antibióticos tetraciclinas, y gel de ácido azeloico al 15%.

Más específicos para la rosácea están el Metronidazol (gel o crema) a concentraciones de 0,75% a 1% aplicadas dos veces al día en el área afectada.

Más recientemente, se recomienda una preparación del antihelmíntico Ivermectina (Soolantra® crema 10mg/g). Referencias bibliográficas de Ivermectina:

  • Stein L., et al. Efficacy and safety of ivermectine 1% cream in treatment of papulopustular rosacea: result of two randomize, double-blind, vehicle-controlled pivotal studies. J. Drugs Dermatol. 2014; 13: 316-323.
  • Taieb A., et al. Ivermectine Phase III study group. Superiority of ivermectine 1% over metronidazole 0.75% cream in treating inflammatory lesions of rosacea; a randomized, investigator blinded trial. Br. J. Dermatol. 2015; 172: 1103-10.

 

Bibliografía recomendada:

Cunliffe W.J., et al. Acne, Diagnosis and management. Taylor and Francis Ltd. Oxford 2001.

Zaragoza, a 8 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


De izquierda a derecha: Harvey J. Alter, Michael Houghton, y Charles M. Rice

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2020 ha reconocido la trascendencia del descubrimiento del virus de la hepatitis C, uno de los virus hepatótropos.

Los galardonados han sido: Harvey J. Alter, Michael Houghton y Charles M. Rice.

Los virus de la hepatitis A y B se identificaron a comienzos de la década de 1960. Las vacunas para el virus de la hepatitis B (Engerix-B®) se comercializó en 1986; y la de la hepatitis A (Havrix®) en 1997.

Existen diferencias importantes entre los virus de las hepatitis A y B: el virus de la hepatitis A se contagia por vía oral, y da lugar a una hepatitis aguda, nunca crónica. En cambio, el virus de la hepatitis B se contagia por transfusiones sanguíneas, y solo raramente por contacto sexual. Por esta razón, en la época en que solo se conocía la existencia de estos dos virus hepatrótopos, a la hepatitis caudada por el tipo B se le denominaba «hepatitis sérica».

El virus de la hepatitis A es un ARN virus que pertenece a la familia Enteroviridae; el virus de la hepatitis B es un adenovirus (ADN-virus) perteneciente a la familia Hepadnaviridae.

El virus de la hepatitis C (hasta su aislamiento denominado «no-A no-B») es un virus ARN de la familia Flavoviridae.

Según registros del año 2019, alrededor de 170 millones de personas son portadoras del virus de la hepatitis C, aproximadamente el 3% de la población mundial. La mortalidad anual estimativa supera las 350.000 personas.

La prevalencia en España es de aproximadamente el 2% de la población, significativamente superior al de la Unión Europea (alrededor de 7,3 casos por 100.000 habitantes). La enfermedad es más común en hombres que mujeres, todos ellos en el rango etario de 25 a 44 años.

La infección aguda por hepatitis C tiene un pródromo anodino, con leve ictericia, náuseas y malestar inespecífico. Sin tratamiento, en una tercera parte de los contagiados la infección se torna crónica, el virus persiste acantonado en el parénquima hepático pudiendo derivar al cabo de varias décadas en cirrosis (alrededor del 20 al 30%), o cáncer hepático primario (en un 5% aproximadamente).

El virus de la hepatitis A no tiene consecuencias tardías sobre la salud de los infectados.

El virus de la hepatitis B es responsable de millones de infecciones en todo el mundo; su descubridor, el egipcio Baruch Samuel Blumberg recibió el Premio Nobel de Fisiología y Medina en 1976, galardón compartido ex aequo con Carleton Gajdusek por sus investigaciones sobre el kurú.

Durante la década de 1970, Harvey J. Alter dirigió un proyecto de investigación. En él se demostró que la hepatitis transfusional no estaba causada por el virus A y, con poca frecuencia, por el virus B.

El grupo de trabajo de Michael Houghton, en colaboración con Qui Lim Choo y George Kuo, descubrió durante la década de 1980 la relación entre la hepatitis transfusional y el nuevo virus, al que se designó formalmente como virus de la hepatitis C. En el año 1989 la empresa Chiron Corporation (adquirido por Novartis AG en 2006) logró clonar el genoma del virus.

Harvey J. Alter y Michael Houghton ya recibieron en el año 2000 el Lasker Award (los denominados «Nobel americanos») por sus trabajos sobre el virus de la hepatitis C, junto con Baruch Samuel Blumberg.

Los experimentos llevados a cabo por Rice añadieron detalles trascendentes a la comprensión del virus [de la hepatitis C], demostrando que se podría aislar en el laboratorio, y causar hepatitis cuando se inyectaba a simios. Estas investigaciones mostraron que las denominadas hepatitis «no-A no-B» estaban causadas por un único virus, creando un modelo para la ulterior investigación en animales experimentales.

Si no se trata prontamente, la infección crónica por hepatitis C es muy difícil de tratar, llegando a requerir trasplante hepático.

Uno de los aspectos más sobresalientes de las investigaciones reconocidas con la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2020, es la posibilidad de realizar análisis de sangre que detecten la presencia del virus de la hepatitis C, reduciendo las infecciones transfusionales a valores residuales, al menos en los países desarrollados. Ortho Clinical Diagnostics (filial de Johnson & Johnson) desarrolló un test para la detección serológica del virus. La prueba es bastante específica para el 80% de las personas, debiéndose los casos de negatividad (falsos negativos) a variaciones genotípicas no tipificadas del virus.

Así mismo, ha sido posible el descubrimiento reciente de fármacos de elevada eficacia.

El aislamiento del virus de la hepatitis C, a diferencia de los virus A y B) que solo se logró con la entonces vanguardista tecnología de la «genética inversa». Esta misma técnica hizo posible el aislamiento e identificación del gen de la mucoviscidosis (fibrosis quística) en 1989.

Sin embargo, la mayoría de las personas con hepatitis C crónicas asintomáticas no han sido diagnosticadas, sobre todo en regiones del mundo con bajos ingresos en los que los test diagnósticos se llevan a cabo en menos del 10% de la población que lo precisaría.

El progreso farmacológico ha sido muy notable logrando la curación clínica (no detección de ARN vírico al cabo de entre 12 y 24 semanas de la conclusión de los tratamientos farmacológicos) en alrededor del 95% de los pacientes. La etapa siguiente es desarrollar una vacuna eficaz, similar a la existente contra otros virus hepatótropos causantes de hepatitis (hepatitis A y hepatitis B). Dada la posibilidad de detectar el virus en muestras de sangre, algunos consideran posible erradicar la hepatitis C dentro de algunas décadas, incluso si no se consiguiese desarrollar una vacuna eficaz.

Incidentalmente, medicamentos que se desarrollaron para tratar la hepatitis C, pero que nunca se autorizaron, han hallado un uso en la actual pandemia de covid-19; este es el caso del Remdesivir, del laboratorio Gilead Sciences.

Harvey J. Alter, nacido en 1935, trabaja en los National Institutes of Health desde 1961.

Charles M. Rice, nacido en Sacramento en el año 1952, en la actualidad es profesor de la Rockefeller University en New York. Durante el septenio 2001-2007 fue director científico y ejecutivo del Center for the Study of Hepatitis C, adscrito a la Weill Cornell Medicine.

Su área de investigación también incluye otros flavivirus, algunos de ellos causantes de cuadros clínicos de encefalitis, otros como el virus de la hepatitis C.

Michael Houghton, de origen británico, es catedrático de Investigación de Excelencia en Virología, y profesor del Li Ka Shing Institute of Virology de la Faculty of Medicine and Dentistry de la Alberta University, Canadá. En el año 2013 recibió el Canada Gairdner International Award, que rehusó al no haber incluido también a sus colegas Choo y Kuo.

Esta es una primera y apresurada aproximación al Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2020.

Zaragoza, a 6 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza


En la búsqueda de una vacuna para prevenir la infección covid-19, el laboratorio estadounidense Novavax ha iniciado (septiembre 2020) un ensayo clínico en Reino Unido, y prevé comenzar otro en Estados Unidos a mediados de octubre (2020).

En el ensayo del Reino Unido se administran dos dosis de la vacuna con un intervalo de separación de 21 días.

Este ensayo clínico fase 3, es el quinto dentro del programa federal estadounidense que bajo el sintagma Operation Warp Speed, se dio a conocer el 15 de mayo de 2020 con la finalidad de promover la urgente investigación , de una vacuna eficaz.

Novavax es una empresa farmacéutica con sede en Gaitherburg, Maryland, Estados Unidos, que en sus 33 años de historia nunca ha logrado comercializar algún tipo de vacuna pese a varios intentos para conseguirlo. Ahora, su programa de investigación de una vacuna para el covid-19 cuenta con una financiación del gobierno federal estadounidense de mil seiscientos millones de dólares. Esta importante aportación económica se suma a los 388 millones de dólares entregados por la organización Coalition for Epidemic Preparedness Innovations dependiente de la Organización Mundial de la Salud.

Un proyecto de Novavax para desarrollar una vacuna contra el Virus Respiratorio Sincitial, una infección generalmente mortal en recién nacidos, fracasó, circunstancia que situó a la empresa al borde del colapso financiero.

Hay quien critica la aportación económica recibida por Novavax en razón de sus reiterados fracasos. Además de la vacuna contra el Virus Respiratorio Sincitial, el laboratorio también trató de obtener vacunas contra el SARS-CoV-1 (de los años 2002-2003), el MERS (que se inició en 2014) y contra la infección por el virus ébola. Estas tres potenciales vacunas no superaron los estudios de seguridad. Estos hechos han condicionado que ninguna multinacional farmacéutica mostrase interés a la hora de establecer acuerdos de colaboración para la investigación de una potencial vacuna contra el SARS-CoV-2 causante del covid-19.

BARDA, acrónimo de Biomedical Advanced Research and Development Authority, es una de las Agencias federales de Estados Unidos que lleva a cabo el programa Operation Warp Speed de la Administración de Donald Trump. Este programa ha estado dirigido por dos directivos de Novavax, razón que algunos esgrimen para explicar la importante aportación recibida, queriendo ver en ello un claro conflicto de intereses. La aportación [económica] se canaliza a través del Departament of Health and Human Services, y del Defense Departament (equivalentes a nuestro Ministerio de Sanidad y Asuntos Sociales, y Ministerio de Defensa, respectivamente).

Novavax sufrió un duro revés científico y económico cuando fracasó en la investigación de la vacuna para el Virus Respiratorio Sincitial, una grave infección que aflige a personas de edad avanzada. La empresa se vio obligada a prescindir de la tercera parte de su plantilla.

Gracias a la Bill and Melinda Gates Foundation, 89 millones de dólares mediante, Novavax llevó a cabo un nuevo ensayo [de su vacuna contra el Virus Respiratorio Sincitial] en mujeres embarazadas para prevenir la infección en sus recién nacidos. Aun cuando la vacuna logró elevados títulos de anticuerpos en el suero materno, el estudio fracasó a la hora de prevenir la infección en los recién nacidos. La crisis de la empresa se agravó todavía más.

Un entramado de excelentes relaciones personales permitió a la empresa recibir financiación cuando surgió la pandemia del covid-19. Novavax comenzó a trabajar en una potencial vacuna en enero de 2020 tan pronto se hizo público, el día 10 de enero, el genoma (conjunto de genes) del nuevo virus. Aprovechó la tecnología que había desarrollado en el diseño de las vacunas (fracasadas) del Virus Respiratorio Sincitial y contra el virus de la gripe estacional que tampoco se comercializó.

Para la producción de la vacuna [contra el covid-19] utiliza células de la polilla de gusano cogollero (Spodoptera frugiparda) a las que convierte en verdaderas fábricas de las proteínas del coronavirus. En este aspecto, la multinacional francesa Sanofi-Aventis utiliza una estrategia similar, en este caso células de un insecto. Sin embargo, la multinacional francesa todavía no ha iniciado los ensayos clínicos con su vacuna potencial. La vacuna de Novavax utiliza las proteínas S (de Spike, espiga en inglés) que tachonan el esferoide del virus que alberga el ARN y otras proteínas imprescindibles. Estas proteínas, junto con un adyuvante (potenciador de la inmunogenicidad) se integran en una nano-partícula.

Las vacunas a base de proteínas están autorizadas para enfermedades como la hepatitis B y el herpes zóster.

En el mes de mayo, Novavax inició un estudio clínico fase 1 en 134 voluntarios. No se notificaron efectos adversos significativos. La vacuna dio lugar a títulos de anticuerpos más elevados en voluntarios sanos que en aquellos que se habían recuperado de la infección.

Novavax no es única primera empresa farmacéutica que diseña una vacuna contra el covid-19 usando proteínas víricas como antígeno.; otras tres compañías farmacéuticas también se han centrado en esta estratagema: Clover Biopharmaceuticals, la universidad australiana de Queensland, y Vaxine, si bien sus vacunas potenciales se hallan en fase 1 de ensayos clínicos.

La estrategia de usar células de polilla del lepidóptero Spodoptera frugiperda (popularmente gusano cogollero) no es novedosa. Una vacuna antigripal cuadrivalente (Flublok®) desarrollada por Sanofi Pasteur (división de Sanofi-Aventis) ya usa esta tecnología.

Para confrontar la infección por covid-19 probablemente no sea suficiente la respuesta humoral (a base de anticuerpos), siendo también potenciar la respuesta inmune celular, mediada por células T. No es descartable, pues, que dos vacunas (una basada en proteínas, y otra en ácido nucleico) puedan ser necesarias para conseguir una adecuada respuesta inmune.

Aunque Novavax no se hallaba entre los laboratorios con los proyectos más avanzados, los resultados preliminares son muy esperanzadores: los simios a los que se administró [la vacuna experimental] lograron una protección muy elevada frente al covid-19. Además, los primeros estudios (fase 2) en humanos, publicados en The New England Journal of Medicine, no dieron lugar a problemas de seguridad, y los títulos de anticuerpos fueron significativamente altos, superiores a los de otras vacunas experimentales, si bien no se puede extrapolar una mayor protección frente al contagio de la infección. No obstante, los resultados están sesgados por el reducido número de participantes en los ensayos fase 2. Se ha de ser muy prudente con los análisis en estos puntos de corte de los ensayos preliminares.

Otra ventaja de los estudios clínicos fase 3 de la vacuna de Novavax será la participación de personas con un riesgo más elevado  con edades ≥ 65 años y de minorías étnicas.

Las conclusiones iniciales, toda vez que parciales, se prevén para los primeros meses de 2021.

Por otra parte, Novavax utiliza una tecnología para el desarrollo de vacunas más antigua y experimentada que las de empresas competidoras, tales como Moderna Therapeutics, Pfizer y Johnson & Johnson, que usan estrategias más vanguardistas, no autorizadas hasta ahora para su empleo en humanos. En cambio, la vacuna de Novavax se basa en proteínas víricas (antígenos) para estimular la síntesis de anticuerpos, una metodología similar a la que condujo en fechas relativamente recientes al desarrollo de las vacunas contra el herpes zóster (Shingrix®) y contra los principales serotipos de virus del papiloma humano (Gardasil®).

Novavax se ha asociado con Serum Institute de India (un importante fabricante de vacunas) para implementar la logística que haga posible su producción y distribución masiva, de hasta mil millones en un año.

Novavax se ha asociado en España con la biotecnológica Biofabri, perteneciente al grupo químico-farmacéutico Zendal, para la producción de su vacuna.

Otra notable ventaja es que la conservación de la vacuna solo exige refrigeración, no congelación, permitiendo usar los canales habituales para la distribución de vacunas. Otras [vacunas] han de conservarse y distribuirse en condiciones de congelación bastante exigentes.

No obstante, la apuesta financiera del gobierno federal estadounidense, al otorgarle mil seiscientos millones de dólares a Novavax, es arriesgada teniendo en cuenta que el laboratorio nunca ha comercializado ninguna vacuna, y que se hallaba el año pasado (2019) con serios problemas financieros.

El estudio clínico que se lleva a cabo en Reino Unido concluirá cuando 116 personas desarrollen sintomatología de covid-19, o bien cuando 63 contraigan la infección moderada o grave. En ese momento se analizará cuántas de estas personas formaban parte del grupo de estudio (vacunadas) cuántas del grupo placebo. El objetivo buscado es que la protección de las personas del grupo de estudio (vacunadas) sea al menos un 60% superior a las del grupo placebo.

Siguiendo la política de otras empresas involucradas en el desarrollo de vacunas frente a covid-19, Novavax hará público el protocolo de la vacuna.

Además de los ensayos en Reino Unido (ya iniciado) y Estados Unidos (comienzo a mediados de octubre), el laboratorio está llevando a cabo una prueba de seguridad más limitada (con un menor número de voluntarios) en Sudáfrica.

El estudio estadounidense incluirá a 30.000 personas. Además, a 400 participantes se les administrará simultáneamente la vacuna antigripal de esta campaña, con objeto de evaluar la seguridad e idoneidad de inyectar dos vacunas al mismo tiempo. [Novavax desarrolló una vacuna contra la gripe estacional, que nunca fue aprobada por la Food and Drug Administration]. En un paso más, el laboratorio podría formular las dos vacunas (contra la gripe estacional y contra el covid-19) en una única inyección. No obstante, este escenario es, hoy por hoy, imposible de prever.

Zaragoza, a 1 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


En el verano de 1945 se recibió en los entonces laboratorios Lederle, en Pearl River, New York, una muestra de suelo conteniendo un actinomiceto dorado (Streptomyces aureofaciens) del que se aisló una molécula antibiótica a la que se denominó Clortetraciclina.

Cuando se administraba por vía oral se comportaba como un antibiótico de amplio espectro con un patrón de susceptibilidades similar al del Cloranfenicol, pero sin efecto sobre la micobacteria tuberculosa.

A partir de 1948 se comenzó a producir en grandes tanques de fermentación a comercializándose como Aureomicina® de modo casi simultáneo al Cloranfenicol.

La comercialización de Clortetraciclina y Cloranfenicol amenazaba el entonces rentable negocio que Pfizer había conseguido con la Penicilina, cuyo precio, no obstante, se había reducido sustancialmente.

Como estrategia, Pfizer promovió un ambicioso proyecto de investigación en el que se estudiaron más de 100.000 muestras de suelo procedentes de los más diversos lugares del mundo en busca de potenciales nuevas moléculas antibióticas. De forma inesperada, la muestra de suelo que resultó óptima estaba ¡en los terrenos que rodeaban el edificio central del propio laboratorio! Allí se aislaron cepas de Streptomyces rimosus de las que obtuvo Oxitetraciclina, patentada en 1949, un año después de la Clortetraciclina.

 

 

El grupo de Robert Woodward bajo el paraguas económico y científico de Pfizer dedujo en 1952 las estructuras químicas de ambos antibióticos, Clortetraciclina y Oxitetraciclina.

La Clortetraciclina tiene baja biodisponibilidad oral y su Vida Plasmática Media (T1/2) es breve, circunstancias que limitan su practicidad clínica en el tratamiento de infecciones sistémicas.

Hasta entonces Pfizer vendía los derechos de comercialización [de sus productos] a otros laboratorios. Al no disponer de suficiente red comercial, el laboratorio promocionó su más reciente antibiótico (Oxitetraciclina) en los medios de comunicación no-especializados. Durante los dos años siguientes gastó en publicidad el doble de lo invertido en descubrir la Oxitetraciclina (4 millones de dólares ¡de 1949!).

En 1952, como parte de una guerra científica y comercial, por el mercado farmacéutico antibiótico, Lederle y Bristol-Myers aislaron independientemente Tetraciclina a partir del actinomiceto del que Lederle había obtenido Clortetraciclina.

Casi simultáneamente Lloyd H.Conover de Pfizer obtuvo Tetraciclina mediante la hidrogenación catalítica de Clortetraciclina.

Los tres laboratorios involucrados en el desarrollo farmacéutico de las tetraciclinas (Lederle, Bristol-Myers, y Pfizer) reclamaron derechos de patente sobre el descubrimiento de la Tetraciclina. La patente se otorgó finalmente a Lloyd H. Conover, quien los vendió a empresas que deseaban desarrollar derivados semisintéticos. Su decisión fue demandada en base a la Ley anti-monopolio estadounidense (Sherman Antitrust Act[1], de 1890) con la que se trataba de evitar los monopolios y con ellos la fijación de precios al alza. Tras años de procesos judiciales, en 1982 el Tribunal de Apelación de Filadelfia dio la razón a Lloyd H. Conover. Pero, para entonces, las tetraciclinas habían perdido su aura de «antibióticos milagro», debido a la aparición de numerosas resistencias sobre todo por su empleo masivo en el ámbito hospitalario, así como en horticultura.

La promoción que Pfizer había llevado a cabo surtió efecto; los tres antibióticos (Tetraciclina, Clortetraciclina y Oxitetraciclina) se catalogaron de «antibióticos excepcionales». Se exageraban sus ventajas en relación a la Penicilina, dado que se podían administrar por vía oral (la primera formulación oral de Penicilina no se desarrolló hasta mediados de la década de 1950), pero la biodisponibilidad por vía oral era escasa, y alteraban la microbiota intestinal.

No obstante, las tetraciclinas siguieron siendo medicamentos de elección para condiciones clínicas como tracoma, psitacosis, «enfermedad de Lyme», «Fiebre de las Montañas Rocosas», Fiebre Q, e infecciones por clamidias; así como frente a casi todas las cepas de Haemophilus influenzae.

En el año 1957 laboratorios Lederle aisló Demeclociclina (desmetil-clortetraciclina) a partir de cepas mutantes Duggar de Streptomyces aureofaciens.

El aislamiento de Demeclociclina abrió la espita para la investigación y desarrollo de tetraciclinas semisintéticas.

Las tetraciclinas son moléculas muy poco hidrosolubles. Cuando se acidifica el medio para aumentar la solubilidad se produce la epimerización del sustituyente dimetilamino, lo cual disminuye notablemente la eficacia.

Otro problema es la eliminación catalítica del hidroxilo terciario. Su presencia determinaba que las formulaciones inyectables se tuvieran que inyectar inmediatamente tras la reconstitución del vial en agua estéril para inyección. El problema se soslayó mediante la reacción del grupo carboxamido con formaldehído y aminas para formar derivados hidrosolubles. De este modo se obtuvo Limeciclina, desarrollado en 1959 por Willy Logemann y Francesco Lauria, del Instituto Carlo Erba, Milán, Italia. Lymeciclina (tetraciclin-L-metilen-lisina) se formulaba en cápsulas orales que liberaban tetraciclina in vivo.

Un año antes, en 1958, un grupo de trabajo de Pfizer eliminó el hidroxilo terciario de las tetraciclinas, mediante hidrogenolisis, proceso catalizado por carbón-paladio. La pérdida del hidroxilo terciario aumentaba tanto la estabilidad como la liposolubilidad. La molécula sintetizada se denominó Metaciclina (6-metilen-5-hidroxitetraciclina).

 

A ésta le siguió la Doxiciclina (α-6-desoxitetraciclina), cuya características diferenciales más notorias fueron la mejor absorción intestinal y la reabsorción en los túbulos renales. El tiempo de permanencia del fármaco se incrementaba permitiendo una única dosis diaria.

De todas las tetraciclinas semisintéticas que siguieron a la Doxiciclina, la única que adquirió significación clínica fue la Minociclina (7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina), sintetizada en 1965 por Lederle Division de American Cyanamid. Su mayor lipofilia optimizaba su difusión tisular, incluso al sistema nervioso central, pero al precio de causar náusea, ataxia y vértigo. Se mostró eficaz en el tratamiento de las meningitis meningocócicas. Además, dado que se conseguían concentraciones significativas en lágrimas y saliva, se utilizó también para el tratamiento de los portadores del meningococo.

Mecanismo acción de las tetraciclinas.-

Modelo de la subunidad ribosómica 30S, con los lugares de unión de las tetraciclinas, siendo Tet1 y Tet2, las principales dianas farmacológicas.

Las tetraciclinas antibióticas inhiben la síntesis proteica, mediante el bloqueo del engarce de aminoacil-ARNt  al complejo ribosómico. Con ello se interrumpe el crecimiento (elongación) del ARNm y su traducción en proteínas.

Como mecanismo secundario, las tetraciclinas alteran la integridad de la membrana bacteriana permitiendo la exclusión de nucleótidos y otros compuestos fundamentales para el metabolismo celular.

La resistencia bacteriana a las tetraciclinas se debe a una menor acumulación del antibiótico en el interior de la bacteria. La resistencia está relacionada con la síntesis de determinadas proteínas de la membrana bacteriana codificadas por plásmidos (en bacterias Gram negativas). La resistencia bacteriana se puede transferir entre plásmidos mediante trasposones.

A concentraciones superiores a las terapéuticas, las tetraciclinas también inhiben la subunidad ribosómica 30S de las células de mamíferos.

Jawetz y Gunnison clasificaron en 1952 los fármacos quimioterapéuticos en bactericidas (Penicilina G) y bacteriostáticos (tetraciclinas). [Recomiendo la siguiente referencia bibliográfica: Jawetz  E, Gunnison J B Studies on antibiotics synergism and antagonism: a scheme of combined antibiotic action. Antibiot. Chemother 1952; 2: 243].

Toxicidad de las tetraciclinas.-

Los efectos adversos de tipo gastrointestinal incluyen: náusea, dolor epigástrico, vómito y diarrea. Esta última [diarrea] se debe a la irritación directa del antibiótico no absorbido sobre la mucosa intestinal; y, en menor medida, por la alteración de la microbiota.

Se ha descrito esteatorrea debida a enterocolitis antibiótica o colitis pseudomembranosa. Este efecto adverso es más notorio en pacientes post-quirúrgicos. Las elevadas concentraciones que las tetraciclinas alcanzan en la bilis, facilitan la sobreinfección estafilocócica.

Las tetraciclinas administradas por vía oral están contraindicadas en pacientes con obstrucción intestinal. Se han de administrar con no menos de 100ml de agua, y, siempre que sea posible, con el paciente erguido.

Las reacciones anafilácticas son muy infrecuentes. Por otra parte, la reacción de Harris Herxheimer se ha observado cuando las tetraciclinas se prescriben para infecciones causadas por espiroquetas (tularemia, leptospirosis, brucelosis).

Las reacciones de foto-sensibilidad se ciñen exclusivamente al uso de Demeclociclina y, con mucha menor frecuencia, Doxiciclina.

El efecto más conocido es el riesgo de pigmentación de la dentición y otras estructuras óseas.

Todas las tetraciclinas se depositan en núcleos de calcificación activos de huesos y dientes. Este efecto adverso en la dentición, con implicación estrictamente cosmética, se descubrió cuando se administraban ciclos de tratamiento prolongados a niños con fibrosis quística. Es muy interesante la lectura de esta referencia bibliográfica: Shwachman H., et al. The effect on the a long-term antibiotic therapy in patients with cystic fibrosis of the pancreas. Antibiot. Annual 1969; 1958-1959, página 692.

La mineralización ósea tiene lugar desde la semana decimocuarta de la gestación (las tetraciclinas cruzan la barrera placentaria) hasta en recién nacido alcanza los dos o tres meses de vida, periodo de mayor riesgo de decoloración de la dentición; un segundo período de mineralización se produce desde los 4-5 meses de vida, hasta que el niño cumple 5 o 6 años. El riesgo de coloración dental (entre amarillenta y parduzca) es especialmente grave durante el primer año de vida debido a que la inmadurez renal impide el eficiente aclaramiento del antibiótico. De todas las tetraciclinas, Doxiciclina es la menos propensa a causarlo.

En cualquier caso, se CONTRAINDICA la prescripción de tetraciclinas a niños menores de 8 años. En Australia todas las preparaciones pediátricas de estos antibióticos se retiraron en 1977.

Toxicidad hepática.-

La toxicidad hepática se limita a las preparaciones intravenosas cuando la dosis total diaria excede 1 o 2g. La sintomatología incluye: náusea, vómito, fiebre, ictericia, hematemesis, fallo renal con acidosis e hipotensión. El cuadro puede derivar en coma irreversible.

Toxicidad renal.-

Las tetraciclinas se han vinculado con cinco tipos de daño renal, cuya descripción detallada trasciende el objeto de esta revisión. Son los siguientes:

  • Agravamiento de un fallo renal preexistente.
  • Toxicidad renal por esteatosis.
  • Daño tubular renal.
  • Diabetes insípida de causa renal causada por Demeclociclina.
  • Nefritis intersticial.

Se han notificado otros efectos adversos (vestibulares, neurotóxicos) que por su particularismo trascienden en objetivo de esta revisión.

Bibliografía recomendada sobre las tetraciclinas:

  • Chopra, I. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular, and epidemiology of bacterial resistance. Microbiology and Molecular Biology Reviews 2001; 65(2): 232-26.
  • Nguyen, F., et al. Tetracycline antibiotics and resistance mechanisms. Biological Chemistry 2014; 395(5): 559.

Zaragoza, a 23 de septiembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

[1] El senador por el Estado de Ohio promovió la Ley antimonopolio (Sherman Antitrust Act), que fue firmada por el Presidente en 1890, Benjamin Harrison.