Los Organismos Reguladores de Fármacos estadounidense y europeo (Food and Drug Administration, y European Medicine Agency, respectivamente) han ordenado la retirada de una serie de preparaciones farmacéuticas de distintos laboratorios conteniendo Valsartán como principio activo.

Todas las preparaciones habían sido fabricadas en una única empresa de la República Popular China, Zhejiang Huahai Pharmaceutical, Co. Ltd. El motivo argüido para la retirada ha sido la presencia de N-nitroso-dimetilamina, un excipiente potencialmente cancerígeno. Aun cuando no se sabe por qué apareció la impureza, se achaca a una modificación del proceso de producción, y no a una contaminación externa accidental.

El N-nitroso-dimetilamina, una nitrosoamina,  es uno de los componentes que se producen al fumar cigarrillos (no cigarros), contribuyendo al efecto cancerígeno del consumo de tabaco.

La empresa china Zhejiang Huahai Pharmaceutical fabrica Valsartán para tres compañías farmacéuticas norteamericanas, Major Pharmaceuticals, Teva Pharmaceuticals Industries, y Solco Healthcare. Esta última empresa, propiedad de Huahai Pharmacéutical, casa matriz de la subsidiaria Zhejiang Huahai Pharmaceutical, Co. Ltd. tiene el 45% de todo el mercado norteamericano de Valsartán.

En España hay un significativo número de laboratorios afectados. La relación de los mismos se puede consultar en la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (www.aemps.com)  o ser solicitada a su farmacéutico.

Zhejiang Huahai Pharmaceutical se fundó en el año 1989. La empresa forma parte de la élite de las 500 más importantes de la República Popular China. Tiene 11 empresas subsidiarias, y cuenta en plantilla con 3.400 trabajadores. Su capitalización actual es de 1.900 millones de yuans [1€ equivale a 8 yuan chinos]. Además de Valsartán, también tiene una importante cuota de mercado de otros importantes medicamentos antihipertensivos, entre ellos Enalaprilo, Captoprilo y Lisinoprilo. Fue la primera empresa farmacéutica china que superó los exigentes estándares de calidad de la Food and Drug Administration norteamericana.

La decisión tomada tanto en Estados Unidos como en la Unión Europea ha sido la misma: retirar todos los lotes afectados para evitar cualquier riesgo potencial a los usuarios.

Las personas que tienen prescrito cualquier preparado conteniendo Valsartán como principio activo deben consultar, si no lo han hecho ya, con su farmacia. No obstante, no deben interrumpir su tratamiento. Los riesgos de no tomar la medicación son mayores que los asociados al contaminante que contienen los comprimidos. Es importante mencionar que no todos los fabricantes de preparados con Valsartán se han visto afectados.

La retirada de muchos preparados farmacéuticos con Valsartán tiene una amplia repercusión. No es vano es uno de los medicamentos antihipertensivos más prescritos. No obstante, existen múltiples alternativas de similar eficacia, y la sustitución del fármaco por otro del mismo grupo («Antagonistas del receptor de Angiotensina-II», o «ARA-II») no es problemática.

Con independencia de la rápida respuesta, es importante evaluar la presencia de esta sustancia (N-nitroso-dimetilamina) en otros preparados, así como evaluar el posible impacto que haya podido tener en los pacientes.

Esta situación debiera servir de reflexión acerca de derivación de la fabricación de un creciente número de medicamentos en países como China e India, en los que coexisten excelentes sistemas de producción con otros de muy dudosa fiabilidad.

Zaragoza, a 19 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza


Se ha desarrollado la tecnología de reprogramación de células T que tiene por objeto eliminar genes defectuosos, sustituyéndolos por sus variantes correctas.

La técnica se está ensayando en diversos laboratorios. Si los resultados son favorables, podría revolucionar el tratamiento del cáncer y de enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso, artritis reumatoide, entre otras); así como de algunas enfermedades infecciosas.

Hasta ahora la técnica se ha ensayado en condiciones de laboratorio. Se ha conseguido alterar las células inmunes de niños afectados de graves genopatías. Los genes correctos se vehiculizan mediante virus que los llevan hasta el núcleo celular, insertándose a continuación en el genoma. El procedimiento es complejo y azaroso, pues no siempre los genes se integran en el lugar correcto del genoma.

No obstante, se han conseguido algunos avances. Los pacientes con raros cánceres hematológicos se pueden tratar con células T modificadas genéticamente para atacar a las células tumorales.

La principal limitación de esta tecnología (inmunoterapia) deriva de la dificultad de rediseñar ciertos virus para que actúen como eficientes transportadores de material genético.

La utilización de virus para vehiculizar genes es un procedimiento complejo, siendo precisos varios meses. Una estrategia para acelerar el proceso consiste en usar campos magnéticos que «abran» la célula a los agentes externos, anulando la diferencia de potencial transmembrana. De este modo el tiempo necesario para todo el procedimiento se reduciría desde varios meses a 1 o 2 semanas. Este acortamiento temporal es vital, teniendo en cuenta que la técnica está destinada a cánceres avanzados con limitada perspectiva vital.

El Parker Institute ha encargado a Alexander Marson, director científico de Biomedicina del Innovative Genomic Institute (formado mediante la colaboración de dos universidades californianas, la de San Francisco y la de Berkeley) diseñar células T para el tratamiento de varios tipos de cáncer.

En uno de los estudios del grupo de trabajo de Alexander Marson se diseñaron células T capaces de reconocer células de melanoma humano. Se inyectaron en ratones células malignas de melanoma humano. A continuación se inyectaron células T humanas modificadas genéticamente para que actuasen contra las células del melanoma. Los resultados fueron favorables, ajustándose a lo previsto cuando se diseñó el estudio.

En otro trabajo, se «corrigieron»  genéticamente las células T de tres niños con una rara mutación que causaba enfermedades autoinmunes. Se trata de reponer a los niños las células T «corregidas» y observar el alcance de este modo de proceder.

En la actualidad se está valorando la posibilidad de usar esta tecnología para el tratamiento resolutivo de la infección por VIH.

El virus VIH infecta a las células T. Si se lograra rediseñar las células T (más específicamente células T que expresan el marcador CD4, denominándolas por lo tanto TCD4+) para que no pudieran alojar el virus, la infección no progresaría al grave síndrome de inmunodeficiencia (SIDA). Las células TCD4+ que se hubiesen infectado sufrirían lisis, pero el virus no podría infectar las nuevas remesas de células TCD4+ modificadas genéticamente. [Recuérdese que CD es el acrónimo de Cluster of Differentation].

La idea de modificar genéticamente células T sin usar virus no es novedosa, pero hasta ahora los resultados distaban bastante de los esperados.

De sólito, los genes se introducían en las células T usando virus modificados para anular o atenuar su virulencia. Sin embargo, es un proceso azaroso. Los genes no siempre se insertaban en la localización adecuada; y, en no pocas ocasiones, el proceso tenía el peaje de la inhabilitación de otros genes fundamentales.

Uno de los objetivos de la investigación es llevar a cabo el proceso de deleción e inserción de genes prescindiendo de los virus u optimizando su utilización. Una idea es una especie de «tijera molecular» (ZFN, TALEN, CRISPR)  Se pretende con ello que la inserción de genes sea específica (se produzca solo donde se desea).

ZFN es el acrónimo de Zinc Finger Nuclease (dibujo superior).

Herramienta de bioingeniería que reconoce secuencias de ADN. La enzima nucleasa (estabilizada con zinc) actúa como un dedo (finger) molecular que separa y corta fragmentos específicos del ADN.

TALENT es el acrónimo de Transcription Activator-Like Effector Nuclease (dibujo superior).

Este instrumento de ingeniería genética está diseñado a base de secuencias que reconocen fragmentos específicos de ADN. Mientras unos dominios se engarzan al ADN, otros cortan el ADN en lugares específicos.

CRISPR es un tipo de «sistema inmune» primigenio hallado en bacterias y arqueas, usados también como herramienta en ingeniería genética. Es el acrónimo de Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats. Hace referencia a secciones repetitivas del genoma del hospedador que son características del ADN «extraño». Esta herramienta (CRISPR) se usa para detectar y destruir el ADN viral y proteger a las células. [Arqueas son microbios evolutivamente intermedios entre las bacterias – procariotas – y células – eucariotas].

Se está ensayando el uso de campos eléctricos que hagan permeables a las células al eliminar la diferencia de potencial transmembrana, asociados a «tijeras moleculares» que abrann la doble hebra de ADN e insertaran el gen específico.

Todas estas estrategias se quieren aplicar tanto a tumores hematológicos como a tumores sólidos.

Zaragoza a 18 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Durante un parto por cesárea el pasado 18 de mayo de 2018 en el Massachusetts General Hospital nació una niña en parada cardíaca. Lejos de aceptar la situación como otro mortinato, los médicos la acoplaron a un sistema de oxigenación de membrana extracorpóreo, trasladándolo al Boston Children’s Hospital. Allí llevaron a cabo un innovador procedimiento experimental nunca realizado en un ser humano tras un ataque cardíaco.

Conceptualmente, el procedimiento consiste en inyectar mitocondrias viables en el músculo dañado. Estos orgánulos, verdaderas fábricas subcelulares de producción de energía metabólica, consiguen que células destinadas a experimentar apoptosis vuelvan a ser funcionales.

Diversos experimentos en animales han mostrado que la inyección de un impresionante número de mitocondrias (alrededor de 1 billón) en un tejido no irreversiblemente dañado, permite recuperar la viabilidad de las células del tejido afectado.

Las infusiones de mitocondrias también prolongan el tiempo durante el que un órgano destinado a trasplante puede permanecer fuera del cuerpo.

Así mismo, las trasfusiones autólogas de mitocondrias han reducido el daño cerebral subsiguiente a un accidente cerebrovascular.

Hasta ahora los únicos trasplantes de mitocondrias autólogas se han llevado a cabo sobre el músculo cardíaco de niños con cardiopatías congénitas (1, 2).

Tras un ataque cardíaco el tejido muscular sano se convierte con rapidez en tejido cicatricial (tejido fibroso) irrecuperable. Es por esto que el factor tiempo es primordial para la posible recuperación funcional. En el caso del neonato mencionado al principio del artículo no se sabía con precisión cuándo se había producido el paro cardíaco.

La idea de los trasplantes de mitocondrias partió del Sitaram. Emani, un pediatra del Boston Children’s Hospital, y de James McCully, un investigador del Beth Israel Deaconess Medical Center., ambos centros adscritos a la universidad de Harvard. Ambos científicos se hallaban involucrados en investigaciones sobre los efectos de la anoxia celular tras un ataque cardíaco (3), o subsidiaria a procedimientos quirúrgicos invasivos.

Cuando se produce anoxia del músculo cardíaco, el corazón comienza a latir de manera débil aunque rápida, como mecanismo compensatorio, hasta que deja de hacerlo por completo. Ese es el intervalo temporal durante el que las células del músculo cardíaco son «recuperables». El examen microscópico es revelador: las mitocondrias presentan normalmente un color negro intenso. En la fase de anoxia, estos orgánulos se tornan traslúcidos y anormalmente pequeños.

A partir de estas observaciones, James McCully decidió extraer mitocondrias de células sanas e inyectarlas en tejido dañado por efecto de la anoxia.

En su trabajo experimental recuperó entre 110 y 310 mitocondrias de cerdos inyectándolas directamente en las células cardíacas del animal, lesionadas experimentalmente. Las mitocondrias se desplazaban hacia las células dañadas, y éstas reanudaban su actividad normal. La función cardíaca retornaba a la normalidad (4).

  1. Emany y J. McCully decidieron ensayar el procedimiento en neonatos humanos que precisaban oxigenación de membrana extracorpórea, una apoyatura tecnológica que permite prolongar la supervivencia durante 1 o 2 semanas a lo sumo.

La primera experiencia favorable fue con un recién nacido que debió someterse a  intervención cardíaca por un defecto congénito. El corazón del niño recuperó su latido tras la inyección de millones de mitocondrias extraídas de su propio paquete muscular abdominal.

Hasta la fecha en que se redacta este artículo (julio 2018), 11 neonatos han recibido infusiones de mitocondrias. Tres no sobrevivieron, dos porque la necrosis cardíaca era demasiado extensa cuando se llevó a cabo la trasfusión, y otro debido a una grave infección subsidiaria a la intervención quirúrgica.

Ninguno de los neonatos no tratados recuperó la función cardíaca; un tercio de ellos tuvieron que incluirse en lista de espera de trasplante cardíaco.

La técnica ha sido mejorada. Ahora se infunden los preparados de mitocondrias en una arteria cardíaca, en lugar de hacerlo directamente en el músculo cardíaco. Las mitocondrias parecen dirigirse a aquellos lugares donde son más necesarias siguiendo un mecanismo que, hoy por hoy, no se ha podido explicar.

¿Se podrían extrapolar estos experimentos a pacientes adultos?

No existen razones para pensar que no puedan funcionar también en pacientes adultos. De hecho, sería más sencillo planificar un estudio clínico que permitiera validar la técnica. El ensayo consistiría en infundir mitocondrias o una solución de placebo en las arterias coronarias de personas que han sufrido cirugía de derivación (by-pass). Se prevé que el estudio se inicie el año próximo, 2019

Bibliografía:

  • .Emani, SM, McCully JD. Mitochondrial transplantation: applications for pediatric patients with congenital-heart disease. Transl Pediatr 2018; 7(2): 169-175.
  • .McCully J.D., et al. Mitochondrial transplantation for therapeutic use. Clin Transl Med 2016; 5(1): 16.
  • Cowan D.B., et al. Transit and integration of extracellular mitochondria in human heart cells. Sci Rep. 2017; 7(1): 17.450.
  • .McCully J.D., et al. Mitochondrial transplantation: From animal models to clinical use in humans. Mitochondrion 2017; 34: 127-134.

Zaragoza, a 17 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza


Las mitocondrias son orgánulos ovalados de 2 x 5 mcm (micrómetros), aproximadamente el tamaño de una bacteria típica. [La nomenclatura de micrómetro (10-6 metros) ha cambiado de «μm» a «mcm»].

Han transcurrido alrededor de 80 años desde que Eugene Kennedy y Albert Lehninger descubrieron los trascendentes procesos bioquímicos que se desarrollan en las mitocondrias: la fosforilación oxidativa o «cadena respiratoria», el «ciclo del ácido cítrico» (ciclo de Hans Krebs) y la β-oxidación de los ácidos grasos.

George Palade y Fritjof Sjöstrand, mediante microscopio electrónico, mostraron que las mitocondrias poseen dos membranas, una externa, y otra interna con numerosos pliegues. Esta disposición crea dos compartimentos: un espacio inter-membranoso (entre las membranas externa e interna); y una matriz mitocondrial, delimitada por la membrana interna.

El ciclo de Krebs («ciclo del ácido cítrico» o «ciclo de los ácidos tricarboxílicos», son otras denominaciones usuales) y la β-oxidación de los ácidos grasos se producen en la matriz mitocondrial; la «cadena respiratoria» (fosforilación oxidativa) en el compartimento inter-membranoso.

La membrana externa es permeable para iones y moléculas de pequeño peso molecular. Ello se debe a la abundancia de una proteína con un peso molecular entre 30 y 35 kd, denominada porina mitocondrial, más conocida por su acrónimo VDAC (Voltage Depend Anionic Channel). La configuración de VDAC remeda a las porinas bacterianas. [kd, acrónimo de kilo-dalton  o quilo-dalton, siendo 1 dalton 1 unidad de masa atómica].

A diferencia de la membrana mitocondrial externa, la membrana mitocondrial interna es impermeable a iones y moléculas con polaridad. Por esta razón, el trasiego de moléculas se realiza mediante transportadores específicos. De éstos se benefician moléculas como ATP, piruvato y citrato.

Además, existe una diferencia de potencial, de tal suerte que la matriz mitocondrial es electronegativa, mientras la membrana externa, al igual que el citosol, electropositiva.

Las mitocondrias son orgánulos semiautónomos que mantienen una relación endosimbiótica con el «hospedador» (la propia célula). No en vano, estos orgánulos tienen su propio ADN, de un tamaño muy variable según las especies. El ADN mitocondrial humano tiene 16.569 pares de bases (indicado como 16.567 bp, en la figura), con solución de continuidad (circular). Este ADN mitocondrial contiene la información codificada para la síntesis de 13 proteínas de la «cadena respiratoria», junto con los ARN ribosómicos y los ARN de transferencia para la traducción de todos los codones (tripletes de nucleótidos que codifican la adición de un aminoácido a la cadena proteica que se está sintetizando) No obstante, las mitocondrias también contienen proteínas codificadas por el ADN del núcleo celular. Así pues, las mitocondrias necesitan de otras estructuras celulares, al tiempo que son imprescindibles para la viabilidad de las propias células (endosimbiosis).

¿Cómo surgió esa relación endosimbiótica?

Un organismo (procariota), capaz de realizar la fosforilación oxidativa («cadena respiratoria») fue engullido por una célula (eucariota).

Hay aspectos para justificar como plausible el modelo anterior de endosimbiosis, tales como la presencia en la mitocondria de una doble membrana, ADN circular; así como la existencia de «maquinarias» de transcripción y traducción autónomas. Está muy asentada la teoría del origen bacteriano de las mitocondrias. Hay razones para ello. El genoma bacteriano más parecido al de las mitocondrias es el de la bacteria Rickettsia prowazekii, causante del tifus transmitido por piojos (enfermedad de Brill-Zinsser). El genoma de Rickettsia porwazekii tiene 1 millón de pares de bases organizados en 834 genes que codifican proteínas. Hasta donde hoy se sabe, todas las mitocondrias proceden de un ancestro de Rickettsia prowazekii y son resultado de un «único» proceso de endosimbiosis.

 ¿Qué hace pensar que solo se produjo un único evento endosimbiótico?

La evidencia procede del estudio del genoma mitocondrial más parecido al bacteriano. Se trata del genoma del protozoo Reclinomomas americana. Su genoma se estructura en 97 genes; 62 de ellos codifican proteínas que representan la totalidad de los genes hallados en todos los genomas mitocondriales secuenciados. Aun así, este genoma representa menos del 2% de todos los genes que codifican proteínas de la bacteria Escherichia coli

No es extraño que una célula eucariota engulla a otra célula procariota. Bajo determinadas circunstancias, este proceso de depredación se adaptó a una simbiosis (endosimbiosis) que se ha consolidado evolutivamente.

Zaragoza, a 16 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Ha fallecido  (julio 2018) Alfred W. Alberts. Tenía 87 años. Dos semanas atrás sufrió un ataque cardíaco. No superó una cirugía de by-pass coronario.

La historia de Alfred W. Alberts es poco conocida, pero paradigmática por lo que supone de asunción de riesgos profesionales en búsqueda de un objetivo. Comenzó trabajando como técnico de laboratorio, pero terminó codeándose con científicos renombrados, como P. Roy Vagelos, bioquímico y responsable del gigante farmacéutico Merck.

Durante la década de 1970, Alfred W. Alberts descubrió el compuesto químico que condujo al primer medicamento hipocolesterolemiante, la Lovastatina, que inauguró una trascendente clase de fármacos para reducir el colesterol plasmático. Este grupo farmacológico se conoce como estatinas, técnicamente «inhibidores de la enzima hidroxi-metil-glutaril~CoA-reductasa». A pesar de la importancia de su descubrimiento, Alfred W. Alberts era poco conocido en el ámbito científico.

En palabras del Premio Nobel Michael S. Brown, de la Texas Southwestern Medical Center, en Dallas, Texas, Estados Unidos, Alfred W. Alberts nunca buscó reconocimientos, tal vez por su excesiva timidez.

[Michael S. Brown ex aequo Joseph L. Goldstein fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1985 por el hallazgo de la proteína de membrana que se engarza al colesterol].

Hasta finales de la década de 1970 los fármacos que se prescribían para reducir el colesterol elevado tenían una eficacia similar al placebo, y los resultados apenas eran mejores que los logrados con dieta y ejercicio.

Desde los primeros años de la década de 1960 diversos grupos de investigación buscaban una molécula con capacidad de inhibir la que entonces se denominaba «enzima marcapasos», hoy día la «hidroxi-metil-glutaril~CoA-reductasa» (abreviadamente «HMG~CoA-reductasa»). Esta enzima cataliza la primera etapa de la síntesis hepática de colesterol.

Roy Vagelos propuso a Alfred W. Alberts como director de la investigación del laboratorio Merck para descubrir la ansiada molécula. Sin embargo, Akira Endo, de la empresa farmacéutica japonesa Daiichi Sankyo habían analizado más de 800 extractos del hongo Penicillium citrinum en busca de algún preparado con capacidad de inhibir la biosíntesis de esteroles [Endo A., et al. ML 236-A, ML 236-B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum. J. Antibiot., 1976; 29: 1346-8]. [Endo A., et al. Inhibition of cholesterol synthesis in vitro and in vivo by ML 236-A and ML 236-B, competitive inhibitors of 3-hydroxi-3-methylglutaryl-coenzyme-A-reductase. Eur. J. Biochem., 1977; 77: 31-6].

Una de las razones del interés en el colesterol derivaba de los resultados del estudio Framingham, una ciudad del estado de Massachusetts, Estados Unidos. Durante la década de 1950 se inició un estudio prospectivo de salud pública, que continúa hoy día en los descendientes, sobre más de 5.000 personas. El objetivo del estudio Framingham era (y continúa siendo) el análisis prospectivo de los factores de riesgo cardiovascular. Uno de los hallazgos más sobresalientes fue el establecimiento de la relación causal entre las concentraciones plasmáticas elevadas de colesterol y la «enfermedad cardiovascular».

El grupo de trabajo de Akira Endo también valoró Mevastatina por su capacidad de inhibir la enzima «hidroxi-metilglutaril~CoA-reductasa», que cataliza la primera etapa de la biosíntesis hepática de colesterol:

Mecanismo de acción de las estatinas.-

La biosíntesis de colesterol transcurre de modo prioritario en el hígado. La inhibición de la síntesis de colesterol por las estatinas en los hepatocitos, crea una falta del esterol que se compensa mediante la captación del colesterol plasmático (en forma de partículas de LDL-colesterol). Además, se activa la parte del genoma que codifica la síntesis de receptores de membrana para el LDL-Colesterol. El hepatocito capta del plasma el colesterol que no puede sintetizar (al hallarse bloqueada la enzima que regula su biosíntesis). El resultado final es una disminución sostenida de la concentración plasmática de colesterol.

[Yamamoto A., et al. Therapeutic effects of ML-236-B in primary hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 1980; 35: 259-66].

El grupo de Akira Endo aisló Monacolina-K, porque se extrajo del hongo Monascus ruber. [Endo A. Monacolin K, a new hypocholesterolemic agent produced by a Monascus species. J Antibiot., 1979; 32: 852-4]. Partiendo de este compuesto sintetizaría más tarde Mevastatina.

Este mismo compuesto (Mevastatina) sería sintetizado por el grupo de investigación de Beecham Research Laboratories, en Reino Unido, si bien partieron de un hongo diferente, Penicillium brevicompactum, obteniendo inicialmente un compuesto al que denominaron compactina. La modificación de la estructura química de la compactina condujo a la Mevastatina.

Un tercer grupo de trabajo, adscrito a laboratorios Merck, en Estados Unidos, aisló a partir de otro hongo (Aspergillus terreus) una sustancia a la que denominaron Mevinolina, y más adelante Lovastatina. Se convertiría en el primer medicamento que conseguía reducir la concentración plasmática de colesterol de forma eficaz y segura. Constituyó el punto de partida para toda una amplia serie de fármacos, denominados estatinas, con el mecanismo de acción común antes comentado: la inhibición de la enzima hidroxi-metil-glutaril~CoA-reductasa.

La única diferencia estructural entre Mevastatina y Lovastatina es la presencia de un grupo metilo en posición 2 (señalado en color rojo en la estructura química).

Resumiendo:

El grupo japonés de Akira Endo interrumpió todas las pruebas con «su» compuesto, posiblemente Mevastatina, sin bien nunca lo confirmaron. La compañía farmacéutica (Daiichi Sankyo) no dio explicaciones. Los rumores señalaban que se había observado un riesgo inaceptable de tumores en perros durante los estudios experimentales.

En esta competición por hallar la primera molécula eficaz para reducir los niveles elevados de colesterol, Merck tomó la delantera. Sin embargo, se planteó la opción de no continuar con el proyecto de investigación. Si el compuesto japonés causaba cáncer en perros, la molécula de Merck, aunque extraída de un hongo diferente, inhibía la misma enzima (HMG~CoA-reductasa) y cabía prever que también mostraría efectos cancerígenos.

El asunto generó un intenso debate científico en Merck. Tras un detallado y exhaustivo análisis el laboratorio decidió continuar con la investigación de su molécula, ya entonces registrada (aunque no comercializada) como Lovastatina.

Lovastatina fue autorizada en el año 1987. Fue la primera del grupo de las estatinas. Uno de los primeros usuarios del fármaco fue el propio Alfred W. Alberts, su descubridor.

Alfred William Alberts nació o el 16 de mayo de 1931 en Manhattan, New York. Creció en Brooklyn, asistiendo al Erasmus Hall High School y al Brooklyn College.

En 1975 se incorporó a Merck, donde llevó a cabo su principal contribución científica.

El descubrimiento de la Lovastatina es un hito en la farmacología. Solo por esta razón, Alfred William Alberts merece ser recordado.

Zaragoza, a 10 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza


Teva Pharmaceuticals ha anunciado que comercializará un antiguo medicamento, diclorhidrato de trientina (Syprine®), indicado para el tratamiento de la enfermedad de Wilson.

La enfermedad de Wilson (un tipo de degeneración hepatolenticular) es una genopatía autosómica recesiva del gen ATP7B, con una prevalencia de 1/50.000. Solo los homocigóticos (herencia de los dos alelos mutados) padecen la enfermedad. Si los dos progenitores son portadores asintomáticos del gen mutado (un alelo mutado, otro normal), los hijos tendrán una probabilidad del 25% de ser homocigóticos para el gen mutado y, consiguientemente, padecer la enfermedad. Los descendientes heterocigóticos (probabilidad del 50%) son asintomáticos, pero portadores, transmitiendo la genopatía a la siguiente generación.

El gen ATP7B (13q14.3: localizado en el brazo largo-q- del cromosoma 13), codifica una proteína transportadora de cobre (Cu2+) con actividad ATP-asa. Esta proteína transportadora pertenece a una familia de glucoproteínas P involucradas en el trasiego de cationes metálicos a través de membranas celulares.

[Las glucoproteínas P son sistemas de bombeo celular de iones, que utilizan la hidrólisis del ATP como fuente de energía].

El alelo (copia del gen) mutado no codifica, o lo hacer erróneamente, la síntesis de la proteína transmembrana.

Hay que distinguir entre la proteína transportadora que posibilita que el Cu 2+ (y otros cationes metálicos) atraviesen la membrana plasmática, y la ceruloplasmina (una proteína plasmática) que se une al Cu 2+ en sangre para llevarlo a otros tejidos corporales (riñón, corazón, articulaciones, tejido nervioso).

Dentro de los hepatocitos el Cu 2+ se localiza en el aparato de Golgi. Cuando hay exceso, se acumula en vesículas que se eliminan en la bilis.

[La ceruloplasmina se aisló en 1948 – trabajos de Holmberg y Laurell -, obteniéndose en forma pura (cristalizada) en 1960; descifrándose su estructura tridimensional en 1996, mediante cristalografía de rayos X, una técnica desarrollada por Jerome Karle junto a Herbert A. Hauptmann].

Los signos y síntomas de la enfermedad de Wilson se manifiestan en un amplio rango de edad, entre los 6 y 45 años, si bien suele iniciarse durante la adolescencia. Se presentan problemas hepáticos, neurológicos y psiquiátricos.

Cuando la enfermedad debuta en edades tempranas (durante la adolescencia), el primer signo clínico es hepatomegalia. La sintomatología incluye ictericia, fatiga, anorexia e inflamación intestinal. Cuando la enfermedad aparece en edades más tardías, las manifestaciones hepáticas son menos evidentes.

La sintomatología neurológica y psiquiátrica incluye torpeza, temblor, ataxia, disartria, desorganización del pensamiento y alteraciones conductuales.

En muchos pacientes, los depósitos de cobre en la superficie frontal de la córnea se visualizan como un anillo verde marrón denominado «anillo de Kayser-Fleischer».

Otros signos clínicos de la enfermedad de Wilson son la cardiomegalia, daño tubular renal y artritis.

El diclcorhidrato de trientine está indicado en pacientes intolerantes a Penicilamina (el fármaco electivo de la enfermedad de Wilson). Ambos fármacos, Penicilamina (dimetilcisteína) y diclorhidrato de trientina, no son intercambiables. En cualquier circunstancia, diclorhidrato de trientine se ha de considerar un tratamiento «de segunda elección», cuando los efectos adversos de Penicilamina no son tolerables.

Diclorhidrato de trientine está contraindicado en caso de cistinuria o artritis reumatoide. La ausencia del grupo sulfhidrilo (mercapto) – presente en la Penicilamina, ausente en el diclorhidrato de trientine – impide su enlace con la cisteína; de ahí la cistinuria. [Recuérdese que la cistina es el dímero de dos moléculas de cisteína].

Syprine® (diclorhidrato de trientine), medicamento sintetizado durante la década de 1960, obtuvo inmerecida notoriedad cuando Valeant Pharmaceuticals adquirió los derechos de esta «vieja» molécula, aumentando su precio en el año 2015 desde 652 dólares hasta ¡21.267 dólares!

 

Este aumento del precio, claramente inmoral, es otro ejemplo de prácticas similares, como las llevadas a cabo con Daraprim® (Pirimetamina) por Martin Shkreli, un inmigrante albanés, que fundó Turing Pharmaceuticals, y Heather Bresch, responsable del laboratorio Mylan cuando elevó el precio de EpiPen® de un modo desorbitado.

En un alarde de cinismo, un ejecutivo de Teva Pharmaceuticals se jactó de que la alternativa propuesta por la multinacional farmacéutica nacida en Israel, comercializaría una «imitación» (no se puede denominar genérico) de Syprine® (diclorhidrato de trientine) al objeto de hacer accesible el fármaco. Sin embargo, la «imitación» tendrá un coste de 18.375 dólares cada 100 comprimidos (información de Gold Standard Drug Database), un precio que multiplica 28 veces su precio en el año 2010.

La situación con Syprine® es paradigmática de un proceder que todos critican públicamente, pero del que se aprovechan sin escrúpulos.

La Food and Drug Administration) no encuentra estrategias legales para frenar esta forma de actuar. No pueden inducir la comercialización de otros preparados, única manera de rebajar el precio, fomentando la competencia. Teva Pharmaceuticals cobrará tanto como el mercado pueda soportar. Al mismo tiempo, para mejorar su imagen pública, crea programas de ayuda para pacientes, tratando que las compañías aseguradoras asuman el sobrecoste. Sin embargo, las aseguradoras harán que los asegurados (pacientes) acaben pagando una parte sustancial de la factura. Muchos pacientes temen perder su trabajo y con ello la cobertura sanitaria, situación en la que no podrían continuar sus tratamientos.

Teva Pharmaceuticals ha rehusado explicar cómo estableció el precio de su versión de diclorhidrato de trientina. [En Estados Unidos los precios de los medicamentos son establecidos por los laboratorios, sin intervención gubernamental, prohibida expresamente por la ley].

Siguiendo la política de Teva Ph., otro laboratorio, famoso ya por este tipo de prácticas de dudosa ética (Valeant Pharmaceuticals) ha comercializado su propia marca de diclorhidrato de trientina, a un precio de 19.119 dólares. No obstante, el laboratorio afirma que «entregará gratuitamente el fármaco en determinadas situaciones».

Valeant Pharmaceuticals fue una empresa atractiva para los inversores con su política de adquirir medicamentos «viejos» y baratos, comercializándolos de nuevo a precios disparatados, con mínima inversión en investigación y desarrollo. Este negocio, difícilmente defendible, se deterioró a partir del año 2015 cuando este proceder se difundió en los medios de comunicación. La connivencia del laboratorio con algunas farmacias on-line dio lugar a una investigación por el Congreso norteamericano. El valor de la empresa cayó drásticamente cuando los inversores se deshicieron de sus acciones. El presidente ejecutivo se vio impelido a dimitir.

La estrategia por la que unl laboratorio adquiere los derechos de un medicamento antiguo y barato, comercializándolo a un precio elevado, a la vez que crea programas de ayuda a grupos de pacientes, mientras deriva gran parte del coste del tratamiento a las compañías aseguradoras, es objeto de escrutinio por diversas comisiones del Congreso norteamericano.

No obstante, estos ratimagos continúan dando réditos a los especuladores. Paradigmático fue el caso del Daraprim® (Piremetamina), un clásico medicamento antiparasitario, cuyo precio cambió de 13,50 a 750 dólares por comprimido ¡en una noche!, tras la adquisición de los derechos de comercialización por Turing Pharmaceuticals, una empresa creada a tal fin por el inmigrante albanés, Martin Shkreli, convertido desde entonces en un personaje ignominioso en el ámbito farmacéutico.

Algunos han tratado de corregir, moderadamente, estas prácticas. EpiPen® (un envase conteniendo dos auto-inyectores de adrenalina), que el laboratorio Mylan comercializó a 600 dólares, se puede ahora conseguir en muchas farmacias norteamericanas por 300 dólares, con todo una cifra muy elevada para su coste real de fabricación.

Zaragoza, a 6 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza


PillPack es una farmacia on-line, con sede en Estados Unidos que sólo tiene ¡1.000 trabajadores! Pueden parecer muchos, pero su fuerza laboral es mínima si se compara con Walgreens, con 235.000 personas en nómina.

A pesar de que en el mundo de los negocios PillPack se considera una empresa modesta, su adquisición por Amazón ha convulsionado la industria del sector. El valor de las acciones de Walgreens y Rite Aid Pharmacy cayeron más del 9%; las de CVS Health disminuyeron un 6,6%. (finales de junio de 2018).

La industria de medicamentos de prescripción (medicamentos con receta) factura en conjunto 560 mil millones de dólares anuales.

Desde tiempo ha, Amazón ha manifestado interés por entrar en el mercado farmacéutico, pero se enfrentaba con un problema legal: la obtención de licencias de farmacia en cada estado de Estados Unidos. Mediante la adquisición de PillPack puede haber solventado esta traba legislativa. Para Amazón, la adquisición de PillPack no supone una gran inversión, ya que la transacción se ha realizado por mil millones de dólares, cifra impresionante, pero exigua si se tiene en cuenta que el gigante del comercio electrónico factura 840 mil millones de dólares anuales. Walmart también trató de adquirir PillPack, pero fue finalmente Amazón quien concluyó la operación.

La entrada de Amazón en el mercado norteamericano de medicamentos con receta se añade a otras fusiones, tales como la adquisición de la aseguradora Aetna por CVS Health, así como la fusión de una aseguradora de servicios sanitarios (Cigna Health Insurance) y una farmacia on-line (Express Scripts), aunque se autodefinen como «gestora de beneficios de farmacia», siguiendo una semántica de difícil traslación al español.

El pasado otoño, CVS Health anunció que se comprometía a entregar los medicamentos adquiridos on-line en un plazo de 24 horas en las grandes ciudades de Estados Unidos, con un suplemento de $4.99.

PillPack inició la distribución de medicamentos en el año 2013 usando un sistema de dosificación individualizada (unidosis) destinado a personas con enfermedades crónicas y múltiples prescripciones. Cada dosis contiene en el material de acondicionamiento instrucciones claras acerca de cómo se ha usar el medicamento.

El farmacéutico T.J. Parker y el ingeniero Elliot Cohen, crearon PillPack, una start-up («empresa emergente»), a través de un programa de estímulo a la innovación del MIT (Massachusetts Institute of Technology). La farmacia primaria (matriz) se halla en Manchester, New Hampshire), a la que se unieron otras farmacias de varios estados. La empresa obtuvo permiso para enviar medicinas a 50 estados, si bien Hawái no se incluye de momento en su cartera de servicios. Aun cuando su facturación en 2017 no fue «espectacular» (aproximadamente 100 millones de dólares), pronto se hizo atractiva para otras grandes empresas que vieron en ella la puerta de entrada para la venta on-line de medicinas de prescripción.

Incluso en un país como Estados Unidos, la mayoría de los medicamentos se adquieren directamente en el mostrador de las farmacias. Amazón pretende modificar ese buen hábito, potenciando la venta on-line. La entrega de medicamentos a los pacientes dejaría de ser una dispensación para convertirse en una venta, perdiendo el valor añadido de la interacción entre el paciente y el muy cualificado personal de la farmacia. ¿Debemos admitir con resignación que la farmacia deje de ser un servicio sanitario amparado en un negocio minorista para convertirse en otro ramal del impersonal comercio electrónico?

En Estados Unidos se presentan dos tipos de dispensaciones: de una parte, los tratamientos crónicos; de otro lado, los tratamientos esporádicos (para un tiempo limitado, conocido de antemano), tales como antibióticos. Mientras los primeros se deben adquirir en cadenas de farmacia asociadas a las compañías aseguradoras de cada paciente, cuando se trata de tratamientos no crónicos, el enfermo suele acudir a su farmacia más próxima.

Un creciente número de norteamericanos (alrededor de 25 millones de personas) carecen de seguros sanitarios. Amazón, y otras grandes cadenas, ven este grupo social un mercado potencial al ofrecer (teóricamente) precios más bajos. Además, quiere aprovechar esta fisura social para implantar una dinámica de trabajo distinta.

La codicia no tiene límites: Amazón planifica también convertirse en suministrador hospitalario de material quirúrgico y diagnóstico.

Este año (2018), Amazón recibió licencias que le permiten vender equipos médicos a empresas.

En el año 1999, Amazón ya intentó entrar en el mundo farmacéutico mediante la adquisición del 40% de drugstore.com, hoy reconvertido en Walgreen. Sin embargo, los desafíos logísticos y legales dieron al traste con la operación.

Zaragoza a 3 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza


Year 2018:

The situation in Spain is very similar to what is happening in USA, where more than 15 million people, about 5% of population, take antidepressant drugs for five or more consecutive years. This figure has doubled since 2010; and tripled since 2000. This increase has been influenced by the “loss of innocence” which for many Americans the 9/11 terrorist attack in 2001 signified.

Moreover, 25 million Americans take antidepressant drugs for more than two consecutive years, 60% more than in 2010.

Another “loss of innocence” was the so-called “interruption syndrome” which can explain why many people are unable to abandon their antidepressant treatment. The Drug Regulatory Bodies by-passed this problem when “new” drugs were authorised. Many “serotonin re-uptake inhibitors” emerged as a lucrative proposition in the pharmaceutical market. These “new” antidepressants had fewer side effects compared to the former antidepressants (“tricyclic”) and therefore, they were prescribed far more than necessary (1), becoming a kind of ” pill of bliss”. The opportunistic publication of the psychiatrist Peter Kramer’s book “Listen to Prozac”, contributed to the extensive prescription this type of drugs. In turn, serotonin (a neurotransmitter metabolically derived from the amino acid tryptophan) became the “marvellous” molecule which regulates the patient’s mood, and whose synaptic concentration had to be raised for it to be able to counteract a whole host of “melancholic” states.

It is true that these medications have helped millions of people all around the world to overcome depression and anxiety. These drugs are fundamental in the “armoury” of modern psychiatry. However, the problem of over-protracted treatments remains unsolved.

Initially, these drugs were approved based on pre-clinical studies – phase III clinical trials – for limited periods of time; approximately two months. Estimated pre-clinical studies of its long-term effects were not carried out, even though there are now millions of “addicts”, who find it practically impossible to give up their treatments.

The problem of the massive use of antidepressants affects practically all echelons of society. In the United Kingdom, antidepressant prescriptions have doubled over the last decade (2).

This also happens in Spain, and in the antipodes. In New Zealand, the consumption of antidepressants is at an all-time high. In the Oceanic country, a pioneer in its concern about the side effects of drugs, three quarters of users report that withdrawal symptoms are their main problem when trying to discontinue an antidepressant treatment.

At present, there is no contrasted protocol or clinical guidelines that can be utilized by doctors and patients in order to facilitate the abandonment of prolonged treatment with antidepressants. The strategy is improvised on the basis of “trial and error”, but there are many failings with this system, and patients and doctors choose to continue the treatment which worsens the problem.

Originally, antidepressants were considered a short-term treatment for episodic mood alterations. There was a certain clinical consensus not to maintain the treatments for more than nine consecutive months.

However, some studies suggested that the establishment of a steady or stable dose (3) could prevent relapses in some patients. The pharmaceutical industry manifested an unjustifiable interest in these studies as they induced the prolongation of the treatment, and therefore an increase in sales. However, the clinical trials only lasted for two years.

However, under the pressure of both the pharmaceutical industry and patients, many doctors succumbed to the comfortable continued prescription of these drugs, especially because of the “absence” of significant side effects. Thus, a growing body of patients being given over-protracted treatment with antidepressants was created.

In normal circumstances, the patient goes to his family physician and, after a brief visit, leaves the surgery with a prescription for antidepressants. This situation is comfortable for the prescribing physician who is thus able to make up for his lack of time for an exhaustive anamnesis, as well as for the patient, who thinks he can settle his problems with just a daily “pill”. In many situations, a placebo would suffice. However, everyone seems to gain by this state of affairs: the doctor, the patient, and the pharmaceutical industry! The treatment becomes protracted, without anyone warning about the future risks when the patient wants to abandon the therapy.

One dimension of the problem can be inferred from the following data: in the United States, during the 1999-2000 biennium, 13.4 million were taking antidepressants; while in the 2013-2014 biennium, their number was 34.4 million (data from the National Health and Nutrition Examination Survey) (4).

Women over 45 years of age are the main users of antidepressant drugs. However, its use is increasing notably in young adults (less than 45 years old), as well as in social minorities, even among Oriental people, for whom depression has pejorative connotations (5), and who are reluctant to accept its diagnosis.

Women of over 45 years of age represent 20% of the population of developed countries, but take up 41% of antidepressant use, 11% higher than in the year 2000. In addition, this population group represents 58% of all people who use antidepressant medication for prolonged periods which, makes it very difficult for many to abandon their treatments.

The tendency towards the over-prolongation of antidepressant treatments is, therefore, an unquestionable fact.

However, there are people who feel better when their treatment with antidepressants is protracted, and therefore, in these cases, it is not considered good practice to try to stop the treatment. The question is whether we are prescribing to prevent setbacks, or to help people overcome an adverse clinical profile.

Antidepressants are not harmless drugs. In the best of possible situations, the prolonged use of antidepressants causes an attenuation of emotions, loss of libido, erectile dysfunction and, eventually, weight gain. Many patients experience the concern about these side effects that leads them to doubt that they are recovering, or will ever recover at all.

Many patients who take antidepressant medication for years demonstrate that it is impossible for them to discontinue their treatment. In a recent survey, of the 250 people (6) who were taking antidepressants protractedly, half said they had withdrawal symptoms which they described as “severe”.

In another study involving 180 prolonged users of antidepressants (7), 130 were declared “addicted” or unable to abandon their treatments when different strategies to gradually reduce their dosage are employed.

More and more patients report that they were not informed of the possible difficulty of discontinuing their treatment.

The manufacturers of antidepressants have finally recognized that many patients have serious difficulties to abandon their medication without suffering the “interruption syndrome” (they prefer to avoid the expression “withdrawal syndrome”, which might be more appropriate). The only option available is the “trial and error” test when reducing dependence on these drugs.

This issue is not new. During the 1990s many psychiatrists recognized “interruption (or “abstinence”) syndrome” as one of the main problems with the then relatively novel “serotonin re-uptake inhibitors”. In fact, at a conference held in Phoenix (Arizona, United States) sponsored by Eli Lilly (which markets Prozac® – Fluoxetine – the first drug in the group of «inhibitors of serotonin re-uptake», and now another blockbuster, Cymbalta ® – Duloxetine), the symptoms associated with the interruption of prolonged treatments with these medications, such as balance disorders, insomnia, anxiety (sometimes extreme) and other more idiosyncratic reactions were reported.

Bibliography

Zaragoza (Spain), July, 2nd 2018

López-Tricas, J.M. MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)


Se ha logrado la imagen más clara y detallada del virus Zika, que durante los años 2015 y 2016 ha sido culpable del nacimiento de un número elevado, pero indeterminado, de niños con graves defectos congénitos, tras la infección de sus madres gestantes. Si bien el mayor número de casos confirmados se produjo en Brasil, la infección es más común de lo que se había considerado hasta entonces.

Esta brillante investigación académica podría contribuir al desarrollo de tratamientos, junto con la formulación de una vacuna.

La investigación, dirigida por Madhumati Sevvana, se ha publicado en la revista Structure. La imagen resultante se ha obtenido combinando decenas de miles de microfotografías bidimensionales para obtener un modelo estructural tridimensional del virus.

Las imágenes (decenas de miles) se han conseguido con microscopía electrónica, una técnica que hace incidir haces de electrones contra el objeto a estudiar. La difracción, refracción y reflexión de estos haces al incidir en la partícula vírica dan lugar a imágenes de una resolución muy superior a la que podría obtenerse con un microscopio óptico.

Es la mejor imagen obtenida hasta ahora de la envoltura de una partícula vírica. Teóricamente se podrían diseñar moléculas (potenciales fármacos) y una vacuna específica que se engarzasen a las «irregularidades» de  la envoltura del virus, con objeto de destruirlo.

Zika pertenece a la familia de los flavivirus, que también engloba a los virus causantes del dengue, la encefalitis japonesa, el virus de la fiebre del valle del Nilo, y la fiebre amarilla, por citar solo los más conocidos. La etimología de flavivirus (Flaviviridae) procede de ser causante de la fiebre amarilla (flavus, en latín es amarillo). Todos estos virus son vehiculizados por mosquitos. [Recuérdese que los flavovirus son virus con ARN en configuración positiva, englobados en el grupo IV de la clasificación de los virus establecida por David Baltimore, Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1975, ex aequo Renato Dulbelcco y Howard M. Temin.

Una región de la envoltura del virus Zika diferencia claramente a este virus de otros de su misma familia (Flaviviridae). Se trata de una región que determina su «antigenicidad».

Esta región de su superficie podría determinar el tipo de célula que infecta el virus y, consecuentemente, la sintomatología que desencadena.

Las características observadas en este análisis mediante microscopio electrónico podrían explicar por qué el dengue deriva, en ocasiones, hacia una grave fiebre hemorrágica, mientras el virus Zika, cuando infecta a embarazadas, puede desencadenar malformaciones en sus recién nacidos.

Cuando se observan los flavovirus a baja resolución, todos parecen idénticos. Es preciso un complejo procesamiento informático de decenas de miles de imágenes para obtener una con suficiente resolución para observar múltiples diferencias entre ellos.

El virus Zika era un buen candidato para este estudio de alta resolución, porque, comparado con otros flavivirus, es muy resistente al calor y a condiciones que alteran la estructura de otros virus de la misma familia. Esta resiliencia es un oxímoron, ventajosa para realizar las investigaciones, pero perjudicial para las personas que tienen el infortunio de contraer la infección.

Los ensayos de una potencial vacuna contra el virus Zika plantean problemas científicos y éticos, los primeros porque el número de casos confirmados ha disminuido sustancialmente; los éticos porque es cuestionable que se pueda ensayar en personas sanas, sin riesgo objetivo de contraer la infección.

Zaragoza, a 29 de junio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


 

RECEPTORES PARA LA 5-HIDROXI-TRIPTAMINA EN EL SISTEMA NERVIOSO

La serotonina (5-hidroxi-triptamina; abreviadamente 5-HT) es un neurotransmisor ubicuo en el organismo. Gracias a las acciones de distintos fármacos se han diferenciado diversos tipos y subtipos de receptores para esta trascendente molécula. Helos a continuación:

•         5-HT1.-  Su activación inhibe la transmisión de impulsos nerviosos. Varios subtipos:

o   5-HT1A.- Auto-receptores somato-dendríticos, abundantes en el rafe y sistema límbico. Son la diana farmacológica de muchos fármacos ansiolíticos y antidepresivos.

o   5-HT1B y 5-HT1D.- Receptores pre-sinápticos, predominantes en los ganglios basales y la corteza cerebral. Los agonistas del receptor 5-HT1D tienen actividad farmacológica en las migrañas.

•         5-HT2.- Dos subtipos: 5-HT2A y 5-HT2C. Mayor densidad de estos receptores en la corteza cerebral y el sistema límbico. Son tanto pre-sinápticos como post-sinápticos. Pueden ejercer efectos excitadores o inhibidores, mediante la liberación de glutamato o GABA, respectivamente. Metisergida, usado en el tratamiento de la migraña, es un antagonista del receptor 5-HT2.

•         5-HT3.- Son receptores pentaméricos (homoméricos o heteroméricos) asociados a canales iónicos.  Se localizan en el área postrema (grupos de neuronas del bulbo raquídeo involucradas con el reflejo del vómito).  Ondansetron y análogos son antagonistas de este receptor, del que se han identificado varios subtipos.

•         5HT4.- Receptores muy abundantes en el tracto gastrointestinal. También se localizan en el sistema límbico, ganglios basales, hipocampo y sustancia nigra. Ejercen una acción «facilitadora» de la liberación de acetil-colina, con su trascendente papel en la función cognitiva. La activación de los receptores medulares 5-HT4 contrarresta la depresión respiratoria desencadenada por opiáceos.

•         5-HT5.- Apenas se han estudiado.

•         5-HT6.- Su mayor densidad se presenta en el sistema límbico, corteza cerebral e hipocampo. Se consideran una diana farmacológica potencial para posibles medicamentos contra la esquizofrenia y otros para «mejorar» la cognición [Wooley M.L., et al. 5-HT6 receptors. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004; 3: 59-79].

•         5-HT7.- Localizados en hipocampo, corteza cerebral, amígdala, tálamo e hipotálamo. Se hallan en el soma y el axón de neuronas gabaérgicas. Se expresan también en los vasos sanguíneos y tracto gastrointestinal. Se hallan involucradas en la termorregulación, función cognitiva, ciclo sueño-vigilia, estado anímico y actividad endocrina.

CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA SEROTONINA (5-HIDROXI-TRIPTAMINA) EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

*      Los procesos de síntesis, almacenamiento, secreción, re-captación y degradación de la serotonina (5-hidroxitriptamina) son similares en el sistema nervioso y en los tejidos periféricos.

*      La disponibilidad de serotonina depende del aminoácido triptófano, su precursor.

*      La cantidad de serotonina en el organismo se infiere de la concentración urinaria de su principal metabolito, ácido 5-hidroxi-indol-acético.

*      La mayor concentración de neuronas serotoninérgicas se halla en el tronco cerebral, desde donde se proyectan a otras regiones (rafe, hipotálamo, sistema límbico y corteza cerebral). El patrón organizativo de las neuronas serotoninérgicas guarda similitud con de las neuronas noradrenérgicas.

*      Las neuronas que usan 5-HT como neurotransmisor se hallan vinculadas con:

o   Respuestas conductuales.

o   Alucinaciones.

o   Respuestas emocionales.

o   Regulación del ciclo sueño-vigilia.

o   Respuestas sensoriales, incluyendo las nociceptivas.

o   Termorregulación.

o   Vómito.

*      La 5-HT puede ejercer efectos excitadores o inhibidores, actuando pre-sinápticamente o post-sinápticamente.

*      Los principales subtipos de receptores serotoninérgicos en el Sistema Nervioso Central son: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5HT2C y 5-HT3.

*      Los fármacos que actúan sobre alguno de estos receptores o sobre el transporte de serotonina (re-captación una vez segregado al espacio sináptico) son los siguientes:

o   Buspirona (agonista receptor 5-HT1A), usado para tratar la ansiedad. Durante algún tiempo se utilizó en España, habiéndose dejado de comercializar. No así en otros países, en los que continúa en sus nomenclátores.

o   «Triptanos» (Sumatriptan y análogos). Fármacos para el tratamiento anticipatorio de las crisis de migraña. Son agonistas 5-HT1D.

o   Ondansetrón y análogos. Para tratamiento de la emesis refractaria a, o consecuencia de, tratamientos de quimioterapia. Son antagonistas del receptor 5-HT3.

o   «Inhibidores de la re-captación de serotonina» (ISSR, de su acrónimo en inglés Inhibitors Slow Serotonin Re-uptake): antidepresivos.

o   MDMA. No es un fármaco, sino una sustancia prohibida que desencadena graves trastornos comportamentales. Es un sustrato para el «transportador» de 5-HT.

Referencia bibliográfica recomendada:

Muller, C., Jacobs B. Handbook of Behavioural neurobiology of serotonin, vol 18 Handbook of Behavioural Neuroscience.2009.  Academic Press, Oxford.

Zaragoza, a 27 de junio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza