La escarlatina o fiebre escarlata es una infección bacteriana que causa un eritema rosáceo muy característico. El período de incubación habitual es de 2 a 5 días, pero puede ser de solo 1 día, o postergarse hasta 1 semana. El germen causal es Streptococcus pyogenes (un estreptococo β-hemolítico del grupo A) que coloniza la piel y el tejido de la garganta.

[Los estreptococos β-hemolíticos se clasifican en función de las diferencias de sus antígenos, que son carbohidratos de la membrana bacteriana. Se utiliza la clasificación elaborada por la microbióloga estadounidense Rebeca Craighill Lancefield].

La prevalencia de la escarlatina ha disminuido de manera muy significativa, aunque se continúan notificando brotes esporádicos.

El nombre de fiebre escarlata («febris scarlatina») se debió al médico británico Thomas Syndeham, en 1676. En aquella época se la consideraba una enfermedad relativamente leve, porque daba lugar a pequeños brotes que se resolvían con rapidez, a diferencia de las temibles epidemias de peste bubónica.

La incidencia de fiebre escarlata repuntó junto al desarrollo desorganizado y carente de mínimas condiciones de higiene durante la revolución industrial. En Reino Unido la mortalidad debida a la fiebre escarlata era del 2% a finales del siglo XVIII; incrementándose hasta el 15% en el año 1834; y llegando al 30% en los suburbios más pobres de las incipientes grandes urbes industriales.

Charles Darwin perdió dos hijos debido a la escarlatina en el año 1850. También el magnate financiero John Rockefeller perdió a un nieto de dos años. Se ha especulado con que la creación de la Rockefeller University de New York tuvo que ver con ese desgraciado suceso.

La escarlatina debuta con una úlcera en la garganta o un impétigo (eritema vesicular de la piel). [Hay dos tipos de impétigo, bulboso y no-bulboso].

El pródromo incluye dolor de garganta, cefalea, fiebre > 38º, tonsilitis (inflamación de la lengua), y enrojecimiento de las mejillas. Transcurridos 1 o 2 días se evidencia la erupción rosada característica de la fiebre escarlata. Aparece primero en el tórax, extendiéndose a otras áreas del cuerpo. La erupción cutánea (eritema) suele ser rugosa, siendo más evidente en pieles de color claro.

 

Otros signos y síntomas son: inflamación de los ganglios linfáticos del cuello, anorexia (pérdida de apetito), náusea y vómito, fatiga, malestar general; y una lengua de aspecto blanquecino que se descama al cabo de unos días, permaneciendo inflamada (tonsilitis).

La única forma de realizar un diagnóstico confirmatorio es tomar una gota de saliva y cultivarla en una placa Petri en un laboratorio de microbiología.

La escarlatina es muy contagiosa. El contagio tiene lugar mediante inhalación de gotas expelidas por la tos o los estornudos de una persona infectada, contacto con la piel de alguien afectado de impétigo, compartición de ropa de cama o baño contaminada.

Existen, no obstante, personas asintomáticas que actúan como portadoras de la infección.

Aun cuando cualquier persona es susceptible de contraer fiebre escarlata, alrededor del 80% de los casos se producen en niños de menos de 10 años de edad. Los brotes son más usuales en guarderías y escuelas en las que no es posible impedir un estrecho contacto entre los niños.

La escarlatina solo se desarrolla en niños que no han desarrollado inmunidad frente a las toxinas estreptocócicas.

La escarlatina (fiebre escarlata) no tratada es una enfermedad muy grave. El tratamiento es simple: antibióticos por vía oral, administrados durante 10 días, si bien el proceso suele resolverse en 4 o 5 días.

Tras el inicio del tratamiento antibiótico, el niño continúa siendo contagioso durante unas 24 horas, en las que no debe asistir a la escuela o guardería.

En los casos no tratados, el período de contagio se prolonga durante 1 o 2 semanas tras la aparición de los síntomas.

Las complicaciones de los casos no tratados son otitis, sinusitis y neumonía.

En la actualidad (2018) no existe vacuna para prevenir la fiebre escarlata.

La evitación del contagio es problemática en niños muy pequeños, pues exigiría toser o estornudar tapándose la boca con un pañuelo desechable, lavarse las manos con jabón frecuentemente y usar toallas desechables en los baños.

La aparición de manchas rojas es el primer signo de la erupción. Enseguida evoluciona a un eritema rugoso que remeda una quemadura solar. El prurito (picor) es frecuente.

La erupción comienza en el tórax, extendiéndose a otras partes del cuerpo, tales como orejas, cuello, codos y la parte interior de ingle y muslos. La cara solo se afecta en los casos más graves. La piel alrededor de la boca está bastante pálida. Aun cuando la erupción se resuelve transcurrida 1 semana aproximadamente, le sigue la descamación de la piel afectada, proceso que puede durar varias semanas.

En algunos textos médicos, se usa el término escarlatina para la infección en la que la erupción es el único síntoma; reservándose el término fiebre escarlata para el cuadro prodrómico completo.

Como se ha escrito en un párrafo anterior, las complicaciones usuales en las fases iniciales son otitis, sinusitis y neumonía.

Otras complicaciones tardías, extremadamente infrecuentes, son: disnea (insuficiencia respiratoria, glomerulonefritis, daño hepático, osteomielitis, sepsis, fascitis necrotizante y shock séptico potencialmente mortal.

Zaragoza, a 21 de septiembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


En los países desarrollados es hoy día muy infrecuente la cardiopatía de origen estreptocócico (Streptococcus β-hemolíticos grupo A). Sin embargo, en África continúa siendo un gravísimo problema médico.

La faringitis estreptocócica no se suele diagnosticar ni tratar en países pobres. Los estreptococos no se erradican de la faringe y, a largo plazo, dan lugar a cardiopatía reumática. El sistema inmune del propio paciente ataca a las válvulas cardíacas, una especie de intrincados colgajos de tejido que se abren y cierran más de 100.000 veces cada día, durante toda la vida. Las valvulopatías (inflamación y posterior necrosis de las válvulas) dificultan el trasiego de sangre entre las cámaras del corazón, aurículas y ventrículos. El músculo cardíaco se hipertrofia y debilita. La consecuencia clínica es que a los pacientes les falta el aliento, ya no pueden asistir a la escuela, ni trabajar en tareas que exigen esfuerzo físico. Cuando las mujeres, generalmente muy jóvenes, quedan embarazadas, su situación se complica aún más.

Los streptococcus β-hemolíticos grupo A son responsables de cuadros de faringitis y, con menos frecuencia, de fiebre escarlata (escarlatina). Ambas patologías (faringitis y fiebre escarlata) son patologías banales que responden muy bien al tratamiento antibiótico. Muy raramente, este grupo de estreptococos, junto a los staphilococi, también causan impétigo no-bulboso. [El impétigo bulboso está causado únicamente por staphilococi]. [Impétigo, del latín impetigõ, se refiere a una infección vesiculosa o ampollar de la piel que, al romperse deja una costra de color miel].

Algunas cepas de streptococi β-hemolíticos grupo A, son resistentes a casi todos los antibióticos y pueden dar lugar a necrosis muscular generalizada con una mortandad de aproximadamente el 20%. Son denominadas «bacterias comedoras de carne».

Todavía más grave es el shock séptico estreptocócico con una mortalidad estimada del 60%.

La enfermedad cardíaca reumática subsiguiente a infecciones faríngeas (faringitis) es residual en países desarrollados. Las infecciones repetitivas no tratadas desencadenan un cuadro reumático, con dolor articular (artralgia) y afectación ulterior de otros órganos, siendo el corazón el que compromete la supervivencia. Antiguamente se le denominó «reumatismo infantil». La primera descripción de esta patología apareció en la revista JAMA en 1944 (Duckektt T. The Diagnosis of Rheumatic Fever. JAMA 1944; 126(8): 481-4. [JAMA es el acrónimo de Journal of the American Medical Association].

Una determinada mutación genética incrementa la probabilidad de valvulopatías tras una infección estreptocócica. Esta probabilidad es del 40% entre las personas heterocigóticas para dicha mutación; y de más del 50% en las homocigóticas.

La mutación se presenta en los genes que sirven como cianotipo para la síntesis linfocitaria de anticuerpos anti-estreptocócicos. La inflamación seguida de necrosis del tejido de las válvulas cardíacas no se debe a los estreptococos, sino a la reacción inmunitaria (anticuerpos) del propio organismo contra estas bacterias.

Según diversas estimaciones, durante el año 2015, 33,4 millones de personas sufrieron cardiopatía reumática, de las que 319.400 fallecieron. Toda esta morbilidad y mortalidad se centró en países con bajos o muy bajos estándares de desarrollo.

Un grupo de cardiólogos canadienses y estadounidenses (Team Heart) viajan cada año a Ruanda para formar a colegas y realizar in situ cirugía sustitutiva de válvulas cardíacas.

La cirugía, cuando es posible, soluciona los cuadros graves. Pero el verdadero avance sería educar a la gente sobre los riesgos de las faringitis no tratadas, al mismo tiempo que distribuir penicilina y otros antibióticos en los dispensarios rurales. Probablemente no se solventaría el problema, como se ha hecho en los países prósperos, pero se reduciría la extensión y su peaje de sufrimiento y muerte.

La World Heart Federation, adscrita a la Organización Mundial de la Salud considera que la fiebre reumática y la cardiopatía reumática son enfermedades olvidadas de comunidades marginadas.

La World Heart Federation se ha propuesto reducir la mortandad por cardiopatía estreptocócica un 25% en el año 2025 en personas de hasta 25 años de edad. Por otra parte, se desea incentivar el desarrollo de una vacuna anti-estreptocócica. La complejidad de una vacuna anti-estreptocócica deriva del hecho de que son los propios anticuerpos naturales desarrollados por el paciente tras la infección los responsables de la inflamación y necrosis de las válvulas cardíacas.

La inversión destinada a la cardiopatía reumática es exigua si se compara con la destinada a enfermedades más conocidas, tales como tuberculosis, malaria e infección por V.I.H. La mortandad por estas  tres enfermedades es muy superior a la producida por cardiopatía estreptocócica. Un tratamiento temprano con penicilina evitaría un sinnúmero de valvulopatías y su morbilidad y mortalidad asociada.

En Kigali, capital de Ruanda, no es posible realizar costosas técnicas inmunológicas para detectar la pervivencia de estreptococos en la garganta; ni siquiera frotis rutinarios y cultivos ulteriores. Hay quien plantea tratar con penicilina a cualquier niño con dolor de garganta. Eso significaría tratar a prácticamente toda la población infantil con la consiguiente emergencia de resistencias a los antibióticos.

Ruanda adquirió ignominiosa notoriedad por el genocidio de 1994 que siguió al asesinato en su aeropuerto de los presidentes de Ruanda y Burundi. Se estima que más de un millón de personas, mayoritariamente de la etnia tutsi fueron cruelmente asesinadas, o expulsadas violentamente de sus propiedades. El precario sistema de salud del país colapsó. Todo ha tenido que ser reconstruido, sobre todo la fractura social tras el genocidio. En el ámbito sanitario, se ha hecho hincapié en la malaria, la infección por V.I.H., la tuberculosis y las infecciones por rotavirus. Sin embargo, la cardiopatía reumática no se ha incluido entre las prioridades.

Actualmente (2018), solo hay cinco cardiólogos y ningún cirujano cardiovascular para atender a una población de más de 12 millones de personas.

Team Heart fue creado en el año 2008 por Cecilia Patton Bolman, enfermera de cuidados intensivos, junto a su marido, Morton Bolman III,  a la sazón responsable de cardiología del Brigham & Women’s Hospital, en Boston, Massachusetts, Estados Unidos; y hoy día jubilado tras pasar su última etapa laboral en la universidad de Vermont.

Una vez al año, entre 40 y 60 profesionales (cirujanos cardíacos, cardiólogos, farmacéuticos, enfermeras y personal de apoyo) viajan a Kigali, capital del país. Todos proceden de las universidades de Vermont y Harvard. La financiación del gobierno de Ruanda solo cubre los gastos parcialmente. El resto se cubre mediante donaciones en Estados Unidos y Canadá. La mayoría trabajan en el Hospital Rey Faisal, llamado así en reconocimiento a la aportación financiera de la dinastía de Arabia Saudí.

Las mujeres jóvenes a las que se somete a reemplazo de válvulas cardíacas deben evitar la procreación. Las pacientes intervenidas de cirugía de reemplazo de válvulas cardíacas requieren tratamiento anticoagulante durante el resto de su vida; y estos medicamentos son potencialmente teratógenos.

Las válvulas de reemplazo fabricadas con tejido vacuno tienen la ventaja de que la paciente no precisa tratamiento anticoagulante posterior, pero la duración de las válvulas es limitada; y ello compromete su uso en personas jóvenes.

Por el contrario, las válvulas mecánicas pueden durar décadas, pero exigen tratamiento anticoagulante post-cirugía.

Uno de los problemas más enojosos a los que se enfrenta cada año el equipo sanitario del Team Heart es seleccionar a los pacientes para la cirugía. Un paciente al que la cirugía se pospone para el año siguiente, durante la próxima visita del Team Heart, puede deteriorarse hasta un grado en el que el reemplazo de las válvulas cardíacas ya no sea viable. Las situaciones particulares crean conflictos entre los propios médicos. No en vano se trata de la vida de personas muy jóvenes para quienes el tiempo juega en su contra.

Zaragoza, a 19 de septiembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


El ser conocidos como «Nobel americanos» proviene del hecho de que 87 galardonados con alguno de los galardones de la Fundación creada por el matrimonio Albert y Mary Lasker, fueron reconocidos más tarde con Premios Nobel de Química, o Fisiología y Medicina.

El premio tiene más prestigio académico que reconocimiento económico (US$250,000, antes de impuestos) para cada una de las tres categorías.

AÑO 2018.-

John B. Glen.-

En este año (2018) los galardonados han sido el veterinario escocés John B. Glen por el descubrimiento del anestésico general Propofol; David Allis y Michael Grunstein, por sus trabajos sobre las histonas (proteínas nucleares que permiten el empaquetamiento de la molécula de ADN y juegan un trascendente papel en la regulación génica); y Joan Argetsinger Steitz, por sus estudios sobre el ARN, junto a la promoción de más de 200 mujeres científicos.

John B. Glen.-

John B. Glen es el segundo veterinario galardonado con un premio de la Fundación Lasker en sus 73 años de existencia. Se le ha otorgado el Lasker DeBakey Clinical Medical Researh Award, por el desarrollo de un transcendental anestésico general, Propofol.

Propofol se sintetizó en los laboratorios ICI (acrónimo de Imperial Chemistry Industries), hoy AstraZeneca, por John B. Glen y Roger James siguiendo una línea de investigación sobre derivados alquilfenólicos (James R., Glen JB. Synthesis, biological evaluation, and preliminary structure-activity: considerations of a series of alkylphenols, as intravenous anesthesics agents. J Med Chem., 1980; 23: 1350-7).

John B. Glen se integró en el grupo de investigación de ICI (hoy AstraZeneca) desde su posición docente en la Facultad de Medicina Veterinaria de Glasgow.

Propofol se autorizó como anestésico general en Reino Unido en el año 1986; tres años más tarde en Estados Unidos; y, de manera secuencialmente muy rápida, en el resto de los países.

Debido a su aspecto lechoso, se denominaba al Propofol la «leche de la amnesia». Su eficacia ha quedado demostrada tras su empleo en cientos de millones de personas en todo el mundo. La ventaja principal en relación a otros anestésicos es la rápida recuperación de la consciencia, sin los efectos adversos de otros anestésicos (aturdimiento, náusea, vómito). Ha hecho posible la generalización de la cirugía ambulatoria, y ha disminuido la hospitalización postquirúrgica.

En el año 2009 Propofol adquirió notoriedad pública tras la muerte del cantante Michael Jackson debido a la administración del producto por su médico personal, Dr. Murray. El médico fue condenado en un juicio desarrollado en Los Ángeles, California, en el año 2011.

David Allis y Michael Grunstein.-

Trabajando a tres husos horarios, David Allis en la Rockefeller University, New York, y Michael Grunstein en UCLA (acrónimo de University California Los Ángeles), ambos comparten el Albert Lasker Basic Research Award, por sus trabajos sobre las histonas.

Las hebras de ADN (ácido desoxirribonucleico) son enormes. En el núcleo celular se hallan enrolladas sobre sí mismas de una manera extremadamente compleja. El material de empaquetamiento del ADN está formado por proteínas básicas (con carga positiva neta), denominadas histonas que estabilizan a la molécula de ADN (con carga negativa neta). Durante mucho tiempo se vio a estas proteínas nucleares como mero «papel de embalaje molecular». Como sucede casi siempre, la realidad es mucho más compleja.

David Allis estudió la bioquímica de las histonas, mientras David Allis se centró en la genética de estas proteínas.

Aun cuando el galardón se otorga por investigación básica, sus hallazgos tienen importantes implicaciones prácticas, entre otras, la investigación sobre el cáncer.

Del estudio de las histonas ha surgido un medicamento anticanceroso desarrollado por Merck, registrado como Zolinza® (Vorinostat), un inhibidor de la enzima histona-desacetilasa. Existen otros potenciales fármacos en diversos estadios de investigación. Bibliografía sobre Vorinostat:

  1. Duvic M., Yu J. Vorinostat: a new oral histone deacetylase inhibitor approved for cutaneous T-cell lymphoma. Expert Opin Invest Drugs 2007; 16: 1111-20.
  2. Richon VM., et al. Development of Vorinostat: current applications and future perspective for cancer therapy. Cancer Lett 2009; 280: 201-10.

Joan Argetsinger Steitz.-

Joan Argetsinger Steitz ha sido galardonada con el Lasker Koshland Award for Special Achievement in Medical Science. El premio tiene un especial significado porque Joan Argetsinger Steitz comenzó su actividad en la década de 1960 como técnico de laboratorio.

Cuatro décadas después de empezar a trabajar como técnico de laboratorio, tiene ahora su propio laboratorio en la Yale University, donde ha realizado importantes estudios sobre la bioquímica y biología del ácido ribonucleico (ARN). Un aspecto incidental de su actividad científica es su estímulo hacia la participación de otras colegas femeninas en un área de investigación con predominio masculino.

En el año 2007 fue autora de una publicación de la National Academy of Sciences de Estados Unidos recomendando la participación de las mujeres en la ciencia e ingeniería.

Zaragoza, a 17 de septiembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Un grupo de voluntarios se sometió a un experimento en el que bebieron un cóctel de menta conteniendo millones de bacterias (del orden de 1011) modificadas genéticamente para descomponer un aminoácido de la sangre. La mayoría de las personas hidrolizan este aminoácido, evitando su acumulación, y la subsiguiente toxicidad; no así las personas afectadas por una rara enfermedad genética, la fenilcetonuria.

Este ensayo se halla en la vanguardia de lo que se denomina «biología sintética».

El estudio (fase 2a), llevado a cabo en voluntarios sanos, de 7 días de duración, con doble ocultación, aleatorizado y controlado frente a placebo, evaluó dosis crecientes la seguridad y tolerancia del preparado SYNB1618 al objeto de determinar la dosis apropiada para iniciar un ensayo clínico posterior en pacientes con fenilcetonuria.

La activación y desactivación de los genes es un proceso cooperativo. Los biólogos sintéticos han comenzado a manipular las interacciones entre genes, «creando» células que, bien responden a nuevas señales o lo hacen de forma novedosa.

Hasta ahora, la bioingeniería (uso de bacterias como microfactorias) se ha centrado en el ámbito industrial, desde la biosíntesis de antibióticos y hormonas, a la producción de fibras textiles.

Desde hace unos años, diversos grupos de investigación están trabajando en un aspecto novedoso: convertir determinadas bacterias en «micro-fábricas vivientes» capaces de sintetizar y segregar in situ sustancias con actividad farmacológica.

El cóctel de menta conteniendo millones de bacterias, desarrollado por la compañía farmacéutica Synlogic, podría convertirse en el primer tratamiento de la llamada «medicina biológica», si finalmente es autorizada por la Food and Drug Administration norteamericana.

Synlogic tiene varias líneas de investigación, además del tratamiento de la fenilcetonuria. Una de ellas, en colaboración con AbbVie, se dirige al tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria, siguiendo la metodología usada en el tratamiento de la fenilcetonuria.

Las bacterias del brebaje se han modificado genéticamente para tratar la fenilcetonuria (PKU, de su acrónimo en inglés), una aminoacidopatía hiperfenilalaninémica.

La fenilcetonuria se considera paradigmática de los errores congénitos del metabolismo. Es un trastorno autosómico recesivo del catabolismo del aminoácido fenilalanina causado por diversas mutaciones del gen que codifica la síntesis de la enzima fenilalanina-hidroxilasa. Esta enzima cataliza la conversión de fenilalanina en tirosina. Esta genopatía fue descrita en el año 1934 por Følling. [En textos antiguos todavía se refiere como «enfermedad de Følling»] Las personas afectadas no pueden hidrolizar el aminoácido fenilalanina, de tal suerte que este aminoácido se acumula en fluidos corporales

Esta hiperfenilalaninemia altera de manera grave e irreversible el desarrollo del sistema nervioso central desde la infancia más temprana. Una mínima fracción de la fenilalanina se metaboliza por rutas alternativas hasta ácido fenilpirúvico (un cetoácido). Su excreción en orina da nombre a la enfermedad, fenilcetonuria.

Se ignora porqué el exceso de fenilalanina interfiere de manera tan grave en el desarrollo cerebral. Hasta ahora, la única estrategia de tratamiento de la fenilcetonuria consiste en modificar la alimentación previniendo la acumulación del aminoácido fenilalanina.

El cribado neonatal se realiza de manera rutinaria dado que esta genopatía es relativamente común en algunas poblaciones (de hasta 1 caso por cada 2.900 nacidos vivos). La prevalencia en la población general se estima en 1 caso cada 10.000 o 20.000 nacimientos.

El diagnóstico se lleva a cabo mediante la conocida «prueba del talón», en la que se obtiene una gota de sangre del talón del recién nacido en su tercer o cuarto día de vida, cuando ya ha transcurrido el tiempo suficiente para la acumulación de fenilalanina en su sangre. [La concentración normal de fenilalanina en sangre es de 3,4mg/dl].

El gen que codifica la enzima fenilalanina-hidroxilasa se aisló en el año 1986. El gen tiene un grado elevado de heterogeneidad alélica (se han detectado hasta 400 alelos distintos de esta mutación), desde polimorfismos benignos hasta las formas más graves. Existe así mismo una notable heterogeneidad fenotípica debida a la intervención de «genes modificadores». El gen de la fenilcetonuria se localiza en el brazo largo (q) del cromosoma 12, en las posiciones 22 y 24 (12q22-q24.2).

Hasta ahora el cóctel bacteriano (SYNB1618) se había ensayado en ratones y monos.

Un trabajo publicado en la revista Nature Biotechnology da cuenta del primer ensayo clínico en voluntarios sanos.

Tras este primer estudio en voluntarios sanos, el laboratorio (Synlogic) ha iniciado un ensayo clínico en pacientes con fenilcetonuria. Se prevé disponer de los primeros resultados el año 2019.

Diversos grupos de investigación tienen proyectos en curso similares. Sin embargo, cuando se redacta este artículo (septiembre 2018) es Synlogic quien tiene su producto en un estadio de investigación avanzado.

James J. Collins, «biólogo sintético» del Massachusetts Institute of Technology (más conocido por su acrónimo M.I.T.) publicó los primeros trabajos de la llamada «biología sintética» en el año 2000.

El grupo de investigación desarrolló un procedimiento para activar/desactivar genes de la bacteria Gram negativa flagelada Escherichia coli, mediante un «interruptor genético».

A mediados de la primera década del siglo XXI los microbiólogos comienzan a cartografiar la colección de gérmenes  a la que denominan microbioma. Cada vez es más evidente la función primordial del microbioma en el mantenimiento de la salud y la lucha contra las enfermedades. [En la actualidad, un ambicioso Human Microbiome Project está en curso].

Era intelectualmente tentador pensar que se podrían añadir al microbioma bacterias modificadas genéticamente que actuasen a la manera de «sensores internos» con capacidad para detectar los primeros signos de graves enfermedades, mucho antes de su manifestación clínica. Así mismo, las bacterias modificadas genéticamente podrían actuar como minifactorias productoras de fármacos insertadas allá donde se requiere la acción del medicamento.

James J. Collins y Timothy K. Lu, ambos biólogos del M.I.T., fundaron Synlogic en el año 2013. Enseguida dirigieron la nueva tecnología hacia la fenilcetonuria.

Esta línea de investigación se añade a otras con recientes resultados.

El 24 de mayo de 2018, el laboratorio BioMarin recibió la autorización de la Food and Drug Administration norteamericana para la comercialización de su terapia enzimática Palynziq® (Pegvaliase pqpz).Este tratamiento disminuye las concentraciones de fenilcetonuria en algunos pacientes hasta concentraciones ≤600 mcmol/l, al cabo de 16 semanas a la dosis máxima (40mg/día) administrado por inyección subcutánea.

No obstante el riesgo de anafilaxia es importante, junto a otros efectos adversos.

Durante años la investigación para corregir la fenilcetonuria se ha dirigido hacia la terapia génica: insertar en las células el gen funcional que codifique la síntesis de la enzima fenilalanina-hidroxilasa. Hasta ahora, estas investigaciones no han ido más allá de los estudios experimentales en ratones.

La investigación en «biología sintética» seleccionó cepas inocuas de la bacteria Escherichia coli aisladas por Alfred Nissle en 1917. Esta bacteria coloniza el intestino humano; y solo en situaciones de grave inmunodepresión pueden tornarse peligrosas. Estas cepas han formado parte de muchos preparados probióticos.

[Alfred Nissle aisló en la universidad de Friburgo la peculiar cepa bacteriana de Escherichia coli a partir de un estudio coprológico en un soldado alemán que, a diferencia de sus compañeros, no contraía diarrea cuando se hallaba en el frente balcánico de Dobrudja, una región muy contaminada con especies patógenas del género Shigella. Alfred Nissle concluyó acertadamente que otra bacteria intestinal contrarrestaba eficazmente la acción patológica de Shigella spp. Bautizó a esa cepa como «Escherichia coli Nissle 1917»].

El grupo de investigación de Synlogic insertó genes en el genoma de la bacteria. Una vez que las bacterias modificadas genéticamente se hallan en el intestino comienzan a degradar el aminoácido fenilalanina. Uno de los genes que se insertan codifica un sistema de bombeo que transporta el exceso de fenilalanina del medio al interior del citosol bacteriano. Otro de los genes insertados en el genoma de E. coli codifica la síntesis de enzimas que escinden la molécula de fenilalanina en moléculas hidrófilas de menor peso molecular, más fácilmente excretadas en orina.

Para que el procedimiento transcurra de forma correcta (la rotura de la fenilalanina se produzca en el lugar correcto y durante el tiempo necesario), se insertaron también en la bacteria genes que bloquean la expresión de los genes «de bombeo» e «hidrólisis» cuando la tensión tisular de O2 aumenta. Así pues, solo cuando se hallan en un lugar con baja tensión de O2 (tal como el intestino) se activan los genes de la bacteria E. coli modificada.

Para estudiar la tecnología en modelos animales, se «crearon» ratones con la mutación del gen humano que causa la fenilcetonuria (ratones knockout). Cuando se les administraba a los ratones el brebaje enriquecido en bacterias, las concentraciones en sangre de fenilalanina disminuían un promedio del 38% (en comparación con el grupo de ratones que actuaban como grupo placebo).

El brebaje también se ensayó en monos. En este caso, se alimentaba a los monos con una dieta hiperprotéica. Si a ésta se le añadía el preparado en estudio, no se observaba el incremento esperado de las concentraciones sanguíneas de fenilalanina.

Para el ensayo clínico en humanos, los investigadores de Synlogic reclutaron voluntarios sanos dispuestos a tomar el cóctel de menta enriquecido en bacterias. Mientras un grupo tomó una única dosis, otro recibió dosis crecientes en el trascurso de una semana. Durante ese período, todos se alimentaron con una dieta hiperprotéica normalizada.

Este estudio en voluntarios sanos ha concluido. Los resultados preliminares muestran que el cóctel bacteriano se toleró bien. Además, la orina de estas personas contenía diversos metabolitos de la fenilalanina, infiriéndose que el procedimiento funcionó según lo previsto.

El próximo reto es estudiar si se consiguen los efectos buscados en pacientes con fenilcetonuria.

En julio (2018) se publicó en la revista Cell Systems un catálogo de patologías susceptibles de ser tratadas con bacterias genéticamente modificadas.

La denominada «biología sintética» ha puesto su interés en el tratamiento del cáncer. Se sabe que las bacterias del microbioma parecen no tener problemas para infiltrarse y dividirse en las masas tumorales.

Conceptualmente, bacterias modificadas genéticamente podrían utilizarse como vectores para transportar anticuerpos monoclonales que activen (mejor decir, des-repriman) la generalmente inhibida actividad del sistema inmune del propio paciente.

Las bacterias, tantas veces vistas como enemigos reales o potenciales, pueden convertirse en nuestros mejores aliados a la hora de confrontar múltiples enfermedades, muchas de ellas irresolutas hoy día.

Zaragoza, a 11 de septiembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Año 1947, New York: campaña de vacunación contra la viruela

La vacunación, junto con la antisepsia, la anestesia y los antibióticos, son los mayores logros de la medicina científica. El libro Between Hope and Fear: A History of Vaccines and Human Immunity, escrito por Michael Kinch, especialista de la universidad de Washington, en St. Louis, hace una descripción historicista de la importancia de la vacunación en el contexto de la salud pública, y su contribución al desarrollo social y económico de la humanidad. Resulta, a todas luces, incomprensible la pervivencia de algunas campañas contrarias a la vacunación que ponen en entredicho uno de los logros más trascendentes de la Humanidad.

Para que una campaña de vacunación sea efectiva, es necesario que alrededor del 95% de la población haya sido vacunada para que se produzca la  «inmunidad de grupo», denominada a veces «inmunidad de rebaño». Por lo tanto, cuando no se vacuna a un niño, no solo se compromete su salud futura, sino que se está contribuyendo a la desprotección de toda la población.

Hasta el siglo XIX, las enfermedades infecciosas mataban a casi la mitad de los niños menores de 5 años de edad. La exposición prolongada de la humanidad a lo largo de los siglos a determinados patógenos generó una cierta «inmunidad de rebaño» que hacía que la mortandad no fuese todavía más elevada, gracias a la cual, fue posible la continuidad de la especie humana. La «inmunidad de grupo» («inmunidad de rebaño») se evidenció cuando los europeos llegaron al «Nuevo Mundo», importando enfermedades desconocidas allende los mares, con las que los nativos no habían tenido contacto. Las consecuencias fueron devastadoras en las aisladas comunidades indígenas. En las islas del mar Caribe, por ejemplo, se estima que la tercera parte de la población murió víctima de la viruela a partir de 1518. De los supervivientes, casi dos terceras partes sucumbieron frente al sarampión alrededor del año 1529.

Aun cuando se atribuye a Edward Jenner el descubrimiento de la vacuna contra la viruela, su desarrollo tuvo sus antecedentes en la «variolización», una técnica ancestral que la esposa del embajador en Constantinopla (hoy Estambul) importó a .la poco receptiva sociedad británica. La «variolización» consistía hacer una pequeña herida en la piel colocando restos de la costra variólica o pus de una persona enferma. El procedimiento era muy arriesgado,  pero menos que la posibilidad de fallecer debido a la viruela

La narración del libro se inicia a mitad del siglo XIX cuando se hizo evidente que las infecciones estaban causadas por microorganismos, y no por los vapores fétidos conocidos como miasmas.

El libro narra las mezquindades personales que acompañan a los grandes hallazgos científicos, incluso entre los idealizados investigadores.

Robert Koch y Paul Ehrlich en Prusia, y Louis Pasteur, en Francia, dominaron los primeros años de la microbiología, entonces una ciencia incipiente. Lejos de remar juntos, sus relaciones personales nunca fueron fáciles. Robert Koch se sintió ofendido cuando malinterpretó durante una conferencia la expresión de Louis Pasteur «recueil allemand» como «arrogancia alemana», cuando su correcta traducción era «recopilación [bibliográfica] alemana».

Louis Pasteur, a quien se atribuye el desarrollo de una vacuna contra la rabia, en realidad se apropió del trabajo del veterinario olvidado por la historia Pierre Galtier.

No solo fueron los científicos más prestigiosos. Waldemar Haffkine (1860-1930) microbiólogo judío-ucraniano, desarrolló el toxoide contra la peste bubónica causada por la bacteria Yersinia pestis. Tras la muerte de 19 pacientes en la región india de Punjab debido a la ingestión de agua contaminada con el propio toxoide, Haffkine fue injustamente acusado de haber causado el dolo. Esta maledicencia dio al traste con su prometedora vida profesional. Waldemar Haffkine se vio obligado a exiliarse en París tras los pogromos antisemitas en 1888

Michael Kinch cuenta también la historia del descubrimiento de los bacteriófagos (virus que atacan a bacterias). Estos microorganismos, otrora una curiosidad de la microbiología, pueden llegar a ser de trascendental importancia en un mundo con escasez de antibióticos novedosos y microorganismos cada vez más resistentes.

En el libro también se referencia a los movimientos sociales contrarios a la vacunación, resurgidos tras el «estudio», demostrado fraudulento, del médico Andrew Wakefield en que vinculó la vacunación infantil con la vacuna «triple vírica» (contra sarampión, parotiditis y rubéola) y la aparición de cuadros de autismo infantil. El trabajo se publicó en la prestigiosa revista médica británica The Lancet. Años más tarde, los editores hicieron palinodia de la publicación.  A Andrew Wakefield se le retiró la licencia para ejercer medicina en Reino Unido.

La preocupación acerca de los riesgos de la vacunación es tan antigua como las propias vacunas. Durante la década de 1970, antes de la falsa asociación entre la vacuna «triple vírica» y el autismo, surgieron dudas en Reino Unido acerca de la seguridad de otra vacuna, la DTP (Difteria-Tétanos-Pertussis). [Pertussis es la tos ferina o tos paroxística].

Otro ejemplo de artería es la actitud del Dr. Gordon Stewart. Mantuvo en diversos foros internacionales que el SIDA no era consecuencia de la infección por el VIH (Virus Inmunodeficiencia Humana), sino debido a la «conducta homosexual». Este ratimago carecería de importancia de no ser por la influencia que su posicionamiento ejerció sobre Thabo Mbeki, a la sazón Presidente de la República de Sudáfrica. Su política limitó el acceso de una población con uno de los índices de infección por VIH más altos del mundo a los tratamientos antirretrovirales. Se estima que se hubiesen podido evitar más de 360.000 muertes de sudafricanos debido al SIDA.

Contrariamente a las evidencias de fraude, los movimientos sociales contrarios a la vacunación no muestran signos de debilitarse. Durante el primer semestre del año 2018 más de 41.000 casos de sarampión se han producido en Europa con 37 fallecimientos. El sarampión es una enfermedad que había llegado a ser residual (informe de la Organización Mundial de la Salud). A título comparativo, durante el mismo periodo de 2016 se produjeron «solo» 5.273 casos.

Más llamativos periodísticamente son los casos de las fiebres hemorrágicas de las que las más conocidas son el virus ébola, zika y dengue.

Aunque todavía no se ha producido, la Humanidad confronta, no ya la posibilidad, sino la probabilidad, de una pandemia de gripe de alguno de sus serotipos conocidos, o de otros, hoy innominados. [Serotipos son las diferentes versiones genéticas, que determinan su inmunogenicidad y resistencia a los fármacos].

Otro problema es la falta de incentivos de la industria farmacéutica para la investigación sobre vacunas. Una vacuna es una estrategia de enorme valor añadido, pero poco rentable económicamente porque con una, o un número limitado de dosis, se previene una enfermedad para toda la vida. La industria farmacéutica prefiere dirigir sus investigaciones hacia el tratamiento de enfermedades crónicas, o de aquellas con costosos tratamientos farmacológicos.

En estos tiempos es importante mantener sólidas nuestras convicciones. De lo contrario pagaremos un alto precio en términos de sufrimiento y empobrecimiento.

Zaragoza, a 5 de septiembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


CONSIDERACIONES PREVIAS.-

Hymenolepsis nana (etimológicamente de hymén, membrana; y lepsis, cápsula) pertenece a la familia de los cestodos (del latín cestum: cinta; y eidés: aspecto de). Los cestodos se pueden considerar una cadena de unidades autónomas (proglótides) productoras de huevos. Todas las proglótides se desarrollan a partir de un extremo apical, el escólex, una estructura muscular del gusano, dotada de ventosas con las que se fija a la pared intestinal del hospedador. Las proglótides más próximas al escólex son inmaduras (sexualmente no desarrolladas); las más alejadas, son las proglótides maduras sexualmente; y las distales son las proglótides grávidas (cargadas de huevos). Cada proglótide es hermafrodita (tiene órganos sexuales masculinos y femeninos). El escólex es la estructura fundamental del gusano que garantiza su supervivencia, pues de ella se forman las proglótides.

El gusano adulto se fija a la porción media del intestino delgado del hospedador gracias a las ventosas de su «cabeza» (escólex, ver microfotografía adjunta) El gusano se alimenta a través de la cutícula, al no disponer de aparato digestivo. La absorción de nutrientes a través de la cutícula del gusano no es un mero proceso de difusión pasiva. Antes al contrario, se trata de un proceso selectivo de absorción, principalmente hidratos de carbono.

El sistema excretor es muy simple, constando de células (solenocitos), capilares y dos tubos colectores, ventral y dorsal respectivamente, que se vacían a partir de una vejiga primitiva.

El sistema nervioso del gusano es extremadamente simple, localizándose en el escólex, formado por ganglios y nervios apicales con funciones sensitivas y motoras.

Cada proglótide tiene un sistema genital completo, siendo por lo tanto hermafrodita. En la porción terminal de cada proglótide hay un receptáculo seminal y un conducto espermático. El ovario es bilobulado, localizado en la parte posterior del plano ecuatorial.

Los cestodos sobreviven en una amplia horquilla de pH (de 4 a 11), dependiendo de la especie.

La coordinación del gusano en su conjunto es pobre, en razón a su muy primitivo sistema nervioso.

CICLO BIOLÓGICO DE LOS CESTODOS.-

Los huevos expulsados cuando se desagregan las proglótides grávidas contienen un embrión denominado oncosfera (etimológicamente «bola con ganchos»). El número de ganchos es útil para la clasificación zoológica de las distintas especies de cestodos.

Las oncosferas de los cestodos parásitos humanos tienen 3 pares de ganchos (hexacantos). Existen así mismo un par de glándulas unicelulares de penetración que les permiten asirse y perforar la pared intestinal del hospedador.

En algunas especies de cestodos los huevos eclosionan en el agua y son las larvas las que penetran en el hospedador, en este caso, un hospedador intermediario. Tras varias mudas, las larvas más evolucionadas infectan al hospedador definitivo.

En otras especies, un único hospedador actúa de facto como intermediario y definitivo. En este caso, los huevos eclosionan en el intestino y el desarrollo larvario transcurre en la propia mucosa del hospedador.

La larva del cestodo que emerge del huevo puede ser plerocerco, plerocercoide, cisticercoide o cisticerco, en función del grado de invaginación de la cabeza en una vejiga diminuta. El cisticerco («gusano vesiculoso») es la larva más evolucionada, último estadio previo al estado de gusano adulto.

Hymenolepsis nana (tenia enana) pertenece a este segundo grupo, en el que tanto el desarrollo larvario como la acomodación del gusano adulto transcurren en el mismo hospedador.

PATOGENIA DE LAS INFECCIONES POR CESTODOS.-

La patogenia de la infección por cestodos deriva de alguna, o varias de las siguientes situaciones:

  • Obstrucción mecánica del tracto digestivo.
  • Migración de las larvas a ubicaciones inhabituales.
  • Toxemia por metabolitos del gusano.
  • Anemia perniciosa (solo en el caso de infección por Diphyllobothrium latum).

La sintomatología causada por las larvas suele ser más comprometida que la causada por el gusano adulto, debido a que las larvas se pueden acomodar en lugares críticos, como el cerebro y la órbita ocular.

PROFILAXIS.-

Para Diphyllobothrium latum, Tenia saginata y Tenia solium (popularmente «solitaria») la infección es, de sólito, consecuencia del consumo de carne cruda o insuficientemente cocinada.

La otra ruta de infección (Tenia solium, Hymenolepsis nana) es el deficiente procesamiento de la materia fecal, tanto de origen humano como animal.

HYMENOLEPSIS NANA.-

Esta especie fue descubierta por Theodor Maximiliam Bilharz en intestino de un adolescente de El Cairo, Egipto, en el año 1851.

Su distribución es mundial, de preferencia en climas cálidos.

Es un gusano de pequeño tamaño, de ahí el epíteto de enana (Tenia enana).

Como en los demás cestodos, las proglótides más próximas al escólex son más delgadas, haciéndose más grandes y redondeadas conforme se llenan de huevos (proglótides grávidas) y se ubican más lejos del escólex.

Los huevos se liberan conforme se desprenden y desagregan las proglótides grávidas. Son huevos esféricos, engrosados en los extremos, conteniendo una oncosfera y tres ganchos.

Tras la ingestión de los huevos, las oncosferas se liberan en el estómago o intestino delgado. Las oncosferas (1er estado larvario) se inmiscuyen entre en las vellosidades del intestino delgado, transformándose en cercocistos (2º estadio larvario).

Las larvas cercocistos migran hacia la luz del intestino delgado donde mudan a gusanos maduros.

Como se ha escrito en párrafos anteriores, Hymenolepsis nana no utiliza hospedador intermediario. La infección pasa directamente de un paciente a otro, mediante la ingestión de los huevos.

La patogenia más significativa es consecuencia de la toxemia por absorción de metabolitos del parásito. Algunos síntomas son los siguientes: cefalea, mareos, anorexia, prurito nasal y anal, diarrea intermitente, inquietud, irritabilidad; y, con menos frecuencia, eosinofia, y convulsiones epileptiformes.

TRATAMIENTO.-

Los fármacos electivos para las infecciones por Hymenolepsis nana son Hexilresorcinol, Quinacrina, Praziquantel y Niclosamida.

Mientras Hexilresorcinol se utiliza para las infecciones ligeras, Quinacrina se reserva para las infecciones masivas, siempre asociado a un tratamiento laxativo antes, y al día siguiente de la toma del fármaco.

[Quinacrina es fundamentalmente un antiprotozoario, utilizado en las infecciones por Giardia lamblia. Otras utilidades son la leishmaniasis, el lupus eritematoso sistémico, la escleroterapia; e incluso la esterilización irreversible intrauterina (anticonceptivo irreversible) Referencia bibliográfica: Benagiano, G. Sterilisation by Quinacrine. Lancet 1994; 344: 689]. [La escleroterapia es el tratamiento de las venas varicosas mediante la inyección de una solución irritante que da lugar a la obliteración de la vena, subsiguiente trombosis localizada y necrosis].

Praziquantel no se ha de usar en pacientes con cisticercosis ocular por el riesgo parálisis irreversible del músculo ciliar derivada de la destrucción de la forma larvaria del gusano (cisticerco).

Praziquantel se metaboliza a través del citocromo P450 hepático de tal suerte que pueden producirse numerosas interacciones farmacológicas. Referencia bibliográfica: King CH, Mahmoud AAF. Drugs five years later: Praziquantel. Ann Intern Med 1989; 110: 290-6.

La profilaxis de la infección está inextricablemente asociada a la higiene, evitando ropa de cama sucia, contacto con asientos de inodoros, lavado exhaustivo de manos tras la defecación. Recuérdese que la viabilidad infectante de los huevos es máxima durante un corto período de tiempo tras su expulsión en las deyecciones.

Como en todas las infecciones por gusanos, una dieta equilibrada disminuye la susceptibilidad y reduce la sintomatología.

Recomendamos la consulta de:

Abramowicz M. Drugs for Parasitic Infections, 3ª edición. The Medical Letters, 2013.

Zaragoza, 4 de septiembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


After many years of unsuccessful clinical trials, a study carried out on 12 haemophiliacs, using a novel gene therapy developed by the biotechnology company BioMarin Pharmaceuticals, has shown encouraging results for the treatment of type A haemophilia (where the patient has a deficit of coagulation factor VIII). Of the twelve patients in the study, only two were refractory to treatment, and had to continue with the regular administration of factor VIII concentrates.

Gene therapy consists of inserting a gene into the genome or epigenome (extra-chromosomal DNA fragments) of the haemophiliac using a virus as a vector. The haemophilia gene treatments are “all or nothing” therapies. If they do not work, the patient is forced to restart the periodic transfusions of deficient coagulation factor concentrates (factor VIII in type A, or classic haemophilia, and factor IX in type B haemophilia (Christmas disease). There is a rare variant of haemophilia type B called haemophilia B Leyden, which manifests itself during childhood and subsides, partially or totally, from puberty onwards.

The prevalence of haemophilia type A, (classic haemophilia) is estimated at 1 case for every 4,000 or 5,000 male live births; while the prevalence of type B haemophilia (Christmas Disease) is 1 case per 20,000 males.

There has been an awareness of the existence of haemophilia since ancient times. In the Talmud, for example, it was decreed that children whose elder brothers or cousins bled to death after circumcision should not be subjected to such a practice.

The haemophilic trait is transmitted as a recessive inheritance linked to the person’s sex (it is encountered on the X chromosome). The disease is suffered by men; the females act as asymptomatic carriers.

Thus, the haemophilia of a grandfather which is not manifested in any of his sons, has a 50% chance of appearing in his male grandchildren.

The daughter of a carrier has a 50% chance of transmitting the disease to her sons.

Haemophilia revealed the early stages of what was later known as a “coagulation cascade”:

In “classic haemophilia” or type A, factor VIII (the only factor in the “coagulation cascade” with no protease-like enzyme activity) is absent or only behaves residually. Factor VIII acts as a necessary adjuvant for factor IXa to be able to activate factor X and turn this into factor Xa. The initial “a” refers to its “activated” state; as such, it is able to catalyse the activation of the next factor in the coagulation cascade. [The absence of factor IX is the cause of type B haemophilia or Christmas’s disease].

The molecular basis of haemophilia is heterogeneous. More than half a century ago, the geneticist John Burdon Sanderson Haldane (1892-1964) pointed out that serious diseases linked to the X chromosome must always have their origins in the effect of “de novo” mutations (spontaneous and random) given that, if not, these mutations would end up becoming extinct. In fact, almost a third of recently reported cases arise within families who have no history of haemophilia. The difference is important in the case of autosomal recessive genetic defects (not linked to sex) which can spread among the population, since only homozygotes suffer from the disease, while heterozygotes either do not suffer it or only suffer mild symptoms.

The most severely affected haemophiliacs need the intravenous administration of clotting factor concentrates every few days Coagulation factors have very short average lifetimes in the blood, making periodic injections necessary. Despite the treatment, haemophiliacs continue to be at risk from suffering “spontaneous” haemorrhages, after mini-traumatisms, which are imperceptible, even to the patient.

Although the brain is the organ which suffers the most serious haemorrhages, these haemorrhages can irreversibly damage other structures of the body, such as the joints (haemophilic arthropathy) and others, such as osteochondria and synovia (hemarthrosis). It is frequent for haemophiliacs to undergo knee and / or hip prosthetic surgery at an early age, to alleviate the chronic pain suffered by patients.

The most severely affected haemophiliacs need intravenous administration every few days of clotting factor concentrates which they cannot synthesise, factor VIII or IX. These proteins have very short average lifetimes, necessitating periodic injections. Despite the treatment, haemophiliacs continue to be at risk of suffering “spontaneous” haemorrhages, after mini-traumatisms imperceptible even to the patient.

Although the brain is the most involved organ, haemorrhages can irreversibly damage other bodily structures, such as the joints (haemophilic arthropathy) and osteochondral and synovial hemarthrosis. It is common for haemophiliacs to undergo knee and / or hip prosthetic surgery at an early age. Chronic pain is common.

Haemophilia seemed to be a genetic disorder suitable for the development of gene therapy. On the one hand, the normal serum levels of the coagulation proteins (factors) have a wide median, from 50% to 150%. In this way, even a gene therapy with modest results could be effective. In addition, the genes involved in the two types of haemophilia (A and B) have been known since the early 1980s. The factor VIII protein was purified in 1980, when Gordon A. Vehar, working at the Earl W. Davie laboratory, (part of The Medical School at the University of Washington) at the time, obtained a few milligrams of factor VIII from 25,000 litres of cow’s blood. Very soon afterwards, Edward Tuddeham’s working group at the Royal Free Hospital in London obtained enough factor VIII for the Californian biotechnology company Genentech to begin the sequencing of the protein. [Another research team led by David N. Fass at the Mayo Clinic in Rochester, United States, achieved similar results from swine’s blood].

The first results with gene therapy in the corrective treatment of haemophilia were obtained about a decade ago at University College, London. An experiment, carried out on ten patients with haemophilia type B, achieved an increase in levels of factor IX of between 2 and 6%. Although this increase was modest, these levels have remained relatively constant since then.

Unexpectedly, a man from Padua, Italy, was found carrying a genetic mutation that causes his cells to synthesise up to 12 times the usual amounts of factor IX (Christmas factor), which became known as “factor IX-R338L”; and, sometimes, “factor IX Padua”.

This extraordinary mutation of the gene, once cloned, was inserted into the genome of a virus, which acted as a transporter of the gene to the cells of patients with type B haemophilia.

The advantage of this is that a more powerful gene permitted the use a lower “viral load”, and to restrict the possible response of the patient’s immune system to the viral capsid.

The first patient treated in this way was a nurse of 23 years of age. Her level of factor IX increased by around 30%, and has remained constant since then. The patient did not need more transfusions of factor IX, nor did she suffer spontaneous haemorrhages.

However, the development of gene therapy for haemophilia type A has been much more problematic.

The viruses used to introduce genes into patients’ cells are adenovirus. These cannot transport long genes; and the gene that codes for factor VIII is particularly long. The factor VIII gene consists of 186,000 base pairs, distributed within 26 exons which themselves occupy 70,500 base pairs), meaning that most of the gene is made up of introns. The protein expressed by this gene is formed by 2,351 amino-acids with a total molecular weight of 265,000 Daltons, before processing.

For three decades, the research has been focussed on the elimination of “superfluous” sections of this gene in order to be able to insert it into an adenovirus transporter.

We are faced with the possibility of being able to cure a genetic illness that has affected, like no other, the development of our recent History. For many years it was called “royal haemophilia,” because it affected many heirs to the European dynasties of the Bourbons and the Habsburgs.

The clinical curing of haemophilia would be an unprecedented achievement. It would put in place strategies of action which would be extremely useful in the treatment of many other genetic diseases.

Zaragoza (Spain), September, 1st, 2018

López-Tricas, JM MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)


Conocido internacionalmente como hookworms  (gusano ganchudo) o whipworms (gusano látigo).

Las uncinarias pertenecen a la familia zoológica Ancylostomidae. Su característica más sobresaliente es la presencia de órganos cortantes semejantes a dientes (género Ancylostoma, etimológicamente del griego latinizado ankyló, curvo y adherido, y stoma, boca), y en láminas semilunares (género Necator). [Necator americanus es la denominada uncinaria del «Mundo Nuevo»].

A finales de la década de 1940, se estimaba que una cuarta parte de la población mundial sufría infecciones por uncinarias (uncinariasis). En la actualidad la prevalencia supera los 700 millones de personas.

La unciariasis se halla incluida en el grupo de las NTD, acrónimo de Neglected Tropical Diseases (enfermedades tropicales olvidadas).

UNCINARIASIS DEL« VIEJO MUNDO» (ANCILOSTOMIASIS).

El gusano de la uncinariasis del «Viejo Mundo» es Ancylostoma duodenale

La primera descripción, más allá de menciones imprecisas en textos antiguos, es la realizada por Dubini en el año 1838 a partir de la autopsia de una mujer de Milán, Italia.

Varias décadas más tarde (1878), Grassi y Parona demostraron que el diagnóstico de uncinariasis se podía realizar mediante el hallazgo de huevos en estudios coprológicos de pacientes con la entonces denominada «anemia de los mineros».

Hay un interesante trabajo titulado Higiene contra la anemia de los mineros. La lucha contra la anquilostomiasis en España (1897-1936) de E. R. Ocaña y A. M. Navarro.

Arthur Loss en el bienio 1896-1897 pergeño el ciclo biológico del parásito durante estudios experimentales en perros en Alejandría, Egipto.

ASPECTOS MORFOLÓGICOS DEL PARÁSITO

Los gusanos adultos tienen aspecto corpulento, adelgazados en su extremo anterior. Su coloración es rosada, en ocasiones gris cremoso. Tienen una poderosa cutícula y un par de papilas cervicales laterales tras el anillo nervioso que rodea al esófago.

Los gusanos machos miden de 8—11 mm x 0,4-0,5mm en su diámetro máximo; las hembras, en promedio, 10-13 x 0,6mm.

La cápsula bucal de estos gusanos es muy característica. A ésta le sigue un esófago cubierto de cutícula y una cavidad irradiada que ocupa casi la sexta parte del gusano. El intestino medio, carente de cutícula, es el órgano de digestión. Se extiende desde el final del esófago hasta el recto, también cubierto de cutícula.

El gusano se alimenta de las membranas mucosas del intestino del hospedador al que infecta. El gusano ejerce una fuerte aspiración en la pared intestinal. A consecuencia de esta aspiración se producen roturas de la mucosa, que le sirven de alimento, junto a la sangre y linfa debido a la rotura de la mucosa. Un gusano adherido a la mucosa del intestino extrae alrededor de 0,67ml de sangre por día.

El sistema excretor de los gusanos es complejo: consiste en una estructura portadora, otra estructura suspensoria y un par de túbulos que se extienden desde la cápsula bucal hasta la región subcaudal. El poro excretor se halla en la región ventral del gusano.

Los gusanos machos solo tienen un testículo asociado a una bolsa dentro de la que desembocan el recto y el canal genital.

Las hembras tienen la vulva en la línea media ventral.

La inseminación se produce mediante el acoplamiento del macho de su bolsa copuladora alrededor de la vulva segregando un material de «cementación» para facilitar la descarga ininterrumpida de espermatozoides con aspecto ameboide. Los espermatozoides ascienden por los canales femeninos hasta los receptáculos seminales, donde se almacenan para su posterior utilización.

Los huevos se forman en los tubos ováricos a partir de una masa multinucleada de protoplasma, siendo fecundados en los receptáculos seminales o en el útero. Desde allí, vía vaginal, se depositan en el intestino delgado del hospedador.

CICLO BIOLÓGICO

Los huevos del gusano suelen tener de 2 a 8 células cuando se eliminan en la materia fecal de la persona infectada. Las condiciones más favorables para los embriones son los suelos arenosos, húmedos, sombríos, cálidos y con material vegetal en descomposición. En condiciones favorables, las larvas, de tipo rhabditoide, eclosionan al cabo de entre 24 y 48 horas. Entre el 5º y 8º día, la larva muda al estado filariforme a la vez que su boca se cierra y el esófago se alarga. Esta larva filariforme es ya infectante para el hombre, manteniéndose viable, en un hábitat favorable, durante varias semanas.

La infección se produce cuando la larva filariforme penetra a través de las áreas interdigitales del pie humano. Se aloja primero en la epidermis, más tarde en regiones más profundas (dermis y tejido subcutáneo). Desde allí alcanzan las vénulas. Un gran número de estas larvas son fagocitadas por macrófagos. Aquellas que sobreviven llegan a la circulación sistémica. De esta manera alcanzan las cavidades derechas del corazón y, desde ellas, llegan a los pulmones, primero a los capilares pulmonares, más tarde hasta los alveolos. Ascienden por el árbol respiratorio hasta la epiglotis, desde donde pasan al aparato digestivo, descendiendo hasta el estómago e intestino delgado. Durante su viaje las larvas desarrollan la característica cavidad bucal que les permite adherirse a las vellosidades del tracto digestivo. También maduran sexualmente.

El período de prepatencia (tiempo desde la infección hasta la completa maduración del parásito) oscila entre 5 y 8 semanas.

De no producirse reinfección, alrededor del 70% de los gusanos se eliminan en el siguiente año a una prima-infección, pero se han notificado casos en que los gusanos perviven hasta 9 años. Sin embargo, la reinfección es la causa más común de que la infección se torne crónica en las áreas endémicas.

El hombre es el único hospedador definitivo. Los casos de infección en animales salvajes o domésticos son esporádicos.

EPIDEMIOLOGÍA DE LAS UNCINARIASIS

La propagación de la uncinariasis depende en gran medida de la defecación de personas infectadas en lugares que favorezcan la pervivencia de los huevos y las larvas rhabditoides, y la capacidad infectante de las larvas filariformes. Las condiciones óptimas para la perpetuación del ciclo biológico son unas heces suficientemente diluidas, depositadas en suelos arenosos, húmedos, con abundante material vegetal en descomposición, y unas condiciones de elevada humedad y temperatura, características de las regiones tropicales durante gran parte de año, o subtropicales durante los meses cálidos.

El fecalismo (utilización de materia fecal para abono) favorece la concentración de larvas filariformes.

La prevalencia de la infección está estrechamente relacionada con la «carga de gusanos», y con los hábitos de la población.

La desnutrición está estrechamente relacionada con la uncinariasis, bien como consecuencia o causa facilitadora.

PATOGENIA

Las larvas filariformes infectantes penetran en el hombre a través de las regiones interdigitales de los pies. La reacción del hospedador mata muchas de estas larvas por fagocitosis, pero es frecuente que lesión abierta se infecte con bacterias piógenas. La lesión cutánea debuta con edema y eritema localizado que se transforma en pápulas y vesículas.

El tratamiento de la erupción reptante causada por la migración de las larvas de uncinarias se trata con Tiabendazol. Otros tratamientos más antiguos (nieve carbónica – «hielo seco» -, aspersión con cloruro de etilo, o quemadura mediante tricloroacético) ya no se utilizan.

El paso de las larvas desde los capilares pulmonares hasta los alveolos no da lugar a una reacción histológica significativa.

Cuando el gusano adulto se adhiere a las vellosidades intestinales del hospedador, se produce la ulceración y pérdida de sangre en el lugar de inserción del gusano. Estas úlceras son caldo de cultivo para el crecimiento de enterobacterias.

La pérdida de sangre por la succión de los gusanos adheridos a la pared intestinal desencadena una anemia hipocrómica microcítica (anemia ferropénica).

En sentido estricto, uncinariasis es la infección intestinal por uncinarias. Los gusanos adultos se fijan a la capa mucosa de la pared intestinal, sobre todo en el tercio superior del duodeno, con menos frecuencia en otros lugares.

Al cabo de entre 10 y 20 semanas de la infección aparece una anemia hipocrómica microcítica (anemia ferropénica) con leucocitosis (más de 17.000 leucocitos/mm3) y esosinofilia. Con el tiempo el recuento de leucocitos se normaliza; no así el de eosinófilos.

La malnutrición disminuye la resistencia a la infección. Tal vez por esta razón, los niños son los más susceptibles, seguidos por las mujeres y los hombres.

En condiciones de nutrición adecuada, las poblaciones desarrollan unan cierta resistencia frente a la reinfección, un escenario común en las regiones endémicas. Esta resistencia es más notoria si se ha sufrido una prima-infección importante.

CUADRO CLÍNICO DE LA UNCINARIASIS

Los parasitólogos dividen la infección por uncinarias en tres estadios: precoz, crónico y tardío.

En función de la gravedad de los síntomas, se clasifican en ligeros (compensados hematológicamente), moderados (ligera descompensación hematológica), y graves (con total descompensación hematológica).

En las uncinariasis con descompensación hematológica moderada los síntomas son pirosis, flatulencia, sensación de plenitud abdominal, dolor epigástrico que se alivia ingiriendo fango (geofagia) o alimentos muy voluminosos, fiebre intermitente de baja intensidad, disnea, palpitaciones y soplos cardíacos. La desnutrición crónica contribuye al agravamiento de estos síntomas.

En el tipo grave (total descompensación hematológica) se observa estreñimiento o diarrea, xerodermia, disminución de la transpiración, la piel y la esclerótica presentan tono amarillento. También se presenta emaciación y nefrosis. En los niños se observa el abdomen globoso característico de la desnutrición grave (kwashiorkor)) y retraso de la pubertad.

En los casos de uncinariasis antiguas, el pulso es débil, hay fallos cognoscitivos, apatía, hipocondría, depresión, impotencia e incontinencia, caquexia, insuficiencia cardíaca debida a hipertrofia (secuela de la anemia hipocrómica microcítica) y anasarca (edema generalizado).

Hasta 2.100 huevos por gramo de heces (indicativo de una carga corporal de alrededor de 50 gusanos) la infección tiene escasa trascendencia clínica. A partir de unos 5.000 huevos por gramo de heces, la sintomatología es moderada o grave.

TRATAMIENTO DE LA UNCINARIASIS

El tratamiento de la uncinariasis es común para la infección por Ancylostoma duodenale (uncinaria del Viejo Mundo) y Necator americanus (uncinaria del Nuevo Mundo).

Antes de instaurar un tratamiento es necesario «fortalecer» al paciente, corrigiendo la anemia ferropénica y la hipoproteinemia.

Algunos productos, tales como cloroformo, timol, aceite de quenopodio y tetracloruro de carbono, forman parte de la historia de la farmacología.

Hoy día se utilizan tetracloroetileno y hexilresorcinol.

El tetracloruro de carbono o tetracloroetileno se ensayó concienzudamente en animales de experimentación antes de su empleo en humanos. Es muy eficaz en ausencia de alcohol o aceites esenciales en el intestino. En estas condiciones, el tetracloroetileno no es tóxico para la mucosa intestinal, y, al no absorberse, tampoco es hepatotóxico.

El principal problema es que, en climas cálidos su conservación está comprometida por su degradación hasta gas fosgeno. Esta es la principal limitación para su utilización generalizada como antihelmíntico.

El hexilresorcinol se vende en cápsulas de gelatina dura. No tiene  contraindicación conocida, salvo quemaduras en la lengua o los labios  si la cápsula se mastica.

Otros dos medicamentos útiles son el hidroxinaftoato de befenio y el triclorofenolpiperacina.

Hoy día se utilizan antihelmínticos como Albendazol, Mebendazol; e Ivermectina para la uncinaria del «Nuevo Mundo» (Necator americanus).

El pronóstico de las uncinariasis (tanto por Ancylostoma duodenale, expuesta en este artículo, como por la otra especie, Necator americanus) es favorable cuando se logran eliminar gran parte de los gusanos y se corrige el status nutricional del paciente.

Es fundamental evitar el empleo de las deyecciones humanas como fertilizantes en áreas endémicas. Los programas de erradicación deben asociar la mejora de las condiciones de salubridad, junto con la correcta alimentación, evitando la desnutrición crónica.

Zaragoza, a 31 de agosto de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


El melanoma es uno de los cánceres más cerebro-metastásicos, una grave complicación que deja muy escasas opciones terapéuticas.

Un estudio en el que han tomado parte 94 pacientes de 28 centros médicos norteamericanos, todos ellos afectados de melanoma con metástasis cerebrales, ha mostrado que la asociación de dos anticuerpos monoclonales «inhibidores de checkpoint», Ipilimumab (Yervoy®) y Nivolumab (Opdivo®), han logrado un significativo aumento de la esperanza de vida.

Cuando un melanoma se ha expandido al cerebro, menos del 20% de los pacientes sobrevive más allá de un año. Tras el tratamiento combinado de Ipilimumab y Nivolumab, el 82% de los 94 participantes continúa vivo al cabo de un año del diagnóstico confirmatorio de metástasis cerebrales de origen melanómico.

Los resultados del estudio no solo son importantes para estos pacientes, sin apenas opciones terapéuticas, sino para otros con melanoma en estadios menos avanzados.

En Estados Unidos se diagnostican cada año más de 90.000 nuevos melanomas; y 9.320 personas fallecieron en 2017 por esta causa.

En España se diagnostican alrededor de 3.600 nuevos casos cada año, la mayoría entre la 4ª y 7ª década de vida, produciéndose un repunte muy notable de la incidencia a partir de los 90 años.

Los «inhibidores de checkpoint» (técnicamente «inhibidores de PD-1») se encuadran en la inmunoterapia anticancerosa. El tratamiento de inmunoterapia no siempre tiene éxito, pero las relativamente imprevisibles mejorías son espectaculares, lográndose en algunos casos la resolución del proceso neoplásico.

Los resultados publicados usando estos medicamentos (Ipilimumab y Nivolumab) debieran cambiar el paradigma del tratamiento del melanoma, pasando a considerarse como primera opción terapéutica.

No solo esto: estas terapias de combinación se han de valorar para otros tipos de cáncer cuando dan lugar a metástasis cerebrales. Sin embargo, no se muestran útiles, al menos en las actuales condiciones de estudio, en aquellos cánceres en los que el tumor primario aparece en el cerebro. Tal es el caso de los glioblastomas. Se estima que en Estados Unidos, alrededor de 200.000 pacientes tienen metástasis cerebrales derivadas de cánceres originados en otros órganos.

Estos hallazgos se publicaron en un trabajo (http://clinicaltrials.gov/show/NCT02320058 y una editorial en la revista The New England Journal of Medicine.

Los dos medicamentos, Ipilimumab y Nivolumab, fabricados por Bristol Myers Squibb, son costosos (más de cien mil dólares anuales). El laboratorio no solo suministró los fármacos para el estudio, sino que asumió los costes de diseño, recopilación y análisis estadístico de los resultados. Tanto los autores del trabajo como los editorialistas recibieron financiación adicional, lo que podría ser susceptible de conflicto de intereses.

Una fuente de financiación externa, e independiente, fue el National Cancer Institute de Estados Unidos.

Antes de su publicación, los resultados del estudio clínico se habían dado a conocer en un simposio internacional sobre el cáncer.

Aun cuando el estudio se centra en el melanoma con metástasis cerebrales, cabe prever que la asociación de Ipilimumab y Nivolumab también puede ser eficaz en el tratamiento de otros tipos de cánceres metastásicos.

Hasta muy recientemente, los pacientes cancerosos con metástasis cerebrales no se incluían en los ensayos clínicos de nuevos medicamentos, dado que se consideraban irrecuperables, con una expectativa vital en el rango de semanas o meses. En estas situaciones, se optaba por la radiación como terapia paliativa y, en casos extremos, cirugía. Sin embargo, ni la radioterapia ni la cirugía frenaba la progresión del tumor. En las fases finales de la enfermedad surgen problemas de movimiento y cognoscitivos.

Uno de los pacientes más célebres diagnosticados de melanoma con afectación cerebral y hepática ha sido el expresidente norteamericano Jimmy Carter. Fue uno de los primeros pacientes tratados con Pembrolizumab (Keytruda®), otro fármaco perteneciente al grupo de los «inhibidores de checkpoint».

Los fármacos, Ipilimumab y Nivolumab, tienen graves efectos adversos «de grupo» («inhibidores de checkpoint»), algunos potencialmente mortales. La yatrogenia de los tratamientos motivó el abandono del 20% de los pacientes. Muchos sufrieron cefaleas importantes; dos desarrollaron encefalitis (inflamación del cerebro); y uno falleció por inflamación cardíaca (miocarditis).

Cuando los melanomas se diagnostican en sus estadios iniciales, se pueden curar quirúrgicamente. Sin embargo, entre un 10 y un 15% de los diagnósticos «de novo» el cáncer ya se ha extendido a otros órganos (cerebro, pulmón, hígado). Uno de cada tres melanomas avanzados han evolucionado dando lugar a metástasis cerebrales. Alrededor del 75% de los pacientes que fallecen por melanoma han desarrollado metástasis cerebrales.

Hasta hace poco tiempo, los cánceres con metástasis cerebrales no se trataban, con el argumento de que la mayoría de los quimioterápicos no atraviesan la barrera hemática cerebral, de tal suerte que las concentraciones del medicamento en el cerebro eran insuficientes para lograr beneficio terapéutico discernible.

La inmunoterapia «delega» la actividad anticancerosa en las propias células T del paciente que sí penetran en el tejido cerebral.

El estudio se desarrolló entre febrero de 2015 y junio de 2017. En un principio solo se incluyeron pacientes con metástasis cerebrales que no hubieran manifestado todavía síntomas neurológicos.

Muchos pacientes tenían 1 o 2 metástasis cerebrales; 22 tenían tres o más. Algunos pacientes habían sido tratados con otros medicamentos antineoplásicos y/o radiación.

A mitad del estudio se admitieron pacientes con sintomatología neurológica. Los resultados de este grupo todavía no se han hecho públicos (agosto 2018).

En este estudio fase 2 los pacientes recibieron cuatro dosis trisemanales Nivolumab (1mg/Kg de peso corporal) e Ipilimumab (3mg/Kg). A partir del 4º ciclo de tratamiento conjunto, los pacientes continuaron en régimen de monoterapia con Nivolumab a dosis de 3mg/Kg, bisemanalmente hasta un máximo de 24 meses, toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad.

El «punto final» del estudio fue el «beneficio intracraneal», definido según varios criterios: (1) porcentaje de pacientes que se mantuvieron estables durante al menos 1 semestre, o lograron una remisión, parcial o total, de su melanoma metastásico.

El seguimiento promedio de los 94 pacientes fue de 14 meses. El beneficio clínico (criterio: estabilización o remisión, parcial o total, del proceso melanómico) fue del 57% (95% de intervalo de confianza). La remisión fue total en el 26%; y parcial en el 30% de los pacientes.

En un 56% de los enfermos el tratamiento también fue efectivo frente al desarrollo de metástasis en otros lugares del organismo. La supervivencia al cabo de 1 año fue del 81,5%.

Los oncólogos intentan ahora mejorar los índices de respuesta asociando la terapia combinada (Ipilimumab y Nivolumab) con radioterapia.

Zaragoza, a 28 de agosto de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza


El descubrimiento y desarrollo de nuevos (no siempre innovadores) medicamentos es un negocio multibillonario. Sin embargo, hay una cuestión irresuelta: ¿Se llevan a cabo comparaciones entre los nuevos tratamientos y otros similares ya consolidados?; y, ¿los resultados de extensos ensayos clínicos, generalmente frente a placebo, ¿se pueden aplicar sin más a los tratamientos individuales?

Con frecuencia en la promoción de los nuevos medicamentos se suele argüir la «efectividad comparada», pero, ¿es realmente así?

Los Organismos Reguladores, tales como la European Medicine Agency (Unión Europea), o la Food and Drug Administration, (Estados Unidos), exigen que los nuevos fármacos sean eficaces y seguros antes de autorizar su comercialización. Demostrar ambos aspectos (eficacia y seguridad) tiene unos costes impresionantes, solo asumibles por una industria farmacéutica poderosa.

Hay muchos aspectos de los tratamientos farmacológicos que, aunque básicos, siguen sin tener fáciles respuestas. Un ejemplo: cuando se prescriben antibióticos para infecciones banales, ¿cuál es el más adecuado?, ¿qué dosis es la óptima?, y ¿durante cuánto tiempo hay que administrarlo? Se aplican posologías estándar, adaptándolas solo excepcionalmente a situaciones individuales. Este proceder da lugar a no pocos fracasos terapéuticos. Las respuestas a estas cuestiones exigirían estudios de «efectividad comparada», que no se suelen realizar.

Gracias a un estudio publicado en la revista The American Journal of Preventive Medicine se tiene la certidumbre que una sencilla intervención sobre el estilo de vida logra mayores beneficios que el tratamiento con Metformina para lograr una reducción ponderal (pérdida de peso).

Otro estudio clínico comparativo publicado en la revista JAMA Pediatrics (2017) mostró que distintas estrategias en el ámbito de la Atención Primaria no tienen su trasunto en la reducción de la obesidad infantil.

Un tercer estudio, publicado en The New England Journal of Medicine evidenció que un aumento de la cobertura de los seguros médicos condujo a mayor «adherencia terapéutica» (cumplimiento) de los tratamientos por los pacientes, menor gasto sanitario y una reducción de los accidentes cardiovasculares.

ESTUDIO SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL

Es conocida la elevada prevalencia de hipertensión; y el riesgo asociado de enfermedad cardiovascular. Existe una pléyade de fármacos antihipertensivos. Todos han sido aprobados en razón de que logran reducir la presión arterial de modo estadísticamente significativo cuando se contrastan con placebo. Pero la cuestión fundamental es: ¿qué fármaco es el más adecuado para un determinado paciente?

La cuestión no es novedosa. En el año 2002, se publicó en la revista JAMA (Journal of the American Medical Association) los resultados de un ensayo clínico denominado Anti-hypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevention Heart Attacck Trial (ALLHAT). Todos los participantes tenían una edad igual o superior a 55 años, diagnóstico de hipertensión y, al menos, un factor de riesgo para enfermedad cardíaca coronaria. Los participantes se distribuyeron aleatoriamente en cuatro grupos, cada uno tratado con un fármaco antihipertensivo diferente, con la particularidad de que cada medicamento tenía un mecanismo de acción distinto.

Clortalidona es un diurético tiazídico; Amlodipino es un «bloqueante de los canales lentos de Ca2+»(abreviadamente «antagonista del calcio») – relaja la musculatura lisa que recubre los vasos arteriales -; Doxazosina también relaja la musculatura lisa vascular, si bien por un mecanismo distinto a la Amlodipina, en este caso a través de un bloqueo de las acciones de la adrenalina.; y Lisinoprilo bloquea una enzima (angiotensina-convertasa) que impide la síntesis de angiotensina, un péptido con potente acción vasoconstrictora.

Todos los participantes del estudio fueron valorados durante varios años, de cuatro a ocho.

Los cuatro medicamentos valorados son seguros y eficaces. Sin embargo, existe discrepancia (sería mejor escribir, no hay consenso) acerca de cuál se debería usar como primera línea de tratamiento.

Cuando se usó como criterio de eficacia la muerte por enfermedad coronaria o un ataque cardíaco no-mortal, no se observaron diferencias entre los cuatro grupos. Sin embargo, la Clortalidona superó a otros dos grupos en la reducción de la presión arterial. Además, previno la insuficiencia cardíaca y el ictus (accidente cerebrovascular) mejor que los otros tres medicamentos. Además, la Clortalidona es la opción más económica. ¿Por qué, pues, este medicamento no se halla entre los más prescritos para el tratamiento de la hipertensión?

El estudio se realizó en623 centros médicos (ambulatorios) de Canadá y Estados Unidos entre 1994 y 1998 (en algunos se prolongó hasta el año 2002). Participaron más de 33.000 personas con los criterios de valoración antes señalados. El coste del ensayo clínico fue de más de $100 millones de dólares, ¡de hace dos décadas!

Se podría pensar que un trabajo tan exhaustivo y costoso aclararía cuestiones básicas. Nada más erróneo. Desde su publicación han aparecido multitud de trabajos poniendo en cuestión la metodología del estudio clínico.

Una de las críticas es que se hizo hincapié en la reducción de la presión arterial y los accidentes cerebrovasculares, en detrimento de otros, tales como mortalidad y morbilidad cardiovascular.

Por otra parte, muchos participantes no eran naïve, esto es, habían tomado otros fármacos antes de su inclusión en el estudio. Este sesgo podría haber modificado los resultados. No se consideró el riesgo de diabetes (un efecto adverso asociado a algunos diuréticos). Además, durante estos años muchos de los medicamentos empleados han perdido su protección de patente, a la vez que se comercializaban nuevas moléculas, pretendidamente mejores que las más antiguas. Resulta difícil nadar en un mar tan revuelto.

Una publicación reciente de la revista JAMA ha extraído interesantes conclusiones derivadas del trabajo antes comentado (ALLHAT). Una de ellas es que el uso de más de un medicamento en el tratamiento inicial de la hipertensión es una opción más adecuada que la monoterapia inicial, añadiendo otros fármacos cuando no se logran los resultados esperados.

En Estados Unidos, los ensayos clínicos comparativos están auspiciados casi exclusivamente por los National Institutes of Health y el Patient Centered Outcomes Research Institute.

La investigación básica es fundamental para desarrollar tratamientos novedosos. Los estudios controlados y aleatorizados permiten valorar la eficacia y seguridad de los fármacos en escenarios clínicos predeterminados. Los que podríamos denominar «ensayos pragmáticos» nos indican si los medicamentos son efectivos en entornos reales (medicina basada en la evidencia). Sin embargo, todos estos estudios precisan de valoraciones de «efectividad comparada» para responder a la pregunta fundamental: ¿qué medicamento debo tomar para una patología determinada?

Zaragoza, 23 de agosto de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza