Han comenzado los ensayos clínicos fase 3 de las primeras vacunas contra la pandemia de covid-19. Los estudios fase 3 son la última etapa antes de la autorización y ulterior comercialización. En este tipo de ensayos se pretenden confirmar los resultados de seguridad y eficacia ya observados en los estudios pre-clínicos fase 2.

La primera de estas vacunas, tal vez la que se halla en una fase más avanzada, ha sido desarrollada por la empresa biotecnológica estadounidense Moderna Therapeutics en colaboración (financiera y científica) con el organismo público, National Institutes of Health.

En este estudio clínico, iniciado el lunes 20 de julio, participan 30.000 voluntarios sanos de 89 localidades de todo el territorio federal [de Estados Unidos]. Los participantes son distribuidos de manera aleatoria (según criterios de azar) en dos grupos: uno de ellos (grupo de estudio) recibirá dos inyecciones de la vacuna; y el otro (grupo placebo) dos inyecciones de solución salina fisiológica (inocua pero carente de eficacia). El estudio se realiza con doble ocultación («doble-ciego»), esto es, ni el participante ni el médico conocen de antemano si el participante recibe la vacuna o bien la inyección placebo. El objeto del ensayo es doble: de un lado comparar los potenciales efectos adversos, obviamente a corto plazo; y, en segundo lugar, si el grupo que recibe las dosis de vacuna (grupo de estudio) tiene un menor índice de contagios (idealmente cero) en relación a los participantes en el grupo placebo.

Se trata de conocer si la vacuna previene en verdad los casos graves de la infección, y si una única dosis (en lugar de dos) podría ser suficiente, lo que supondría una enorme ventaja de cara a la vacunación masiva. Durante los ensayos clínicos fase 1, con 45 adultos sanos de entre 18 y 55 años, se estudiaron las dosis de 25μg, 100μg, y 250μg. Las dos dosis de vacuna se administraron espaciadas 28 días. [1μg es la millonésima de 1 gramo].

La rapidez con que se ha desarrollado la vacuna es impresionante: un semestre desde que se secuenció el genoma del SARS-CoV-2 hasta que se inició el ensayo clínico fase 1. En circunstancias no extraordinarias el intervalo temporal suele variar entre 3 y 9 años. Hay varias circunstancias que pueden explicar esta extraordinaria celeridad, además de la urgencia de la situación: el conocimiento previo de que las proteínas que sobresalen de la cápside vírica (proteínas S, de Spike, espiga) son fundamentales para la patogenicidad; el hecho de que los anticuerpos contra estas proteínas antigénicas son importantes para lograr la inmunidad; y las plataformas tecnológicas que hacen posible la fabricación de miles de dosis de vacuna contra una secuencia limitada del genoma del virus.

La multinacional norteamericana Pfizer anunció el pasado lunes, 20 de julio, que iniciaba un estudio con su potencial vacuna contra el coronavirus. Para ello Pfizer ha estado trabajando con una empresa biotecnológica alemana BioNTech. En el estudio, fase 3, participan 30.000 voluntarios de Estados Unidos, Argentina, Brasil y Alemania.

La Administración estadounidense ha sellado un acuerdo con Pfizer según el cual adquirirá 100 millones de la potencial vacuna por casi dos mil millones de dólares.

El contrato forma parte de lo que la Casa Blanca llama el Warp Speed Project, un esfuerzo para acelerar el desarrollo de una vacuna eficaz contra el covid-19. Este programa incluye la administración gratuita de la futura vacuna a toda la población estadounidense.

No se espera disponer de los resultados de los ensayos clínicos antes de noviembre (2020), siempre que no surjan contratiempos. Tal vez la elevada tasa de transmisión del virus ayude a determinar la eficacia de las vacunas experimentales.

La prudencia es más necesaria que nunca. Muchos ensayos clínicos fase 3 fracasan a la hora de seleccionar la dosis más adecuada, y establecer una relación beneficio vs riesgo. De las tres dosis estudiadas en ensayos clínicos preliminares, la dosis de 250μg no ofrece ventajas en términos de eficacia en relación con las dosis más bajas (100μg y 25μg), si bien se asociaba con una mayor incidencia de efectos adversos. No obstante, hay que tener en cuenta que la función inmune declina con la edad, hecho observado durante las campañas de vacunación contra la gripe estacional. Esta circunstancia podría condicionar una insuficiente respuesta a la vacuna entre la población más susceptible, más anciana o con enfermedades crónicas.

Es posible además que la protección frente a las vacunas difiera según la «carga viral», siendo significativa en los contagios que desencadenarían una enfermedad grave; y leves, incluso imperceptibles, en las versiones menos agresivas del covid-19.

Se estima que un total de entre 150 y 160 infecciones por SARS-CoV-2 serán necesarias para establecer la validez de las vacunas. El objetivo es lograr una protección frente a la infección de, al menos, 60%. Se confía que la protección sea porcentualmente más elevada, pero un 60% sería suficiente para controlar la actual expansión pandémica.

Francis Collins, director de los National Institute of Health anima a inscribirse en el estudio a las personas de los grupos más vulnerables (ancianos, enfermos crónicos, nativos americanos, negros y latinos). La actual pandemia ha sacado a la luz la brecha socio-económica-sanitaria de estos grupos sociales que, lejos de cerrarse, parece ensancharse cada día.

Las pruebas previas con la vacuna experimental del laboratorio Moderna Therapeutics han mostrado una potente respuesta inmune con limitados (hasta ahora) efectos adversos (dolor en brazos, fatiga y fiebre moderada). Sin embargo, se desconoce qué tipo de respuesta inmunitaria es óptima para confrontar la infección por SARS-CoV-2. Se espera responder a esta trascendente cuestión con los resultados del actual ensayo clínico fase 3.

Todos los laboratorios involucrados en el desarrollo de vacunas contra el covid-19 aspiran a que sus preparados consigan una concentración de anticuerpos similares a los observados en las personas que han sobrevivido a la infección. Sin embargo, ello no garantiza una inmunidad a largo plazo. Por esta razón (conseguir unos títulos de anticuerpo suficientes y sostenidos en el tiempo) se considera necesaria una dosis de recuerdo.

Moderna Therapeutics declaró poder fabricar hasta 500 millones de dosis, doblando esa cifra hacia finales de 2021. A pesar de haber recibido financiación del gobierno federal de Estados Unidos (843 millones de dólares) declaró que no venderá la vacuna a precio de coste, sino con fines lucrativos, aunque a un precio razonable para que nadie quede sin vacunar por razones económicas. Si el SARS-CoV-2 se torna, como algunos piensan, un virus endémico, el laboratorio podría replantearse a la baja el precio de venta, que es libre en Estados Unidos.

La otra vacuna en estadio 3 de ensayo clínico (la desarrollada conjuntamente por Pfizer con la biotecnológica alemana BioNTech) tendrá un precio de venta previsto de $20 para cada una de las dos dosis necesarias.

Ambas vacunas utilizan una versión sintética reducida del material genético (ARNM) del coronavirus SARS-CoV-2, encapsulado en liposomas (una suerte de partículas grasas). Los liposomas son una formulación farmacéutica que facilita la captación por las células humanas. El material genético incompleto del virus es insuficiente para desencadenar la infección, pero suficiente para estimular una respuesta inmune del paciente. Un contacto ulterior con la versión íntegra del virus no desencadenaría la infección o lo haría en una forma poco virulenta.

La multinacional francesa Sanofi-Aventis, que investiga la vacuna en colaboración con la multinacional británica GlaxoSmithKine, ha llegado a un acuerdo con el gobierno de Estados Unidos para suministrar 100 millones de dosis por dos mil cien millones de dólares. En el convenio se incluye la opción de compra de 500 millones de dosis adicionales. Esta vacuna prevé iniciar los estudios clínicos fase 3 en septiembre (2020).

La vacuna de Sanofi-Aventis y GlaxoSmithKline se basa en proteínas del virus, siguiendo una metodología idéntica a la empleada para formular cada año la vacuna de la gripe estacional.

La vacuna que está diseñando otra empresa, Novarax, también se elabora a partir de proteínas víricas. Esta empresa recibirá mil seiscientos millones de dólares aportados por el Departamento de Defensa y el Health and Human Services, ambos de Estados Unidos.

Sin embargo, Sanofi-Aventis también está desarrollando otra posible vacuna basada en la tecnología del ARNM, en colaboración con Translate Bio.

Otros laboratorios han comenzado (Astra-Zeneca junto a la universidad de Oxford), o están en visos de iniciar (Johnson & Johnson, Novarax) estudios clínicos fase 3 con sus  potenciales preparados.

La vacuna diseñada por Johnson & Johnson se ha ensayado en primates no-humanos con resultados favorables. En base a estos resultados, ha iniciado un ensayo clínico en Europa y Estados Unidos. A diferencia de otras, que requieren dos dosis, la vacuna de Johnson & Johnson ha mostrado ser eficaz, en primates, siguiendo la administración de una sola inyección. El diseño de la vacuna [de Johnson and Johnson] se fundamenta en un adenovirus catalogado Ad26 que porta el fragmento de ARNM que codifica la síntesis de la proteína S (Spike) de la cápside del SARS-CoV-2, responsable de su patogenicidad.

Este mes de julio (2020) la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó la primera vacuna basada en la tecnología del adenovirus Ad26; en este caso se trata de una vacuna contra el virus ébola.

La empresa CanSino Biologics, de la República Popular China ha publicado en la revista médica británica The Lancet los primeros resultados, bastante frustrantes, de su vacuna.

Astra-Zeneca (junto a la universidad de Oxford) es la tercera multinacional farmacéutica que ha iniciado ensayos clínicos fase 3, tras probar su vacuna en ciudadanos de varios países, entre otros Sudáfrica.

Tanto la vacuna de Astra-Zeneca (junto a la universidad de Oxford), al igual que CanSino Biologics actúan alterando los genes de otro virus común, el adenovirus, haciendo que imite, de modo inofensivo, la infección por SARS-CoV-2.

La vacuna británica se aprovecha de un adenovirus hallado en chimpancés, no infeccioso para los humanos contra el que, en consecuencia, no hemos desarrollado anticuerpos. [Los adenovirus, como se infiere, son virus de ADN].

La vacuna «china» se aprovecha también de un adenovirus, pero en este caso, uno que causa resfriados comunes. El hecho de que los humanos hayamos desarrollado anticuerpos contra este adenovirus del resfriado común parece limitar la eficacia potencial de la vacuna.

Si finalmente se comercializan varias vacunas, la cuestión que se puede plantear es ¿habrá alguna mejor que otra? La lucha entre los laboratorios y los países puede ser despiadada, no solo para surtirse de las dosis suficientes, sino para obtener réditos del suculento negocio.

Zaragoza, a 31 de julio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


The Swedish National Heritage Board: esqueleto vikingo con marcas de viruela, con una datación (por C 14) de más de 1.200 años de antigüedad.

La evolución del virus más mortífero de la Historia, la viruela, esconde todavía muchos aspectos ignorados.

Su morbilidad y mortalidad eran incomparablemente superiores a los de la actual pandemia (2020) por coronavirus SARS-CoV-2. Solo durante el siglo XX la viruela (antes del desarrollo de la vacuna que terminó por erradicarla) mató a decenas de millones de personas en todo el mundo.

La viruela era una zoonosis: afecta habitualmente a roedores, desde donde saltó a los humanos, hace millones de años.

Hasta ahora, el primer caso de viruela hallado en restos arqueológicos era una momia infantil en la actual Lituania, con datación del siglo VXII.

Muy recientemente un grupo de investigadores han publicado en la revista Science el descubrimiento de trazas de genoma de la viruela en un esqueleto de la era vikinga.

No parece ser, según los autores del trabajo, un antepasado evolutivo del virus de la viruela moderna, dado que el tamaño de su genoma (conjunto de genes) es mayor que el virus de la viruela conocido en la historia más reciente. De modo general, cuanto más simple (menos genes) tiene un virus mayor es su virulencia. Por ello al virus de la viruela cuyas trazas se han identificado en el esqueleto vikingo se le ha considerado una especie de «vía muerta» de la evolución.

La viruela es, con toda probabilidad, muy anterior al último, y hasta ahora más reciente descubrimiento.

El nombre en latín de la viruela es variola; se conocen dos cepas del virus variólico: variola minor y variola major. El apellido de la viruela (variola) se debe a la mortalidad asociada: aproximadamente del 1% en la cepa «minor», y más del 30% en la cepa «major». Ambas se erradicaron a la vez. Nunca se descubrió a qué se debía la muy diferente mortalidad de ambas cepas.

Las características de las trazas halladas en el genoma del esqueleto vikingo se consideran suficientes para crear una nueva estirpe (técnicamente clado). Se piensa que tanto la «viruela vikinga» como la «viruela moderna» proceden de un antepasado común que divergió genéticamente1.700 años atrás.

Se ha teorizado que el virus de la «viruela vikinga» ha derivado en otra(s) cepa(s) más sencillas (han perdido algunos de sus genes a cambio de mayor virulencia. Se cree que los virus más simples pueden soslayar más fácilmente la respuesta inmune del organismo infectado. Por otra parte, una reacción inmune excesiva compromete la vida del paciente más que la propia infección. En este sentido, la actual pandemia de covid-19 es paradigmática.

El origen de la viruela conocida en Occidente no procede de las tierras nórdicas, sino que surgió en los primeros asentamientos agrícolas en el noreste africano hace alrededor de 10.000 años. Desde allí se expandió al subcontinente indio a través de mercaderes egipcios. Los estudios de momias de las Dinastías Egipcias (1570-1085 a.C.) muestran evidencias de la enfermedad. Por ejemplo, el faraón Ramsés V (fecha de muerte datada en 1156 a.C.) lleva indubitadas señales de haber padecido (probablemente muerto) a causa de la viruela.

La infección llegó a Europa en algún momento entre los siglos V y VII A.D. Las epidemias fueron frecuentes. Algunos historiadores han querido atribuir a los brotes de viruela algún grado de implicación en el desmoronamiento del Imperio Romano alrededor del 108 A.D. La posterior expansión árabe-nazarí, las Cruzadas a Tierra Santa y los viajes a las Indias Occidentales contribuyeron a la globalización de la enfermedad.

La introducción y ulterior expansión de la viruela en tierras americanas, se produjo a través de la conquista. La enorme mortandad entre los oriundos de América, sin experiencia previa con el virus, pudo haber condicionado el colapso de las culturas inca y azteca.

De modo similar, la llegada de colonos en el barco Mayflower en 1620 a la actual Norteamérica tuvo un resultado similar en las tribus indias. Ya en aquella época se intentó utilizar la viruela como arma biológica: durante la Guerra Franco-India (una extensión a Norteamérica de la «Guerra [europea] de los Siete Años», cuando Jeffrey Amherst planificó el exterminio de la población indígena mediante la viruela.

El tráfico de esclavos hacia Norteamérica y el Caribe desde la costa Occidental africana también contribuyó a la expansión de la enfermedad.

Durante el siglo XVIII la viruela afligió a todas las clases sociales europeas. Algunas estimaciones (sujetas a amplio margen de error) estiman que más de 400.000 personas murieron, y una tercera parte de los supervivientes quedaron ciegos.

Los síntomas de la viruela debutaban de manera súbita, y las secuelas de quienes sobrevivían a la infección eran devastadoras: los rostros quedaban marcados otorgando una apariencia casi deforme. La mortalidad variaba en los adultos entre el 20% y el 80%, pero era dramática en los niños (superior al 80% durante algunos brotes epidémicos).

Se afirma que Marius de Avenches, a la sazón obispo de Lausana (Suiza), introdujo el término variola en el año 570 A.D. Etimológicamente la palabra puede derivar de varius (teñido o manchado), o bien de varus («marcas en la piel»). A partir del siglo XV se usó en Inglaterra la expresión small pockets («pequeños sáculos» – por las marcas permanente en la piel) para diferenciarla de great pockets, con que se designaba a otra entonces terrible enfermedad, la sífilis. De ahí surgió la denominación actual en inglés de la viruela: smallpox.

A través de la cultura popular se sabía desde antiguo que quienes sobrevivían a la enfermedad no se contagiaban de nuevo.

En las prácticas tradicionales se llevaba a cabo una técnica, tan arriesgada como eficaz, precursora de la futura vacuna. Usando una lanceta húmeda se abría una pequeña incisión en la que se introducían restos de pus o costras frescas de supervivientes. El procedimiento se denominaba con el latinismo variolización , y se generalizaba cada vez que surgía un brote epidémico. Era, en verdad, un proceder arriesgado ya que no pocos contraían la infección en su versión más grave, casi siempre mortal, al mismo tiempo que contribuían a extender la epidemia.

La variolización se realizaba desde mucho antes del siglo XVIII en África, India y lejano oriente. Hacia 1670 los circasianos introdujeron esta costumbre en el Imperio Otomano. A las mujeres caucásicas, célebres en la época por su belleza, sus madres, cuando niñas, las sometían a variolización. De ese modo evitaban, si sobrevivían, contraer la viruela con sus irreversibles secuelas físicas y estéticas, siendo así más codiciadas para los harenes de los sultanes turcos.

Europa tuvo noticias de la variolización a comienzos del siglo XVIII, inicialmente por dos escritos, uno de Emanuel Timoni (1714) y otro de Giacomo Pilarino (1716). Ninguna de estas comunicaciones epistolares ejerció influencia en las conservadoras prácticas de la medicina británica dieciochesca; sí, en cambio, la experiencia de Lady Montague, esposa del embajador británico en Constantinopla (actual Estambul), Edward Wortley Montague. Ella sobrevivió a la viruela, aunque su rostro quedó dramáticamente desfigurado. Su hermano sucumbió a la enfermedad apenas un año y medio después. Al poco tiempo de arribar al entonces llamado «Puerto Sublime» (Estambul) escribió una carta en la que describía la práctica de la variolización en la corte otomana. De hecho, asumiendo riesgos, llevó a cabo el procedimiento en su hijo, entonces de 5 años de edad. Era el año 1718. Tras su regreso a Londres, se procedió a inocular («variolizar») en presencia de varios médicos de la corte británica, a su hija, de 4 años. El éxito con sus dos hijos hizo que la técnica se extendiese entre los miembros de la Familia Real británica.

Los siguientes en ser inoculados con el virus variólico fueron un grupo de prisioneros en Newgate (9 de agosto de 1921) y varios niños de orfelinato (usados comúnmente como «conejillos de indias» de la investigación biomédica hasta entrado el siglo XX).

El procedimiento [de la variolización] conllevaba notables riesgos: entre un 2% y un 3% morían como consecuencia de la infección, además de contagiarse de otras enfermedades, tales como sífilis o tuberculosis, por la falta de esterilidad del procedimiento. A pesar de los riesgos, la mortalidad subsiguiente a la variolización era diez veces más baja que la derivada de la infección natural. La muerte por viruela de varios descendientes de casas reales europeas, generalizó la praxis no solo entre la realeza, sino entre los ejércitos.

La técnica llegó muy pronto (1721) a las colonias norteamericanas, gracias al reverendo Cotton Mather y al médico Zabdiel Bolyston.

Un barco procedente de las Indias Occidentales llegó a Massachusetts con varios pasajeros infectados, desencadenándose una epidemia. Bolyston urgió la inoculación generalizada, hecho que dio lugar a una exasperada controversia, a tal grado que, en el pico de la epidemia, la casa materna [de Bolyston] fue atacada con explosivos. Sin embargo, un análisis estadístico (muy probablemente el primero del que se tiene noticia en el ámbito de la medicina) evidenció que la mortalidad por viruela en el área de Boston fue del 14%, y tan solo del 2% entre aquellos que habían sido variolizados.

En este punto es obligado recordar el viaje de Francisco Xavier de Balmis y Berenguer. Como escribe Luis Pueyo en Revista de Historia, este médico alicantino logró que Carlos IV (una de cuyas hijas había fallecido de viruela) financiase una expedición para llevar el agente pernicioso a territorios de la América española usando niños de orfelinato como portadores. La Expedición Filantrópica de la Vacuna, tal fue su nombre, zarpó de La Coruña en noviembre de 1803, y tras hacer escalas en varios puertos, comenzando por Puerto Rico, continuó hasta Filipinas. Se logró así hacer llegar la protección contra la infección [atenuada] a comunidades en las que la viruela causaba verdaderos estragos, sobre todo entre la población infantil. Los niños expósitos actuaron, de este modo, como porteadores para su inoculación protectora en niños sanos.

Tristemente el caso español no tuvo la repercusión merecida más allá del limitado ámbito científico. No en vano, España no se hallaba en la vanguardia de la investigación médica.

En el año 1757, un niño de 8 años de Gloucester (Inglaterra) fue inoculado con el virus de la viruela procedente de las costras frescas de mujeres que ordeñaban vacas. Era uno más de los miles de niños ingleses que se sometieron a dicha práctica. El niño en cuestión desarrolló una forma leve de viruela, y la subsiguiente inmunidad. Se llamaba Edward Jenner.

Cuando era adolescente, Edward Jenner oyó decir a una granjera que “[yo] nunca padeceré la viruela porque he tenido la viruela de las vacas”. Era, en efecto, una creencia popular que las mujeres dedicadas al ordeñó del ganado vacuno nunca contraían la enfermedad.

Edward Jenner tuvo un mecenas influyente en su vida profesional, John Hunter, a la sazón un prestigioso anatomista y biólogo experimental. El interés científico inculcado por su profesor primero, amigo más tarde, John Hunter, le indujo a participar en actividades científicas muy diversas, desde la clasificación de muchas especies traídas del viaje ultramarino de John Cook en 1772 a trabajos en hematología, zoología o física aerostática. Su versatilidad, lejos de prestigiarle, hizo que muchos científicos dudasen de la calidad de sus trabajos científicos.

Edward Jenner jugó un trascendente papel en la preparación de tratrato de antimonio y potasio, más conocido como «tártaro emético».

No obstante, Edward Jenner entró en la Historia por el desarrollo de la vacuna contra la viruela.

En 1796 Jenner observó que las personas que ordeñaban vacas, generalmente mujeres, tenían lesiones en sus manos y brazos que remedaban a las de la viruela, sin que padecieran la forma más grave de la  enfermedad. A partir de un exudado de estas lesiones, E. Jenner las inoculó a James Phipps, un niño de 8 años, hijo de su jardinero. Cabe suponer que no pidió permiso al padre, o bien éste no se atrevió a negarse. Algunos días después, el niño desarrolló un leve cuadro febril, molestias axilares (adenopatía de los ganglios linfáticos); y, nueve días más tarde, un proceso de tipo catarral con pérdida de apetito. Por suerte, se recuperó por completo. Dos meses después, E. Jenner infectó al niño con virus activos (algo hoy día inimaginable), sin que desarrollara la temible infección. Jenner concluyó de su experimento que la protección frente a la viruela era total.

En 1797  envió una breve comunicación a la Royal Society [de Londres] describiendo su experimento. Su escrito no se tuvo en consideración.

El año siguiente (1798) publicó un texto de farragoso título (An Inquiry into the Causes and Effects of the Variolae Vaccinae, a disease discovered in some of the western counties of England, particulary Gloucestershire and Known by Name of Cow Pox). La publicación fue muy controvertida entre el estamento médico de la época.

La palabra vacuna procede de vaca (vacca en latín, vaccine en inglés).

Los intentos de Edward Jenner para generalizar el uso de su vacuna fracasaron. Sin arredrarse por la escasa aceptación, enviaba muestras a quien se lo requería. Entre quienes la recibieron se hallaba Benjamin Waterhose, profesor de física en la universidad de Harvard.

Waterhouse introdujo la vacunación en Nueva Inglaterra, Estados Unidos, al mismo tiempo que persuadió al entonces Presidente, Thomas Jefferson para que crease la National Vaccine Institute, al objeto de fomentar su utilización.

La situación de Edward Jenner era ambivalente; de una parte recibía el reconocimiento (económico) del Parlamento Británico; de otro, las críticas de muchos de sus colegas científicos. Finalmente, la vacunación acabó por imponerse en Inglaterra en detrimento de la variolización, prohibida a partir del año 1840.

La casa familiar de Edward Jenner fue, a partir de 1985, el Jenner Museum. En el jardín hay una modesta choza, conocida como «Temple of Vaccinia» («templo de la vacuna») en la que Jenner vacunaba de modo gratuito a las personas sin recursos.

Edward Jenner murió de tuberculosis el 26 de enero de 1823; sus dos hermanas y su esposa fallecieron de la misma enfermedad muy poco tiempo después.

Tal vez, en sentido estricto, E. Jenner no descubrió la inmunización contra la viruela, pero otorgó al procedimiento validación científica. El mérito de Jenner fue desarrollar una técnica estandarizada a partir de la sabiduría popular, iniciando una historia fascinante que desembocó en 1980 con la erradicación formal de la enfermedad en todo el mundo.

Gracias a la vacunación, durante la década de 1950 la viruela prácticamente desapareció de Europa y Norteamérica, pero continuaba afligiendo a muchos países menos desarrollados.

En el año 1975 Rahima Banu, entonces una niña de tres años de Bangladesh, fue el último caso confirmado de variola major; y la última persona en Asia que sufrió una enfermedad variólica activa. Se le aisló al tiempo que se procedió a la vacunación de todos los habitantes en un radio de unos tres quilómetros. Ello fue posible gracias a la Smallpox Eradication Program.

Sin embargo, la última persona que se contagió de modo natural con viruela fue Ali Maow Maalin (con variola minor) en la cocina de un hospital de Merca, Somalia. Fue diagnosticada inicialmente de malaria y varicela, hasta que se confirmó que padecía viruela, en su versión menos virulenta. Aun cuando se recuperó de la viruela, terminó falleciendo de malaria el 22 de julio de 2013.

No obstante, Janet Parker fue la última persona que murió víctima de la viruela el 11 de septiembre de 1978, a pesar de haber sido vacunada. Contrajo la infección mientras trabajaba como fotógrafo médico en el departamento de microbiología de la Medicine School en la universidad de Birmingham, Reino Unido.

La Organización Mundial de la Salud declaró formalmente erradicada la viruela el 8 de mayo del año 1980.

No obstante, se conservan virus variólicos viables en Estados Unidos y Rusia. En un principio también existían stocks en Reino Unido y Sudáfrica, pero ambos países destruyeron los virus o los transfirieron a otros laboratorios. En la actualidad solo existen virus variólicos viables, bajo estricta supervisión de la Organización Mundial de la Salud en dos centros: los CDC (acrónimo de Center for Disease Control, and Prevention) en Atlanta, Georgia, Estados Unidos, y State Research Center of Virology and Biotechnology (VECTOR Institute) de Moscú, Rusia.

Zaragoza, a 28 de julio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


El trisulfuro de antimonio (Sb2S3) rojo se encuentra de manera natural en el mineral estibina (véase fotografía). Las vetas del mineral son más frecuentes en Francia, Hungría e Indonesia (isla de Borneo).

La estibina se menciona en el Liber de Gradibus[1], texto compilado por Constantino El Africano[2], quien introdujo el término antimonio.

Los primeros usos médicos del mineral (estibina) estuvieron condicionados por su insolubilidad [en agua].

El auge del trisulfuro de antimonio[3] (Sb2S3) y otras sales a partir del siglo XVI se debe a Paracelso[4]. En sus rudimentarios preparados destilaba trisulfuro de estibina (Sb2S3 junto a múltiples impurezas), recomendando los extractos obtenidos para tratar las afecciones de la piel, desde las úlceras cutáneas a la lepra (enfermedad de Hansen).

Tras la muerte de Paracelso, un texto de metalurgia titulado De la Pirotechnia[5], informaba, sin dar detalles, de la extracción del metal (antimonio) a partir del mineral (estibina). Solo en 1571, Alexander von Suchten publicó un libro De Secretis Antimonii[6] en el que se explica cómo formular un óxido de antimonio hidrosoluble, el cual recomendaba como purgante. Llegó a ser relativamente popular, siendo frecuentes las intoxicaciones, a veces mortales; hasta tal punto que el Parlamento de Francia (1566) prohibió su uso Pero, «hecha la ley, hecha la trampa». La gente llenaba una copa metálica [que contiene antimonio en su composición] con vino (un ácido débil), dejándolo en maceración durante 1 o 2 días. Una fracción del metal de la copa se disolvía en el ácido tartárico del vino[7]. En ocasiones, la cantidad de tartrato de antimonio en el vino llegaba a ser tóxica, y no pocas veces mortal.

Un libro publicado en el año 1604 con el título «Triumphal Chariot of Antimony», de autor apócrifo[8] recomendaba el antimonio como remedio para la sífilis, la melancolía (hoy diríamos depresión), «dolores de pecho», fiebre e incluso para la peste. En el texto se describe la elaboración de diversas preparaciones de antimonio.

En la primera mitad del siglo XVII, Charle de Lorme prescribió antimonio a personajes famosos, desde los reyes de Inglaterra (Enrique IV) y Francia (Luis XIII) a cardenales (Mazarin[9]). La fama del antimonio como remedio hizo que el Parlamento [francés] no solo levantase la prohibición de su uso (1665), sino que lo recomendase como una valiosa medicina[10].

Adrian von Mynsicht, en su Chemical and Treatise and Arsenal (1631) describió el tartrato de potasio y antimonio, popularizado como «tártaro emético» por los vómitos y sudoración provocada por una dosis de 65mg. La misma sudoración que provocaba hizo que se recomendase como febrífugo, indicación que persistió hasta la introducción de los primeros medicamentos antipiréticos a finales del siglo XIX.

Los denominados «polvos de la fiebre del doctor James», tal era su denominación, combinaban preparados de antimonio y mercurio. A pesar de su toxicidad, se emplearon contra la fiebre durante casi un siglo.

El «tártaro emético» también se empleaba en preparaciones tópicas (elaboradas con yeso o manteca) para sanar las úlceras cutáneas. La recomendación se sostenía en que el emplasto generaba intenso calor, seguido de una erupción con pústulas.

El propio Edward Jenner, célebre por la vacuna contra la viruela, recomendaba la aplicación sobre la cabeza, previamente afeitada, de un emplasto de «tártaro emético» para tratar la locura (hoy diríamos esquizofrenia y otras psicosis).

A partir del siglo XIX la popularidad del antimonio en farmacología declinó, resurgiendo de nuevo a comienzos del siglo XX. Ello se debió al hallazgo incidental realizado por Alphonse Laveran de que la «solución Fowler» (trióxido de arsénico diluido – As2O3) hacía desaparecer los tripanosomas de la sangre de ratones infectados experimentalmente con paludismo (malaria). Se infirió la posible utilidad [del arsénico] en el tratamiento de la «enfermedad del sueño» (tripanosomiasis) cuando la «solución Fowler» se inyectaba por vía intravenosa.

Esta observación indujo a ensayar el «tartrato potásico de antimonio» (tártaro emético»), menos tóxico que el preparado arsenical.

Tras el descubrimiento por un médico brasileño, Gaspar de Oliveira, que una enfermedad de la piel, conocida localmente como espundia estaba causada por un protozoo, Leishmania braziliensis[11], testó «tartrato potásico de antimonio». Era el año 1912 y dio cuenta de resultados favorable. Con el paso de los años, cambió la sal de antimonio utilizada: el tartrato se sustituyó por el estilbogluconato.

Tal vez la forma más común de leishmaniosis es el kala-azar con elevada prevalencia entre los niños de África, Centro y Sudamérica, Oriente Medio, Asia y algunas exrepúblicas soviéticas asiáticas. En ausencia de tratamiento, la mortalidad [de la leishmaniosis visceral] ronda el 90%. Alrededor del año 1915, Di Cristina y Caronia trataron en Sicilia a niños afectados de kala-azar con inyecciones intravenosas de tartrato potásico de antimonio. A pesar de que algunos niños fallecían a consecuencia de la toxicidad del preparado, otros muchos (millones) sobrevivieron[12].

Kala-azar, también conocido como leishmaniosis visceral[13], se transmite por la picadura de mosquitos simúlidos (flebótomos) que viven en zonas arenosas. El parásito leishmania da lugar a úlceras dérmicas en forma de cráter, de aspecto negruzco, de donde proviene la denominación kala-azar («fiebre negra», en lengua hindi). Los norteamericanos que invadieron Iraq en 2003 sufrieron esta parasitosis a la que designaron como «furúnculo de Bagdad».

La leishmaniosis visceral afecta al sistema inmunitario, desencadenando fiebre, pérdida de peso y esplenomegalia. Sin tratamiento la mortalidad es elevada.

En el año 1915 James McDonagh descubrió que la esquistosomiasis (bilarziasis), una infección por helmintos, respondía al tratamiento con tartrato potásico de antimonio. Su hallazgo pasó desapercibido hasta que tres años después John Christopherson, a la sazón en el hospital civil de Jartum (capital entonces de Sudán, hoy de Sudán del Norte) notificó que el «tártaro emético»[14] se mostró eficaz frente a la esquistosomiasis en un paciente ya estaba siendo tratado por leishmaniosis. Los dos médicos (Christopherson y McDonagh) publicaron sus hallazgos en la revista médica británica The Lancet.

El tratamiento con tartrato de antimonio y potasio se estableció en Egipto desde 1919 como tratamiento de elección para las infecciones por esquistosomas, persistiendo hasta la introducción del Praziquantel. Las infestaciones por las distintas especies del género Schistosoma se transmiten por intermediación de distintas especies de caracoles. Alrededor de 200 millones de personas en todo el mundo están infectadas por este parásito, siendo Egipto el más afectado.

El tartrato de antimonio y potasio tenía notables inconvenientes: la necesidad de tratamientos muy prolongados y su elevada toxicidad. La investigación se dirigió al desarrollo de análogos más seguros y menos irritantes, tarea llevada a cabo por Hans Schmidt en Radebeul, Alemania. Paul Uhlentuth (universidad de Friburgo, Alemania) había descubierto que el 4-aminobencenoestibonato (el análogo antimonial del Atoxyl® mostraba actividad in vitro, pero era químicamente inestable. El primer producto con éxito, fruto de la colaboración de los dos investigadores germanos (Uhlentuth y Schimdt) fue la síntesis de estilbeno (equivalente antimonial del Arsacetin de Paul Ehrlich), que se introdujo en terapéutica en el año 1915. El estilbeno hacía desaparecer los tripanosomas de la sangre de los infectados durante varios meses, pero la infección recurría irremisiblemente.

Sin embargo, el estilbeno resultó muy útil en el tratamiento del kala-azar en niños, hasta que fue remplazado por estibofén. Se creía que la toxicidad del tartrato de antimonio y potasio se debía a la escisión de los enlaces con liberación del óxido de antimonio. Bajo esta premisa, Uhlentuth y Schmidt trataron de preparar derivados resistentes a la hidrólisis. De este modo, se sintetizó la sal potásica de estibofeno, comercializándose en el año 1924, reformulándose cinco años después como sal sódica, menos irritante, con el nombre comercial de Fouadin®, en reconocimiento al Rey Fouad de Egipto, país con la mayor prevalencia mundial de esquistosomiasis.

Durante los programas de control de la esquistosomiasis en Egipto, era relativamente frecuente la compartición de jeringuillas entre distintos pacientes. Debido a esta pésima praxis la infección por hepatitis C se extendió hasta tal punto que hoy día (2020) es el país con mayor prevalencia de la infección.

Schmidt sintetizó el estilbogluconato de sodio, un derivado antimonial pentavalente en el que el ácido tartárico ha sido reemplazado por ácido glucónico[15]. El consorcio de la industria química alemana durante el régimen nacionalsocialista (I.G. Farben) estudió este compuesto en el año 1937. Se convirtió en el medicamento de elección para todos los tipos de leishmaniosis hasta que se introdujo en 1946 el antimoniato de meglumina, desarrollado por Rhône-Poulenc (hoy día Sanofi Aventis).

El antimoniato de meglumina es otro derivado pentavalente en el que el ácido tartárico se ha reemplazado por un amino-azúcar derivado de la glucosa. Continúa siendo uno de los medicamentos más eficaces para tratar el kala-azar («botón de oriente»).

Zaragoza a 16 de julio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

[1] Liber De Gradibus adaptación al latín de un texto árabe, escrito por Al-Kindi en el que se enfoca el tratamiento de las enfermedades en función de la fase lunar. La traducción al latín fue llevada a cabo por Gerardo di Cremona, uno de los traductores de la Escuela de Traductores de Toledo. Gerardo di Cremona adquirió notoriedad por la traducción de la obra de Claudius Ptolomeo, en que se canoniza la visión geocéntrica del universo.

[2] Multhauf R.P The origin of Chemistry, 1966.

[3] Wait A.D. (ed). The Hermetic and Alchemical Writtings of Aureolus Philippus Theophrastus Bombast of Hohemheim, Called Paracelsus the Great. 1894

[4] Paracelso: médico y alquimista suizo del siglo XVI. Tomó su apodo, Paracelso, del médico romano del siglo I Celso («parecido a  Celso»). Se le considera el padre de la Toxicología («dosis sola facit venenum»).

[5] De la Pirotechnia, primer texto sobre metalurgia escrito por Vannoccio Biringuccio, publicado en Venecia en el año 1400.

[6] De Secretis Antimonii: texto de comienzos del siglo XIV.

[7] Manson- De Secretis Antimonii: texto de comienzos del siglo XIV.

[7] Manson Bahr P. Advances of the Therapeutic of Antimony Leipzig: Thieme, 1938.

[8] Aunque atribuido a un monje benedictino, probablemente fue escrito por Johann Tholde (1595-1625).

[9] Jules Raymond Mazarin, en su condición de cardenal trabajo al servicio del Papa y, más tarde, en beneficio del Rey de Francia. Mazarin sustituyó a otro cardinal, este mucho más célebre, Richelieu como Primer Ministro de Francia.

[10] Thomson T. An history of the Chemistry. London: Colburn and Bentley; 1830.

[11] La leishmaniosis es la enfermedad transmisible con mayor prevalencia del planeta.

[12] Consiguieron reducir la mortalidad por kala-azar alrededor de un 10% (millones de vidas salvadas).

[13] Las otras dos variantes de leishmaniosis son la cutánea y mucocutánea.

[14] «Tártaro emético»: denominación del tartrato de potasio y antimonio.

[15] Ácido glucónico es una de las dos formas de oxidación de la glucosa (estrictamente β-D-glucopiranósido), siendo la otra forma oxidada el ácido glucurónico.


¿Se imaginan que una única inyección pudiera normalizar las concentraciones de colesterol y triacilglicéridos (apocopado triglicéridos) durante el resto de la vida?

En un primer experimento de edición génica realizado en simios se ha conseguido la desactivación de dos genes vinculados con un incremento del riesgo de enfermedad cardíaca. Los humanos también tenemos estos genes lo que plantea a futuro una estrategia terapéutica impresionante: la curación (no solo el control) de la enfermedad cardíaca.

No obstante, transcurrirán bastantes años antes de que se puedan trasladar a los humanos estos experimentos realizados en monos. No se conoce si el tratamiento resolutivo será efectivo a largo plazo, ni sus potenciales riesgos.

Los resultados se hicieron públicos el 27 de junio de 2020 en el simposio (virtual) de la Society for Stem Cell Research en el que tomaron parte alrededor de 3.700 científicos de todo el mundo. Cuando se ultima la redacción de este texto (13 de julio de 2020), el trabajo todavía no se ha sometido a la revisión por pares (peer-review), exigencia previa para su publicación en revistas científicas.

Los investigadores bloquearon dos genes: PCSK9, que ayuda a regular las concentraciones plasmáticas de colesterol; y ANGPTL3 (angiopoetin-like-3), parte de un complejo génico cuya expresión regula las concentraciones plasmáticas de triglicéridos.

La localización citogenética del gen ANGPTL3 es 1p31.3, significando que se halla en el brazo corto, p, del cromosoma 1 en posición 31.3.

La localización citogenética del gen PCSK9 es 1p32.3, indicando que se ubica en el brazo corto, p, del cromosoma 1 en posición 32.3.

Es muy interesante observar la vecindad de los genes ANGPTL3 y PCSK9 en el cromosoma 1.

Tanto Regeneron como Ionis Pharmaceuticals han informado que los fármacos diseñados específicamente para remedar estas mutaciones han logrado el efecto esperado (protección frente a la enfermedad cardíaca) durante los estudios en roedores (ratones).

El gen PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexine type 9) contiene las instrucciones para la síntesis de una proteína que regula la concentración de colesterol (1) en plasma. Esta proteína determina la densidad de receptores de LDL (LDL-R) en la membrana de las células. Las moléculas de LDL circulan en sangre actuando como transportadoras de colesterol (LDL-colesterol). Los hepatocitos son especialmente abundantes en LDL-R, dado que el hígado es el órgano más importante para extraer el exceso de colesterol en sangre normalizando su concentración plasmática.

El gen ANGPTL3 codifica la síntesis de una proteína de un conjunto de ellas involucradas en la angiogénesis. Esta proteína se sintetiza principalmente en el hígado. Tiene una función dual: el extremo N-terminal está involucrado en el metabolismo de los lípidos, mientras el extremo C-terminal es fundamental para la angiogénesis. Las mutaciones de este gen dan lugar a hipo-β-lipoproteinemia tipo 2.

En el año 2017 se publicó un estudio en The New England Journal of Medicine sobre la eficacia de un oligonucleótido anti-sentido del ARN mensajero del gen Angptl3 que frenaba la progresión de la aterosclerosis y disminuía los niveles de lipoproteínas aterogénicas (2).

Ambos genes (ANGPTL3 y PCSK9) están activos en los hepatocitos, donde se sintetizan mayoritariamente tanto el colesterol como los triglicéridos. Las personas que portan mutaciones que desactivan la función de ambos genes no contraen enfermedades cardíacas.

¿Cómo surgió esta estrategia terapéutica?

En el año 1994 Anna Feurer (ha autorizado que su filiación se haga pública), a la sazón 40 años, se sometida a una analítica rutinaria para determinar su colesterol-HDL y colesterol-LDL. Tanto Anna Feurer como algunos de sus familiares tenían concentraciones excepcionalmente bajas de colesterol-LDL; otros [familiares] tenían valores normales para su grupo de edad; y el resto tenían cifras intermedias. El estudio fue dirigido por Gustav Schonfeld, de la universidad de Washington, en St. Louis, estado de Washington. Durante años Schonfeld intentó hallar el gen responsable de la anomalía pero fracaso. Falleció en el año 2011.

Gustav Schonfeld envió en el año 2009 muestras de ADN de Anna Feurer a Sekar Kathiresan, cardiólogo del Massachusetts General Hospital, quien descubrió que portaba mutaciones en los dos alelos (condición de homocigótica) del gen ANGPTL3.

Tres de sus nueve hermanos carecían, como ella, de una copia funcional del gen (homocigóticos para el gen ANGPTL3 mutado); otros tres hermanos eran heterocigóticos (un alelo mutado, otro funcional) y tenían valores bajos pero no tan extremos como los homocigotos. Los tres hermanos restantes no habían heredado la mutación (sus dos alelos eran funcionales) y sus valores de colesterol-LDL eran normales para su grupo de edad.

La cuestión era la siguiente: ¿la mutación que silencia la expresión del gen ANGPTL3 reduce el riesgo de enfermedad coronaria?

Nathan O. Stilziel, cardiólogo de la universidad de Washington, en St. Louis, examinó por arteriografía las arterias coronarias de Anna Feurer y sus hermanos, homocigóticos y heterocigóticos del gen mutado. Todos carecían de placas de ateroma en sus arterias. Así se describe en un trabajo del Journal of the American College of Cardiology (3).

La mutación del gen ANGPTL3 parece proteger incluso cuando existen factores predisponentes a la enfermedad cardíaca, tales como hábito tabáquico o diabetes tipo 2, dos condiciones presentes en uno de los hermanos (de Anna Feurer] homocigótico para el gen mutado.

Otra línea de investigación surgió de un estudio en un grupo ortodoxo (Old Order Amish), en Lancaster, Pasadena, Pensilvania, Estados Unidos. En este estudio las personas que habían heredado un solo alelo funcional del gen ApoC3, relacionado con la síntesis de triglicéridos, tenían una concentración muy baja de triglicéridos que les protegía frente al desarrollo de enfermedad cardíaca. El objetivo siguiente era hallar personas con los dos alelos mutados (homocigóticas) al objeto de evaluar si la anulación funcional de las dos copias del gen no se asociaba con problemas de salud.

La primera búsqueda en bases de datos en todo el mundo (más de 200.000 personas) fracasó. A continuación modificaron la estrategia de indagación, centrándose en los participantes en un estudio de enfermedad cardíaca en Paquistán, donde los matrimonios entre primos son muy frecuentes y las mutaciones se transmiten con mayor facilidad. La estrategia dio resultado, hallando más de 100 paquistaníes homocigóticos para la mutación del gen ApoC3. Estas personas, con muy bajas concentraciones de triglicéridos, no sufrían problemas de salud.

El gen ApoC3 codifica un componente proteico de lipoproteínas ricas en triglicéridos, incluyendo VLDL (Very Low Density Lipoprotein), HDL (High Density Lipoprotein) y quilomicrones.

Las mutaciones del gen ApoC3 se asocian con bajas concentraciones plasmáticas de triglicéridos con la consiguiente reducción del riesgo de cardiopatía isquémica e hiper-α-lipoproteinemia. El estudio se publicó en la revista Nature (4). Con una celeridad sorprendente diversas empresas farmacéuticas han comenzado a ensayar fármacos experimentales que remeden una pérdida funcional de la proteína codificada por el gen ApoC3.

La localización citogenética del gen ApoC3 es 11q23.3 (brazo largo, q, del cromosoma 11, en posición 23.3).

Las personas con elevadas concentraciones de triglicéridos y colesterol-LDL en sangre tienen mayor propensión a infartos cardíacos y accidentes cerebrovasculares (ictus), que en conjunto suponen una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en países desarrollados.

En la actualidad se comercializan varios inhibidores de PCSK9 (Arilocumab y Evolocumab), que reducen de modo muy importante las concentraciones de colesterol-LDL en plasma (5, 6). Representan un progreso notable, pero son costosos y se han de administrar por inyección cada varias semanas.

La investigación actual de edición génica ha sido dirigida por Sekar Kathiresan, de laboratorios Verve Therapeutics. La terapia consta de dos piezas: un editor de genes y una pequeña guía de ARN que dirige al editor a una secuencia específica de 23 letras (nucleótidos) de ADN; ¡23 letras entre los 32.500 millones de letras que constituyen el genoma humano distribuido en 23 cromosomas duplicados!

El ARN está empaquetado en liposomas a fin de evitar su casi inmediata degradación enzimática en sangre. Estas esferas lipídicas llegan al hígado, vía portal. Una vez en su destino, cambia una única letra de la secuencia por otra, a la manera de un lápiz que borrase una letra y escribiese otra en su lugar.

El sistema de edición génica no solo funcionó en los 13 simios en que se experimentó, sino en todas las células hepáticas de cada animal. Tras la edición de genes, los niveles de LDL-colesterol se redujeron un 59% en dos semanas. La adición del gen ANGPTL3 mutado condujo a una disminución de los triglicéridos en plasma de un 64%.

Uno de los riesgos de la edición de genes es que el proceso puede dar lugar a una modificación imprevista; otro es cuánto durará el efecto sobre los niveles de colesterol y triglicéridos en plasma. Todos desean suponer que la mejora será definitiva, pero tal vez sea aventurar demasiado.

Este proyecto no hubiera sido posible sin el sistema Crispr de edición génica desarrollado por el grupo de trabajo de Jennifer Doudna, bioquímica de la universidad de California en Berkeley.

Esta estrategia terapéutica puede ser muy valiosa, dado que la mitad aproximadamente de los primeros ataques cardíacos terminan en muerte súbita.

Sekar Kathiresan comenzó su proyecto en el Massachusetts General Hospital y en el Broad Institute. El grupo de trabajo descifró una colección de genes que aumentaban el riesgo de sufrir un ataque cardíaco a una edad relativamente joven; así como ocho genes que, cuando mutan, disminuyen ese riesgo.

La edición de genes se ha usado hasta ahora de modo puntual en enfermedades raras, por ejemplo, drepanocitosis [7]. Ahora podría aplicarse a un escenario clínico que afecta a decenas de millones de personas en todo el mundo.

Investigaciones previas habían editado genes en roedores, pero la experimentación en primates es un enorme salto cualitativo. Verve Therapeutics usó la tecnología desarrollada por Beam Therapeutics.

Si no hay contratiempos que den al traste con el proyecto, dentro de algunos años se podría tratar a personas que han sufrido un ataque cardíaco, pero que no logran reducir las cifras de colesterol-LDL en plasma en las que el riesgo de un segundo ataque cardíaco es especialmente elevado. En estos pacientes, el beneficio del tratamiento superaría el riesgo.

La enfermedad cardíaca es consecuencia de varias décadas de acumulación de colesterol-LDL en las paredes arteriales. Por esta razón es atractiva la idea de silenciar cuando se es joven determinados genes predisponentes a la enfermedad ulterior. No olvidemos la frase del fisiólogo alemán Paul Erlich según la cual el límite de la vida es el de los vasos sanguíneos.

Bibliografía:

Zaragoza, a 13 de julio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Zaragoza


CUESTIONES SOBRE EL ORIGEN DE LA PANDEMIA COVID-19

Daniel R. Lucey, adscrito a la universidad de Georgetown (Estados Unidos), es un especialista en enfermedades infecciosas, experto en epidemias. Asesora al equipo que la Organización Mundial de la Salud ha enviado a República Popular China para investigar el origen de la actual pandemia covid-19. El equipo tratará de resolver ocho preguntas cruciales.

El grupo de investigación intentará de resolver cuestiones estrictamente técnicas, pero bajo presión política, sobre todo de la Administración de Estados Unidos. Su actual presidente, D. Trump ha levantado, sin pruebas, sus sospechas de accidente en un laboratorio de la ciudad de Wuhan, origen de la pandemia; al mismo tiempo ha iniciado su retirada de la Organización Mundial de la Salud, organismo internacional que ayudó a crear a partir de las School Public Health[1] financiadas por la Fundación Rockefeller.

Daniel R. Lucey, con amplia experiencia en epidemias, redactó las ocho preguntas en su blog personal incluido en la página web de la Infectious Diseases Society of America. El asunto era, en parte, una respuesta al anuncio del director de la Organización Mundial de la Salud, el etíope Tedros Adhanom Ghebreyesus del envío de un equipo de investigación a la República Popular China.

Un aspecto primordial, todavía irresuelto, es cómo y cuándo surgió el SARS-CoV-2, y cómo se expandió hasta desencadenar la actual pandemia.

Se dan por ciertas algunas premisas: el virus no se desarrolló como arma biológica, su hospedador natural es el murciélago en herradura (muy abundante en China), evolucionó probablemente en otro animal intermediario antes de adquirir la habilidad de transmitirse con gran facilidad entre humanos, siendo esta última circunstancia imprescindible para su ulterior expansión pandémica.

Las tres primeras (de las ocho preguntas de Daniel R. Lucey) se centran en el mercado de la megalópolis de Wuhan, donde se vendía (antes de ser clausurado por las autoridades) carne y pescado fresco[2]. Allí se continúa situando el origen del brote infeccioso.

Sin embargo, las autoridades chinas cuestionaron este hecho en razón de que alrededor de la tercera parte de las primeras personas hospitalizadas, incluida la que se considera el paciente cero, nunca habían visitado ese mercado. De hecho, el responsable del Centro de Control de Enfermedades de la República Popular China descartó el lugar como origen de la pandemia, afirmando que el mercado [de Wuhan] fue otra víctima más de la pandemia.

Se recogieron cientos de muestras del mercado de Wuhan, pero solo se obtuvieron 33 positivos sin que se hayan publicado más detalles. Solo se confirma que las muestras positivas para SARS-CoV-2 se obtuvieron de fómites (superficies, tablas de cortar, alcantarillado, camiones de basura), pero ninguna directamente de animales (vivos o muertos), ni de humanos.

La cuarta pregunta extiende la investigación a otros mercados, de Wuhan y otras regiones de China ¿Se recogieron muestras de animales que, hoy se sabe, son vulnerables al virus, tales como gatos, tigres, visones y hurones? Los hurones se usan, por ejemplo, para determinar la transmisibilidad de los virus de la gripe. También se estudiarán los pangolines – véase fotografía – que se consideraron posibles intermediarios del brote epidémico[3].

La quinta pregunta aborda un informe detallado del periódico The South China Morning Post, publicado en Hong Kong en el que se identificó un caso temprano de coronavirus humano el 17 de noviembre (2019) en la provincia de Hubei (cuya capital en Wuhan). De hecho, se ha conocido ahora que a finales de noviembre (2019) ya se advertía de la rápida propagación del «virus de Hubei». El gobierno chino no informó de ese nuevo virus (de Hubei), ni tampoco acerca de otros posibles casos (sospechosos o confirmados) que se hubiesen producido con anterioridad a noviembre de 2019.

Las sexta y séptima preguntas son de gran trascendencia ¿Saltó el virus a los humanos en el entorno de un laboratorio donde se estuviera estudiando? Hasta ahora no existe evidencia de que el virus saliese del entorno sellado de un laboratorio de alta seguridad.

Un número creciente de laboratorios de investigación aplican a los patógenos (virus y bacterias fundamentalmente) la técnica denominada gain of function, que se traduce literalmente como «ganancia de función», pero sería más apropiado potenciación. Con ello se consigue incrementar la patogenicidad con objeto de estudiarlos y comprender sus mecanismos de infección. Sin embargo, este proceder conlleva el riesgo de fugas de gérmenes mucho más peligrosos que aquellos presentes de forma natural. Es una actuación ¿científica? poco justificable en aras de la investigación.

El debate surgió en el año 2011 cuando los laboratorios de la Erasmus University (Países Bajos) y Yoshihiro Kawaoka, de la universidad de Wisconsin-Madison (Estados Unidos) anunciaron independientemente haber incrementado la virulencia de cepas de la gripe aviar H5N1[4] aumentando su transmisibilidad en animales de experimentación (en este caso hurones) siempre en el ámbito de laboratorios de máxima seguridad. El gobierno de Estados Unidos que financió la investigación exigió que los resultados no se publicasen al objeto de que información sensible no cayese en manos de grupos terroristas, sobre todo si se tiene en cuenta que la potenciación de la virulencia es un procedimiento relativamente simple.

La gripe aviar (gripe A H5N1) se reconoció por primera vez en Hong Kong en el año 1997 cuando se produjo una notable mortandad entre los pollos en mercados avícolas; también enfermaron 18 personas, de las que 6 fallecieron. En una medida drástica el gobierno cantonal de Hong Kong decidió que se sacrificaran más de un millón de pollos terminando de facto con toda la industria avícola al coste de un gran perjuicio económico. La medida fue respaldada por todas las autoridades sanitarias internacionales; solo los monjes budistas elevaron sus plegarias por la masacre aviar.

No obstante, el virus (A H5N1) persistió en otras regiones de Asia, llegando a Europa y África. Esta circunstancia es motivo de inquietud porque la mayoría de las cepas [de este virus] emergen brevemente y luego desaparecen.

Allí donde ha rebrotado el virus, las aves han llevado la peor parte. Desde el año 1997 alrededor de 600 personas se han contagiado, muriendo la mitad. La mortandad por este virus de gripe es impresionante, rondando el 50%. Tómese de ejemplo, la erróneamente denominada «gripe española» que se inició en 1918 y, de forma ondulante, persistió hasta 1921. Su mortalidad fue del 2% aproximadamente, pero causó alrededor de 50 millones de muertos, muchos más que la Gran Guerra (Primera Guerra Mundial).

¿Se realizaron este tipo de estudios de potenciación [de la virulencia] de gérmenes infecciosos en algún laboratorio chino o en colaboración con algún otro extranjero?

La octava pregunta que el equipo enviado ex profeso a la República Popular China realizará es sobre el principal laboratorio de investigación de virus de la gripe (influenza[5]) que tiene ubicado en Harbin, capital de la provincia más septentrional del país. Durante el mes de mayo, un artículo de investigadores chinos publicado en la revista Science informó que dos muestras del «virus de Wuhan» se estudiaron allí. Resultados de esa investigación mostraron que distintas especies animales respondían al virus de modo muy distinto: gatos y hurones eran muy susceptibles al patógeno; los perros apenas se infectaban, mientras cerdos, pollos y patos no eran susceptibles en absoluto.

Daniel R. Lucey tiene amplia experiencia en graves situaciones epidemiológicas: viajó al oeste de África durante la epidemia del virus ébola, a Brasil en la crisis del virus Zika, a Madagascar para estudiar brotes limitados de peste bubónica, a Jordania para estudiar el MERS[6] (otro coronavirus), y a Guangzhou (China) para estudiar el SARS-CoV-1[7], antecesor del causante de la actual pandemia.

La investigación es de enorme trascendencia, sanitaria, social, económica y política.

Zaragoza a 9 de julio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza



[1] Ettling J. The role of the Rockfeller Foundation in hookworm research and control, pages: 3-14. In: G. Schad and K. S. Warren (ed). Hookworm disease: current studies and new directions. Taylor & Francis. London, United Kingdom.

[2] En la tradición culinaria china los alimentos preparados con animales recién sacrificado o muertos tienen un valor especial.

[3] El brote epidémico pasó a consideración de pandemia el 11 de marzo de 2020, según resolución de la Organización Mundial de la Salud.

[4] El virus de la gripe aviar (H5N1) es muy letal, con una mortalidad estimada del 50%. Por suerte solo se transmite excepcionalmente entre humanos.

[5] El término influenza para designar la gripe procede de un error mantenido en el tiempo. En principio se creyó que la gripe era una infección bacteriana causada por Haemophilus influenzae. No es así; la gripe es una infección vírica. Sin embargo, el término influenza ha persistido.

[6] MERS es el acrónimo de Middle East Respiratory Syndrome

[7] SARS: acrónimo de Severe Acute Respiratory Syndrome.


La pandemia de covid-19 se está expandiendo, sobre todo en Sudamérica, sur de Asia y África. Muchos hospitales de estas empobrecidas regiones están insuficientemente equipados, careciendo de ventiladores e incluso de cilindros de oxígeno al lado de la cama de los enfermos. Para los pacientes más graves, el suministro de oxígeno supone la diferencia entre la vida o una muerte penosa con asfixia.

La Organización Mundial de la Salud, el Banco Mundial y la Unión Africana tratan de obtener 250 millones de dólares para suministrar cilindros de oxígeno con destino a países que de otro modo no podrían conseguirlo.

En 2017, tres años antes de la actual pandemia, la Organización Mundial de la Salud, UNICEF[1] y la Bill and Melinda Gates Foundation diseñaron un programa para suministrar oxígeno a países con bajos ingresos. Cuando se pergeñó el proyecto humanitario sus principales destinatarios eran niños prematuros y lactantes (con insuficiente maduración de sus pulmones) y enfermos con neumonías muy graves.

Estaba previsto que el proyecto se iniciase en enero de 2020, pero todo se trastocó cuando la pandemia generó un repentino aumento de la demanda.

Aun cuando la tecnología es relativamente sencilla, hay que contar con problemas adicionales para hacerla llegar a los hospitales rurales de países pobres, tales como la resistencia al polvo, la humedad, el calor y las deficientes infraestructuras de transporte. Algunas empresas fabrican este tipo de equipos, pero la demanda ha incrementado el precio, y la restricción del tráfico aéreo complica las entregas.

Alliance for International Medical Action (ALIMA) intenta conseguir los dispositivos que concentran el oxígeno del aire y lo almacenan en cilindros bajo presión. Transportar estos cilindros es complejo en un entorno rural africano, pero aún lo es más trasladar a personas gravemente enfermas.

Mientras en países desarrollados un paciente con una saturación de oxígeno[2] por debajo del 95% se considera susceptible de ser conectado a un respirador, en muchos países de África, el paciente no recibe oxígeno adicional (cuando existe disponibilidad) hasta que su saturación desciende hasta un 60% aproximadamente. En esas condiciones los tejidos reciben muy poco oxígeno y las posibilidades de sufrir hipoxia grave y el consiguiente fallo multiorgánico es elevado.

Nigeria, el país más poblado de África, se enfrenta a una grave escasez de oxígeno con fines médicos, de tal manera que, a partir de determinada edad, a muy pocos pacientes se les conecta a un respirador.

Con independencia del nivel de desarrollo económico, alrededor del 15% de todos los pacientes con sintomatología covid-19 desarrollan procesos neumónicos de suficiente gravedad para requerir un suministro adicional de oxígeno, sin llegar a precisar un ventilador (suministro de oxígeno presión positiva).

Los ventiladores son raros en países con bajos estándares económicos. Estos dispositivos pueden costar hasta $50,000 (cincuenta mil dólares), y los pacientes han de permanecer profundamente sedados mientras el tubo del ventilador esté alojado profundamente en sus vías respiratorias. La monitorización del paciente exige permanecer en una Unidad de Cuidados Intensivos para evitar una sobrecarga puntual de oxígeno, potencialmente muy peligrosa. Es necesario, además, personal especializado. Estos requerimientos son poco realistas en muchos hospitales africanos, sobre todo en áreas rurales.

El oxígeno se puede entregar de dos maneras:

Los tanques (cilindros o balas) contienen oxígeno casi puro. Para aquellos pacientes que precisan grandes volúmenes para evitar el colapso de sus alveolos (los sacos minúsculos donde se produce el intercambio gaseoso entre el oxígeno y el dióxido de carbono), los tanques pueden suministrar oxígeno a elevada presión mediante una máscara muy bien ajustada sobre la nariz y la boca del enfermo.

Sin embargo, los tanques son pesados, han de rellenarse en las estaciones centrales, entregarse mediante camiones, y conllevan un moderado riesgo de explosión. Muchos países pobres tienen plantas de producción de oxígeno de calidad industrial para trabajos de construcción, tales como soldaduras. Estos tanques no se pueden usar en hospitales por las impurezas (restos de óxido, aceite), que dañarían los pulmones de manera irreversible.

La segunda forma de suministrar oxígeno es mediante un concentrador. Éste suele ser del tamaño de una maleta pequeña. Estos concentradores extraen oxígeno del ambiente forzándolo a presión a través de un tamiz molecular saturado de zeolita mineral para retener (adsorber) el nitrógeno [del aire]. Estos sistemas tienen un precio moderado (mil a dos mil dólares). Requieren electricidad, pero pueden funcionar con generador e incluso con baterías. Su tamaño es aproximadamente el de una nevera de picnic.

De modo habitual, los concentradores pueden producir oxígeno con una pureza de aproximadamente 90%. No se libera [el oxígeno] bajo presión, pero el tubo delgado a través del que las corrientes de oxígeno se conectan a la máquina de presión positiva (CPAP) enriquece el aíre que llega a los pulmones.

[CPAP es el acrónimo en inglés de Continuous Positive Airway Pressure].

ALIMA (Alliance for International Medical Action) ha puesto en marcha una campaña, Oxygen for Africa, con objeto de enviar aproximadamente de 500 concentradores a seis países africanos.

Por otro lado, de los 16.000 concentradores que UNICEF tenía previsto hacer llegar a 90 países con escasos recursos, solo se han entregado 700.

También la Organización Mundial de la Salud preveía distribuir 14.000 concentradores, de los que se han entregado 2.000, y un número similar se haya en tránsito.

La distribución se está viendo dificultada por las restricciones al tráfico aéreo, incluso para los aviones que transportan ayuda humanitaria.

Un problema adicional es lo impredecible de la necesidad de dispositivos para oxigenoterapia. Por fortuna la población africana es joven, en parte por la menor esperanza de vida, pero también por los programas de vacunación contra la tuberculosis, así como de lucha contra la malaria, que han reducido drásticamente la mortalidad infantil. Además, no hay que olvidar que una franja de población que hoy sería añosa falleció durante la crisis del SIDA. La mortandad por infección de VIH disminuyó de modo muy significativo a mediados de la primera década del presente siglo. El cierre de fronteras puede llegar a comprometer la distribución de medicamentos antirretrovirales. Hay discrepancias acerca de si los tratamientos con antirretrovirales protegen, o agravan, la covid-19.

Durante los últimos años, Assist International propone romper los monopolios corporativos regionales que producen oxígeno con fines médicos a precios inasumibles por muchos hospitales africanos. Esta organización, junto con otros organismos filantrópicos, contribuye a financiar plantas de producción de oxígeno en Ruanda, Kenia y Etiopía.

El actual esfuerzo de adquisición de concentradores de oxígeno forma parte del Oxygen Therapy Project de la Organización de Naciones Unidas, con la ayuda de la Bill and Melinda Gates Foundation que se inició en el año 2017, estando entonces dirigido fundamentalmente a salvar a niños. La realidad lo ha modificad todo.

El pasado mes de enero, el proyecto (Oxygen Therapy) habían encontrado cuatro fabricantes, dos en la República Popular China y otros dos en Estados Unidos, cuyas máquinas están preparadas para resistir los frecuentes cambios de voltaje propios de los precarios sistemas eléctricos de países pobres que, de otro modo, podrían dañar irreversiblemente los sofisticados dispositivos.

No hemos de olvidar que la salud es un problema global y las soluciones deben ser también globales.

Zaragoza, a 7 de julio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

[1] UNICEF es acrónimo de United Nations International Children’s Emergency Fund; en la actualidad: United Nations Children’s Fund.

[2] Se mide mediante un pulsioxímetro. El dispositivo determina la saturación de oxígeno en sangre y la frecuencia cardíaca.


La leishmaniosis es una parasitosis causada por varias especies del género zoológico Leishmania. El vector transmisor es la «mosca de la arena», en realidad las hembras de mosquitos dípteros de los géneros Phlebotomus y Lutzomya.

Formas promastigotes[1] del parásito leishmania

Los parásitos (leishmanias) infectan y se multiplican en los macrófagos, desde donde pasan a los vectores (distintas especies de los géneros Phlebotomus y Lutzomya) cuando éstos pican y se alimentan de sangre de la persona (o animal) infectado. En su forma intracelular (amastigote[2]) se multiplica en el intestino del insecto, migrando hacia su cavidad bucal (probóscide). Cuando el insecto pica a un mamífero transmite la infección a través de la saliva depositada en la herida.

Forma amastigote del parásito de leishmania

La enfermedad, leishmaniosis, tiene distintas manifestaciones clínicas que se pueden subdividir en tres: cutánea, mucocutánea y visceral.

Desde un punto de vista histórico, la leishmaniosis cutánea «del Viejo Mundo»)  descrita como «úlcera de Oriente», aparece en numerosas tablillas y papiros de la antigüedad[3]. La literatura antigua la denominaba de distintas maneras en función del lugar geográfico: «úlcera de Balkh» (Afganistán), «úlcera de Jericó», «úlcera de Bagdad» y otros toponímicos 3.

La leishmaniosis visceral «del Viejo Mundo», denominada Kala-azar (término del idioma hindi que se traduce como «fiebre negra»), se describió por primera vez en Jessore, India, en el año 1824, cuando pacientes con fiebre elevada que se creyó estaban causadas por la malaria, no respondían al tratamiento con Quinina.

Alrededor del año 1862 la enfermedad se expandió a Brudwan adquiriendo tintes epidémicos[4]. En aquella época, algunos clínicos eminentes, tales como Ronald Ross[5], supusieron que el llamado kala-azar era una forma virulenta de malaria[6]. La verdadera causa se desentrañó cuando William Leishman y Charles Donovan descubrieron la verdadera naturaleza del parásito, denominándolo Leishmania donovani, patronímicos de los dos investigadores[7].

Durante años existió gran controversia acerca de si diversas «úlceras de Oriente»[8] se debían a infecciones por Leishmania donovani. El estadounidense James Homer Wrigth[9], el británico David Cunningham[10] y el cirujano militar ruso F. P. Borosvsky[11] realizaron importantes contribuciones científicas.

En cambio, la vinculación de Leishmania donovani con la leishmaniosis visceral fue objeto de menos debate: el médico militar escocés William Leishman 10 y el profesor de fisiología de la universidad india de Madrás (India[12]), Charles  Donovan[13] descubrieron, trabajando independientemente, el parásito en el bazo de pacientes con kala-azar.

Hembra de Phlebotomus

El vector transmisor de la parasitosis se descubrió en el año 1921, gracias a las investigaciones de los hermanos Sergent, Edouard y Ettienne[14]. Se trata de mosquitos del género Phlebotomus.

La historia detallada de la leishmaniosis del Viejo Mundo está descrita en tres trabajos de Garnham[15], Manson-Bahr[16], y Wenyon7.

La leishmaniosis cutánea o mucosa «del Nuevo Mundo» aparece reflejada en esculturas del siglo V A.D., descubiertas por misioneros españoles en el siglo XVI.

 

 

Durante algún tiempo se consideró que las leishmaniosis «del Viejo y del Nuevo Mundo» eran idénticas. Sin embargo, en el año 1911 Gaspar Vianna[17] halló que los parásitos de Sudamérica eran diferentes de los de Asia y África, creando una nueva especie, Leishmania braziliensis. Más tarde se describieron otras especies causantes de leishmaniosis «del Nuevo Mundo». En 1922 se encontró que los vectores de la leishmaniosis americana eran diversas especies del género Lutzomya.

 

 

Zaragoza, a 6 de julio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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[1] Existen dos formas parasitarias: promastigote y amastigote. La forma amastigote es intracelular en los macrófagos, bien de la piel (leishmaniosis cutánea), de los tejidos subcutáneos (leishmaniosis mucocutánea), o del bazo, hígado, médula ósea y ganglios linfáticos (leishmaniosis visceral).

[2] Amastigote: forma intracelular no flagelada del parásito.

[3] Manson-Bahr, P.E.C. Old World leishmaniosis. The Wellcome Trust Illustrated History of tropical diseases. 1966, páginas: 206-217.

[4] Elliott J. Report on epidemic and remittent fever ocurring in parts of Burdwan and Neddea divisions. Bengal Secretarial Office, Calcutta, India, 1863, pag.1-23.

[5] Ross R. Report of the Nature of kala-azar. Office of the Superintendent of Government Printing. Calcutta, India, año 1899.

[6] Téngase en cuenta que los géneros Leishmania y Trypanosoma pertenecen a idéntica familia zoológica Trypanosomatidae, en la que se encuadran protozoos flagelados del hombre que viven y prosperan en la sangre y tejidos.

[7] Hoare C.A. Early Discoveries regarding the parasites of oriental sore. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1938; 32: 67-92.

[8] Wenyon C. M. Protozoology. A manual for medical Men, veterinarians and zoologists. Vol. 1. Balliére & Co. 1926.

[9] Wright J.H. Protozoa in a case of tropical ulcer. J. Med. Res. 1903; 10: 472-482.

[10] Cunningham D.D. One of the presence of peculiar parasitic organisms in the tissue of a specimen of Delhi boil. Sci. Mem. Med. Offic. Army India 1885; 1: 21-31.

[11] Kean B., et al. Tropical medicine and parasitology: classic investigations. Cornell University Press, Ithaca, NY 1978.

[12] India era entonces parte del Imperio británico.

[13] Donovan C. The etiology of the heterogeneous fevers in India. Br. Med. J. 1999; ii: 1401.

[14] Serget E., Sergent Ett., et al. Transmission du clou de Biskra par le phlebotome (Phlebotomus papatasi Scop.) C. R. Seanc. Soc. Biol. 1921; 73: 1030-1032.

[15] Garnham P.C.C. The leishmaniases in biology and medicine. Academy Press Ltd. 1987.

[16] Manson-Bahr, P.E.C. Old World Leishmaniases. The Wellcome Trust Illustrated history of tropical diseases 1966, pag. 206-217.

[17] Vianna G. Sobre una nova espécie de Leishmania. Bras. Med. 1911; 25: 411.


2 de julio de 2020.-

Un estudio reciente previene que la cepa H1N1 de gripe porcina se está expandiendo entre los trabajadores de las granjas porcunas en la República Popular China. Normalmente esta cepa (variante genética) es endémica entre los cerdos, pero ahora se han comenzado a notificar infecciones en humanos. La inquietud radica en que esta gripe porcina tiene capacidad de desencadenar una pandemia.

El virus de la gripe (influenza[1]) H1N1 se transmite fácilmente entre humanos. Existen antecedentes: en el año 2009 se propagó por todo el mundo causando alrededor de 285.000 muertes hasta su deriva a gripe estacional.

La cepa más novedosa, conocida como G4 EA H1N1 tiene una elevada prevalencia en las granjas porcinas de China desde el año 2016. El virus se replica de modo muy rápido en el tracto respiratorio humano. Hasta ahora (2 de julio de 2020) se han infectado asintomáticamente algunos trabajadores de estas granjas, pero esta situación puede cambiar de manera rápida e inesperada. [G4: Genotype 4; EA: Eurasian-Avian-like].

Los virus G4 tienen todas las características necesarias para desencadenar una pandemia. Se considera, pues, urgente controlar la infección en los animales y monitorizar a los trabajadores de las granjas porcunas.

El estudio retrospectivo se ha publicado online en la revista PNAS (Proceeding of the National Academy of Sciences)[2]. Se llevó a cabo mediante la vigilancia de la población porcina en 10 provincias chinas entre los años 2011 y 2018. Durante el último trienio se recogieron 338 muestras de sangre de trabajadores en 15 de 230 granjas, y de otras 230 de personas que no trabajaban en las granjas pero viven en lugares cercanos.

En este estudio se halló que el 10,4% de los trabajadores, y el 4,4% de personas cuya vinculación no era laboral sino de proximidad, dieron positivo para el virus G4 EA H1N1. Los trabajadores más jóvenes, en el rango de edad comprendido entre los 18 y 35 años tuvieron el índice de positividad más elevado, de hasta el 20,5%.

Nadie se atreve a realizar previsiones acerca de la evolución de esta gripe porcina. Es posible que la infección tenga una expansión geográfica limitada o, por el contrario, el virus mute a un genotipo más virulento con capacidad de expandirse de modo pandémico. Tal fue el caso de SARS-Covid-2, que comenzó modestamente en la ciudad de Wuhan y, tras adquirir la capacidad de transmitirse fácilmente entre humanos, se extendió por todo el planeta.

El estudio publicado en la revista PNAS se envió a revisión por pares (peer review) a principios de diciembre de 2019, algunas semanas antes de que la entonces aun denominada «neumonía de Wuhan» adquiriese extensión planetaria.

Lo importante en este momento es constatar que todos los infectados se han contagiado por contacto directo con los animales o sus productos (por ejemplo, excretas), y no directamente de otra persona.

El estudio se considera importante y el virus parece peligroso. No hay que alarmarse, pero sí actuar con celeridad para evitar añadir otra pandemia a la ya existente.

Las variaciones euroasiáticas de la gripe H1N1 han estado circulando entre los cerdos de Europa y Asia durante décadas, pero la incidencia del virus G4 [la nueva variante del EA (H1N1)] en cerdos de granja de la República Popular China con signos y sintomatología de infección aumentó a partir del año 2014.

El virus G4 EA H1N1 es un problema de creciente magnitud en las granjas porcinas y su proliferación aumenta el riesgo de contagio a los trabajadores.

El estudio de la revista PNAS se realizó mediante una colaboración de diversas Agencias gubernamentales de China, universidad de Nottingham (Reino Unido) y Organización Mundial de la Salud.

La pandemia del virus H1N1 del año 2009 que afectó a unos 74 países tuvo una mortalidad baja (aproximadamente 0,02%), mientras la erróneamente llamada «gripe española», a la que siempre se toma como deixis, fue del 2,5%, si bien las precarias condiciones existentes durante la Gran Guerra (1914-1918) incrementaron la letalidad.

Una cuestión trascendente es estimar la mortalidad real de la actual pandemia por coronavirus SARS-Covid-2. Sin embargo, esta cifra solo se podrá determinar con cierto grado de fiabilidad cuando la pandemia haya concluido.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA SOBRE LOS VIRUS INFLUENZA

Existen cuatro tipos de virus de la gripe[3] (influenza): A, B, C y D. Los dos primeros (A y B) son responsables de la denominada gripe estacional, pero las variantes genéticas del tipo A tienen capacidad pandémica.

Los virus de la gripe A se dividen en subtipos en función de las características moleculares de dos proteínas de la superficie del virus: H (hemaglutinina) y N (neuraminidasa). Se han identificado 18 variantes de la proteína H, y 11 de la proteína N. El número teórico de combinaciones de distintos tipos de proteínas H y N es, por lo tanto, de 198. Sin embargo, solo se han detectado en la Naturaleza 131 variantes genéticas (serotipos); de ellos los más habituales son: A(H1N1) y A(H3N2).

Los virus de la gripe tipo B se clasifican en linajes (no en tipos). Hay dos: B/Yamagata, y B/Victoria, en función de las ciudades japonesa y australiana en las que se identificaron.

Las variaciones «mayores» del virus de la gripe son las que determinan que un virus que afecta a los animales pueda contagiar a los humanos. Este escenario es especialmente peligroso dada la ausencia de experiencia inmunológica previa con el virus. Esto sucedió con la pandemia de gripe del año 2009 que, por fortuna, pronto se convirtió en gripe estacional.

Los virus influenza cambian constantemente a lo largo del tiempo. El genoma de un virus de la gripe sufre modificaciones de tres tipos: sustituciones, variaciones o mutaciones. Estas variaciones genéticas se traducen en cambios en la estructura de las proteínas antigénicas del virus H y N. Estas modificaciones determinarán la facilidad de propagación del virus, la susceptibilidad frente a las vacunas elaboradas con anticipación, la respuesta a los medicamentos antivirales específicos (antigripales), y la probabilidad de que un virus de la gripe animal pueda infectar a humanos (zoonosis).

Cada año se secuencian los genomas de aproximadamente 7.000 virus influenza tomadas de muestras en pacientes. El genoma (conjunto de genes) del virus de la gripe contiene 12 proteínas, de las que las más importantes desde el punto de vista antigénico son la H (hemaglutinina) y N (neuraminidasa).

En la actualidad los virus de influenza A (H1N1) están relacionados con los virus pandémicos H1N1-2009[4] (aparecieron en la primavera de 2009). Desde entonces este virus ha continuado en circulación con mínimos cambios antigénicos que no han afectado a su patrón antigénico.

En cambio, el virus A (H3N2) tiende a mutar con mayor frecuencia, manteniéndose en circulación las diferentes variantes genéticas (serotipos).

Los virus de la gripe B cambian muy poco, tanto en sus patrones genético y antigénico.

Nomenclatura de los virus influenza.-

 

La nomenclatura aceptada internacionalmente para los virus de la gripe (influenza) se acordó por la Organización Mundial de la Salud en el año 1979 y se publicó en febrero de 1980[5].

Cuando los humanos contraen un virus de la gripe que normalmente circulan entre los cerdos, se le añaden letras para diferenciarlo. Así es el caso del reciente virus de la República Popular China, designado G4 ES A (H1N1).

¿Cómo se formula la vacuna contra la gripe estacional cada año?

En la vacuna se incluyen los virus A (H1N1), A (H3N2), junto a uno o dos virus de influenza tipo B (esto varía en función de las diferentes vacunas que se comercializan). Hay que tener en cuenta que la vacuna contra la gripe estacional no protege contra otros virus que pueden dar lugar a una sintomatología similar a la gripe. De ahí, la percepción de que se puede contraer la “gripe” a pesar de estar vacunado.

Un interesante proyecto de investigación se dirige a lograr una vacuna antigripal que no haya que renovar cada año. Se ha ensayado en ratones un mega-anticuerpo que podría proteger definitivamente contra todas la variantes genéticas del virus de la gripe.

Zaragoza a 2 de julio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

[1] El término influenza para designar la gripe procede de un error. Durante algún tiempo se creyó que la gripe era una infección bacteriana causada por Haemophilus influenza. En realidad la gripe es una infección vírica. Sin embargo, la denominación influenza persistió en la literatura científica.

[2] Referencia bibliográfica: Honglei Sun, et al. Prevalent Eurasian avian-like H1N1 swine influenza virus with 2009 pandemic viral genes facilitating human infection. Fecha publicación online: 29 de junio de 2020

[3] Los virus de la gripe son ARN-virus.

[4] A este virus se le denomina técnicamente: A (H1N1) p dm09. Se le asignó el adenda “pdm09” a fin de diferenciarlo del virus de gripe estacional [A (H1N1)] que ya circulaba en la comunidad cuando apareció la variante pandémica.

[5] Boletín Informativo World Health Organization 1980; 58(4): 585-591.


EFECTOS DEL CORONAVIRUS SOBRE EL SISTEMA INMUNE

Al comienzo de la actual pandemia (año 2020) la infección covid-19 parecía ser otra infección vírica respiratoria. Durante estos meses (la redacción del texto se concluye el 30 de junio de 2020) la infección se ha mostrado mucho más compleja, afectando a otros órganos además del pulmón, tales como corazón, cerebro, riñones, sistema vascular e incluso los sentidos del olfato y gusto[1].

Poco tiempo después del inicio de la pandemia se ha observado en muchos pacientes hospitalizados que el coronavirus SARS-Covid-2 (causante del covid-19) afecta al sistema inmune, causando el agotamiento de una población de células esenciales para su correcto funcionamiento. De hecho, algunos tratamientos farmacológicos para regular el sistema inmune pueden ayudar a algunos enfermos, pero matar a otros.

La investigación ofrece pistas de porqué muy pocos niños enferman aun cuando se contagien y actúen como vectores de la enfermedad.

Esta situación, en la que algunos quieren ver reminiscencias del virus VIH, podría requerir «cócteles farmacológicos» para un tratamiento resolutivo.

El pasado mes de mayo (2020) se publicó un artículo que hacía referencia a un conjunto de graves alteraciones del sistema inmunitario, incluida la disminución de la población de células T, responsable de la denominada inmunidad innata.

En otro estudio, no sometido (30 de junio de 2020) a revisión por pares (peer-review), los investigadores concluyeron que las células T y B estaban inactivas en aproximadamente el 30% de un grupo de 71 pacientes con covid-19.

Otro trabajo realizado en la República Popular China también ha demostrado que en muchos pacientes gravemente enfermos con covid-19 se observó un agotamiento de células T. Por el momento no existe una explicación de este fenómeno, tan solo teorizaciones.

No obstante hay que ser muy cauto con estos hallazgos antes de establecer indubitadas relaciones de causalidad. El hecho de estar gravemente enfermo por casi cualquier causa puede causar estragos en el sistema inmunitario. En todos estos estudios falta un grupo control (enfermos graves infectados con otro virus, tal como el de la gripe estacional, por ejemplo).

Uno de los estudios más detallados, todavía pendiente de revisión por Nature Medicine, ha sido realizado por Adrian Hayday, inmunólogo del King’s College de Londres. En este trabajo se compararon 63 pacientes con covid-19 ingresados en el St. Thomas’ Hospital de Londres con 55 personas sanas, algunas de ellas ya recuperadas de la infección. El estudio se planteó con la premisa de que los pacientes generarían una importante respuesta inmune al coronavirus. Hasta ahora la mayoría de los infectados que se recuperan de la infección por covid-19 no manifiestan síntomas residuales. Sin embargo, el subgrupo de pacientes que enferma más gravemente puede experimentar un deterioro del sistema inmunológico que explicaría por qué reaccionan de una manera exagerada, que remeda a los pacientes con sepsis. Una teoría es que los pacientes podrían tener sistemas inmunitarios que luchan poderosamente contra el virus, pero de modo ineficiente.

Los investigadores hallaron que una de las alteraciones más notables en los pacientes con covid-19 fue el incremento de una molécula, IP10[2], que moviliza las células T. De modo habitual, los niveles tisulares de IP10 se elevan durante un muy breve intervalo temporal y, de resultas, las células T se movilizan hacia el lugar de la inflamación. Sin embargo, en pacientes infectados con SARS-Covid-2[3], al igual que sucedía en pacientes con SARS-Covid-1 y MERS[4], los niveles tisulares de IP10 aumentan, pero se mantienen elevados. Esta activación (aumento de la concentración de IP10) sostenida puede desencadenar una señal caótica. La activación mantenida debilita a las células T, que se comportándose de manera aberrante; muchas terminan mueriendo, y las reservas corporales de células T disminuyen drásticamente. Esto es más evidente en pacientes con edades avanzadas en las que el timo (glándula donde se producen las células T, de ahí la letra con que se designan) es menos eficiente.

La teorización anterior explicaría porqué algunas personas responden al virus tan agresivamente que se desencadena la denominada «tormenta de citoquinas» que puede dañar más al enfermo que el propio virus. La «tormenta de citoquinas» también se ha observado durante los tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer, en los que la agresividad de la respuesta frente al tumor puede matar al paciente.

Estas reacciones exageradas se intentan atenuar con medicamentos que bloquean la acción de otra trascendente citoquina, la interleucina-6 (IL6). Esta interleucina actúa como un organizador de las células inmunes. Sin embargo, estos medicamentos («inhibidores de la acción de la IL6») solo parecen dar buenos resultados en los pacientes cuando los niveles de IL6 están elevados.

La nueva investigación puede ayudar a resolver otra cuestión: ¿por qué los niños no suelen enfermar de covid-19, aun cuando se contagien y actúen como transmisores asintomáticos?

Durante la infancia el timo[5] (fuente de linfocitos T) es una glándula muy eficiente. Ello les permite anticiparse al efecto destructor del coronavirus sobre esta subpoblación de células inmunitarias. Con la edad (a partir de la adolescencia), la glándula se atrofia progresivamente y la producción de linfocitos T es residual, siendo el bazo el encargado de esta tarea en la adultez.

En este punto recordemos que el VIH (retrovirus causante del SIDA) destruye la subpoblación de linfocitos T4, haciendo al organismo más vulnerable a las infecciones oportunistas. Sin embargo, de este hecho no se ha de extrapolar relación alguna entre el VIH y el SARS-Covid-2.

No obstante, una enseñanza que se puede extraer de la experiencia con el VIH es que tal vez los tratamientos se deban abordar mediante varios antivirales simultáneos, esto es, un «cóctel farmacológico». De hecho, se han empleado empíricamente diversos medicamentos antirretrovirales durante la fase más aguda de la pandemia.

No existe consenso sobre lo adecuado del tratamiento antiviral en pacientes gravemente enfermos en los que el principal problema es una desmesurada respuesta inmunitaria.

La Humanidad ha puesto sus esperanzas en el desarrollo de una vacuna, sin tener en cuenta los riesgos asociados a su rápido e inexperimentado desarrollo. Tal vez, una opción más realista sea el tratamiento farmacológico mediante uno, o posiblmente varios, medicamentos antivirales.

Zaragoza, a 30 de junio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

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Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

 

[1] Muchas infecciones víricas también dan lugar a pérdida de los sentidos del olfato (anosmia) y gusto (disgeusia).

[2] IP es el acrónimo de INF-ꝩ-inducible-Protein. Es una proteína pleiotrófica que entre otras funciones juega un trascendente papel en la atracción de las células T activadas a los lugares de inflamación.

[3] SARS es el acrónimo en inglés de Severe Acute Respiratory Syndrome.

[4] MERS es el acrónimo en inglés de Middle East Respiratory Syndrome.

[5] Timo (popularmente molleja): Diminuta glándula con forma piramidal de unos 10g de peso en un adulto, situada detrás del esternón. Su función es primordial durante la infancia. A partir de la adolescencia va degenerando (sustituido por tejido graso), cuando su función es reemplazada por otros órganos, fundamentalmente el bazo.


Marina Voroshilova y su esposo, Mikhail Chumakov (a la izquierda de la fotografía) examinan a un niño de tres años en el Instituto Kenny [Elisabeth] en Minneapolis, Estados Unidos.

Año 1959: Dos investigadores soviéticos, Marina Voroshilova y Mikhail Chumakov llevaron a cabo en Moscú un experimento de vital importancia usando a sus hijos a modo de cobayas.

El experimento consistió en la administración en un terrón de azúcar conteniendo un poliovirus debilitado. Se trataba de una vacuna oral no experimentada con anterioridad contra la poliomielitis (apocopada polio).

En la actualidad aquellos niños «cobayas» de 1959 son prestigiosos virólogos. La vacuna oral contra la poliomielitis podría ser un arma estratégica frente al coronavirus SARS-Covid-2.

La vacuna oral contra la polio se desarrolló en Estados Unidos, pero fue en la URSS donde comenzó a probarse de modo generalizado.

Durante su empleo masivo en niños soviéticos se observó que quienes recibieron la vacuna no contrajeron enfermedades víricas durante los meses siguientes. De hecho, la vacuna se comenzó a administrar a los niños cada otoño como prevención contra la gripe estacional.

Varios grupos de investigación, algunos en Rusia, plantean en la actualidad (junio 2020) la utilización de vacunas ya existentes, como la de la polio elaborada con virus vivos debilitados y otra contra la tuberculosis (bacilo BCG – Bacilo Calmette Guérin), para reducir el riesgo de contagio del covid-19. Con ellas se pretende conseguir cierto grado de resistencia, siquiera a corto plazo, contra la infección por SARS-Covid-2.

La antigua URSS desarrolló programas de investigación sobre vacunas, experimentando con los propios científicos y sus familias, hecho considerado irresponsable por sus homólogos occidentales. Obviamente sería más adecuado disponer de una vacuna desarrollada específicamente contra el coronavirus, dado que los posibles beneficios de una vacuna reutilizada (para fines distintos de los que fue diseñada) son limitados (menor protección y duración del efecto).

Uno de los defensores del uso de la vacuna de la polio contra el coronavirus es Robert Gallo, actual director de la Maryland School of Medicine, y uno de los descubridores del virus VIH[1]. Incluso si la protección [de la vacuna de la polio] solo durase 1 mes, la reducción de la morbilidad y mortalidad sería muy significativa.

No obstante, existen riesgos. Billones de personas hemos sido vacunados contra la polio hasta la casi total erradicación de la enfermedad en todo el mundo. Aunque en casos extremadamente raros, el virus atenuado (usado en la vacuna) puede mutar a serotipos más peligrosos y dar lugar a potenciales brotes epidémicos. Una de las secuelas más conocidas y dramáticas de la polio era la parálisis y discapacidad asociada. Con las vacunas de la polio, este riesgo es mínimo, pero no nulo (aproximadamente 1 caso cada 2,7 millones de vacunaciones).Una vez que un país logra la erradicación natural de la poliomielitis se ha de interrumpir la vacunación oral (con virus inactivados). Así sucedió en Estados Unidos hace veinte años. En España continúa formando parte del calendario de vacunación.

Las vacunas orales contra la poliomielitis contienen distintos serotipos (variantes genéticas) del virus. Cada vacuna puede contener 1, 2 o todos (3) serotipos del poliovirus debilitado. Cada tipo de vacuna tiene ventajas e inconvenientes.

Los virus que se hallan en la vacuna de la polio se replican muy eficazmente en el intestino humano (cada virus produce unas diez mil copias), pero no penetran en el tejido nervioso. No causan, por lo tanto, la enfermedad pero estimulan al sistema inmunitario a producir anticuerpos específicos contra el virus.

Este mes de junio (2020) el National Institute of Allergy and Infectious Disease, en colaboración con la universidad de Buffalo, la Cleveland Clinic y el Roswell Park Comprehensive Cancer Center (también en Buffalo), todos de Estados Unidos habían planificado un estudio para evaluar la efectividad de la vacuna de la polio oral (elaborada con virus atenuados) entre trabajadores sanitarios. Sin embargo, la Food and Drug Administration no ha autorizado de momento el estudio, diseñado por Robert Gallo, por el riesgo de que el poliovirus pueda llegar a los sistemas de distribución de agua y desencadenar infecciones. Cuando se redacta este texto (26 de junio de 2020) la autorización continúa pendiente de resolución.

Otros países han iniciado los ensayos con la vacuna de la polio como protección (temporal) contra el coronavirus. Ya han comenzado en Rusia, y están planificados en Irán y Guinea-Bissau.

Con independencia de estos proyectos de utilización de vacunas antiguas (contra la polio, y BCG contra la tuberculosis), 125 vacunas potenciales se hallan en diversos estadios de investigación preclínica. Estas vacunas usarán fragmentos del virus, bien de su ácido nucleico (ARN) o proteínas de la cápside vírica, sobre todo la proteína S (de Spike) que sobresale y otorga [al virus] su aspecto característico de «corona solar», tal como la describió June Almeida, la técnico de laboratorio escocés cuando lo descubrió bajo la ampliación del microscopio electrónico mientras trabajaba en un hospital de Toronto, Canadá.

Por el contrario las vacunas antiguas (contra la polio y BCG) usan virus (polio) o bacterias (micobacterias tuberculosas) vivas, aunque atenuadas en su virulencia.

La primera vacuna contra la poliomielitis fue desarrollada por Jonas Salk. Está elaborada con virus muertos y debía inyectarse, un problema para los programas de inmunización generalizada en países pobres. Cuando esta vacuna se comercializó en 1955, Albert Sabin se afanaba en desarrollar una vacuna por vía oral hecha con poliovirus vivos debilitados. Al principio hubo reticencias hacia una vacuna elaborada con virus atenuados, frente a la de Jonas Salk formulada con virus muertos.

Albert Sabin entregó sus cepas [de virus atenuados] a un matrimonio de virólogos soviéticos, Mikhail Chumanov y Marina Voroshilova.

El primero que se vacunó fue el propio Mikhail Chumanov. Sin embargo, dado que la vacuna se destinaba a niños, el matrimonio vacunó a sus tres hijos y varios sobrinos (fotografía del matrimonio y sus tres hijos en su casa cerca de Moscú en el año 1960).

Sus experimentos persuadieron a Anastas MIkoyan, un importante funcionario del Partido Comunista, quien autorizó la realización de ensayos más extensos. Estos estudios sirvieron de aval para la producción mundial de la vacuna de Albert Sabin a partir del año 1961. Toda esta historia se ha de contextualizar en los años más inflexibles de la Guerra Fría entre Estados Unidos y la URSS. El propio Albert Sabin fue investigado por el comité de actividades antinorteamericanas.

Una observación que realizó Mikhail Voroshilova hace varias décadas ha despertado interés en la actual pandemia de coronavirus: un niño sano se contagia no menos de doce veces con virus respiratorios (la mayoría también coronavirus) que no desencadenan enfermedad alguna, o ésta es muy leve (poco más que un resfriado común). Sin embargo, tras la administración de la vacuna de la polio se observó que los niños no se infectaban con estos virus banales.

Marina Voroshilova llevó a cabo un extenso estudio con alrededor de 320.000 niños soviéticos en el período de 1968 a 1975. Uno de los hallazgos del estudio fue la disminución de la incidencia de gripe en personas vacunas contra la polio.

Marina Voroshilova obtuvo el reconocimiento en la Unión Soviética por demostrar la relación entre las vacunas y la protección frente a las enfermedades víricas, efecto que atribuyó a la activación del sistema inmunológico.

Uno de sus hijos (los primeros niños que recibieron la vacuna oral contra la polio en todo el mundo), Peter Chumanov es, hoy día, director científico del Engelhardt Institute Molecular Biology (Moscú) adscrito a la Academia de Ciencias de Rusia, y cofundador de una empresa en Cleveland (Estados Unidos) dedicada al estudio del tratamiento del cáncer mediante virus. Esta empresa ha diseñado alrededor de 25 virus contra tumores. Siguiendo la estela de sus padres, ensayó la toxicidad de estos virus en él mismo. Y, ¡cómo no!, se ha vacunado contra la polio como protección contra el covid-19.

Otra de sus hijas (no aparece en la fotografía porque cuando se tomó no había nacido), Ilia Chumanov, bióloga molecular, participó en la secuenciación del genoma humano en Francia.

Otro de sus hermanos, Alexei Chumanov trabajó como investigador del cáncer en el Cedars-Sinai Medical Center en Los Ángeles, California. Mientras trabajaba en Moscú desarrolló una vacuna contra la hepatitis E[2], que se auto-inyectó. ¡Una tradición familiar!

El tercer niño de la fotografía familiar, Konstantin Chumakov, es actualmente director asociado de la Oficina de Investigación y Evaluación de Vacunas de la Food and Drug Administration estadounidense. En su actual puesto es una persona trascendente en la autorización de las potenciales vacunas contra el SARS-Covid-2. Es así mismo coautor, junto a Robert Gallo, de un reciente artículo de la revista Science que promueve la utilización de vacunas ya existentes, como protección (temporal) frente a infecciones víricas. Konstantin Chumanov y Robert Gallo publicaron en prensa divulgativa (US Today) un artículo de opinión sobre la posible utilidad de la vacuna oral de la polio frente al coronavirus.

Los experimentos como los llevados a cabo por el matrimonio moscovita formado por Marina Voroshilova y Mikhail Chumanov serían hoy día impensables. Sin embargo, cuando se realizaron permitieron salvar de la muerte o la parálisis a un sinnúmero de niños en todo el mundo.

Zaragoza a 26 de junio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

[1] VIHVirus Inmunodeficiencia Humana causante del SIDA.

[2] La hepatitis E se considera un problema de salud pública en países pobres o en graves situaciones socioeconómicas. La única preparación comercializada de vacuna contra la hepatitis E es HEV239, registrada con el nombre de Hecolin®. En la República Popular China se recomienda al grupo poblacional entre 16 y 65 años. Sin embargo, los datos disponibles a escala mundial sobre la morbilidad y mortalidad por hepatitis E son escasos. La Organización Mundial de la Salud todavía no se ha posicionado en este asunto.