El sistema inmunitario tiene como función principal la búsqueda de antígenos (proteínas erróneas o sus fragmentos) para su destrucción y la de los organismos que los sintetizan. La función primordial del sistema inmunitario es discriminar «lo propio» de lo «no propio».

Como es bien sabido, las dos estirpes fundamentales del sistema inmunitario son los linfocitos B y T, que, cuando se activan, aumentan su tamaño y pasan a denominarse células B y T respectivamente.

Las células B son capaces por sí solas de llevar a cabo el reconocimiento de los antígenos interaccionando con ellos directamente.

Por el contrario las células T son «ciegas». Solo reconocen a los antígenos si otras células se los presentan de manera adecuada.

Para que la reacción inmunitaria tenga lugar, los antígenos han ser presentados a las células T; y no de cualquier manera, sino asociados a determinadas proteínas celulares que forman parte del denominado complejo mayor de histocompatibilidad. El antígeno (más precisamente sus fragmentos a los que llamamos determinantes antigénicos) y las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad forman un constructo que activa a las células T. Según el tipo de proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad a las que se asocie el determinante antigénico, las células T actuarán como coadyuvantes (estimulando la diferenciación de las células B) o como citotóxicas (destruyendo las células diana directamente).

Mientras las células B reconocen a los antígenos por su estructura terciaria (el plegamiento espacial de su estructura), las células T reconocen a los antígenos por su estructura primaria, esto es, su secuencia de aminoácidos.

El procesamiento de los antígenos previo a su presentación al sistema inmune se halla vinculado a los mecanismos de síntesis y reciclaje de las proteínas, y su transporte a través de distintas estructuras sub-celulares.

Las «células presentadoras de antígenos» son los macrófagos, las células dendríticas, los propios linfocitos B, y cualquier célula del organismo que exprese en su membrana determinantes antigénicos asociados a proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad. Los fragmentos del antígeno (determinantes antigénicos) suelen ser péptidos de entre 10 y 20 aminoácidos.

Todas las células corporales exponen en su membrana externa un conjunto de moléculas proteicas pertenecientes al «Complejo Mayor de Histocompatibilidad» (MHC, por acrónimo en inglés). Ante la presencia de un antígeno (una molécula foránea o fragmentos de la misma), se forma un constructo «antígeno-MHC». La célula queda así «marcada», bien para su destrucción por linfocitos T citotóxicos, o para la activación de un clon de linfocitos B con el efecto dinamizador de las células T coadyuvantes. La naturaleza del antígeno condiciona el tipo de respuesta inmunitaria. Un antígeno foráneo (generalmente bacteriano) estimula la respuesta mediada por los linfocitos B; en cambio un antígeno proveniente de una célula renegada (tumoral) o sintetizada por la célula tras una infección vírica, desencadena una respuesta por células T citotóxicas.

Como se ha escrito antes, el tipo de procesamiento del antígeno determina el tipo de respuesta. Así, ante un antígeno foráneo la célula lo capta y procesa (hidroliza parcialmente) en los endosomas (estructuras sub-celulares). Los fragmentos de la proteína antigénica (secuencia de entre 10 y 20 aminoácidos) se expresan en la membrana junto a proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I. Se activan los linfocitos T coadyuvantes que liberan citoquinas que estimulan la diferenciación y activación de los linfocitos B. En cambio, cuando la proteína deriva de una célula renegada (tumoral o infectada por virus), el procesamiento transcurre en el citosol (fracción soluble del citoplasma). Los péptidos resultantes se exponen en la membrana asociados a proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II. Como resultado se activan los linfocitos T citotóxicos. Así pues, la selectividad de las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (clase I o clase II) determina el tipo de respuesta inmunitaria: activación de células T coadyuvantes (cuando el antígeno es presentado junto a las proteínas clase I del complejo mayor de histocompatibilidad); y activación de las células T citotóxicas (si el antígeno es presentado por proteínas de la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad).

Una estirpe fundamental de células inmunitarias son los macrófagos. Se desplazan por los tejidos fagocitando cualquier desecho metabólico, incluidos los antígenos. Tras el procesamiento intracelular de los antígenos (fragmentación en péptidos de menor peso molecular), los macrófagos exponen en su superficie el antígeno (o los fragmentos del mismo) asociado a las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I. Los macrófagos se comportan, pues, como «células presentadoras de antígenos». En su nueva condición viajan hasta los ganglios linfáticos, donde interaccionan con una estirpe de linfocitos que comienzan a comportarse como coadyuvantes (T-helper). Coadyuvan estimulando la diferenciación de los linfocitos B, mediante la secreción de citoquinas (linfoquinas).

Así pues, el reconocimiento del constructo «antígeno-MHC» es la etapa decisiva en el desencadenamiento de la respuesta inmunitaria «mediada por células», para distinguirla de la inmunidad humoral.

La identificación y aislamiento de las proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad se convirtió en una prioridad en el área de la investigación en inmunología. Su descubrimiento vino del campo de los trasplantes de órganos.

George D. Snell y Peter A. Gorer describieron durante la década de 1930 un locus (posición genética) en el cromosoma 17 de ratones de laboratorio que era fundamental para la aceptación o rechazo de órganos trasplantados entre distintas cepas de roedores. Lo denominaron H2 (H, de histocompatibilidad).

En la década de 1950 Jean Dausset describió un locus genético similar en el hombre. El trabajo hizo merecedor a Jean Dausset del Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1980, ex aequo Baruj Benacerraf y George D. Snell. Enseguida se evidenció que el locus H2 (murino y humano) contenía muchos genes codificadores de lo que se dio entonces por llamar « antígenos de trasplante», esto es, moléculas que se expresan en la superficie celular y son reconocidas por el sistema inmunitario como «propias». Para el conjunto de proteínas codificadas por estos genes de histocompatibilidad se acuñó el sintagma Complejo Mayor de Histocompatibilidad. Resultaban críticos para la aceptación o rechazo de órganos trasplantados. Obviamente su función fisiológica no era esa, dado que los trasplantes no se producen en la Naturaleza. En un principio se creía que se hallaban adscritos a la membrana de los leucocitos, de ahí su denominación antígenos leucocitarios humanos, más conocido por su acrónimo en inglés HLA (Human Leukocytes Antigens).

Estos «antígenos de trasplante» se agrupan en dos tipos: clase I, y clase II. No todos los genes del complejo mayor de histocompatibilidad se expresan de manera simultánea; en general solo se expresan entre 3 y 6 proteínas de cada clase.

Rolf Zinkernagel y Peter Doherty descubrieron en 1974 que algunas cepas de ratones morían tras la infección con el virus de la coriomeningitis linfocítica, mientras otras sobrevivían. En respuesta al virus, los animales infectados producían linfocitos T citotóxicos que atacaban al propio sistema nervioso del animal. Se desencadenaba, en algunos animales, una reacción autoinmune letal. Se demostró que la capacidad de producir este tipo de linfocitos se hallaba asociada a la expresión de un conjunto de genes del complejo mayor de histocompatibilidad. A este hecho se le denominó con el sintagma reconocimiento del antígeno restringido por complejo mayor de histocompatibilidad).

A esta interesante observación les siguieron otras: las células B, aun cuando tienen la capacidad de reconocer antígenos directamente, no sintetizaban eficazmente anticuerpos si previamente no se había producido su activación por los linfocitos T coadyuvantes. Esta activación solo se producía si los antígenos se asociaban con proteínas MHC clase II.

Emil R. Unanue y Howard M. Grey observaron que para desencadenar una respuesta inmunitaria, las proteínas foráneas (extrañas) debían penetrar mediante endocitosis en una célula presentadora de antígeno. Una vez en el interior celular, el antígeno (generalmente una proteína) experimenta clivaje hasta péptidos. Éstos se engarzan a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I o clase II y se exponen en la membrana exterior de la célula formando una estructura reconocible por los linfocitos T,  coadyuvantes o citotóxicos. A este mecanismo se le denominó «procesado del antígeno».

Mientras las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II actúan en el procesamiento del antígeno en las «células presentadoras de antígenos» especializadas (macrófagos, células dendríticas, linfocitos B), un mecanismo similar ocurre en todas las células nucleadas del organismo, si bien en este caso intervienen las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I.

Zaragoza, a 15 de enero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


NDMA es el acrónimo del N-nitrosodimetilamina. Se trata de un líquido muy tóxico, potencialmente carcinogénico. La síntesis química es sencilla: reacción de la dietilamina o una de sus sales con nitrito de sodio o potasio.

NDMA tiene varias aplicaciones industriales: precursor del combustible de los cohetes (1,1-dimetilhidracina). También se halla en las carnes y pescados curados; así como en aguas residuales ricas en nitrógeno clorado.

NDMA tiene otras “aplicaciones”. Su excelente solubilidad en agua explica su empleo en envenenamientos criminales, de los que se tiene constancia desde el año 1973. El caso registrado más reciente se produjo en la universidad de Queen, en la ciudad de Kingston, Ontario, Canadá el año 2018. Un estudiante fue envenenado por un compañero de estudios. La víctima sufrió un grave cuadro de vómitos y diarrea, pero, a diferencia de otros casos descritos, sobrevivió. El envenenador disolvió NDMA en etanol y lo añadió subrepticiamente a un plato de comida. Sin embargo NDMA es muy cancerígeno, circunstancia de compromete la futura salud del afectado.

Zaragoza, a 13 de enero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


El 5′-trifosfato de citidina (CTP) es un trifosfato del nucleósido pirimidínico. Mientras el nucleósido se denomina citidina, el nucleótido (trifosfato de citidina) se denomina citosina. Como tal se empareja con el otro nucleótido de pirimidina, guanina. Los otros emparejamientos de nucleótidos son:Adenina-Timina (ADN) y Adenina-Uracilo (ARN).
 
Los trifosfatos de nucleósidos (nucleótidos) son moléculas de alta energía, dado que la hidrólisis de los grupos fofato libera energía metabólica que permite que otras reacciones menos exergónicas puedan tener lugar.
 
Pero el trifosfato de citidina es útil también en el diseño racional de nuevos medicamentos antivirales.
 
Dos grupos de investigación, uno dirigido por Steven C. Almo de la Facultad de Medicina Albert Einstein (Bronx, New York), y otro dirigido por Craig Cameron, de la universidad estatal de Pennsylvania, descubrieron una enzima humana cataliza la deshidratación del CTP para producir ddhCTP. Esta estructura remeda a los medicamentos antivirales que interrumpen la replicación del genoma del ARN de algunos virus.
 
Diversos experimentos in vitro han mostrado que ddhCTP inhibe las ARN polimerasas de virus como el Zika, el virus del Nilo occidental, dengue y hepatitis C. Es una esperanzadora línea de investigación en un área, la de las enfermedades víricas, con escasos y poco eficaces medicamentos.
 
Zaragoza, a 12 de enero de 2019
 
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Florentino Ballesteros, 11-13
50002 Zaragoza

ASPECTOS HISTÓRICOS

Antes de ser conocidas como Natural Killers (en adelante NK) se descubrió que un grupo de células inmunitarias mostraban una actividad citolítica similar a los linfocitos T citotóxicos, pero se diferenciaban de éstos en el hecho de que no expresaban en su membrana el complejo CD3 ni el TCR (T Cell Receptor). [CD, de Cluster of Differentation].

Esta «nueva» estirpe celular se descubrió a comienzos de la década de 1970, gracias a los ensayos de citotoxicidad desarrollados por Hans Wigzell en el Karolinska Institutet de Estocolmo. [A comienzos de la década de 1970 todavía se consideraba que los dos únicos tipos de linfocitos eran los linfocitos T y los linfocitos B].

En el año 1971 existía la convicción que la citotoxicidad era intermediada por células T, requiriéndose la inmunización previa por un antígeno relevante.

Una observación experimental inició un cambio de paradigma: una población de linfocitos podía lisar células diana que expusiesen en su membrana anticuerpos, en lugar de antígenos. A este hecho se le denominó «citotoxicidad mediada por anticuerpos»).

Arnold Greenberg halló que las células con «citotoxicidad mediada por anticuerpos» eran aproximadamente el 18% de toda la población linfocitaria. Además, no eran macrófagos, granulocitos, ni exponían en su membrana los marcadores característicos de los linfocitos T o B. Tal vez por esta razón, Arnold Greenberg las llamó «células nulas».

En el año 1974, Arnold Greenberg y John Playfair utilizaron un tumor singénico (todas las células son genéticamente idénticas) para llevar a cabo un estudio de citotoxicidad. Cuando las células de este tumor se exponían a esplenocitos (células del bazo) de animales no inmunizados, se producía lisis, tanto si las células diana portaban anticuerpos en su membrana como si no. Dado que la respuesta no requería inmunización previa, la citotoxicidad no se debía a linfocitos T citotóxicos (CTL). La población celular responsable de esta citotoxicidad desvinculada de los linfocitos T, se estimaba en el 10% del conjunto de linfocitos. Estas células eran en todo idénticas a las «células nulas» de Greenberg. Aun cuando durante algún tiempo se las denominó «linfocitos no-T no-B», Rolf Kiessling comenzó a llamarlas Natural Killers (NK), nombre que ha perdurado.

Diversos estudios en ratones mutantes dejaron evidencia de la importancia de las células NK en el control de los procesos tumorales.

Los trabajos de Magnus Gidlund y Hans Wigzell dejaron constancia del papel de las células NK en la respuesta frente a las células infectadas por virus (los interferones α/β – INFα/β –segregados como consecuencia de infecciones víricas, estimulan la actividad citotóxica de las células NK).

Todos los experimentos anteriores, y otros, mostraron la importancia de las células NK en la lisis tanto de las células tumorales como de aquellas infectadas por virus. La pregunta siguiente fue: ¿mediante qué mecanismo actúan?

Durante el año 1986 Klas Kärre (Karolinska Institutet) observó que tumores murinos que no expresaban las proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase I (MHC-I) eran susceptibles tanto in vivo como in vitro a la lisis por linfocitos. Dado que estos linfocitos no podían ser los CTL (Cytotoxic T Lymphocytes), ya que requieren para su actividad citotóxica la presencia en su membrana de MHC-I, se infirió que la actividad lítica se debería a las células NK.

Pronto quedó claro las células NK lisaban células con muy baja, o nula, expresión de los genes de MHC clase I, situación característica de muchas células tumorales, así como las infectadas por virus. Todavía más: las células que expresan las proteínas MHC clase I son relativamente resistentes a la citotoxicidad de las células NK.

En razón de los experimentos anteriores, y otros, el modelo propuesto por Mark Bix y David Ranlet (universidad de California, Los Ángeles, Estados Unidos) para la citotoxicidad por las células Natural Killers (NKs) es el siguiente:

La citotoxicidad de las NKs está controlada por un «sistema represor» que reconoce las proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase I propio (self MHC-I).

La ausencia de expresión de MHC-I propio en una célula diana (una célula tumoral, infectada por virus, o una célula foránea) conduce a un bloqueo de los receptores inhibidores de la citotoxicidad. En ausencia del sistema represor, las células NKs destruyen las células diana.

En resumen, las células NKs destruyen aquellas células que, bien no expresan, o tienen muy baja expresión, de las proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase I (véase esquema explicativo).

Desde un punto de vista morfológico, las células NK son similares a los linfocitos, si bien son mayores y contienen numerosos gránulos (aunque no son granulocitos).

Aproximadamente entre el 10 y el 15% de todos los linfocitos en sangre periférica son células Natural Killers (NKs). Se concentran en sangre periférica, bazo, hígado y epitelio mucoso. Son también abundantes en el GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue), BALT (Bronchi Associated Lymphoid Tissue) y NALT (Nasopharynx Associated Lymphoid Tissue).

Algunos marcadores de las células NKs son: CD56, CD2, CD28, CD8 y otros de menor interés. CD56 es una variante del NCAM (Neural Cell Adhesion Molecule), que contiene dominios para IgG y fibronectina. Este Cluster of Differentation (CD56) es fundamental para la adhesión de las células NKs a las células diana.

FUNCIONES DE LAS CÉLULAS NATURAL KILLER

  • Lisis de células tumorales y células infectadas por virus.
  • Secreción de citoquinas que:
    • Inducen la diferenciación de las células T y B.
    • Regulan la actividad de las células T y B.
  • Las NK (Natural Killers) son células de la línea linfoide que no precisan activación previa.
  • Son la primera línea de ataque tras una prima-infección.

La respuesta desencadenada por las células NK se lleva a cabo en dos fases:

  • Clones de NK de amplio espectro proliferan estimulados por varias interleucinas, sobre todo IL5 segregada por macrófagos.
  • Una segunda fase tiene lugar al cabo de entre 4 y 6 días de la infección (o el incipiente desarrollo tumoral). Las células Natural Killer de esta segunda línea de ataque portan fragmentos antigénicos.

Zaragoza, a 12 de enero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


La moxidectina es químicamente una lactona macrocíclica. Farmacológicamente es un medicamento antihelmíntico de uso veterinario, para prevenir la infección por gusanos parásitos en diversas especies, desde perros y gatos hasta el ganado y los caballos. Los gusanos (helmintos) más susceptibles a los efectos de la moxidectina son Strongylus vulgaris (“gusano sanguíneo”) de los caballos; y Ostertagia ostertagi (“gusano de estómago marrón”) que infecta al ganado.
 
La moxidectina se obtuvo durante la década de 1980 a partir de especies del género bacteriano Streptomyces, por la ya desaparecida American Cyanamid Co. En la actualidad la moxidectina se comercializa, con diferentes nombres registrados, por diveras empresas: BayerAnimal HealthPfizer y Zoetis.
 
Recientemente, la Food and Drug Administratión norteamericana (US-FDA) ha aprobado la utilización de moxidectina en medicina humana. Para ello se ha basado en los resultados de dos estudios clínicos doble-ciego. La indicación humana es una infección humana, la oncocercosis, conocida como ceguera de los ríos, endémica en el África subsahariana. La especie infectante es Oncocercus volvulus que se vehiculiza por especies de simúlidos (moscas negras).
 
La moxidectina se registró sin ánimo de lucro por la Medicines Development for Global Health (MDCH), una organización subsidiaria de la Organización Mundial de la Salud. La autorización de la moxidectina se ha realizado siguiendo una vía de autorización prioritaria.
 
Zaragoza, a 11 de enero de 2019
 
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Florentino Ballesteros, 11-13
50002 Zaragoza

Las brevetoxinas son un conjunto de poliéteres policíclicos complejos sintetizados por el alga Karenia brevis causante de la marea roja, muy habitual del Golfo de México, pero no exclusiva de esas aguas cálidas. Las brevetoxinas se suelen abreviar como PbTx, designación derivada de su antigua denominación Ptychodiscus brevis.
 
La nomenclatura de las brevetoxinas es compleja y confusa. Por ejemplo, la PbTx-2 se designa en algunos textos como brevetoxina-B, y en otros como brevitoxina-C. Así pues, la nomenclatura de las brevetoxinas confunde mas que aclara.
 
Estos compuestos son tóxicos, tanto para los peces como para los humanos que consumen marisco contaminado. Esta es una de las consecuencias de las denominadas mareas rojas, por el aspecto rojizo de las aguas del mar cuando hay una concentración elevada de esta alga marina.

El libro de Charles Graeber «Immunotherapy and the Race to Cure Cancer»  («Inmunoterapia y la carrera para curar el cáncer») describe la historia de los distintos tratamientos de esta compleja «enfermedad» (en realidad, tantas enfermedades como estirpes celulares susceptibles de malignizarse), para a continuación abordar la que algunos creen será la cura definitiva: la inmunoterapia.

La inmunoterapia consiste en «entrenar» al propio sistema inmunológico del organismo para que combata la enfermedad.

Esta estrategia terapéutica ya se venía considerando desde que William Coley (véase fotografía), un cirujano de Harvard (Estados Unidos) trató a una joven con un doloroso bulto en la mano. Realizó la exéresis del tumor palmar, pero la masa creció de nuevo. Pronto constató que se trataba de un sarcoma que ya se había expandido por todo el cuerpo. La paciente falleció con 17 años de edad. [Sarcoma es un cáncer del tejido conectivo de cualquier parte del organismo. Un sarcoma puede debutar en el tejido fibroso, muscular, adiposo, óseo, cartilaginoso, sinovial, o epitelial vascular o linfático. En función del tejido donde surge recibe distintas denominaciones, siendo las más usuales: condrosarcoma, fibrosarcoma, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfagiosarcoma, osteosarcoma, rabdomiosarcoma].

Una búsqueda retrospectiva en los archivos del hospital donde Coley ejercía de cirujano halló el caso de un inmigrante alemán, Fred Stein. Había sido hospitalizado en el año 1885 con una masa del tamaño de un huevo en su mejilla. Durante los tres años siguientes Fred Stein fue operado cinco veces para extirparle la masa de su mejilla izquierda. Tras cada resección quirúrgica la masa crecía de nuevo, si cabe con más vigor cada vez hasta que llegó a ser del tamaño del puño de un hombre. Como era muy habitual en aquella época entre las personas intervenidas quirúrgicamente, Stein contrajo una infección por Streptococcus pyogenes. Esta infección bacteriana causaba un cuadro clínico con fiebre muy elevada, inflamación y, en muchos pacientes, la muerte. La sintomatología de este tipo de infecciones era tan llamativa que durante la Edad Media recibía el nombre de «Fuego de San Antonio».

Los médicos que cuidaban al infortunado Sr. Stein observaron que cada vez que el paciente sufría una crisis febril el tamaño de su tumor disminuía. Tras uno de estos brotes de fiebre el tumor desapareció. El paciente recibió el alta hospitalaria y vivió libre de cáncer durante muchos años.

Durante varios años William Coley trató de encontrar a Fred Stein. Finalmente dio con él en los suburbios, describiéndolo como «un hombre alto, demacrado, con la gravedad de un ermitaño del Antiguo Testamento». ¿Por qué este hombre había sobrevivido al cáncer mientras la muchacha adolescente había fallecido? Los dos tenían un tumor similar (sarcoma), y ambos habían sido tratados de idéntica manera. La única diferencia reseñable eran los cuadros febriles del Sr. Stein. De alguna manera la fiebre elevada del paciente alemán había espoleado su sistema inmunitario que había confrontado el cáncer con extrema resolución.

William Coley llegó a preparar vacunas a base de bacterias, atenuadas o muertas, que remedasen algunos de los síntomas de un proceso infeccioso. Estas vacunas se denominaron toxinas de Coley. Tras la inyección de pequeñas cantidades de bacterias Gram negativas, vivas o muertas, se podía provocar la necrosis hemorrágica de los tumores en los animales de experimentación (ratones): los tumores se desangraban, oscurecían y se secaban.

En 1943, el grupo de trabajo dirigido por Murray J. Shear del National Cancer Institute identificó y aisló un componente activo de las bacterias Gram negativas, determinando que se trataba de un complejo de lípidos y azúcares que hoy día denominamos lipopolisacárido. Pronto se descubrió que el lipopolisacárido se ubicaba en la pared externa de las bacterias y que sus efectos eran un oxímoron, beneficiosos o perjudiciales.

El lipopolisacárido provocaba la necrosis hemorrágica de los tumores, aumentaba la resistencia de los animales de experimentación a las infecciones, y protegían al roedor frente a dosis letales de rayos X. Sin embargo, a dosis solo ligeramente más elevadas, el lipopolisacárido desencadenaba un shock potencialmente mortal El lipopolisacárido se clasificó en el grupo de las endotoxinas.

En las postrimerías de la década de 1950, Baruj Benacerraf, a la sazón en el Hospital Clínico de New York, junto con Lloyd J. Old estudiaban el bacilo de Calmette Guerin, una forma atenuada del bacilo tuberculoso. El bacilo Calmette-Guerin protege frente la infección por el bacilo tuberculoso (Mycobacterium tuberculosis), pero también frente al crecimiento tumoral. He ahí otra prueba de que los productos bacterianos podían destruir los tumores. Los estudios posteriores confirmaron que ni el bacilo Calmette Guerin ni el lipopolisacárido destruían directamente las células tumorales. El mecanismo era indirecto: la acción tumoricida era consecuencia de un factor sintetizado por el hospedador. De esta manera, Elizabeth A. Carswell, Robert L. Kassel, Barbara D. Williamson y Lloyd J. Old descubrieron el que desde entonces se denomina «factor de necrosis tumoral» Así pues, el efecto observado con el lipopolisacárido y el bacilo de Calmette-Guerin es intermediado por el «factor de necrosis tumoral».

El objetivo siguiente era aislar el «factor de necrosis tumoral». Se logró finalmente en el año 1984, tras la clonación del gen, el desciframiento de su estructura primaria (secuencia de aminoácidos de la proteína) y la obtención mediante bioingeniería de cantidades significativas. Este logro científico se debió al equipo dirigido por David V. Goeddel, de Genentech Inc., y al grupo de trabajo de Walter Fiers de la universidad estatal de Gante (Bélgica) y el laboratorio Biogen Idec. Hoy se sabe que el «factor de necrosis tumoral» es una trascendente proteína involucrada en los procesos inflamatorios e inmunitarios.

El «factor de necrosis tumoral» forma parte de una importante tríada molecular, junto con la interleucina-1 (con quien comparte muchas funciones) y el interferón-γ.

Tras el fallecimiento de William Coley sus investigaciones se abandonaron a pesar de los intentos de su hija, Helen Coley Nauts, de difundir sus hallazgos. Con los años, la radioterapia y quimioterapia terminarían por imponerse en el tratamiento del cáncer. La consecuencia más importante de los trabajos de William Coley es que condujeron al descubrimiento del «factor de necrosis tumoral», hoy día más conocido por su acrónimo en inglés TNFα (Tumour Necrosis Factor-α).

Charles Graeber describe en el libro cómo no se perseveró en esa estrategia para curar el cáncer, insistiendo en los tratamientos que describe gráficamente como «corte, quemadura y veneno» (epítome para referirse a cirugía, radioterapia y quimioterapia). Tal vez la investigación del cáncer tomo durante muchas décadas  una senda equivocada.

La historia contada en el libro de Charles Graeber corre pareja a la escrita por Siddhartha Mukherjee en The Emperor of All Maladies (premio Pulitzer 2010). El texto de Siddhartha Mukherjee contribuyó a que se conocieran las líneas de investigación de la inmunoterapia.

En el libro de Charles Graeber se usa la terminología científica necesaria para comprender los conceptos en que se fundamenta la inmunoterapia, mezclado con historias personales de enfermos,sus éxitos y fracasos.

Una de las historias involucra a un personaje excéntrico, casi bizarro. Se llama James P. Alllison, un tejano, quien descubrió una de las dos estructuras moleculares en que se fundamenta la inmunoterapia, la CTLA-4 (de Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4) [La otra vía de señalización celular, la PD1-de Programmed Death – fue descubierta por el japonés Tasuku Honjo]. Ambos científicos han sido galardonados ex aequo con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina 2018.

El autor, Charles Graeber, es cauteloso al escribir sobre pacientes que han experimentado recuperaciones «milagrosas» con la inmunoterapia. Se remarca, con prudencia que, en la actualidad, la inmunoterapia anticancerosa no funciona en todos los pacientes, sin que se sepa porqué. En resumen, se trata de un texto donde se mezclan las anécdotas con la terminología y los conceptos básicos de la inmunoterapia.

Zaragoza, a 10 de enero de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Cuando se cocina un alimento, diversos aromas estimulan nuestro apetito. ¿Qué moléculas son responsables?
La respuesta es la reacción descubierta por el químico francés Louis-Camille Maillard en el año 1912. Desde entonces la reacción se denomina con su apellido: reacción de Maillard. Más que una sencilla reacción química, se trata de una secuencia que comienza con la interacción de los grupos carbonilo de los azúcares de cadena abierta con los grupos amino de aminoácidos para formar N-aldosilaminas. Luego, dependiendo del alimento que se cocina, la “reacción” se complica con la síntesis de diversos compuestos heterocíclicos.
 
La denominada reacción de Maillard ocurre cuando los alimentos se calientan en el rango de temperaturas 140 a 165º C (lo habitual en cocinas y hornos). Los aromas son responsables de dorar los alimentos horneados, a la parilla o asados. El dorado de los alimentos se acentúa y acelera en un medio alcalino. Los dos productos finales más característicos de la reacción de Maillard son 2-pentilpiridina y 2-hexiltiofeno, pero hay otros. ¡Que aproveche!
 
Nota: estos compuestos son volátiles (responsables del aroma) y no forman parte del alimento o se hallan en exiguas cantidades. Téngase en cuenta que, en concentraciones elevadas, 2-pentilpiridina y 2-hexiltiofeno son compuestos tóxicos, causando irritación de la piel, ojos y aparato respiratorio. El 2-hexiltiofeno es incluso dañino para la vida acuática. En este aspecto, cabe recordar que los alimentos más sanos (tal vez no los más sabrosos) son los menos cocinados.
 
Zaragoza, a 9 de enero de 2019
 
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Florentino Ballesteros, 11-13
50002 Zaragoza

La L-cisteína y la metionina son los dos únicos aminoácidos que contienen un átomo de azufre en su molécula. La L-cisteína es un aminoácido no-esencial, en el sentido de que el propio organismo puede sintetizarlo. Existen personas que no lo pueden sintetizar, precisando su aporte exógeno en forma de suplementos.
 
Cuando dos moléculas de L-cisteína se oxidan, se eliminan los dos átomos de hidrógeno del grupo tiol (uno de cada molécula de L-cisteína), formándose un dímero de L-cistina. La reacción de oxidación (dos L-cisteínas dan lugar a una L-cistina) y reducción (una cistina se escinde en dos moléculas de L-cisteína) se produce con facilidad, por lo que ambos ácidos tienen similar valor nutricional.
 
 
Imagen: parte con forma de concha de caracol del oído interno que alberga las células ciliadas.
 
En el mes de agosto de 2018, la revista Neuron publicó un trabajo de David Corey, en la Medicine School de la universidad de Harvard, y Jeffrey Hold, del Children’s Hospital de Boston. Ambos investigadores observaron que la L-cisteína parecía ser importante para mejorar la audición en humanos. Descubrieron que la proteína TMC1 de las células ciliadas del oído interno forma poros que están involucrados en la conversión del sonido en señales eléctricas que se envían al cerebro. En algunas personas, una mutación del gen que codifica la proteína TMC1 es causa de sordera. La proteína TMC1 se había identificado en el año 2002. La proteína TMC1 es ubicua en el mundo animal, desde anfibios, peces y aves hasta mamíferos. Su conservación en el transcurso de la evolución es indicativo de su importancia. TMC1 es el acrónimo de Trans-Membrane Channel-like protein-1.
 
La deleción experimental de restos de L-cisteína y su remplazo por grupos voluminosos con carga eléctrica neta, inhibía la transducción de señales auditivas en señales eléctricas. La mutación del gen tmc1 (que modificaba la estructura primaria – secuencia de aminoácidos) de la proteína TCM1 causa sordera.
 
La pérdida de audición es el más común de todos los trastornos neurológicos. Afecta a 460 millones de personas en todo el mundo.
 
La corrección genética de la mutación podría solucionar la sordera en el grupo de pacientes afectados por este tipo de pérdida de audición.
 
 
Estructura del oído interno. Fue inicialmente descrita por el médico sueco Gustaf Retzius a finales del siglo XIX
 
Zaragoza, a 4 de enero de 2019
 
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Florentino Ballesteros, 11-13
50002 Zaragoza

Las albomicinas son antibióticos naturales producidos por Actinomyces subtropicus, bacterias Gram positivas. En la naturaleza, estas proteínas se acomplejan con átomos de hierro. La identificación, aislamiento y estudio de estos antibióticos fue llevada a cabo por la bióloga rusa (entonces soviética) Georgii Frantsevich Gause, durante la década de 1950.
 
Las albomicinas más abundantes se designan con las letras δ1, δ2 (representada en la imagen) y ε; existen otras tres.
Todas las albomicinas son secuencias de seis aminoácidos modificados. Estos antibióticos han evidenciado actividad frente a bacterias Gram positivas y Gram negativas.
 
El trabajo de Georgii Frantsevich Gause quedó en el olvido, hasta que hace unos meses un equipo de investigación chino dirigido por Yun He, en la universidad de Chongqing (República Popular China), demostraron su eficacia antibiótica in vitro frente a Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus, incluyendo las cepas resistentes a Meticilina, los tristemente famosos SARM (Staphylococcus aureus Resistentes a Meticilina).
 
La albomicina δ2 (representada en la imagen) es la más activa, superior a la de antibóticos clásicos como la Vancomicina, así como a otros quimioterápicos como el Ciprofloxacino.
 
Las albomicinas actúan como el caballo de Troya. El antibiótico es captado por las bacterias, beneficiándose al principio por la presencia de hierro, pero su contenido el azufre inhibe el metabolismo bacteriano y terminan por causar su lisis.
 
La síntesis de la  albomicina δ2 es compleja, y en consecuencia no rentable. Se están buscando análogos más baratos que retengan sus prometedora actividad antibiótica.