Author: tricastriszar

Células de un cáncer pancreático (ampliación bajo microscopía electrónica)

Un tratamiento personalizado contra el cáncer de páncreas avanzado y metastásico, llevado a cabo en dos mujeres ha tenido resultados opuestos: mientras en una de ellas el cáncer desapareció, la otra no respondió y terminó falleciendo.

En ambos casos, se habían probado todos los tratamientos habituales para este tipo de carcinoma (cirugía usando la técnica de Whipple, radioterapia y quimioterapia). El experimento se ha publicado en la revista The New England Journal of Medicine[i]. La técnica usada podría ser extrapolable a otros cánceres, tales como los de pulmón, y colon y recto.

El tratamiento consistió en la reprogramación genética de las células T del paciente que, este modo, reconocen y destruyen las células cancerosas. La técnica ha sido diseñada por Eric Tran y Rom Leidner del Instituto de investigación Earle A. Chiles, adscrito al Providence Cancer Institute, en Portland, Oregón, Estados Unidos.

Conceptualmente se trata de convertir las células T del paciente en fármacos vivos.

El cáncer de páncreas suele ser muy refractario a los tratamientos convencionales;  incluso con los tratamientos habituales, la supervivencia a 5 años apenas supera el 10%. Ello se debe a que, cuando se manifiesta la sintomatología, el cáncer [de páncreas], de sólito, ya ha dado lugar a metástasis. Aun cuando se produzca la exéresis del tumor primario, alrededor del 85% de los pacientes sufren recidivas.

La tecnología usada en estas dos pacientes no está disponible, por ahora, para su empleo generalizado.

El primer problema es que las proteínas mutadas que impulsan el crecimiento del cáncer se ocultan dentro de las células malignas. El «talón de Aquiles» de las células cancerosas está formado por fragmentos de estas proteínas mutadas cuando se exponen sobre la superficie celular.

La técnica consiste en extraer células T del paciente y reprogramarlas genéticamente para que reconozcan como antígenos a los fragmentos de estas proteínas mutadas cuando se expresan en la membrana de las células cancerosas. Acto continuo, cultivar las células T genéticamente modificadas, inyectándolas, vía intravenosa, en el paciente.

En este caso la proteína mutada se designa como KRAS que se sintetiza en aproximadamente uno de cada cuatro pacientes con cualquier tipo de cáncer; pero en el 95% aproximadamente de todos los cánceres de páncreas, el 40% de todos los carcinomas de colon y recto; y el alrededor de la tercera parte de todos los cánceres de pulmón. [KRAS es el acrónimo en inglés de Kirsten RAt Sarcoma Virus, codificada por un gen 12p12.1. La proteína KRAS es una enzima que cataliza la conversión del GTP ® GDP]. [GTP es el nucleótido Guanina Trifostato; GDP es el nucleósido Guanina Difosfato].

Durante las últimas dos décadas se ha tratado de atacar inmunológicamente a la proteína KRAS en la esperanza de que constituyese el «talón de Aquiles» de las células cancerosas que expresan dicha proteína mutada.

La respuesta de las metástasis depende de donde se produzcan: las que aparecen en el pulmón son más susceptibles que las hepáticas.

Una cuestión trascendente es por qué de las dos pacientes con cáncer de páncreas con metástasis generalizadas, que se habían mostrado refractarias a los tratamientos habituales, una respondió de modo espectacular, mientras en la otra la enfermedad progresó y la paciente terminó falleciendo.

En los últimos años se han desarrollado progresos en la investigación del cáncer. He aquí algunos:

• La diabetes de aparición tardía (diabetes tipo 2) puede ser una señal de advertencia temprana de cáncer de páncreas incipiente.
• La quimioterapia está perdiendo predicamento a favor de la inmunoterapia, si no en todos, sí en muchos tipos de cáncer, sobre todo en los de mama y pulmón.
• Un tratamiento experimental contra el cáncer de próstata consiste en la inyección de moléculas radiactivas que localizan y destruyen las células del tejido tumoral.
• El tratamiento CAR-T para pacientes con leucemia mielógena crónica ha mostrado resultados espectaculares en dos pacientes. Este tratamiento crea esperanzas a la vez que genera nuevas interrogantes.
• Nivolumab, un anticuerpo monoclonal, ha mostrado prolongar la supervivencia en pacientes con cáncer de esófago, el séptimo más prevalente en todo el mundo.

Zaragoza, a 29 de junio de 2022

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

[i] N Engl J Med 2022; 386: 2112-2119

La esclerosis lateral amiotrófica, más conocida por su acrónimo ELA, es una enfermedad neurológica progresivamente paralizante, y mortal al cabo de entre 2 a 5 años desde su diagnóstico. Su signo patognomónico es la pérdida de inervación de la musculatura esquelética por las neuronas motoras. Su trasunto clínico es una debilidad progresiva que conduce a la parálisis total y subsiguiente muerte del enfermo.

El neurólogo francés Jean Martin Charcot (1812-1893) publicó la primera descripción de la enfermedad a la que denominó con el sintagma esclerosis lateral amiotrófica en el año 1874 [Charcot J-M, De la sclérose lateral amyotrophique. Prog Med 1874; 2: 325-7, 341-2, 453-455]. Es necesario citar a Charles Bell, quien en 1824 llevó a cabo estudios pioneros para la época de la relación entre la función motora y los nervios de anteriores de la médula espinal. Antes de que J.M. Charcot definiese la esclerosis lateral amiotrófica, varios médicos describieron diversos cuadros clínicos a los que se denominaba genéricamente como «atrofia muscular progresiva».

La descripción de esta «nueva» enfermedad hay que contextualizarlo en el precario conocimiento sobre la neurología a mediados del siglo XIX.

En aquellos años la medicina comenzaba a clasificar un conjunto de cuadros clínicos cuyos síntomas convergían en debilidad progresiva y atrofia. La organización del sistema nervioso apenas era conocida, y se basada en errores conceptuales. Al año siguiente de la publicación de J.M. Charcot, dos médicos prusianos (Wilhelm Heinrich Erb y Otto Friedrich Westphal) dieron a conocer independientemente trabajos sobre los reflejos tendinosos; y fue preciso esperar hasta el año 1896 para que Jules François Babinski describiera por primera vez el reflejo plantar [Babinski J. Sur le réflexe cutané plantaire dans certains affections organique du systéme nerveux central. Comptes rendue de la Societé de Biologie. 1896; 48: 207-8].

En aquella época no existía una clara distinción entre las funciones de los dos (en realidad son tres) tipos de neuronas motoras; ni de la atrofia muscular. Fue gracias a la técnica de tinción desarrollada por Camillo Golgi (con quien trabajó Charcot) que se reconocieron los axones y las dendritas neuronales por primera vez. La estructura cerebral se consideraba un continuum. Fue gracias a los estudios microscópicos de Santiago Ramón y Cajal, publicados inicialmente en la Revista Trimestral de Histología Normal y Patológica, que la concepción del tejido cerebral cambió: el tejido nervioso estaba formado por unidades discretas (neuronas) que se comunicaban entre sí [Finger S. Chapter 13; Santiago Ramón y Cajal. From nerve net to neuron doctrine. In: Minds behind the brain: a history of the pioneers and their discoveries. New York: Oxford University Press; 2000, 1976-216]. El cerebro no era, como se creía hasta entonces una maraña de cables, sino una estructura formada por un sinnúmero de neuronas que intercambiaban información. Este modelo fue confirmado primero por los trabajos de Sherrington en los primeros años del siglo XX; y validado cuando se desarrolló la microscopía electrónica durante la década de 1950. [S. Ramón y Cajal y Camillo Golgi recibieron ex aequo el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1906 en reconocimiento por sus trabajos sobre el sistema nervioso].

De sólito, la esclerosis lateral amiotrófica debuta entre la cuarta y séptima década de vida, muy raramente fuera de este rango etario.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) también se le denomina enfermedad de Lou Gehrig, famoso jugador de béisbol norteamericano. Otros personajes célebres también padecieron esta enfermedad, desde el compositor ruso Dimitri Shostakovich (aunque terminó falleciendo de cáncer de pulmón) a Mao Zedong, aun cuando la causa oficial de su muerte se atribuyó (oficialmente) a enfermedad de Parkinson. Un caso muy conocido fue el ya fallecido astrofísico Stephen Hawking, quien tras su diagnóstico cuando contaba 21 años logró sobrevivir otros 50 años más.

De manera inexplicable la esclerosis lateral amiotrófica ha tenido mayor prevalencia en tres grupos de personas: jugadores de fútbol italiano, veteranos de la Primera Guerra del Golfo [Pérsico] tras la invasión de Kuwait por el ejército iraquí en agosto de 1991; y habitantes de la isla de Guam, hoy día territorio ultramarino de Estados Unidos, y antes de 1898, parte de la colonia española de Filipinas.

En España, el muy conocido presentador de televisión y voz en muchos doblajes, Constantino Romero, también falleció víctima de esta enfermedad; y tristemente otras muchas personas, anónimas la mayoría.

El último avance es la autorización en Canadá de un tratamiento experimental, designado AMX0035, y registrado con el nombre de Albrioza®. El Organismo Regulador estadounidense (FDA, acrónimo de Food and Drug Administration) está evaluando los estudios pertinentes antes de su autorización para añadirlo al limitado vademécum de fármacos disponibles (de eficacia muy limitada).

Un comité de expertos de la FDA dictaminó en marzo (2022) que Albrioza® no había mostrado evidencias suficientes de que redujese de modo efectivo la velocidad a la que los pacientes sufren deterioro del control muscular, incluyendo la capacidad de hablar y respirar de modo autónomo. Se espera un nuevo informe sobre este fármaco el 29 de septiembre de este año (2022) tras evaluar los datos de un estudio cuya finalización se prevé para agosto de 2022.

Hasta ahora los dos únicos medicamentos usados en la esclerosis lateral amiotrófica son Riluzol y Edaravone; el primero aumenta la supervivencia varios meses; y el segundo retrasa la progresión de la enfermedad aproximadamente en un 33%. Edaravone (Radicava®) se aprobó en Estados Unidos el 5 de mayo de 2017 en base a un estudio clínico fase 3 realizado en Japón, autorizándose su uso en ese país y Corea del Sur en el año 2015. Edaravone actúa como un sumidero de radicales libres, reduciendo el estrés oxidativo de las células.

Albrioza® es, de hecho, una combinación de dos medicamentos ya existentes que se formula como un polvo muy amargo que, por esta razón, se administra a través de sonda nasogástrica dos veces al día (b.i.d. – bis in die). El producto es producido por Amylyx Pharmaceuticals, una pequeña empresa de Massachusetts, Estados Unidos, fundada hace ahora una década por Justin Klee y Joshua Cohen  cuando todavía eran estudiantes en la universidad de Brown.

Conceptualmente Albriza® combina taurursodiol, un suplemento usado para regular las enzimas hepáticas, y Fenilbutarato sódico, un medicamento antiguo para la hiperuricemia pediátrica. La asociación de estas dos sustancias podría prevenir el deterioro de las mitocondrias y retículo endoplásmico, dos sub-estructuras presentes en todas las células, también en las neuronas motoras.

Los datos de eficacia proceden, hasta ahora, de un ensayo clínico fase 2, que compara Albrioza® versus placebo. Los participantes continuaron tomando el medicamento, más allá de la finalización del estudio Esta circunstancia se permite cuando no existen apenas alternativas.

Health Canada autorizó Albrioza® al amparo de un programa denominado Notice of Compliance with Conditions, que posibilita la aprobación de fármacos para enfermedades muy graves, generalmente irreversibles, aun cuando las evidencias [de su potencial eficacia] sean incompletas. La condición está sujeta a los resultados de un ensayo clínico fase 3 en curso cuando se redacta este texto (28 de junio de 2022).

La FDA estadounidense tiene programas de aprobación acelerada de medicamentos que hacen posible la autorización condicionada de medicamentos cuando su mecanismo de acción se estima novedoso. En este caso, la supuesta innovación está condicionada a lo poco que se conoce del mecanismo sub-celular que subyace a esta enfermedad neurodegenerativa.

En este tipo de enfermedades existe siempre discrepancia entre asociaciones de pacientes y médicos que los apoyan, y los evaluadores que no desean tomar decisiones apresuradas de las que deban retractarse después. Además, muy raramente la Food and Drug Administration autoriza un fármaco sin que existan evidencias concluyentes de los resultados de, al menos, un ensayo clínico fase 3.

Si bien es ilegal la importación de medicamentos no aprobados para su uso en Estados Unidos, la Food and Drug Administration permite algunas excepciones; Albriza® podría estar entre ellas.

Angela Genge, directora del A.L.S. Global Centre for Excellence en el Montreal Neurological Institute, que recibió  honorarios del laboratorio fabricante (Amylyx Pharmaceuticals) por formar parte de la junta asesora, declaró que los pacientes estadounidenses podrían beneficiarse del medicamento, siempre que fuese recetado por un médico colegiado en Canadá y la dispensación se realizase en, o desde, una farmacia canadiense. Sin embargo, al no tener la nacionalidad [los pacientes no canadienses] no tendrían acceso a la cobertura de los sistemas públicos y privados.

Justin Klee y Joshua Cohen no comentaron el precio de Albriza® (probablemente muy elevado). El fármaco estará disponible antes de dos meses para su adquisición privada (pagado íntegramente), pero la negociación para su prescripción por el sistema público de salud canadiense se retrasará varios meses. El laboratorio (Amylyx) ha suministrado Albrioza® sin coste alguno a 250 pacientes estadounidenses bajo criterio de uso compasivo.

Amparados en la experiencia con un controvertido medicamento para frenar la enfermedad de alzhéimer (Aduhelm®, nombre registrado del anticuerpo monoclonal Adacunumab), autorizado por la FDA sin haber completado los ensayos clínicos fase 3, el laboratorio Amylyx presentará en julio una solicitud de autorización, aportando únicamente los resultados del estudio clínico fase 2, que ha permitido su aprobación en Canadá.

En el estudio fase 2, dos de cada tres pacientes, de los 137 participantes, que recibieron AMX0035 (Albrioza®) redujeron su deterioro cognitivo en un 25% en comparación con los participantes del grupo placebo. [Esta reducción se estima a partir de una escala de valoración funcional en la que se incluyen habilidades físicas, tales como hablar, tragar, vestirse, escribir a mano, e incluso respirar de manera autónoma].

El estudio fue abierto (esto es, los participantes incluidos en el grupo placebo) recibieron el fármaco al cabo de los 7 meses del estudio. Aquellos enfermos que recibieron AMX0035 (Albriza®) desde el principio del estudio (formaban parte del grupo de estudio) vieron retrasada su hospitalización o fallecimiento 6,5 meses (valor mediana) en relación a los participantes que inicialmente se incluyeron en el grupo placebo.

El laboratorio, Amylyx, financió gran parte de su investigación sobre AMX0035; pero también las asociaciones de pacientes aportaron 2.2 millones de dólares recaudados en la campaña del Ice Bucket Challenge de 2014 (¿recuerdan aquella campaña consistente en tirarse un cubo de agua helada por encima?). Además, Amylyx declaró que derivará el 150% de los beneficios de la venta de Albrioza® para financiar ulteriores investigaciones en esta enfermedad.

Los participantes en el estudio clínico se seleccionaron entre quienes desarrollaron síntomas de rápida progresión en al menos tres áreas corporales durante los 18 meses previos. La sanidad pública de Canadá no ha establecido, hasta ahora (28 de junio de 2022) ningún protocolo de prescripción.

Existen varias líneas de investigación que, hasta ahora, no han logrado resultados.

Zaragoza, a 28 de junio de 2022

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Fotografía propiedad de Jako Jellema (Scheemda. The Netherlands)

Este síndrome, patronímico del neurólogo James Ramsay Hunt, está causado por la reactivación del virus varicela zóster. Afecta a los nervios facial y auditivo manifestándose clínicamente como una parálisis facial. Este virus da lugar a la varicela infantil; y tras permanecer latente durante años o décadas puede reactivarse causando herpes en adultos. En muchas ocasiones, una vez superada la varicela infantil no se reactiva nunca. Este síndrome fue descrito en 1907 y todavía se refiere al mismo en literatura médica antigua como herpes zóster ótico.

Los nervios que inervan los músculos de la cara atraviesan canales muy estrechos de tal suerte que cuando se inflaman pierden su capacidad funcional, y los músculos se paralizan.

La prevalencia del Síndrome de Ramsay Hunt es similar en hombres y mujeres. Suele dar lugar a parálisis en un lado de la cara y dolorosas erupciones con ampollas. Afecta más a personas añosas, pero no es infrecuente en adultos jóvenes. Algunos pacientes describen cambios en la audición, con una percepción auditiva exagerada en el oído del lado afectado con tinnitus (zumbidos) e incluso pérdida auditiva y vértigo. Hay dolor en el lado de la cara afectado.

La incidencia del Síndrome Ramsay Hunt es muy bajo: aproximadamente 1 de cada 10.000 personas, desconociéndose posibles factores desencadenantes, distintos del azar.

El diagnóstico no es sencillo, confundiéndose muchas veces con la parálisis facial de Bell. El signo patognomónico diferencial del Síndrome de Ramsay Hunt son las ampollas que aparecen en el oído.

Aun cuando existen cuadros clínicos que evolucionan hacia una parálisis facial permanente con, o sin, pérdida de audición, la mayoría se resuelven totalmente, sin bien pueden durar de semanas a varios meses.

[La parálisis de Bell es un cuadro clínico neurológico no progresivo del nervio facial (7º par craneal). Debuta con parálisis facial súbita, seguida de febrícula, dolor detrás de la oreja del lado afectado, rigidez de la musculatura del cuello y debilidad y rigidez de un lado de la cara. Todos estos signos y síntomas se deben a isquemia, y compresión del 7º par craneal. Se desconoce su origen y los factores desencadenantes y/o predisponentes, si bien se tiene certidumbre de un componente idiosincrásico (genético).

Otro cuadro clínico mucho más grave que puede confundirse inicialmente con el Síndrome de Ramsay Hunt es el neuroma del 8º par craneal].

No existe un tratamiento específico. El objetivo es el control sintomático: analgésicos, antiepilépticos (Carbamacepina) – para el control de dolor neuropático-, antihistamínicos y anticolinérgicos – para el control del vértigo.

Un aspecto fundamental en estos pacientes es la prevención del daño de la córnea por su imposibilidad de cerrar el ojo durante el período de parálisis flácida, con la subsiguiente sequedad e irritación de la córnea. Para evitar esta circunstancia se prescriben preparados oftálmicos (colirios o ungüentos) protectores de la córnea. El síndrome es extremadamente raro en personas vacunadas contra la varicela, si bien la vacuna no protege al 100%.

Como es lógico las personas con inmunodepresión, patológica o farmacológica, tienen un mayor riesgo de sufrir el Síndrome de Ramsay Hunt.

Este cuadro clínico (Síndrome de Ramsay Hunt) ha adquirido cierta notoriedad por afectar al cantante estadounidense Justin Biever.

Zaragoza, a 24 de junio de 2022

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

El raro virus que causa la viruela en los simios, habitualmente constreñido a África central y occidental, se está propagando este año (2022) entre poblaciones que no han sido vulnerables hasta ahora.

Todavía inconclusa la pandemia del covid-19, los casos del viruela de los monos en varios países causan una preocupación que, hasta donde se sabe, parece excesiva.

¿Qué es la viruela del mono?

Es una enfermedad vírica causada por un virus similar al de la viruela humana, pero mucho más leve, que, hasta ahora se ha restringido de modo endémico a los simios en áreas del centro y oeste de África.

El virus de la viruela del mono se descubrió en el año 1958 tras la aparición de varios casos en monos usados para investigación biomédica.

¿Qué síntomas causa?

La viruela de los monos (monkeypox), a semejanza de la desaparecida desde 1980 viruela humana (smallpox[i]) debuta con manchas rojas planas que, días después, se convierten en pústulas purulentas y finalmente en costras secas. Los afectados sufren mialgias y artralgias (dolores musculares y articulares) y fiebre de 38º o superior.

Los síntomas suelen manifestarse al cabo de entre 6 y 13 días tras la exposición al virus, si bien hay casos con un pródromo (tiempo de latencia desde la infección hasta la aparición de los síntomas) de hasta 4 semanas. Los casos más graves se presentan en niños (ver fotografía al comienzo del texto).

No existen tratamientos específicos para la viruela del simio. Como medida precautoria se recomienda la vacunación contra la viruela humana, que se dejó de administrar en España (y la mayoría de los países desarrollados) en 1980. [La vacunación contra la viruela se hizo obligatoria en España en 1921]. La Organización Mundial de la Salud consideró erradicada la enfermedad (viruela humana) en 1980. El último contagio natural se notificó en una trabajadora en un hotel de Mogadiscio (Somalia) que si bien se recuperó de la infección murió meses más tarde víctima de la malaria (paludismo).

En el año 2019 se autorizó una vacuna contra la viruela del mono basada en un virus vaccinia atenuado (cepa Ankara, porque se aisló en Turquía) Se trata de una vacuna que exige la administración de dos dosis, pero su disponibilidad es muy limitada, restringiéndose su empleo a personas que tienen contacto profesional con simios.

¿Cuándo y cómo se produce la infección con la viruela del simio?

Hasta ahora no se han producido brotes importantes fuera de las zonas endémicas (África central y occidental), siendo el más importante el que se produjo en Estados Unidos en el año 2003. Entonces se produjeron decenas de casos que se relacionaron con la exposición a perros de las praderas y otras mascotas infectadas. Según la Organización Mundial de la Salud fue el primer brote de viruela del simio fuera del continente africano.

En África once países han notificado casos desde 1970; en ese año se identificó el primer caso en un niño, entonces de 9 años, en la República Democrática del Congo (entonces Zaire). Desde el año 2017, Nigeria (el país más poblado de África) ha notificado más de 500 posibles casos, de los que 200 se confirmaron microbiológicamente (datos de la Organización Mundial de la Salud).

El contagio de la viruela del simio se produce a través de fluidos corporales, contacto con la piel de una persona infectada, así como por vía respiratoria (gotitas en suspensión al exhalar, hablar o toser). La mayoría de los casos actuales se han producido entre hombres jóvenes (sin vacunar contra la viruela humana por razones de edad) que mantuvieron relaciones homosexuales. De hecho, las lesiones cutáneas se han presentado en, o alrededor de, la región genital.

El virus de la viruela del simio es un adenovirus (virus con ADN de doble cadena) perteneciente al género Orthopoxvirus, familia Poxviridae. Existen dos clusters (grupos) del virus, con localizaciones geográficas diferenciadas: el primero, más transmisible, en el bosque tropical de la República Democrática del Congo; y el segundo cluster en los países occidentales de África, si bien en Camerún coexisten ambos grupos.

Recomendamos la consulta de la página web de la European Centre for Disease Prevention and Control: Epidemiological Up-date: Monkey Outbreak.

En la actualidad hay un limitado número de casos (algunos pendientes de confirmación) en numerosos países de Europa (España, Reino Unido, Portugal, Italia, Francia, Suecia y Bélgica), así como en Canadá y Estados Unidos. Todo parece indicar que, aunque limitada por ahora, se está produciendo una transmisión comunitaria. Cuando se redacta este texto (21 de mayo de 2022) no se ha confirmado ningún fallecimiento causado por la viruela del simio.

Es la primera vez que se informan de contagios en Europa sin vínculo con las regiones endémicas de África. Además parece afectar a hombres con prácticas homosexuales.

La probabilidad de propagación del virus de la viruela del mono es elevada en las prácticas homosexuales (entre hombres) pero relativamente baja en otras circunstancias (información del Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades).

En general los afectados se recuperan en semanas. Sin embargo la mortalidad en Nigeria es del 3,3%, siendo los niños, adultos jóvenes y personas con inmunodepresión los más susceptibles.

Se debe realizar un diagnóstico clínico para excluir otras enfermedades exantemáticas, como la varicela, sarampión, infecciones cutáneas bacterianas, sarna, sífilis e incluso alergias a medicamentos. La linfa-adenopatía (inflamación de los ganglios linfáticos) durante la fase prodrómica permite descartar la varicela.

El diagnóstico serológico de la viruela del simio no es sencillo porque los reactivos de detección de antígenos y anticuerpos también reaccionan con otros ortopoxvirus. Ello puede dar lugar a falsos positivos. El diagnóstico se ha de realizar mediante una PCR (acrónimo de Polymerase Chain Reaction) a partir de las lesiones de la piel.

Zaragoza, 21 de  mayo de 2022

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

[i] Smallpox (viruela) para diferenciarlo de greatpox (sífilis).

Fotografía del Virus Epstein Barr (EBV), de su acrónimo en inglés) bajo la ampliación de un microscopio electrónico.

Investigaciones recientes han demostrado lo que se sospechaba desde hacía varias décadas: la infección por el Virus Epstein Barr tal vez sea un factor desencadenante de la esclerosis múltiple.

El Virus Epstein Barr (técnicamente «herpes-virus humano tipo 4») es un miembro de la familia Herpesviridae, subfamilia Gammaherpesvirinae, género Linphocriptovirus, especie Herpesviridae humano tipo 4.

Se trata de un adenovirus (virus cuyo material genético es ADN) con 172.000 pares de bases nucleótidos. En 1889 el médico alemán Pfeiffer[1] describió la infección (drüsenfieber), más adelante denominada «fiebre glandular». Su nombre actual es patronímico del patólogo británico Michael Anthony Epstein e Yvonne Barr, viróloga nacida en Irlanda en 1913, fallecida en Melbourne, Australia en 2016.

En el año 1964 Anthony Epstein, Yvonne Barr y Bert Achong, publicaron en la revista médica británica The Lancet sobre «nuevos virus». Fue el bautismo del Virus Epstein Barr.

La infección por el Virus Epstein Barr es generalizada, sobre todo durante la adolescencia y primera adultez. Sin embargo, la prevalencia de esclerosis múltiple es muy baja entre la población. No es el único factor desencadenante de la enfermedad, pero sí uno de los más claramente involucrados. Por esta razón, el desarrollo de una vacuna contra la infección reduciría de modo significativo la prevalencia de esta enfermedad neurodegenerativa.

El estudio se ha publicado en la revista Science, con datos de diez millones de personas, todas ellas en servicio activo en el ejército de Estados Unidos. Los participantes fueron monitorizados durante dos décadas. El autor principal de la publicación es Alberto Ascherio, epidemiólogo de la T.H. Chan School of Public, adscrito a la Universidad de Harvard. Con el estudio se trató de establecer una relación causo-temporal entre la aparición de los síntomas de esclerosis múltiple y una infección reciente por el Virus Epstein Barr.

La esclerosis múltiple suele debutar entre la segunda y quinta década de vida, con una prevalencia del 0,5%.

El virus infecta a prácticamente todo el mundo en algún momento de la vida, la mayoría de las veces de modo asintomático. Solo algunas personas desarrollan mononucleosis infecciosa («enfermedad del beso»). Aun cuando la infección se resuelve favorablemente, el virus permanece acantonado y latente de por vida.

Dado que la incidencia de esclerosis múltiple es muy baja en relación a la de la infección con el Virus Epstein Barr, se infiere que existen otros factores predisponentes, la mayoría ignorados. Solo se ha hallado relación causal con el hábito tabáquico y los bajos niveles de Vitamina D. Existe así mismo una indubitada predisposición genética, habiéndose identificado alrededor de 900 genes anormales en pacientes con esclerosis múltiple. El factor genético más evidente es la condición sexual: la enfermedad es más habitual en mujeres.

El estudio evidenció que todas las personas que desarrollaron esclerosis múltiple tenían anticuerpos contra el Virus Epstein Barr.

Una de las conclusiones del estudio prospectivo fue que la infección (sintomática o asintomática) reciente aumentaba 30 veces la probabilidad de desarrollar esclerosis múltiple.

En los estudios epidemiológicos es muy difícil establecer una relación causal. Las personas con tendencia a desarrollar esclerosis múltiple tienen un sistema inmunitario hiperactivo con elevados títulos de anticuerpos contra numerosas infecciones víricas. Es posible que la esclerosis múltiple no se deba a la infección viral per se, sino a la respuesta del organismo contra el germen infeccioso. Una secuela del hecho de tener sistemas inmunes hiperactivos es que los pacientes con esclerosis múltiple tienen muy pocas infecciones víricas en relación a la población general. De hecho el tratamiento de la esclerosis múltiple se fundamenta en la inmunosupresión farmacológica.

Un hecho muy curioso, sin explicación, es que el citamegalovirus parece proteger frente al riesgo de esclerosis múltiple.

A pesar de exhaustivos análisis, hasta ahora no se han hallado neuronas ni otras células nerviosas en el cerebro y/o médula espinal infectadas con el Virus Epstein Barr.

El Virus Epstein Barr también se aisló de las células tumorales del linfoma de Burkitt. Por esta razón se le encuadra en el grupo de virus oncogénicos, el primer virus al que se atribuyó dicha condición.

Actualmente se está investigando una posible vacuna basada en la tecnología del ARN mensajero contra el Virus Epstein Barr que podría prevenir algunos casos de esclerosis múltiple. Pero, ¿sería lógico administrar a prácticamente toda la población mundial una hipotética vacuna que solo previniese un reducidísimo número de casos de una enfermedad claramente multifactorial? Recomendamos la lectura de la editorial de la revista Science firmada por William H. Robinson y Lawrence Steinman.

Zaragoza, a 5 de febrero de 2022

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

[1] Haemophilus influenzae (que durante años se consideró erróneamente responsable de la gripe) se denominó en un principio «bacilo de Pfeiffer».

Johan V. Hultin y el aislamiento del virus de la gripe española

JOHAN V. HULTIN: AISLAMIENTO DEL VIRUS DE LA «GRIPE ESPAÑOLA» Johan V. Hultin en 1957, cuando era médico residente de patología quirúrgica en la Mayo Clinic, en Rochester, Estados Unidos.   El virus de la gripe española, causante de la pandemia entre 1918 y1920 se aisló durante la década de 1950 de una de sus víctimas cuyo cuerpo congelado se había conservado en el permafrost[i] de Alaska, Estados Unidos. Lo que en verdad se aisló no fue el virus sino parte de su material genético. Los trabajos de Johan V. Hultins fueron trascendentales para recuperar la secuencia génica del germen infeccioso. El virus de la erróneamente denominada gripe española era 25 veces más letal que los virus de la gripe habituales que le antecedieron y siguieron en el tiempo. Se estima que varias decenas de millones de personas fallecieron debido a la infección, contagiándose en muchos países del mundo casi la tercera parte de la población, y reduciéndose en más de una década la esperanza de vida. Hacia mediados de la década de 1950 existía la convicción de que la única forma de hallar material genético del virus era de los pulmones intactos de personas fallecidas que se hubiesen conservado congeladas tras ser enterradas en el permafrost de regiones árticas. Johan V. Hultin, a la sazón estudiante de medicina sueco, había colaborado durante el verano ártico con un paleontólogo alemán, Otto Geist, en excavaciones de interés estrictamente histórico. Comenzaron a indagar en los registros civiles de pueblos situados en regiones árticas que prácticamente habían desaparecido al morir por la pandemia de gripe casi todos sus habitantes. Su tarea comenzó en junio del año 1951. Tras varias visitas a aldeas desparecidas, dio con el lugar que resultó ser clave: se trataba de la aldea alasqueña Breving Mission. De los ochenta residentes inuit, 72 habían fallecido. Todos fueron enterrados en una fosa común con dos grandes cruces de madera, una en cada extremo. El primer cadáver estudiado por Johan V. Hultin era el de una niña, con una edad estimada de entre 6 y 10 años. Todavía se conservaba el vestido con el que había sido enterrada y las cintas de colores que adornaban su cabello. A partir de estos primeros trabajos, se incorporaron otros investigadores de la universidad de Alaska Fairbanks. Pronto hallaron otros cuatro cuerpos en excelente estado de conservación. Se extrajo tejido pulmonar que fue enviado al laboratorio. Allí trató de revivir el virus inyectando tejido pulmonar en huevos fertilizados de gallina (la forma habitual de multiplicar gérmenes infecciosos). Entonces no se consideró que este proceder entrañaba importantes riesgos al activar un virus de excepcional mortalidad. No obstante, el experimento no dio resultado: el virus no prosperó en los huevos de gallina fertilizados. Acto continuo roció con extracto de tejido pulmonar de los cadáveres las fosas nasales de conejillos de indias, ratones blancos y hurones. Tampoco logró revivir el virus. Los intentos acababan en vía muerta; y esa línea de investigación se abandonó. Todo cambió en el año 1997 tras la lectura de un artículo publicado en la revista Science firmado por Jeffrery K. Taubenberger, entonces responsable del National Institute of Allergy and Infectious Diseases. En el trabajo se informaba de la obtención de fragmentos del virus de la gripe de 1918 localizados en tejido pulmonar procedente de dos soldados que habían muerto víctimas de la pandemia. [Recuérdese que la gripe española había surgido en un acuartelamiento de Arkansas, Estados Unidos, donde se entrenaban las tropas que viajarían a Francia en el contexto de la Gran Guerra]. Jeffrery K. Taubenberger y Johan V. Hultin viajaron de nuevo a la antigua misión de Alaska (Breving Mission) para analizar más cadáveres de la fosa común que ya había estudiado Hultin en la década de 1950. Decidieron asumir los gastos del viaje e investigación ulterior para evitar la publicidad que hubiese acarreado cualquier tipo de financiación externa, lo que hubiese supuesto un rechazo por los descendientes de los allí enterrados. Los habitantes del lugar no eran muy proclives a reabrir la tumba de sus antepasados. No obstante, con ciertas limitaciones se permitió a los investigadores llevar a cabo sus estudios. Muchos cadáveres se habían deteriorado. Solo hallaron en buen estado de conservación el de una mujer, de la que se pudieron obtener extractos de tejido pulmonar en perfectas condiciones. Como agradecimiento, se construyeron dos nuevas cruces que reemplazaron las originales, muy deterioradas por las extremas condiciones climáticas, junto a una placa con los nombre de todas las persona allí sepultadas. De este modo quisieron saldar el favor de la exhumación de la fosa común. De los trabajos se consiguió identificar la secuencia genética de la hemaglutinina vírica, una de las dos proteínas cruciales del virus. De hecho, esta proteína es la que permite inyectar el genoma vírico en el interior de las células que infecta. Poco tiempo después se logró determinar la secuencia completa de los ocho genes del virus de la gripe española (técnicamente H1N1). Zaragoza, a 3 de febrero de 2022 Dr. José Manuel López Tricas Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria Farmacia Las Fuentes Zaragoza [i] Permafrost: subsuelo permanentemente helado de la tundra en las regiones árticas.

La sub-variante Stealth (BA.2) de la variante ómicron del coronavirus SARS-CoV-2 no parece ser inquietante, pero puede retrasar el declive de contagios de covid-19 causados por la variante predominante en todo el mundo, ómicron.

A esta sub-variante que se tilda de sigilosa (el sustantivo stealth significa sigilo en inglés) ha hecho temer un recrudecimiento de la pandemia. Pero, por ahora, parece poco probable.

Hasta donde se conoce, la sub-variante BA.2 (Stealth) no causa una enfermedad más grave, y las vacunas muestran la misma (aunque limitada) efectividad que contra la variante ómicron predominante.

Todavía es muy reciente el surgimiento de la variante ómicron en los países del sur de África. Ésta presentaba 53 mutaciones en relación con la cepa original surgida en Wuhan que dio inicio a la pandemia a finales del año 2019. Algunas de estas mutaciones modificaban la estructura de la proteína S del coronavirus que le permitían soslayar el ataque por anticuerpos, tanto si derivan de la vacunación como si se producen en respuesta a la infección.

A las pocas semanas de la aparición de ómicron, investigadores sudafricanos detectaron variantes desconcertantes; compartían algunas mutaciones presentes en la variante ómicron, pero carecían de otras; añadiendo algunas mutaciones de nuevo cuño.

Enseguida se hizo evidente que ómicrón estaba formado por tres ramas distintas que divergieron de un ancestro común. A estas tres ramas se las ha denominado BA.1, BA.2, y BA.3.

Los primeros estudios genotípicos mostraron que la variante BA.1 era predominante, seguidas por BA.2, y, aún menos frecuente, BA.3. Esta última surgió por recombinación genética del genoma vírico en un paciente que se infectó simultáneamente por las cepas BA.1 y BA.2.

Los análisis de PCR (Polymerase Chain Reaction) detectan tres genes del coronavirus. Sin embargo, esta técnica solo detecta dos genes en ómicron BA.2; el tercer gen escapa a la técnica PCR. En consecuencia, la PCR pierde algo de sensibilidad frente a la nueva sub-variante de ómicron.

Zaragoza, a 2 de febrero de 2022

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

En diciembre del año 1996, el entonces Presidente de Estados Unidos, Bill Clinton (a la derecha en la fotografía) invitó a Anthony S. Fauci (de pie en el centro) al Despacho Oval de la Casa Blanca para que le informase de la grave pandemia de esa época, el SIDA, que ya entonces había causado la muerte a más de 350.000 estadounidense; y a más de seis millones de personas en todo el mundo.

Se atisbaba la esperanza: por fin se habían autorizado varios medicamentos antirretrovirales. De hecho el primero, Zidovudina (también denominado Azidotimidina o más conocido por su acrónimo AZT; y aún más por su nombre con el que se comercializó, Retrovir®) se había recuperado de los anaqueles de medicamentos olvidados tras décadas sin haberle encontrado utilidad alguna.

Se planteó la necesidad urgente de desarrollar una vacuna contra el VIH (Virus Inmunodeficiencia Humano) causante del SIDA (Síndrome Inmunodeficiencia Adquirida).

Anthony S. Fauci recordaría más tarde la cuestión planteada por Bill Clinton: …conoces la enfermedad [SIDA] desde 1981, ¿cómo no se dispone todavía de una vacuna? Esta pregunta impulsó la creación de un centro de investigación que coordinase los esfuerzos de múltiples científicos dirigidos a un fin único: desarrollar una vacuna eficaz.

Durante la década de 1990 la investigación de nuevas vacunas había dejado de ser una prioridad en el ámbito de investigación farmacéutica, que se hallaba volcada en el cáncer y enfermedades cardiovasculares.

Cinco meses más tarde Bill Clinton iba a dar un discurso de graduación en la Universidad Estatal de Baltimore y quería anunciar la creación del centro de investigación de vacunas. Anthony S. Fauci debía preparar la información para el Presidente.

Uno de los primeros científicos reclutado fue el Dr. Graham, un virólogo que se había iniciado como médico clínico. Descubrió la nueva enfermedad cuando asistió a un vagabundo con lesiones en la piel y múltiples infecciones en pulmones, hígado y bazo. El enfermo sufría un colapso de su sistema inmunológico. Pronto se hizo evidente que el virus causante de la enfermedad se propagaba entre usuarios de drogas intravenosas y hombres homosexuales. Fue el primero. A éste pronto le siguieron otros pacientes, de manera típica hombres jóvenes con emaciación (espectaculares pérdidas de peso) e infecciones inusuales.

El Centro de Investigación de Vacunas se inauguró en el año 2000 en los campus de los National Institute of Health, en Bethesda, Maryland. Al principio contaba con un presupuesto que equivaldría en la actualidad a 43,9 millones de dólares, contando con una plantilla de 56 personas entre científicos y personal administrativo. Hoy día cuenta con una plantilla de 444 personas y un presupuesto superior a los 180 millones de dólares, al que hay que sumar más de mil quinientos millones de dólares invertidos por los National Institute of Health en otros centros de investigación. Todo este presupuesto se dirigió al principio a lograr una vacuna contra el SIDA. Se han probado 85 potenciales vacunas. Hasta ahora ninguna ha funcionado.

Fotografía (coloreada) obtenida con la ampliación de un microscopio electrónico: una célula T (azul) siendo atacada por múltiples virus VIH (amarillos)

El VIH es paradigmático de lo difícil (¡hasta casi lo imposible!) que puede resultar diseñar vacunas contra algunos virus.

Tras numerosos fracasos se decidió probar una posibilidad que teóricamente se consideraba a priori remota. Consistía en mapear la estructura atómica de una proteína que sobresalía del esferoide vírico del VIH. Esta proteína (a semejanza a la proteína S del actual coronavirus SARS-CoV-2) constituía la llave que permitía la invasión vírica de los linfocitos T coadyuvantes, las células diana del virus. Teóricamente, estas proteínas del VIH servirían para, una vez inyectadas, motivar al sistema inmune a fabricar anticuerpos específicos.

La proteína del VIH tiene una particularidad camaleónica: su conformación cambia durante el proceso de infección. Los anticuerpos desarrollados contra esta proteína no tienen esa posibilidad. Esta es una estrategia perversa del virus para evadir el sistema inmune de la persona infectada.

La investigación se focalizó en saber cuál de las conformaciones de la proteína era más adecuada para diseñar una vacuna. A juicio de alguno de los investigadores era como tratar de agarrar la gelatina con la mano.

En 2008 Jason McLellan, a la sazón 27 años, se unió al Centro de Investigación de Vacunas. Entonces ya tenía reputación en la técnica del análisis de la estructura tridimensional de las proteínas mediante la compleja técnica de la cristalografía con rayos X.

Tras una ardua e infructuosa investigación con el VIH, redirigió su trabajo a otros virus más manejables. Seleccionó a tal fin el Virus Respiratorio Sincitial (RSV, de su acrónimo en inglés). Este virus causa una enfermedad respiratoria, muy grave e incluso mortal en niños muy pequeños. El objetivo del estudio era una proteína del virus imprescindible para desencadenar la infección. Fruto de estas investigaciones ha sido el diseño de varias potenciales vacunas, todavía en diversos estadios de experimentación preclínica.

A mediados de la década de 1950 la molécula, hoy casi popular, ARN mensajero, apenas se conocía. Su existencia se infería en el modelo conceptual básico de la biología molecular. Existían crecientes certezas de que una molécula intermediaba entre el ADN del núcleo celular y las proteínas. Durante una reunión en la Universidad de Cambridge, Reino Unido, dos futuros Premios Nobel, Francis Crick y Sydney Brenner decidieron denominar a esta molécula X, tal como ya habían propuesto científicos franceses. Esta molécula (X) pronto pasó a denominarse ARN mensajero, incidiendo en su función: transportar (en forma codificada) la información escrita en forma de secuencia de nucleótidos en el ADN hasta los ribosomas citoplasmáticos encargados de engarzar los aminoácidos que conforman la estructura primaria de las proteínas.

Todos los intentos para aislar el ARN mensajero fracasaron; la molécula se fragmentaba con todas las técnicas extractivas disponibles en la época. Tal vez por ello la molécula perdió interés para los investigadores. Lo verdaderamente importante en la época eran el código genético (secuencia de bases del ADN) en que se sustentaba la herencia, y las proteínas, en que se fundamentaban todos los procesos metabólicos. Todo cambió cuando Doug Melton, un biólogo de Harvard descubrió en el año 1984 cómo sintetizar la esquiva molécula de ARN mensajero. No obstante, el ARN mensajero se degradaba muy rápidamente.

En la actualidad miles de millones de personas hemos sido vacunadas contra la infección covid-19 con vacunas basadas en ARN mensajero. Pero el desarrollo de estas vacunas no habría sido posible sin un encuentro casual en 1988 entre dos académicos en la Universidad de Pennsylvania, Estados Unidos.

Imagen obtenida bajo la ampliación del microscopio electrónico de un grupo de ribosomas engarzados en una cadena de ARN mensajero

Drew Weissman y Katalin Karikó, húngara de nacimiento que buscaba hacerse un hueco en la universidad de Pennsylvania, aunaron sus esfuerzos en un programa de investigación que en los últimos años del siglo XX seguía pareciendo exótico por su escasa aplicación práctica.

Drew Weissman había abandonado recientemente una investigación sobre un potencial tratamiento contra el SIDA que se mostró tóxico.

Al principio la investigación sobre el ARN mensajero se dirigía a la preparación de una vacuna contra el SIDA.

Históricamente las vacunas antivíricas comercializadas se formulaban con virus modificados (por ejemplo el virus de la rabia) o fragmentos víricos que estimulasen la producción de anticuerpos específicos por el sistema inmune. Conceptualmente con el ARN mensajero se propendía a que las células humanas fabricasen el propio antígeno vírico (en lugar de inyectarlo de manera exógena). Acto continuo, el organismo actuaría contra el antígeno fabricando los anticuerpos específicos. Este proceder imitaría mejor una infección real y, de este modo, se confiaba que la respuesta inmunitaria sería más contundente.

El principal problema era que el ARN mensajero es una molécula muy lábil; y esto comprometía la eficacia de las potenciales vacunas. Otros problemas anteriores ya se habían solventado, el más importante de los cuales fue la síntesis del ARN mensajero en el laboratorio.

Drew Weissman y Katalin Karikó insertaron moléculas de ARN mensajero en células humanas cultivadas in vitro. Las células sintetizaron las proteínas esperadas (siguiendo las instrucciones del ARN mensajero inyectado). Sin embargo, la siguiente fase se truncó: cuando se inyectó ARN mensajero sintetizado en laboratorio a ratones, los animales enfermaron. Los roedores se volvieron pasivos e inapetentes, su pelaje se erizó. No existía explicación.

Tras un sinnúmero de investigaciones los investigadores concluyeron que el sistema inmunitario reaccionaba contra el ARN mensajero inyectado, cual si se tratase de un germen infeccioso.

Finalmente se obtuvo una explicación: las células humanas protegen su propio ARN mensajero (el codificado por su propio ADN) mediante una modificación química muy específica. Remedando este proceder (modificar el ARN mensajero antes de su inyección), los animales lo procesaron como propio y no desarrollaron una reacción inmunitaria de rechazo.

Estos hallazgos se publicaron en la revista Immunity, tras ser rechazados por publicaciones de primer nivel, tales como Science o Nature.

Drew Weissman y Katalin Karikó habían resuelto un trascendente problema: la aceptación in vivo del ARN mensajero foráneo. Sin embargo, existía otro inconveniente: una vez inyectada, cómo proteger a una molécula tan lábil en el torrente sanguíneo antes de alcanzar las células diana.

La solución surgió de un grupo de trabajo de Vancouver, Columbia Británica, Canadá. Durante años habían trabajado en tecnología para el transporte de material genético a las células. La técnica contribuyó al desarrollo de la terapia génica al permitir transportar genes al interior de las células para tratar genopatías diversas.

Conceptualmente era razonable que si estos envoltorios microscópicos de grasa (técnicamente: liposomas) hacían factible transportar genes (fragmentos de ADN) también deberían servir para vehiculizar el ARN mensajero.

Surgieron entonces problemas asociados con derechos de patente. Los investigadores canadienses habían vendido los derechos de su tecnología a una empresa, Protiva, reticente a ceder las regalías a la empresa alemana BioNTech, para la que había comenzado a trabajar Katalin Karikó. La llegada de la pandemia covid-19 limó asperezas de derechos intelectuales y el ARN mensajero (esta vez de la proteína S del coronavirus SARS-CoV-2) se vehiculizó en los liposomas de los científicos canadienses. Ha sido así como han surgido las vacunas anti-covid-19 basadas en la tecnología del ARN mensajero. Estas vacunas no se desarrollaron en pocos meses como se ha hecho hincapié. Todo estaba ya preparado, a excepción de la obtención del ARN mensajero que codifica la proteína S del coronavirus SARS-CoV-2 y es responsable de la infección de las células humanas.

Los coronavirus, descritos a mediados del siglo XX por June Almeida, escocesa de nacimiento, pero afincada en Canadá tras su matrimonio con un brasileño, de donde tomó su apellido de casada, apenas tenían interés para la comunidad científica, causantes como eran de resfriados comunes.

Todo cambió con el siglo XXI: primero fue el SARS del bienio 2003-2004 que causó una pandemia muy limitada pero con elevada mortalidad (alrededor de 800 muertes de un total de 8.000 infectados aproximadamente). Al SARS de 2003-2004 le siguió otro coronavirus mucho más mortífero (aproximadamente 30% de los infectados), el MERS, que quedó restringido a la península de Arabia, sobre todo entre los cuidadores de camellos y dromedarios. En cierta manera aquellas crisis sanitarias fueron anticipatorias de la actual pandemia covid-19. Tal vez se cometió un gravísimo error no investigando vacunas contra virus con la estructura y genética de los coronavirus. [MERS es el acrónimo de Middle East Respiratory Syndrome]. Los investigadores no consiguieron ninguna muestra de pacientes con MERS. Esto fue consecuencia de la soberbia de la comunidad científica occidental que desde siempre había desdeñado a sus colegas de países subdesarrollados. Esta situación adquirió especial relevancia durante la crisis del SIDA. Una de las consecuencias fue que los gobiernos no son proclives a compartir información.

El MERS de 2013-2014 y el anterior SARS de 2003-2004 presagiaban que algún virus sucedáneo terminaría por desencadenar la pandemia actual. No se quiso jugar al alarmismo, decisión políticamente incómoda y científicamente estúpida. La Humanidad sería capaz (se supuso) de frenar un brote epidémico, sin llegar a que se propagase de modo pandémico.

Durante el septenio transcurrido entre la aparición del MERS y la del SARS-CoV-2 se llevaron a cabo investigaciones que terminarían siendo muy útiles (¡quién lo diría!) para el diseño de vacunas contra el covid-19. Todo comenzó con el estudio de una proteína pico de un β-coronavirus causante de un tipo de resfriado común (designado HKU1). El objetivo de la investigación fue aislar y “congelar” (fijar la conformación) de dicha proteína.

Graham y McLellan publicaron, primero online, y más tarde en la revista Science un trabajo seminal sobre la estructura de la proteína S del coronavirus HKU1. En este trabajo se buscaban las mutaciones que estabilizaran la conformación de la proteína, requisito para poder diseñar las futuras vacunas. Esta investigación hizo factible el rápido desarrollo de las vacunas de Pfizer (que se había asociado con la biotecnológica alemana BioNTech) y Moderna Therapeutics.

A partir de las secuencias genéticas de la proteína S, se sintetizó su transcrito (ARN mensajero) siguiendo el procedimiento diseñado por Drew Weissman y Katalin Karikó 15 años antes. Acto continuo encapsularon el ARN mensajero sintetizado en los liposomas desarrollados por el grupo de trabajo canadiense. Fue de este modo como se consiguieron las primeras vacunas.

Para financiar los ensayos clínicos de Moderna Therapeutics, el gobierno federal [de Estados Unidos] usó presupuesto que estaba asignado a la investigación de vacunas contra el SIDA. Los laboratorios Johnson & Jhonson, AstraZeneca y Novavax, también se beneficiaron de estas partidas presupuestarias para el desarrollo de sus vacunas anti-covid-19. En cambio, Pfizer-BioNTech realizó su investigación sin financiación externa. Quería ser el primer laboratorio que lograse la autorización de una vacuna, y haber usado financiación gubernamental le obligaba a compartir los hallazgos.

En noviembre (2020) se dieron a conocer los primeros resultados del ensayo de la vacuna de Pfizer-BioNTech.

Las vacunas anti-covid-19 no son una investigación de nuevo cuño, sino el resultado de décadas de inversión e investigación que comenzaron con el intento infructuoso de desarrollar vacunas contra el SIDA. Solo el tiempo permitirá una evaluación rigurosa de la verdadera eficacia a largo plazo de las vacunas anti-covid-19.

Zaragoza, a 27 de enero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Cuando la variante ómicron del coronavirus SARS-CoV-2 surgió en el sur de África sorprendió su genética. Mientras las variantes anteriores diferían en una o dos docenas de mutaciones en relación a la cepa original surgida en Wuhan, República Popular China, ómicron portaba 53 mutaciones, una situación excepcional en la deriva evolutiva de todos los virus conocidos. Todavía más: 13 de estas mutaciones rara vez, o nunca, se habían hallado en otros coronavirus. Aisladamente, cada una de estas 13 mutaciones excepcionales deberían haber sido perjudiciales para el coronavirus, pero tomadas en conjunto parecen haber sido beneficiosas, incrementando su contagiosidad y transmisibilidad.

Las mutaciones no son una estrategia de los virus para perpetuarse, sino la consecuencia de errores genéticos durante la replicación de su genoma, tarea llevada a cabo por la célula que infectan. La mayoría de las copias defectuosas de los virus mutantes no son viables; solo unas pocas representan alguna ventaja evolutiva y terminan por imponerse y expandirse.

Durante el año 2020 se descubrieron distintos linajes del virus. Sin embargo el proceso evolutivo fue lento. Ello permitió que se formulasen vacunas relativamente específicas contra estos serotipos víricos.

A partir de diciembre de 2020 se aisló en Reino Unido una variante genética que portaba 23 mutaciones ausentes del virus original de Wuhan. Esta variante, denominada alpha (α) pronto se hizo dominante en todo el mundo. Si bien se notificaron otras variantes, una nueva variante evolutivamente ventajosa con 20 mutaciones, denominada delta (δ), surgida durante el verano (2020) terminó por desplazar a la alpha (α) y otras existentes hasta entonces.

Finalmente surgió ómicron. Esta variante porta en su genoma 53 mutaciones, entre ellas las que ya estaban presentes en variantes anteriores (α y δ), por mencionar las dos más trascendentes. La selección natural favoreció a la variante ómicron al transmitirse con mucha mayor facilidad.

El estudio genético de la proteína S que sobresale del esferoide vírico evidenció la existencia de 30 mutaciones solo en dicha proteína, de ellas 13 extraordinariamente infrecuentes en otros coronavirus, incluyendo a los que únicamente afectan a murciélagos.

Solo aquellas mutaciones que son ventajosas evolutivamente al virus perduran; no aquellas que, bien son neutras o desventajosas para el germen infeccioso.

Otra particularidad excepcional de la variante ómicron es que las 13 mutaciones no se distribuyen aleatoriamente en la proteína infecciosa del coronavirus SARS-CoV-2. Se organizan en tres grupos (clusters) dando lugar a una variante única.

Dos de estos clusters modifican la estructura de la proteína S en su extremo apical dificultando que los anticuerpos específicos se engarcen a la proteína (el antígeno del virus o el codificado a partir del ARN mensajero de las vacunas). He ahí la razón por la cual las vacunas han perdido parte de su eficacia frente a esta variante.

El tercer cluster altera la estructura de la proteína S en su base (donde se inserta en el esferoide vírico), en una región conocida como dominio de fusión.

Ómicron es también particular en otro aspecto: a diferencia de la mayoría de los virus que inyectan su genoma en el interior celular, ómicron es invaginado íntegramente. Una vez engullido por la célula, se desintegra, el ARN liberado se multiplica y traduce en las proteínas que permiten construir nuevos viriones (partículas víricas). Esta manera peculiar de infectar podría explicar porque da lugar a una infección más leve que otras variantes anteriores. La variante ómicron crea tropismo hacia las células del tracto respiratorio superior.

El surgimiento de la variante ómicron puede ser un ejemplo de epistasis, fenómeno evolutivo que determina que la asociación de un conjunto de mutaciones, individualmente perjudiciales, se torne beneficiosa cuando se agrupan (forman un cluster).

No se sabe si el surgimiento de mutaciones se beneficia de la persistencia de la infección en pacientes con la inmunidad debilitada, o bien de la rápida transmisión entre personas. Existen argumentos a favor y en contra de ambas teorizaciones.

Una de las enseñanzas de la actual pandemia es nuestra ignorancia del mundo de los virus, su origen, evolución y adaptación a condiciones cambiantes.

Zaragoza, a 25 de enero de 2022

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Hoy día se conoce el Botox® por su empleo en cosmética, pero no fue ese su uso inicial ni su aplicación clínica fundamental.

La toxina botulínica (técnicamente Onabotulinumtoxina A) es una neurotoxina 100 veces más tóxica que el cianuro. La toxina es segregada por una bacteria, Clostridium botulinum, causante de una infección (botulismo), con elevada mortalidad. En la actualidad, casi todas las infecciones derivan del consumo de alimentos envasados en los que ha proliferado el germen. Por ello no se deben consumir alimentos enlatados cuando en envase presente abombamientos.

Durante, y algunos años después de, la Segunda Guerra Mundial el Departamento de Defensa de Estados Unidos investigó esta toxina como potencial arma biológica.

Sin embargo, fue a finales de la década de 1970 cuando un oftalmólogo, Alan Scott convirtió la toxina botulínica en un medicamento oftalmológico.

Lejos se estaba entonces de imaginar que la toxina botulínica se convertiría en la base de una industria multimillonaria derivada de su empleo en cosmética para eliminar temporalmente las arrugas asociadas al envejecimiento de los tejidos. La «cara congelada» se puso relativamente de moda. Muchos directores de cine se contrariaron porque los actores (y sobre todo actrices) perdían expresividad de sus rostros siendo incapaces, por ejemplo, de fruncir el ceño o sonreír espontáneamente. Era un intento desesperado, temporal y caro de aferrarse a una juventud perdida. La discriminación social e incluso laboral ha hecho que muchas mujeres, incluso jóvenes, traten de prolongar su juventud de un modo bizarro.

El primer uso de la toxina botulínica se produjo en una paciente que tras un desprendimiento de retina tuvo como secuela la desalineación de un globo ocular. El preparado entonces utilizado, registrado como Oculinum® logró tratar con éxito a esta paciente, así como en otros con estrabismo o con blefarospasmo. Con estas indicaciones (estrabismo y blefarospasmo) se aprobó en Estados Unidos en 1989. [Blefarospasmo: contracción involuntaria de los párpados en respuesta a un estímulo doloroso o una distonía]. [Estrabismo, también denominado heterotropia, es la desalineación ocular, pudiendo ser vertical, horizontal o, más comúnmente, ciclotrópica (un ojo gira en sentido horario mientras el otro lo hace en sentido anti-horario). Muchas veces la corteza cerebral solo procesa la información visual procedente de uno de los ojos; en otras ocasiones se asocia a diplopía o visión doble].

Muy pronto la toxina botulínica empezó a inyectarse para el tratamiento de las migrañas y el bruxismo, observándose un inesperado efecto colateral: la paralización de los músculos faciales que suavizaba las arrugas, si bien su efecto era temporal. Fue entonces cuando se registró con el nombre de Botox®. La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó su empleo con fines cosméticos en el año 2002.

Al principio ningún laboratorio se mostró interesado en explotar comercialmente este hallazgo. Finalmente, Alan Scott llegó a un acuerdo con Allergan en 1991 para la producción y comercialización de la toxina botulínica, cambiando su denominación de Oculinum al mundialmente conocido de Botox®.

Microfotografía de Clostridium bolulinum

Alan Scott no fue el primer científico que exploró el potencial terapéutico de Clostridium botulinum, «veneno de salchicha», tal como lo denominó Justinus Kerner, un poeta y médico alemán en la década de 1820, tras haber observado los efectos paralizantes de la intoxicación por una salchicha en trece habitantes de su ciudad, de los que seis fallecieron. ¡En verdad, la salchicha tenía que ser grande!

Tras ensayar con ese «veneno salchicha» en caracoles, langostas y conejos, lo probó en él mismo, describiendo su acción inhibidora sobre el sistema nervioso (esquelético y autónomo).

Tal vez una de las intoxicaciones mejor referidas en la literatura se produjo el 14 de diciembre de 1895 en la ciudad de Ellezellesin, Bélgica. Una banda de treinta y cuatro músicos locales se reunieron en una posada tras interpretar música durante un funeral. Tras la comida todos sufrieron alteraciones visuales (ptosis – caída de los párpados-, diplopía –visión doble- y midriasis), debilidad extrema, disfagia, disnea y disartria (dificultad de articular palabras). Unos pocos también manifestaron retención urinaria y estreñimiento. Durante los siete días siguientes, tres fallecieron. Enseguida se sospechó de intoxicación alimentaria causada por jamón en mal estado. Esta intoxicación fue estudiada por un Emile van Ermengem, un médico de Gante, Bélgica quien llevó a cabo investigaciones bacteriológicas, toxicológicas y clínicas, concluyendo que un bacilo Gram positivo anaerobio era el germen causal. Inicialmente lo denominó Bacillus botulínicum. Un año después (1896) pasó a denominarlo Clostridium botulinicum por el aspecto alargado del microorganismo (kloster en griego significa huso) y con aspecto de salchicha (botulus en alemán).

Hay tres interesantes referencias bibliográficas:

• Aronson J. When I use a Word… sausages. BMJ 1997; 315: 599.
• Devriese P. On the Discovery of Clostridium botulinum. Journal of the History of the Neuroscience 1999; 8: 43-50.
• Torrens J. Clostridium botulinum was named because of association with “sausage poisoning”. BMJ 1998; 316: 151.

Volviendo a la actualidad, en el año 2013 Alan Scott fundó la Strabismus Research Foundation (hoy día: The Smith Kettlewell Skeri Eye Research Institute), comenzó a ensayar el uso de un anestésico local, la Bupivacaína durante la estimulación eléctrica de los músculos oculares mediante un dispositivo implantado similar al clásico marcapasos cardíaco.

El laboratorio que primero comercializó Botox®, Allergan, fue adquirido por AbbVie en el año 2020. Durante los primeros nueve meses de 2021, las ventas de Botox® en todo el mundo fueron de 3.300 millones de dólares, la mitad solo con fines cosméticos.

En España se comercializan diversos preparados farmacéuticos de toxina botulínica no intercambiables farmacológicamente. Algunos han sido autorizados exclusivamente con fines cosméticos. Sin embargo, Botox® incluye el conjunto más amplio de indicaciones: blefarospasmo, espasticidad, hiperhidrosis, vejiga hiperactiva idiopática, distonía cervical, incontinencia urinaria por hiperactividad neurológica del músculo detrusor de la vejiga, y migraña.

Zaragoza, a 19 de enero de 2022

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza