La metanfetamina es un derivado de la anfetamina. Ésta última se sintetizó inicialmente en Alemania en 1887 por el químico de origen rumano Lazăr Edelenau. La anfetamina estuvo relativamente olvidada hasta la década de 1930 cuando se estudiaron su acción farmacológica y potencial utilidad terapéutica como estimulante del sistema nervioso central. Su administración desencadena un estado de alerta, sensación de bienestar y euforia. Sus efectos remedan a los de la cocaína (otro estimulante del sistema nervioso central).

Estructura tridimensional de la metanfetamina.

Desde un punto de vista farmacológico, la anfetamina y la metanfetamina–véase más adelante en este texto-estimulan la rama simpática del Sistema Nervioso Autónomo.

Debido a que una de sus acciones es la dilatación bronquial el primer uso clínico de la anfetamina (1932) fue el tratamiento del asma.

Otras utilidades fueron el tratamiento de la narcolepsia, la obesidad (acción anoréxica) y, paradójicamente, el control de los niños hiperactivos (que hoy se denomina síndrome de hiperactividad con déficit de atención). Además, se ha utilizado para mantenerse despierto durante períodos de tiempo prolongado

La metanfetamina se sintetizó en Japón en 1919, mediante la N-metilación de la anfetamina.

Durante las décadas de 1930 y 1940, la anfetamina y la metanfetamina se utilizaron en diversos escenarios clínicos, desde la esquizofrenia, la adicción a opiáceos, el hábito tabáquico, la hipotensión, las secuelas de la radioterapia e incluso el hipo intratable.

El empleo de esta sustancia se generalizó tanto en Japón, como en Alemania y Estados Unidos durante la Segunda Guerra Mundial. Tuvo un doble ámbito de aplicación: en los ejércitos, sobre todo entre pilotos; y, principalmente en Japón, entre los trabajadores industriales para aumentar la productividad.

A partir de 1941 la metanfetamina se vendía sin receta con los nombres registrados de Philopon y Sedrin con la indicación de contrarrestar la somnolencia y aumentar la vitalidad. Acabada la guerra había un importante excedente de metanfetamina. Esta circunstancia, junto al impacto emocional de la derrota, acelerada por las bombas atómicas de Hiroshima y Nagasaki, condujo a lo que se ha dado en denominar la primera epidemia de metanfetamina. Se estima que aproximadamente el 5% de la población japonesa de entre 16 y 25 años abusaban de la metanfetamina. Alrededor del año 1954, el número de japoneses adictos a la metanfetamina se estimaba en 550.000, de los que alrededor del 10% desarrollaron patología psicótica.

El aumento de la criminalidad fue parejo al aumento del uso de metanfetamina. El gobierno japonés aprobó una enmienda a su Ley de Control de Estimulantes que permitía el tratamiento forzoso de los usuarios crónicos de estos estimulantes. Sin embargo, las restricciones legislativas tuvieron escaso éxito. Lejos de normalizar la situación, el uso, y abuso, de metanfetamina se extendió entre la población, incluyendo conductores, estudiantes, amas de casa, oficinistas, derivando en lo que se llamó la segunda epidemia de metanfetaminas, que se extiende desde comienzos de la década de 1970 hasta la actualidad. Durante los últimos años, se ha observado una disminución de su uso entre los jóvenes  a la par que un incremento entre profesionales liberales en las cuarta  y quinta décadas de sus vidas.

En Estados Unidos, la anfetamina se vendió sin receta hasta el año 1951, y los inhaladores conteniendo anfetamina en su composición, usados para el tratamiento del asma, se siguieron vendiendo sin receta (ahora diríamos especialidades farmacéuticas publicitarias) hasta el año 1959.

Durante la década de 1960 las anfetaminas se prescribían de modo muy liberal para el tratamiento de la depresión y la obesidad. Se alcanzó un máximo en el año 1967, con 31 millones de prescripciones.

En aquella época se comercializó una formulación líquida de metanfetamina para tratar la adicción a la heroína y otros opiáceos. Enseguida la estrategia se demostró errónea, pero se generó un nuevo modelo de adicción que combinaba el opiáceo y la metanfetamina.

En aquellos años, una parte sustancial del mercado negro de metanfetamina procedía de desvíos interesados de la propia industria farmacéutica, distribuidores; así como de la venta ilegal directa por los algunos médicos.

Siguiendo la retirada del mercado farmacéutico de Desoxyn® y Metedrina®, surgieron laboratorios clandestinos de metanfetamina, principalmente en las grandes ciudades de la costa norteamericana del Pacífico. La metanfetamina se sintetizaba a partir de fenil-2-propanona y metilamina, dos sustancias baratas y fácilmente accesibles. La síntesis no es compleja. Se produce así un producto denominado en crank en el argot, que es una mezcla de los dos isómeros de metanfetamina, las forma levo y dextro. Solo uno de los isómeros tiene actividad farmacológica. Se trata de la forma dextro-anfetamina, que se popularizó como Dexedrina®. Fue en esa época y el entorno californiano de los años 60 [del siglo pasado] donde se le comenzó a denominar speed, nombre que ha perdurado.

A partir de la década de 1970, se comenzó a tomar conciencia de los riesgos asociados con el uso habitual de metanfetamina. Se implementaron restricciones legales (inclusión entre los psicótropos en 1971, en la Convención de Viena), a la vez que el aumento de precio derivado de dichas limitaciones cambió el patrón de usuario que pasó de los trabajadores manuales a estudiantes universitarios, profesionales cualificados y mujeres (hasta entonces relativamente ajenas a su empleo compulsivo).

Conforme la legislación estadounidense se hizo más restrictiva entraron en juego los traficantes mexicanos que la obtenían a partir de la efedrina principio activo de una planta abundante en los inmensos desiertos fronterizos entre ambos países. La metanfetamina mexicana se la conoce como cristal meth.

En otros escenarios geográficos, la metanfetamina se vendía con otros nombres. Así, en Hawái el clorhidrato de metanfetamina se denomina ice (hielo en inglés). Su uso se expandió a partir de la década de 1980, importada ilegalmente desde Filipinas, Japón, Corea y Taiwán.

La utilización de metanfetamina en Corea del Norte, relativamente tolerada por el gobierno, merece un comentario aparte. Su empleo es relativamente común, importado de China. Aun cuando el gobierno ha comenzado a restringir su empleo, su comercio continúa amparado en la corrupción asociada a la distopía social imperante en la sociedad norcoreana.

EFECTOS DE LA METANFETAMINA

Bajo los nombre de cristal, meth o speed, la metanfetamina se puede fumar, esnifar, inyectar, o ingerir por vía oral.

Los efectos producidos, dependientes de la liberación del neurotransmisor dopamina en el cerebro, están condicionados por la ruta de administración. Son casi inmediatos cuando la metanfetamina se inyecta o se fuma; aparecen los cinco minutos tras la instilación nasal (esnifar); y a los veinte minutos aproximadamente cuando se toma por boca.

Se produce un aumento de la presión arterial, de la temperatura corporal (sin llegar a lo que definimos como fiebre), ritmo cardíaco y frecuencia respiratoria. Todos estos son los efectos de una reacción adrenérgica, similares a los que se desencadenarían fisiológicamente ante una situación de peligro o estrés.

Los que podríamos llamar efectos negativos incluyen un excesivo aumento de la temperatura corporal (hipertermia), arritmia cardíaca, isquemia cerebral (riesgo de ictus), espasmos gástricos, temblor, ansiedad extrema, insomnio, agresividad, paranoia y alucinaciones.

La utilización habitual de metanfetamina da lugar a tolerancia creando una dependencia perniciosa. La ausencia de sueño trasunta en irritación extrema y un grave cuadro paranoico.

El síndrome de abstinencia se manifiesta por un estado de profunda depresión, fatiga extrema, anergia y fallo de las funciones cognoscitivas.

De estudios realizados en ratas, se ha observado que el uso crónico de metanfetaminas desencadena cambios estructurales en las células cerebrales que contienen dopamina y serotonina como neurotransmisores.

Una de las características más llamativas derivadas del abuso de metanfetamina es la incapacidad de experimentar emociones positivas (anhedonia). Así se ha evidenciado, tanto por la observación en primates como por las descripciones en humanos, en todos los casos sustentadas por estudios de tomografía de emisión de positrones (PET, de sus siglas en inglés). Esta pérdida de memoria y deterioro de las funciones ejecutivas persiste en ocasiones hasta dos años tras interrumpir el consumo crónico.

Diversos estudios sociales han mostrado que los niños que conviven con personas que usan de manera habitual metanfetamina sufren abandono y maltrato con mayor frecuencia que los de la población general.

El uso de metanfetaminas por embarazadas causa retraso en la progresión de la gestación, parto prematuro y alteraciones del desarrollo neonatal.

Se trata en suma de una sustancia peligrosa, utilizada tanto con fines recreativos como de manipulación mental.

Zaragoza, a 22 de marzo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Dorothy Hodgkin (nombre de casada), nacida en Egipto, pero británica por filiación, desarrolló una brillante carrera científica, reconocida con la concesión del Premio Nobel de Química en 1964 por la aplicación de la cristalografía de rayos X a la dilucidación de la estructura tridimensional de proteínas y otras moléculas complejas, entre ellas la penicilina.

Fue rector de la universidad de Bristol desde 1970 hasta 1988, impartiendo así mismo la docencia en la universidad de Oxford.

Fue la tercera mujer con el Premio Nobel, tras los conseguidos por Marie (Sklodowska) Curie (Química, 1911) y su hija, Iréne Joliot-Curie ex aequo su esposo, Frédéric Joliot (1935). [Marie Curie ya había recibido otro Premio Nobel en 1903, de Física, ex aequo con Pierre Curie, su esposo, y Antoine Henri Becquerel]. Los logros científicos de las tres mujeres tuvieron que ver con los rayos X. En el caso de Dorothy Hodgkin, desarrolló una técnica (cristalografía de rayos X) con la que se consiguió descifrar la estructura tridimensional de complejas moléculas y, por derivación, comprender su actividad bioquímica.

Entre las moléculas cuya estructura tridimensional contribuyó a descifrar hay que mencionar la penicilina, la vitamina B12 y la insulina.

En el escrito de concesión del Premio Nobel de Química a Dorothy Hodgkin en 1964, la Academia sueca mencionaba tres facetas de su personalidad: la intuición, la imaginación y la perseverancia.

En el año 1965, Dorothy Hodgkin entró a formar parte de la Order of Merit, uno de los reconocimientos más destacados en Reino Unido. Fue la segunda mujer en recibir dicho galardón, tras Florence Nightingale (1820-1910), fundadora de la enfermería como profesión durante su abnegado trabajo con los heridos en la Guerra de Crimea.

Al final de la Segunda Guerra Mundial, Dorothy Hodgkin fue elegida miembro de la Royal Society por su análisis de la penicilina.

En el año 1960 se convirtió en profesora de investigación de la Royal Society Wolfson, de Oxford, Reino Unido, retirándose en 1977. Fue miembro de Somerville College entre los años 1936 y 1977, al principio un centro de enseñanza superior exclusivamente femenino, donde formó un importante grupo de investigación del que formó parte .otra brillante investigadora, Barbara W. Low, que contribuyó de manera decisiva al estudio de la estructura tridimensional de la penicilina. Una de sus alumnas en la universidad de Oxford fue Margaret Thatcher, futura Primera Ministra del Reino Unido.

Formó parte de un sinnúmero de organismos académicos en Reino Unido, Estados Unidos y otros países. Fue miembro fundador en el año 1957 de Pugwash, una organización internacional de científicos de ambos lados del Telón de Acero durante los años de la Guerra Fría. La organización Pugwash tomó el nombre de la población de Nueva Escocia donde se reunían para tratar los problemas y riesgos relacionados con el desarrollo de armas de destrucción masiva.

Dorothy Mary Crowfoot nació en El Cairo, Egipto, donde su padre era funcionario gubernamental. Se educó en una escuela en Inglaterra, estudiando Química en las universidades de Oxford y Cambridge. En su época muy pocas mujeres accedían a estudios universitarios.

Contrajo matrimonio con Thomas Lionel Hodgkin, un eminente africanista y arabista, fallecido en 1982.

Zaragoza, a 21 de marzo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


La Food and Drug Administration de Estados Unidos (US-FDA) ha autorizado (18 de marzo de 2019) la comercialización del primer medicamento para el tratamiento de la depresión postparto. Se trata de brexanolona con nombre de fantasía Zulresso®.

Brexanolona se administra en infusión intravenosa continua durante 60 horas (2,5 días), bajo estricta supervisión debido al riesgo de sedación excesiva, incluso pérdida de conciencia, observada durante los ensayos clínicos. La mejoría es perceptible dentro de las primeras 48 horas tras instaurar la infusión intravenosa. Ello ha motivado que brexanolana se haya de administrar dentro del programa REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy). El programa REMS está pensado para tratamientos en que hay que contrapesar cuidadosamente los beneficios vs riesgos. Se instauró inicialmente para los tratamientos con opiáceos.

Es difícil establecer una prevalencia fiable de la depresión postnatal, todavía muy estigmatizado socialmente, pues parece contranatural el desapego de una madre hacia su hijo. Según algunas estimaciones 1 de cada 7 mujeres desarrollan este un cuadro sintomático de depresión postparto de gravedad variable. Los síntomas que sirven para su diagnóstico incluyen una sensación de tristeza, desesperanza y profundo abatimiento, exteriorizado mediante llanto incontrolable; ansiedad, irritabilidad, inquietud, insomnio o somnolencia, pérdida (pasajera) de memoria, falta de concentración, dificultades ejecutivas (toma de decisiones en aspectos básicos), anhedonia (imposibilidad de disfrutar con actividades placenteras), somatizaciones (cefaleas, dolor epigástrico, mialgias); retraimiento (rechazo de familiares y amigos), anorexia o bulimia, incapacidad de llevar a cabo los cuidados básicos del bebé; y, en los casos más graves, tendencias criminales hacia su hijo, o autodestructivos (ideaciones suicidas).

La infusión de brexanolona tendrá un coste muy elevado (34.000 dólares) por paciente, con independencia de los descuentos que pueda establecer el fabricante (Sage Therapeutics) con las compañías aseguradoras. A este precio hay que añadir los derivados del ingreso hospitalario durante al menos 2,5 días. Las compañías de seguros privados en Estados Unidos todavía no se han manifestado acerca de la cobertura, total o parcial, del tratamiento.

Una presentación oral de una molécula similar (denominación preclínica SAGE-217) se halla actualmente en fase de ensayos clínicos. Su precio podría ser sustancialmente más bajo, pero su comercialización se demorará, en el mejor de los casos, un par de años.

La infusión de brexanolona se administra una sola vez. Las pacientes deben ser tratadas simultáneamente con un antidepresivo clásico («inhibidor de la recaptación de serotonina», o «inhibidor mixto [de recaptación de serotonina y noradrenalina]»).

Los ensayos clínicos con brexanolona han sido financiados por el fabricante (SAGE Therapeutics) y dirigidos por Samantha Meltzer Brody, directora del Programa de psiquiatría perinatal de la universidad de North Caroline, en Chape Hill, Estados Unidos. En uno de ellos (Brexanolona injection in post-partum depression: two multicentre, doublé-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials) se evidenció mejoría significativa.

El efecto terapéutico conseguido se mantenía un mes después de finalizada la infusión intravenosa de brexanolona. No hay evidencia de mejorías a más largo plazo, si bien algunos informes no contrastados refieren beneficios terapéuticos prolongados.

Los ensayos clínicos incluyeron a 247 mujeres seleccionadas al azar. Se distribuyeron de manera aleatoria en dos grupos, tratados respectivamente con placebo (infusión de solución salina fisiológica) o brexanolona disuelta en solución salina fisiológica. El número de participantes fue escaso en relación con ensayos clínicos estándar. Ello no obstante, los comités de la Food and Drug Administration consideraron el año pasado (2018) que los resultados fueron suficientemente persuasivos para recomendar la aprobación de brexanolona en el tratamiento de la depresión postparto refractaria a la farmacoterapia antidepresiva convencional. La decisión se tomó casi por unanimidad.

Las mujeres que participaron en los ensayos clínicos habían dado a luz dentro de los seis meses anteriores, habiendo desarrollado un grave cuadro depresivo, bien durante el último trimestre de su gestación, o poco después del alumbramiento. Se excluyeron a las mujeres con psicosis o enfermedad bipolar. Las participantes podían tener ideaciones suicidas, pero se descartaron a quienes habían intentado suicidarse.

A pesar de que la brexanolona no se excreta en la leche materna, a las mujeres se les conminó a que dejasen la lactancia durante la infusión (60 horas) y los días posteriores.

La gran ventaja de la brexanolona es que el beneficio clínico es inmediato (apenas dos días) desde que se instaura la infusión intravenosa.

Con independencia de otras consideraciones, la autorización de brexanolona (Zulresso®) abre el camino a otros posibles tratamientos para este síndrome (depresión postparto o postnatal) para el que no se disponía de tratamiento efectivo.

En opinión de algunos psiquiatras, el tratamiento puede ser resolutivo para el 30% aproximadamente de todas las mujeres con depresión postparto.

Las candidatas al tratamiento serían aquellas mujeres que no consiguiesen una remisión de su cuadro depresivo postparto con la farmacoterapia antidepresiva convencional. Además de la necesidad de ingreso hospitalario, el principal problema deriva del precio de la infusión (34.000 US$ como valor promedio).

Algunas mujeres que participaron voluntariamente en el ensayo clínico declararon haber logrado un rápido alivio de sus incapacitantes síntomas depresivos pudiendo reducir la dosis del antidepresivo oral con que estaban siendo tratadas.

Durante los ensayos clínicos los efectos adversos más referidos fueron el mareo y la somnolencia (1 de cada 8 mujeres tratadas). Sin embargo, el efecto adverso más importante es la excesiva sedación que puede llegar a pérdida de conciencia. Durante los ensayos clínicos, este efecto se notificó en 5 mujeres. Todas se recuperaron al cabo de 1 hora, continuando la administración de brexanolona.

Brexanolona se está estudiando para el status epilepticus (ensayos fase 3, habiendo recibido la Fast Track Designation por la FDA), y para el temblor esencial (ensayos fase 2).

La brexanolona es una forma sintética de alopregnanolona, un metabolito de la progesterona, modulador del receptor GABAA.

Alopregnanolona disminuye la respuesta cerebral al «factor liberador de corticotropina», péptido hormonal que desempeña una trascendente función en la respuesta al estrés. Este descubrimiento se dio a conocer el 10 de noviembre de 2004 en la revista Journal of Neuroscience (Progesterone Attenuates Corticotropin-Releasing Factor-Enhanced But Not Fear-Potentiated Starties via Activity of Its Neuroactive Metabolite, Allopregnanolone). Este hallazgo representó un acicate para la búsqueda de potenciales medicamentos con que tratar la ansiedad y depresión en mujeres. ¿El primer psicofármaco «de género»?

Zaragoza, a 21 de marzo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Fotografía datada en la década de 1940, una época en que Barbara W. Low  era asistente de Linus C. Pauling en el CalTech (California Institute of Technology).

Barbara W. Low falleció el 10 de enero de 2019 en su casa de Riverdale, Bronx, New York. Era ya una anciana de 98 años. No necesitó reivindicarse feminista. Le bastó con ser mujer, integrada en un grupo de brillantes científicos, la mayoría hombres, que durante la década de 1940 desarrollaron una gran variedad de antibióticos partiendo de la penicilina-G (bencilpenicilina).

Su óbito fue comunicado tardíamente por la universidad de Columbia, donde ejerció la docencia en Bioquímica y Física Molecular durante seis décadas.

Una de sus contribuciones científicas más notorias fue el desciframiento de la estructura molecular de la penicilina-G.

Durante su etapa estudiantil en la universidad de Oxford, Reino Unido, estuvo bajo las directrices de Dorothy Crowfoot Hodgkin, Premio Nobel  de Química en 1964 por sus estudios acerca de la determinación de estructuras moleculares mediante la difracción de rayos X. En aquellos años, D. C. Hodgkin no podía ser docente de hombres, y hubo de conformarse con enseñar a señoritas en el Somerville College.

En la imagen: estructura tridimensional de densidad electrónica de la penicilina-G (bencilpenicilina).

En Somerville, Dorothy C. Hodgkin desarrolló la técnica de cristalografía de rayos X para la elucidación de la estructura tridimensional de las proteínas. Era una técnica innovadora aplicada a un área de vanguardia. En el grupo de investigación dirigido por Dorothy Crowfoot Hodgkin se integró Barbara Low.

La trayectoria vital de Dorothy Crowfoot Hodgkin se plasmó en un libro, escrito por Georgina Ferry en 2014, titulado Dorothy Hodgkin: A Life.

Durante la Segunda Guerra Mundial, la contribución de estas mujeres (Dorothy C. Hodgkin y Barbara W. Low, entre otras) a la investigación de la penicilina puede parecer incidental, pero sería injusto considerarlo así. La penicilina es una sustancia extraída de un hongo por Alexander Fleming en 1928 y redescubierta durante la década de 1940 por Ernest Chain y Howard Florey. Era una sustancia tan costosa que se recuperaba de la orina de los pacientes para volverla a usar. Su elevado coste imposibilitaba generalizar su empleo. [Recuérdese la novela de Graham Green «The Third Man», sobre el tráfico de penicilina en la Viena ocupada al final de la Segunda Guerra Mundial].

Los trabajos del grupo de Dorothy Crowfoot Hodgkin, del que formaba parte Barbara Low, lograron la producción industrial de penicilina, rebajando su coste. Además, sintetizaron derivados de la penicilina que permitieron tratar una amplia variedad de infecciones. Se puede afirmar que lograron socializar la penicilina.

Dorothy Crowfoot Hodgkin inició su vida profesional en el año 1923 en el laboratorio de John Desmond Bernal, judío sefardí con raíces españolas, portuguesas e italianas, pionero de la cristalografía de rayos X en la universidad de Cambridge, Reino Unido. Mientras, Barbara Low usó esta técnica para desentrañar la estructura química de la penicilina, cuyo primer uso en humanos data de 1941.

La cristalografía de rayos X vino en auxilio de los químicos para descifrar la estructura de la penicilina, una molécula en verdad original El trabajo fue prodigioso, sobre todo teniendo en cuenta los rudimentarios ordenadores que se tenían entonces.

La cristalografía de rayos X hizo posible la visualización tridimensional de complejas estructuras químicas, entre ellas la de la vitamina B12 (cobalamina).

Barbara Wharton Low había nacido el 23 de marzo de 1920 en Lancaster, Reino Unido. Se graduó en Somerville College, entonces un centro exclusivamente femenino, en el año 1943, obteniendo su doctorado en la universidad de Oxford, Reino Unido.

Tras emigrar a Estados Unidos, donde obtuvo la ciudadanía en 1956, fue asistente de Linus C. Pauling (Premio Nobel de Química en 1954) en el CalTech (California Institute of Technology), y de Edwin Cohn, en la universidad de Harvard, donde ejerció como profesora asistente de Biofísica desde 1950. Uno de sus trabajos fue el descubrimiento de la estructura helicoidal π de las proteínas. [Recomendación bibliográfica: Pauling L., Corey R.B., Branson H.R. The structure of proteins: Two Hydrogen-Bonded Helical Configurations of Polypeptide Chain. Proc Acad Sci U.S.A. 1961; 37(4): 205-11].

Barbara Low se asoció a la universidad de Columbia en condición de profesora asociada en 1956, llegando a ser profesora titular en 1966.

Se retiró de su actividad docente en 1990, pero continuó impartiendo conferencias (lectures) en dicha universidad hasta 2013, ya en la novena década de su vida.

Zaragoza, a 18 de marzo de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Oxitocina es un polipéptido segregrado desde la pituitaria posterior (hipófisis posterior), una glándula de los mamíferos situada en la base del cerebro.
 
La oxitocina, una hormona, desencadena varias actividades, la más conocida es la contracción del útero durante el parto, facilitando la expulsión del feto. Así mismo, estimula la lactancia materna tras el parto.
 
Henry Dale descubrió la actividad biológica de la oxitocina en el año 1906. Henry Dale ex aequo Otto Loewi fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1936 por sus investigaciones sobre la transmisión nerviosa neuroquímica.
 
Vicent du Vigneaud recibió en Premio Nobel de Química en 1955 por el aislamiento de la oxitocina. [V. du Vigneaud llevó a cabo otras trascendentes investigaciones, entre las que destaca el aislamiento (1940) y desciframiento de su estructura química (1942) de la vitamina biotina (antiguamente denominada vitamina H)].
 
Diversos preparados farmacéuticos de la hormona se adminisitran como inductores del parto.
 
Zaragoza, a 14 de marzo de 2019
 
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Zaragoza
 
 

La Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA) ha autorizado con criterios de prioridad un nuevo genérico del Valsartán con el fin de suplir los desabastecimientos producidos por la retirada de diversas marcas genéricas del fármaco debido a la presencia de sustancias potencialmente carcinogénicas.

El nuevo genérico de Valsartán es fabricado por Alkem Laboratories Ltd., con sede en Mumbai, India.

Las retiradas de varias marcas genéricas de Valsartán comenzaron en julio de 2018, desencadenándose una escasez crónica de uno de los medicamentos antihipertensivos más prescritos.

La retirada de numerosos lotes de varias marcas genéricas de Valsartán se ha debido a la presencia de una sustancia con potencial cancerígeno, la N-nitrosodimetilamina, abreviada por su acrónimo NDMA. La Agencia Europea del Medicamento se anticipó en la retirada.

N-nitrosodimetilamina es un subproducto producido durante la síntesis del principio activo. Los procedimientos para eliminar cualquier resto de esta sustancia no se realizaron del modo exigido durante la fabricación de los lotes afectados. Las buenas prácticas de fabricación (GMP, Good Manufacturing Proceedings) no se han cumplido en estos casos.

La N-nitrosodimetilamina (de hecho, todas las nitrosaminas) pueden dar lugar a tumores hepáticos en animales de laboratorio; y cabe inferir que también en humanos.

Diversas marcas genéricas de Valsartán fueron retiradas en diversos países, situación que propició que algunos fabricantes de marcas no afectadas por la retirada de los lotes incrementaran sus precios en aquellos mercados farmacéuticos de precio no regulado, como el estadounidense.

El principio activo, Valsartán, contaminado procedía de un fabricante chino, Zhejiang Huahai Pharmaceutical Company. Fue distribuido en Estados Unidos por tres empresas farmacéuticas: Major Pharmaceuticals, Teva Pharmaceuticals y Solco Healthcare, esta última propiedad de la empresa china fabricante del principio activo defectuoso.

La investigación detectó las mismas impurezas en otros dos principios activos antihipertensivos de la misma clase farmacológica que el Valsartán, esto es los «antagonistas del receptor-II de la angiotensina», a los que se suele denominar de modo abreviado «ARA-II», que prescriben para el de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca. Se trata de los principios activos: Irbesartán y Losartán.

En estos principios activos se hallaron restos de otras dos nitrosaminas: nitrosodietilamina (NDEA), y ácido N-nitroso-N-metil-4-aminobutírico (NMBA). En el caso de Irbesartán y Losartán estaban involucrados otros fabricantes, también de la República Popular China. Una información más exhaustiva está publicada en la página web de la Food and Drug Administration.

Las nitrosaminas son peligrosas para la salud porque son cancerígenas incluso en cantidades mínimas.

Es importante advertir que la interrupción drástica de los tratamientos farmacológicos puede ser más peligrosa para la salud que la toma de medicamentos conteniendo trazas de estas sustancias nocivas. Los pacientes deben sustituir la toma por lotes no afectados del mismo principio activo, por otra marca genérica del principio activo, o por otro fármaco de la misma clase farmacológica. Todo ello bajo supervisión clínica.

Con todo, no hay que exagerar los peligros. Existen muchos productos ambientales con un riesgo cancerígeno mucho más elevado que el derivado de la presencia de estas sustancias. No obstante, su presencia no es aceptable en un mercado farmacéutico que aspire a la excelencia.

Zaragoza, a 14 de marzo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Los cuatro estereoisómeros del beta-metil-gamma-octalactona se encuentran en la naturaleza, de preferencia en la madera de roble usada en la fabricación de los barriles donde envejecen el whiskey, los vinos y brandis.
 
Se representa en la imagen el isómero (+)-trans.
 
Recientemente, la lactona de whiskey se ha identificado como responsable de las propiedades organolépticas de brandis basados en la uva, como el coñac y el Armagnac.
 
Zaragoza, a 13 de marzo de 019
 
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Zaragoza

La autorización el día 5 de marzo (2019) de Spravato®, el antidepresivo formulado en spray nasal para su administración como aerosol conteniendo esketamina como principio activo, ha generado controversia, tanto por su elevado coste, como por la problemática acerca de su seguridad.

Spravato®, comercializado por Janssen Pharmaceuticals, Inc., una división de la multinacional Johnson and Johnson, recibió la recomendación favorable de dos comités ad hoc que asesoraron a la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense: Joint Meeting of the Psycopharmacology Drugs Advisory Committee, y Drugs Safety and Risk Managment Advisory Committee.

La esketamina se administra dos veces por semana durante 4 semanas, con dosis de refuerzo («dosis de rescate») para optimizar la respuesta del paciente. Además, la terapia con esketamina debe asociarse con un tratamiento de base con «antidepresivos clásicos» («inhibidores de la recaptación de sertonina», «inhibidores mixtos [de recaptación de serotonina y noradrenalina]» o antidepresivos tricíclicos).

Cabe prever que la esketamina pueda dar lugar a efectos adversos similares a los observados con ketamina, en su uso off label como medicación antidepresiva. El más importante es la tendencia a las alucinaciones, incluida la percepción extracorpórea, que explica su uso ilegal como droga de abuso.

Por las razones antes expuestas, Spravato® (esketamina) se deberá administrar en un centro sanitario, manteniendo al paciente supervisado durante las dos horas siguientes a la administración. Además, se contraindica que el paciente conduzca o maneje maquinaria peligrosa durante las siguientes 24 horas tras la inhalación del aerosol.

Otro aspecto que complica la utilización de Spravato® es su elevado coste. El primer mes de tratamiento tendrá un coste que oscilará entre 4.720 y 6.785 dólares, en función de la dosis requerida. Los meses siguientes tendrán un coste entre 2.360 y 3.540 dólares mensuales. El coste de este tratamiento es equiparable al de la terapia electroconvulsiva (electroshock) o la estimulación magnética transcraneal.

El precio del protocolo de administración completo (aerosol Spravato® más los costes hospitalarios) es más elevado que el tratamiento con ketamina intravenosa que ya se venía realizando bajo criterios off-label. El tratamiento con ketamina para la depresión debía ser pagado por el paciente, dado en la ficha técnica del producto no se incluía la indicación de depresión.

No existen estudios acerca de la administración continuada de la esketamina durante varios ciclos de tratamiento. Tampoco los hay de la ketamina, debido a su condición de anestésico general.

La esketamina se podría usar (también en condiciones off-label) para otras enfermedades del ánimo, tales como síndrome obsesivo-compulsivo, estrés postraumático, ansiedad generalizada, y algún otro. Las infusiones intravenosas de ketamina se han usado en estas indicaciones con resultados favorables valorados de manera subjetiva.

A partir de la información no contrastada observada en usuarios ilegales de la ketamina, se infiere que el uso crónico (varios ciclos de tratamiento) podría desencadenar efectos adversos sobre la función vesical, así como trastornos cognoscitivos.

La Food and Drug Administration (FDA) junto con el fabricante y comercializador (Janssen Pharmaceuticals, Inc.) quieren delimitar el tipo de paciente susceptible de recibir ciclos de tratamiento con esketamina. En principio, serán pacientes con edades no superiores a 65 años (los limitados estudios clínicos no han mostrado una eficacia superior al placebo en ese grupo de edad), y solo en personas refractarias a los tratamientos antidepresivos convencionales con ideaciones suicidas y elevado riesgo de llevarlas a cabo.

Dado que la esketamina logra un beneficio inmediato, se podría usar para sortear el tiempo necesario hasta que la medicación antidepresiva clásica surta efecto, alrededor de 3 o 4 semanas.

Zaragoza, a 12 de marzo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


La bilirrubina es el producto final del metabolismo del grupo hemo de la hemoglobina, el pigmento que otorga el color rojo a los glóbulos rojos (hematíes o eritrocitos), y que actúa como transportador de oxígeno desde el aire inspirado a las células, y el dióxido de carbono desde éstas al aire expirado. El metabolismo degradativo del grupo prostético hemo se realiza en el hígado. La bilirrubina se excreta junto con la bilis y en la orina.
 
La bilirrubina tiene un color amarillo. Es responsable del color amarillento de los pacientes con ictericia (formación de depósitos de bilirrubina en el tejido subcutáneo).
 
En el año 1847, Rudolf Virchow aisló bilirrubina en forma cristalizada a partir de hematomas, concluyendo que era una sustancia derivada de la sangre (téngase en cuenta la época).
 
Un siglo más tarde, un grupo de trabajo de la universidad de Columbia, Estados Unidos, dirigido por Irving M. Londondemostró que la bilirrubina se forma a partir del grupo hemo de la hemoglobina.
 
La estructura central del grupo hemo es un anillo de porfirina.
 
La determinación de las concentraciones sanguíneas de bilirrubina es un parámetro fundamental en la anamnésis de las enfermedades cardíaca y hepatobiliar.
 
La bilirrubina formaba parte de los parámetros que la empresa Theranos, creada por una joven de apenas 19 años, Elisabeth Holmes, desarrolló para la determinación de diversos parámetros hemáticos sin necesidad de la tecnología, y los costes añadidos, asociados a las analíticas clínicas. La empresa tuvo un ascenso espectacular, llegando a tener un valor de mercado de más de 4.000 millones de dólares. La inconsistencia de los valores obtenidos hizo perder la credibilidad a dicha técnica, y la empresa paso a valer 0 dólares.
 
Zaragoza, a 12 de marzo de 2019
 
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Florentino Ballesteros, 11-13
50002 Zaragoza

Las personas que toman medicamentos antidepresivos de manera crónica durante períodos muy prolongados (meses o años) confrontan serios problemas a la hora de finalizar sus tratamientos. Incluso cuando reducen muy lentamente la dosis experimentan insomnio, inquietud, agresividad, ansiedad, e incluso los denominados zaps cerebrales (sensaciones de descargas eléctricas).

Muchos médicos minimizan el problema arguyendo que se trata de reagudizaciones de la propia depresión.

El asunto es objeto de debate, tanto entre los médicos como en las asociaciones de pacientes. Mientras muchos profesionales, empezando por el Royal College of Psychiatrits británico, son reacios a reconocer el problema, las asociaciones de pacientes exigen una palinodia, tal vez con indisimulado afán de lograr indemnizaciones.

En un artículo publicado en la revista británica The Lancet los autores critican los tratamientos crónicos con fármacos antidepresivos del grupo de los «inhibidores de la recaptación de serotonina», más conocidos por su acrónimo en inglés SSIR (Serotonin Slow Inhibitors Re-uptake).

Hay personas que tras años de tomar un antidepresivo SSIR no tienen problemas a la hora de abandonar sus tratamientos, pero no es lo común. Para la mayoría de los pacientes con un largo historial de uso de los antidepresivos SSIR, interrumpir sus tratamientos es un problema casi irresoluble a pesar de la disminución gradual de la dosis y/o frecuencia de administración.

En el ámbito de la farmacología psiquiátrica, apenas se han realizado estudios sobre el abandono de los tratamientos de fármacos antidepresivos, a pesar de que el consumo de estos medicamentos no deja de aumentar en prácticamente todo el mundo.

Por ejemplo, en Estados Unidos más de 15 millones de personas han tomado medicamentos antidepresivos SSIR durante al menos cinco años consecutivos, el triple que a comienzos del siglo XXI.

La magnitud del problema de la interrupción de tratamientos crónicos con antidepresivos ha dado lugar a la creación de foros en los que pacientes y médicos comparten sus experiencias y protocolos de reducción paulatina de la dosificación.

Un estudio japonés dio cuenta que el 78% de los pacientes tratados con Paxil® (Paroxetina) desarrollaban síntomas de abstinencia cuando reducían las dosis según los criterios recomendados por sus médicos. El grupo de investigación les motivó a reducir las dosis mucho más lentamente (durante meses, incluso años), logrando mejores resultados (síntomas de abstinencia del 6%).

En un estudio holandés realizado durante el año 2018, se notificó que el 70% de los pacientes referían graves problemas para abandonar los tratamientos con Paxil® (Paroxetina) o Effexor® (Venlafaxina).En este estudio se planteó una reducción mucho más gradual, de hasta un cuadragésimo de la dosis original. Sin embargo, esto es impracticable fuera del ámbito de un ensay debido a las presentaciones comercializadas.

Los fármacos «inhibidores de la recaptación de serotonina» (SSIR, de su acrónimo en inglés) inhiben la recapatación del neurotransmisor serotonina liberado en las sinapsis cerebrales. A partir de este hallazgo se ha inferido la importancia de la actividad serotoninérgica cerebral en el mantenimiento del estado de ánimo. Un efecto del tratamiento a largo plazo con «inhibidores de la recaptación de serotonina» es la disminución del transportador del neurotransmisor hacia la neurona presináptica. Esta alteración bioquímica no se revierte con facilidad, justificando, al menos en parte, la dificultad para reducir la dosificación del fármaco antidepresivo. Este aspecto, muy idiosincrásico, no se suele tener en cuenta.

La alteración de los procesos bioquímicos cerebrales no se acomodan a un cinética lineal, ni cuando se instaura un tratamiento, ni cuando se interrumpe tras un periodo prolongado. Este desconocimiento determina que se proceda según la metodología de «ensayo y error».

Existen organizaciones que, sin ánimo de lucro, ayudan a los pacientes cuando quieren interrumpir tratamientos con psicofármacos. Tal es el caso de Inner Compass Initiative, dirigida por Laura Delano, administradora de The Withdrawal Project.

Esta situación no debe ocultar una amarga realidad: que la industria farmacéutica no estudió suficientemente, u ocultó interesadamente información, acerca del problema de la suspensión de los tratamientos que tan eficazmente promocionó.

Zaragoza, a 11 de marzo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

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