Nancy Wexler con la fotografía de una mujer venezolana que participó en su investigación (1990)

Hay personas especiales que se comportan de modo excepcional. Una de ellas es Nancy Wexler. Durante años llevó equipamiento sanitario a remotas aldeas que circundan el lago Maracaibo en el noroeste de Venezuela donde afligía de modo casi epidémico una extraña enfermedad a la que llamaban el baile de Maracaibo o sencillamente «el mal». La enfermedad remedaba al baile San Vito, razón por que a los afectados se les denominaba sanviteros. Los habitantes de las aldeas costeras del lago Maracaibo suelen vivir en palafitos sobre los humedales. La enfermedad, hoy se sabe hereditaria, causa degeneración cerebral y discapacidad progresiva irreversible y mortal. El médico venezolano Américo Negrette describió la sintomatología durante su trabajo en la región entre los años 1952 y 1956. Se trata de la enfermedad de Huntington.

Junto a los movimientos coreicos (antiguamente se denominaba Corea de Huntington), los enfermos sufrían graves alteraciones de su patrón de sueño, con profunda somnolencia diurna, y ensoñaciones trágicas o eróticas. Todos los enfermos sufrían intensas cefaleas, un pródromo de la enfermedad. Un hecho común son las frecuentes e inexplicables caídas. Un paciente le describió a Américo Negrette: “es como si las piernas se escapasen de mí”. Las caídas al comienzo de la enfermedad son un signo premonitorio de rápida progresión de la enfermedad neurodegenerativa. En las mujeres, la sintomatología empeoraba coincidiendo con la menstruación, menopausia, embarazo o tras un aborto, provocado o espontáneo.

Otros aspectos descritos por Américo Negrette eran los profundos cambios conductuales, los más notorios la depresión, angustia e irascibilidad. Negrette definió los cambios psicológicos como una especie de intuición mórbida que les conducía a un estado de resignación profundamente triste, sabedores de que la enfermedad era incurable e irremisiblemente mortal. Reproduzco un párrafo de su libro sobre la Corea de Huntington:

Los coreicos no eligen sus hábitos ni su estilo de vida. Solo pueden vivir la vida tal como se les presenta. Casi todos fuman. Algunos beben [en exceso]. Los matrimonios legales están limitados y suelen engendrar muchos niños. Cuando un miembro de la pareja desarrolla la enfermedad el otro miembro de la pareja abandona a la familia; la mujer abandona al hombre, que sucumbe a su infortunio en soledad; el hombre deja a su esposa junto con los numerosos niños en la más absoluta pobreza. Sus problemas de carácter son tan manifiestos que ningún coreico puede aspirar a encontrar una pareja sana.

Al infortunio de los enfermos se añade su marginación social, al considerar, aun hoy día, que están afectados de una enfermedad contagiosa. Los médicos locales los evitan; los sacerdotes también. Nancy Wexler, junto a Américo Negrette creó, partiendo de la total inexistencia, una mínima infraestructura sanitaria en que los enfermos pudieran hallar alivio, médico y afectivo.

Nancy Wexler consiguió interesar a científicos de prestigio en la investigación de esta enfermedad, patronímica del médico estadounidense George Huntington, quien la describió por primera vez en el año 1872.

Las investigaciones Nancy Wexler y otros investigadores, continuadores de las primeras y dramáticas descripciones de Américo Negrette, condujeron al descubrimiento del gen responsable de esta enfermedad, así como al hallazgo de otros genes que actúan como moduladores del gen responsable.

Ahora, a sus 74 años, Nancy Wexler ha hecho pública una amarga noticia, conocida sotto voce por sus colaboradores: ella misma tiene la enfermedad que con tanto entusiasmo investigó; la misma que causó la muerte a muchos miembros de su familia.

Entre sus principales preocupaciones continúan estando las familias venezolanas afectadas por la enfermedad de Huntington. Gracias a estas infortunadas familias se obtuvieron muestras de sangre, piel, y cerebro de congéneres fallecidos, que fueron primordiales para descifrar la genética de la enfermedad.

Sin embargo, estas personas pertenecen a comunidades muy pobres. La clínica que Nancy Wexler construyó en la región del lago Maracaibo ha sido cerrada por los actuales gobernantes bolivarianos.

El hecho de que su familia [de Nancy Wexler] porte la mutación de Huntington crea con esas gentes un vínculo afectivo muy especial.

Si los tratamientos experimentales que se están ensayando en la actualidad funcionan, los enfermos venezolanos deberían recibirlos de modo gratuito, tal como escribió en una editorial de la revista médica The New England Journal of Medicine).

Aun cuando hasta ahora Nancy Wexler no había explicitado su condición de portadora de la mutación de Huntington, sus colegas científicos conocían su circunstancia porque los signos y síntomas clínicos eran evidentes: caminar inestable, disartria, movimientos involuntarios de cabeza y tronco, y un carácter con brotes de irascibilidad. Precisa un andador para moverse fuera de su departamento en la universidad de Columbia, en New York. Sus limitaciones físicas, cada vez más graves, no han condicionado su fortaleza mental, ni aminorado su capacidad de trabajo.

Nancy Wexler ha colaborado en el desarrollo de un fármaco, un «oligonucleótido anti-sentido» que podría estar disponible hacia el año 2022, en función de los resultados logrados durante los ensayos clínicos, de los que ella, dada su edad, no se podrá beneficiar.

Existe el precedente del Nusinersen (Spinraza®), un «oligonucléotido anti-sentido» para el tratamiento de la Atrofia Muscular Espinal, enfermedad para la que también se han desarrollado dos vanguardistas tratamientos: Risdiplam, el primer medicamento per os que modifica un proceso genético; y Zolgensma® (Onasemnogene abeparvovec xioi) la primera terapia génica.

Parte de la historia personal de Nancy Wexler se narra en un documental, todavía no estrenado (abril 2020), de Ken Burns y Barak Goodman, titulado «The Gene».

El espectro de la enfermedad ha estado presente en su vida desde que cumplió 22 años, en 1968. Su madre, Leonor Wexler y sus tres hermanos habían muerto como consecuencia de la enfermedad de Huntington. La dramática experiencia familiar le indujo a estudiar genética, siempre con la esperanza de hallar alguna solución a la terrible enfermedad.

Las mutaciones del gen HTT, ubicado en el cromosoma 4, causan la enfermedad de Huntington. Este gen codifica la síntesis de una proteína denominada huntingtina, cuya función fisiológica se ignora, si bien su importancia se infiere de las terribles consecuencias de su incorrecto funcionamiento.

Claves:

  • Nucleótidos:
    • C: Citosina
    • A: Adenina
    • T: Timina
    • G: Guanina
  • Aminoácidos:
    • His: histidina
    • Ser: serina
    • Gln: glutamina
    • Ile: isoleucina
    • Val: valina
    • Leu: leucina
    • Met: metionina

 

La mutación HTT involucra a un segmento de ADN denominado triplete repetitivo CAG (Citosina, Adenina, Guanina). Este codón aparece repetido un significativo número de veces, entre 30 y 35 en el gen HTT. En las personas con mutación de Huntington, el número de repeticiones es superior, de 36 a 120 repeticiones. Las personas que tienen entre 36 y 39 repeticiones no desarrollarán la clínica de la enfermedad, pero sí aquellas con 40 o más repeticiones del triplete (codón) CAG.

Un aumento del número de repeticiones dará lugar a la síntesis de una proteína (huntingtina) más larga, con secuencias de poli-glutamina (el codón CAG codifica la síntesis del aminoácido glutamina). La hidrólisis de la proteína (huntingtina) da lugar a fragmentos más largos, que forman agregados muy tóxicos para las neuronas. La disfunción, seguida de la muerte neuronal, desencadena los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington.

La genopatía de Huntington se hereda siguiendo un patrón autosómico (no ligado al sexo) dominante (un único alelo mutado causa la enfermedad, con gravedad variable en función del número de repeticiones del triplete CAG). Si el número de repeticiones del triplete CAG en el gen HTT está en el rango 40 a 50, la enfermedad debuta en edad adulta; si el número de repeticiones supera las 60 la enfermedad de Huntington se inicia durante la adolescencia o primera adultez. Cuanto mayor es el número de repeticiones del triplete CAG en el gen HTT la enfermedad debuta a edades más tempranas, y su prognosis es peor.

Los afectados heredan la mutación de uno de los progenitores. Muy raramente, la enfermedad surge por una mutación «de novo» (sin herencia parental).

De sólito, la enfermedad de Huntington suele manifestarse en la tercera o cuarta década de vida, cuando la mayoría de las personas ya han procreado. Tal fue el caso de la madre de Nancy Wexler en quien la genopatía debutó muy tardíamente, a la edad de 53 años.

Al inicio de la enfermedad la depresión, irritabilidad y otras alteraciones psicológicas y psiquiátricas son manifiestas. Los pacientes pierden su capacidad de hablar (afasia), mientras son plenamente conscientes de su deterioro.

La enfermedad de Huntington se encuadra entre las enfermedades raras. Según algunas estimaciones, hay alrededor de 4.000 personas en España diagnosticados de enfermedad de Huntington; y alrededor de 15.000 en espera de padecerla.

La historia de Nancy Wexler es dramática. Al conocer su diagnóstico, su madre trató de suicidarse. Su esposo (padre de Nancy Wexler) lo evitó, si bien declaró haberse arrepentido más tarde tras observar el deterioro físico y mental de su esposa y el sufrimiento asociado. Tardó 10 años en fallecer a consecuencia de las complicaciones.

Tras la muerte de su madre, Nancy Wexler viajó por primera vez a Venezuela a fin de estudiar a una familia numerosa tras la descripción de su caso por Americo Negrette, Era el año 1955. Parecía tratarse de la familia con la mayor prevalencia mundial de enfermedad de Huntington. El ADN de los miembros de esta familia fue trascendental para descubrir el gen involucrado en la enfermedad y la investigación farmacológica que puede llevar al primer fármaco «oligonucléotido anti-sentido».

En la actualidad se recurre a la Tetrabenazina como único fármaco que parece paliar los movimientos coreicos, uno de los signos clínicos más llamativos de la enfermedad.

La Tetrabenacina incrementa la actividad serotoninérgica cerebral. En un experimento se inyectó a animales clorofenilalanina (una sustancia inhibidora de la síntesis de 5-hidroxitriptamina). La inyección subsiguiente de 30mg/Kg de Tetrabenacina mostró acción sedante sobre la actividad locomotora, consecuencia de la recuperación de la actividad serotoninérgica cerebral.

Adjunto la página web de la Hereditary Disease Foundation, creada por el padre de Nancy Wexler y continuada por ella misma.

Cuando Nancy Wexler y sus colegas científicos llegaron a las aldeas ribereñas del lago Maracaibo, hallaron a muchos pacientes, incluidos algunos niños, con la enfermedad que las gentes denominaban “el mal”. Nancy Wexler les explicó que ella también padecía la enfermedad y les animó a dejarse extraer pequeñas muestras de piel, tal como ella misma había realizado. Casi por primera vez, alguien extranjero, además del médico venezolano Américo Negrette, trataba a estas personas con dignidad, no como apestados.

A lo largo de los años el equipo de trabajo de Nancy Wexler recogió más de 4.000 muestras de sangre, y trazó un árbol genealógico de 10 generaciones que incluía a más de 18.000 personas.

Dedicar con esfuerzo y ahínco su vida profesional a estudiar la misma terrible enfermedad que ella padece la convirtió en un referente, no solo entre sus colegas científicos, sino entre las pobres gentes de la región venezolana en la que «el mal», como lo siguen llamando, tenía (y tiene) una elevada prevalencia. [Américo Negrette falleció en septiembre de 2003].

En el año 1983, tan solo cuatro años después del primer viaje a la región del lago Maracaibo, se descubrió un marcador, un fragmento de ADN próximo al gen buscado, que finalmente se localizó en el cromosoma 4. Este hallazgo representó un hito en la genética clínica.

El padre de Nancy Wexler, psicoterapeuta de personajes del mundo del espectáculo, usó su influencia para la obtención de financiación para la fundación, Hereditary Disease Foundation.

El descubrimiento del gen permitió desarrollar una prueba genética que permite conocer si se es portador del gen mutado. Sin embargo, la determinación genética plantea un dilema ético, dado que hoy día no existe tratamiento. Tal vez la única razón que justifique su realización es evitar que los afectados tengan descendencia a la que condenarían a una terrible e irreversible enfermedad.

Zaragoza, a 3 de abril de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Si usted tiene la sintomatología (véase más adelante) propia de infección por coronavirus Covid-19, está usted infectado, aun cuando el test dé resultado negativo.

Describamos una situación común: una día tiene fiebre, algo de tos seca, malestar, intenso cansancio, dolores musculares y articulares (mialgias y artralgias) y, aunque no siempre, una cierta falta de aliento (disnea). Telefonea a su médico, y éste le indica que se quede en casa. Mientras permanece en su domicilio no tiene «oficialmente» coronavirus. No mejora, insiste a su médico, y finalmente le hacen un test; entre unas horas y dos días después, en función de la logística, le indican que el resultado es negativo. Usted se alegra, pero su sintomatología persiste. ¿Será gripe?

La situación que acabo de describir es muy habitual. «Oficialmente» todas estas personas no están infectadas por el SARS-Covid-19, y por consiguiente no se incluyen en las estadísticas de contagiados.

¿Se está procediendo correctamente?

El problema radica en el elevado índice de «falsos negativos», pero no de «falsos positivos». Si el resultado del test es afirmativo, usted tiene la infección; si es negativo, no significa que no esté infectado.

La técnica usada en estos test es la designada como PCR, acrónimo de Polymerase Chain Reaction. A veces se refiere a la técnica como RT-PCR, añadiendo RT, de retro-transcriptasa. La técnica detecta cantidades mínimas del ARN (ácido ribonucleico) del Covid-19. La PCR funciona como una fotocopiadora del material genético del virus, aumentando su cantidad para que se pueda detectar más fácilmente. En condiciones óptimas, desde la toma de muestra hasta la obtención de los resultados se tarda alrededor de 5 horas.

La información que se puede extraer de este test (el más específico y selectivo de cuántos existen) es que: si su resultado es negativo, es probable que no esté infectado por Covid-19 cuando se tomó la muestra. El adverbio probablemente adquiere en este caso un valor sustancial. He ahí la razón por la que, ante un paciente sintomático, si el resultado de un primer test es negativo la prueba se repite en un intervalo breve de tiempo (1 o 2 días).

Alternativamente a este test existe otro que detecta los antígenos del virus (las glucoproteínas que a modo de espinas se observan bajo la ampliación del microscopio electrónico). Esta técnica (válida para un sinnúmero de proteínas) se designa con el acrónimo ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay).

Una cuestión cada vez más común es que muchos pacientes dan primero un resultado negativo, y positivo en una ulterior determinación. Todavía más: hay personas cuya sintomatología es plenamente concordante con la infección por coronavirus Covid-19 y las determinaciones analíticas dan un resultado negativo de modo reiterado; por alguna razón son refractarias al test.

Las autoridades de la República Popular China, donde se originó la actual pandemia, ya informaron que el índice de falsos negativos rondaba el 30% con la determinación de la PCR. Algunos expertos estiman que la proporción de «falsos negativos» podría ser significativamente superior.

Un criterio clínico importante para los neumólogos son las condensaciones pulmonares con la opacidad del vidrio esmerilado. En el Centro de Enfermedades Infecciosas de Guandong (República Popular China), donde tenían experiencia con la infección por otro coronavirus en el año 2003 (SARS-Covid-1), se analizaron muestras de esputo, fosas nasales, garganta y líquido obtenido tras lavado bronco-alveolar. La tasa más alta de positividad se lograba con el esputo (entre el 74 y el 89% aproximadamente), seguidos por las muestras tomadas de la parte posterior de la nariz (positividad en el rango 54 a 73%). La fiabilidad de las muestras también estaba condicionada por los días transcurridos desde el inicio de la sintomatología, que suele debutar al cabo de entre 2 y 10 días del contagio. Hay que recordar que un número impreciso e ignorado de contagiados no desencadenan sintomatología alguna, si bien continúan siendo contagiosos.

Existen varias razones que pueden falsear los resultados de un test: la toma de muestra puede no llevarse a cabo de modo apropiado (la muestra se ha de tomar en la parte posterior de la nariz, rotando el hisopo varias veces antes de extraerlo. La técnica, no sencilla, es desagradable para el paciente, y ello dificulta que la técnica se lleve a cabo correctamente. Otras dificultades es que se trata de detectar minúsculas cantidades de un ácido nucleico [del virus] y es factible el deterioro accidental durante la manipulación de las muestras.

¿Qué certezas tenemos? La primera es que estamos subestimando la tasa real de infección y su propagación. Si usted sufre la sintomatología es muy probable que esté infectado, con independencia del resultado del test. En estas circunstancias, las recomendaciones básicas (lavado frecuente de manos, distanciamiento social) limitarán (no impedirán) la propagación del virus.

Es probable que conforme el virus se expanda entre la población, su virulencia se atenúe, y que la llegada del verano al hemisferio norte (con mucho, el más poblado del planeta), nos dé una tregua. Sin embargo, no olvidemos la experiencia con la mal llamada «gripe española» (1918-1919): la llegada del verano de 1918 hizo que casi desapareciera la pandemia de gripe, para resurgir con mayor virulencia al comienzo del otoño.

Quizás se logre una determinación más precisa y, por lo tanto, fiable de la infección por coronavirus Covid-19 No obstante, hay una lección de esta situación: la verdad siempre se triangula con tres lados. Si nos fijamos solo en uno de ellos (en este caso el resultado de un test), estaremos menospreciando certezas y evidencias (sintomatología y epidemiología) y tomando decisiones equívocas.

Zaragoza, a 2 de abril de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Human coronaviruses (HCoVs) have not been considered of great importance in medicine since their discovery in the 1960s. According to the International Committee of Taxonomy of Viruses advised by the Coronaviridae Study Group (1), the virus causing the current pandemic crisis (2020) belongs to the Coronaviridae family and is closely related [genomic homology] with which it triggered the epidemic that arose in the province of Guangdong, People’s Republic of China, in 2003.

Until the current century, coronaviruses were only responsible for between 10% and 30% of upper respiratory tract infections (common colds). They are RNA-viruses, classified into four genera: α, β, ꝩ, δ; only α and β being infectious to humans. All four strains that cause upper respiratory tract infections in humans (HCoV 229E, NL63, OC43, and HKU1) are endemic worldwide. The main animal reservoir for these coronaviruses is bats. These animals also act as a reservoir for numerous zoonosis-causing viruses, including the Marburg, Hendra, Nipah, and Menangle viruses, but also viruses better known as the rabies virus (2). Some characteristics of the life cycle of these chiropterans make them optimal virus hosts: they live in large social groups and they are long-lived compared to animals of their size. In addition, they fly, have night-time habits and frequently change their communities. Other animals, both wild and domestic, act as intermediate hosts, contagious after the bite of these chiropterans.

Viruses undergo mutations or gene exchanges when they transfer between different species, including humans. New viruses arising from these gene mutations or transpositions can acquire infectious ability, and /or modify their virulence.

Until 2002, coronaviruses received some medical attention, as several cases of atypical pneumonia were described in the Chinese province of Guangdong, later acquiring epidemic entity, affecting more than twenty countries. The new disease was designated with the acronym SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) (3) and the causal germ β-HCoV, which was named SARS-CoV thereafter. The infections took place in street markets where live wild animals were sold, in this case civets and raccoons. However, it was soon known that these animals were in fact the second hosts of the virus, bats being their natural reservoirs. The symptoms of SARS were fever, cough, dyspnoea, and, more rarely, watery diarrhoea. Between 20 and 30% of those infected required support to breathe; and approximately 10% of all infected died, mostly elderly people with chronic comorbidity. Some direct infections between humans were reported, activating the risk of a pandemic. However, direct contagion between humans was limited to the hospital setting, where the most seriously ill patients were found, possibly with a higher «viral load». This nosocomial expansion was explained by the fact that the SARS-CoV’ glycoprotein-S was linked to a more abundant enzyme («angiotensin-convertase-II») in the bronchial cells of the lower respiratory tract. The distribution of this enzyme (predominantly in the lower respiratory tract) explains why the most severe symptoms appear approximately ten days after contagion when most of the patients had already been hospitalized. Often the patients needed to be intubated, which indirectly contributed to the nosocomial expansion of the infection.

Hong Kong played a major role in the dissemination of the epidemic. In the Amoy Gardens housing complex direct human-to-human transmission was first seen in an outpatient setting, and it is believed that the virus’ international spread started from clients of the Metropole Hotel. The factor (or factors) that induced or favoured the jump from zoonotic transmission to direct contagion between humans is still ignored. The improbability (not impossibility) of direct contagious between humans caused the epidemic to end as suddenly as it arose, without needing the use of the vaccine that was developed 20 months after the start of the epidemic. 8,098 people were infected, of whom 774 died (just under 10%).

In 2012, another β-Cov (β-coronavirus) was isolated from the sputum of a Saudi man who ended up dying of respiratory failure. It was the first case of another pneumonic syndrome, the so-called MERS (acronym for Middle East Respiratory Syndrome) (4). The responsible coronavirus was designated MERS-CoV. Unlike SARS, this new virus did not spread worldwide, leaving it confined to Saudi Arabia and a few relatively distant countries, notably Iran and Algeria. In this case, the transmission was solely zoonotic, affecting camel keepers. The first cases were reported in the palm groves of the Al Ahsa oasis (Saudi Arabia), considered the largest in the world. Although MERS transmissions were mostly zoonotic, some nosocomial infections occurred among people with great contagiousness, the so-called super-transmitters. The incidence of the outbreak reached a peak coinciding with the time of the year when female camels calve. Apparently, bats (very abundant in desert oases) bit camel calves, from where the virus spread to keepers. 2,494 persons were infected by MERS-CoV. Between 50 and 89% required mechanical ventilation, the mortality rate being 36%.

The mortality rate gap between SARS and MERS, both severe atypical types of pneumonia, is due to the latter also producing gastrointestinal symptoms and acute kidney failure: β-MERS-Cov’ glycoprotein appears to have an affinity for the human enzyme DPP4 («Dipeptidyl-Peptidase-4»), abundant both in the kidney, and the lower respiratory and gastrointestinal tracts.

Although the MERS outbreak did not cause the global alarm of SARS, despite being much more deadly (36% MERS vs. ~ 10% SARS), these outbreaks evidenced the risks associated with viral zoonotic. World Health Organization included these viruses in Priority Pathogen List (5). The author of this paper wrote in an article published on his website on 6th June of 2013(6), regarding the MERS: all this epidemic information might seem culturally and geographically distant. However, we must assume, knowingly but not fearfully, that an emerging virus, sooner rather than later, will cause a global pandemic. It may arise in China, in the Central African jungles, Bangladesh, or the Arabian Peninsula, but it will likely acquire global dimensions (sic).

On 31st December of 2019, authorities in the People’s Republic of China reported an unusual outbreak of pneumonia at a seafood market in Wuhan City, Hubei Province. An unidentified coronavirus was responsible for this new pneumonic outbreak. The number of infected began to increase following a geometric (exponential) progression. During the first ten days of January 2020 researchers at the Shanghai Public Health Clinical Centre in collaboration with the School of Public Health deciphered the entire genome of this new virus. The selfless delivery of this scientific achievement allowed a rapid global response to this emerging infection. This new coronavirus (Cov-19) has a homology [genomic] with the SARS of 2003: both interact with the enzyme «angiotensin-convertase-II». However, unlike SARS-Covid-1 (from 2003), this coronavirus (Covid-19) is directly transmitted between humans, both through respiratory droplets produced when coughing or sneezing, and by contaminated objects. The World Health Organization declared the pandemic situation on 11th March of 2020.

Some drugs have been tested to treat the most seriously infected:

  • Remdesivir, patented by Gilead Sciences (which delivered a significant number of doses to the People’s Republic of China). This medicine was already used during the Ebola haemorrhagic virus epidemic (7) in 2014.
  • The anti-retroviral drugs Lopinavir and Ritonavir, and Interferon-ꝩ, have been used, but the clinical outcome has not been published yet.
  • Umifenovir (Arbidol®), an anti-influenza drug used exclusively in Russia and China, together with the anti-retroviral drug Darunavir, have been tested, but their efficacy has not been objectively determined. In addition, various anti-retroviral drugs are being tested in some hospitals.
  • Although there is no evidence of its efficacy, some countries (Germany, United States) are using the anti-malarian agent Chloroquine (and Hydroxychloroquine) as a possible treatment. The argument is based on an observation considered hitherto almost marginal: Chloroquine (and Hydroxychloroquine) blocking of the cellular protein sigma-1; and the fact that Covid-19 interacts with this protein. The World Health Organization has announced the start of a clinical trial using Chloroquine and the macrolide antibiotic Azithromycin. This clinical trial has been branded as Solidarity.
  • At the moment of the writing of this paper, 22 drugs are been trialled in vitro in the Icahn School of Medicine Mount Sinai in New York and at the Pasteur Institute in Paris.
  • Other clinical trial on Sanofi Aventis and Regeneron’ Kevzara® (Sarilumab) and Roches’ Actemra (Tocilizumab) against Covid-19 have been in course; both drugs are rheumatoid arthritis treatments, and Tocilizumab have been authorised in Japan to Castleman disease (10). Both drugs block a cytokine called IL-6 (interleukine-6). When coronavirus infects a cell, it dumps its genetic payload into its host. The immune system mobilizes to kill the infected cells, but sometimes immune mechanism overreacts, and this can be dangerous to survive (11).

Another alternative is the development of a vaccine against Covid-19. Until a few years ago, the development of a new vaccine (either with inactivated or attenuated viruses) took usually from 15 to 20 years. However, the emergence of new viruses with pandemic potential has accelerated this interim. The 2003’ SARS epidemic vaccine was developed in 20 months, the 2006 A / Indonesia H5N1 flu vaccine was completed in 11 months, the A / California H1N1 flu shot was achieved in 4 months, and the Zika’ virus vaccine (8) took only 3.5 months. Therefore, the development of the Covid-19 vaccine is not expected to take too long. However, the Achilles heel of these accelerated formulation and authorization procedures is the lack of long-term safety studies.

Addressing the uncertainty of the current situation under the sword of Damocles that hangs over each one of us is a complicated exercise, but a necessary one. The pandemic will pass, leaving a trail of suffering, death, and socioeconomic destruction, unpredictable when this text is been written (around March 28, 2020), and goes beyond the purpose of the article. At least, we must learn something from this sad scenario: new viruses with pandemic potential will emerge. There is an urgent need to streamline research on effective treatments for viral and multi-resistant bacterial infections (9).

Bibliography

Zaragoza (Spain) March 27th 2020

López-Tricas, JM

Hospital Pharmacist


En enero (2020) los virólogos chinos aislaron el virus que causaba una neumonía atípica de rápida propagación en la metrópoli de Wuhan, provincia de Hubei. El nombre de la enorme ciudad (más de 11 millones de habitantes) ha entrado en la Historia. A principios de marzo, el virus fue bautizado: SARS-CoV-2, y apodado Covid-19 (Coronavirus 2019, ya que los primeros casos de esta neumonía atípica se notificaron a finales del año 2019).

El mundo de los virus es tan inmenso que a veces se le describe como virusfera. Hasta hoy en día, se tiene certeza de la existencia de cientos de miles, tal vez millones de virus distintos, la mayoría todavía innominados; probablemente hay muchos más, tal vez billones, esperando ser descubiertos.

Los primeros virus se identificaron a finales del siglo XIX, descubriéndose su implicación en diversas infecciones, algunas muy graves, desde la rabia a la poliomielitis. Los virus s sólo pueden vivir en el interior de células. Ello complicó y retraso su aislamiento y cultivo in vitro. Conforme se profundizaba en su investigación se descubrían insospechadas sutilezas biológicas.

Tras décadas de arduo trabajo, el International Committee on the Taxonomy of Viruses ha oficializado la existencia de 6.828 especies de virus. La cifra puede parecer elevada, pero compárese con las 380.000 especies de escarabajos identificadas por los entomólogos.

La búsqueda de nuevos virus se ha sofisticado; ahora se escudriñan fragmentos de material genético (ADN o ARN) en muestras (agua, barro, cieno, sangre) y, mediante sofisticados programas informáticos se establece si se trata de genes virales.

Matthew Sullivan, virólogo de la universidad de Ohio, Estados Unidos, a la manera de los grandes exploradores de los siglos XV y XVI, recorrieron los mares del mundo recogiendo muestras para su análisis en busca de material genético viral. Algunas muestras pertenecían a virus conocidos; otros muchos eran nuevos. En este viaje por los océanos del mundo, realizado en el año 2016, el equipo de Matthew Sullivan identificó alrededor de 15.000 nuevas especies de virus.

Al finalizar su viaje oceánico pensaron que sería difícil hallar nuevas especies víricas. Muy alejados de la realidad, la mejora de la tecnología llevó a que el número de especies víricas identificadas en el año 2019  superase las doscientas mil.

Existe el convencimiento de que incluso esta cifra, 200.000, es exigua para el verdadero número de virus existentes. Probablemente no se llegue a conocer jamás, de igual manera que no podemos imaginar el número de estrellas existentes en el universo, suponiendo que sea finito.

Sin embargo, la descripción formal de un nuevo virus es una tarea meticulosa e inevitablemente lenta. Cuando se descubrió el virus causante de la neumonía (hoy pandemia) de Wuhan, el SARS-Covid-19, se halló que tenía una forma aproximadamente esférica, de la que sobresalían una suerte de espinas (glucoproteínas) de la cápside vírica. Ello hizo posible encuadrar este virus en la familia taxonómica de coronavirus a la pertenecen otras 38 especies conocidas. De éstas, 6 infectan al hombre, cuatro dando lugar a infecciones de las vías respiratorias altas (HCov 229E, NL63, OC43 y HKU1) (los habituales resfriados). y tres causando infecciones de las vías respiratorias bajas con probable complicación neumónica (SARS-Covid-1, MERS-Covid, y la actual SARS-Covid-2).

El siguiente objetivo fue aislar los genes del virus. Ello permitiría conocer la estructura de las glucoproteínas que sobresalen de su núcleo esferoide. El actual virus pandémico es similar al que dio origen al brote de SARS del año 2002, que infectó a unas 8.000 personas en 26 países con una mortalidad aproximada del 10%. Por esta razón, al virus que desencadenó la epidemia de 2002 se le designó como SARS-Covid-1, mientras el actual que se inició en Wuhan en diciembre de 2019 se denomina SARS-Covid-2 (o: Covid-19). La gran diferencia entre ellos es la facilidad de contagio del actual SARS-Covid-2.

A pesar de la enorme variedad vírica, apenas 250 especies infectan a los humanos, una fracción verdaderamente insignificante de toda la virusfera.

Los virus infectan (casi siempre de forma inocua) a todos los seres vivos, desde los modestos procariotas (células sin núcleo definido) a todos los seres eucariotas (con núcleo verdadero, como se infiere de su etimología), desde los unicelulares hasta los animales y plantas más complejos.

La diversidad es tan grande que resulta abrumadora. En una publicación (Microbiology and Molecular Biology Review) del 4 de marzo (2020) se menciona que, como mínimo, 100 millones de especies víricas infectan a los organismos procariotas. Algunos investigadores estiman inconsistente esta cifra aproximada; probablemente existan millones de procariotas hoy ignorados; y (¿?) billones de virus que los infecten o convivan con ellas. En verdad, el mundo de lo visible es un minúsculo atisbo del submundo de lo invisible al ojo humano.

La ciencia sólo puede aspirar a descubrir patrones generales de la inabordable complejidad vírica.

La zoología y la botánica usan el sistema de clasificación establecido por el sueco Carl von Linné en la década de 1700. Una vez que se clasifica, una especie permanece inamovible, al menos en nuestra escala temporal, no en el calendario evolutivo. Sin embargo, los virus intercambian genes con rapidez y facilidad, y, por esta razón, es arriesgado encuadrarlos a un taxón determinado. La línea entre distintas especies de virus es difusa.

Incluso existen virus «sin sentido». Un ejemplo es un nuevo virus aislado de las aguas de un lago. Se le denominó Yaravirus. De los 74 genes que constituían su genoma, 68 no se han encontrado en ningún otro virus. Para los virólogos, este hallazgo no tiene explicación.

Al objeto de soslayar el problema taxonómico, se ha desarrollado la mega-taxonomía, una forma particular de clasificar la inmensa variedad vírica. Se fundamenta en ordenar los distintos virus según el número de genes diferenciales que porten, y en la propensión a intercambiarlos.

Este sistema de mega-taxonomía se ha mostrado más lógico de lo que sus autores pensaron cuando se les ocurrió. No obstante, continúan existiendo virus inclasificables, especies outsider incluso para la mega-taxonomía. Tal fue es el caso del Yaravirus comentado en párrafos previos.

En cualquier caso, la virusfera (el conjunto de todos los virus existentes, conocidos muchos, ignorados muchos más) es un rompecabezas, un inmenso desafío intelectual. Tres coronavirus infecciosos han surgido en las dos primeras décadas del presente siglo. El último, por ahora, mantiene confinada a casi una tercera parte de la Humanidad y amenaza con desbaratar las estructuras sociales, políticas y económicas del mundo actual. Los microbios, en sus distintas formas (bacterias multirresistentes, hongos, virus y priones) parecen resurgir de un cierto letargo para convertirse en amenazas impresionantes para nuestro modus vivendi.

Zaragoza, a 27 de marzo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Diagrama: coronavirus SARS-Covid-19 y una molécula de Cloroquina

Casi setenta medicamentos se están estudiando por su posible aplicación en la pandemia de coronavirus SARS-Covid-19. De éstos, algunos son fármacos que ya se están utilizando para diversas indicaciones, y otros son productos farmacéuticos experimentales.

Un virus actúa como un terrorista: penetra en la célula e inserta sus genes en el genoma celular. Toda la maquinaria de transcripción y traducción celular se pone al servicio del virus, produciendo millones de copias del gen vírico y sintetizando millones de copias de las proteínas del virus. A continuación las proteínas del virus se acoplan con su material genético (ADN o ARN) formándose nuevos virus (viriones). Tras un brevísimo tiempo, la célula infectada se llena de nuevos virus; y termina por estallar (sufre lisis celular); millones de nuevas partículas víricas infecciosas quedan libres, en condiciones de infectar nuevas células, expandiendo la infección según un modelo de progresión geométrica (exponencial).

1: El virus infecta a la célula mediante la interacción entre las glucoproteínas de la cápside vírica y receptores celulares.

2: El ARN vírico se transcribe en sentido inverso hasta ADN que se inserta en el genoma celular. Comienza su división y la síntesis de proteínas víricas.

3: Las proteínas víricas y su ARN se acoplan formándose nuevas partículas víricas. La célula estalla liberando copias del virus, cada uno con capacidad de infectar una nueva célula, repitiendo el proceso.

Cada virus invade una célula a la que convierte en su esclava laboral y, una vez haya fabricado millones de nuevos virus, la destruye (lisis celular) liberando los nuevos virus. El mecanismo es demoníaco, pero perfecto en su estrategia. Cuando millones de células han sido destruidas (en el caso del coronavirus Covid-19, las células del epitelio pulmonar), el órgano deja de funcionar (fallo respiratorio) y el paciente muere.

Las proteínas de la envoltura del virus, que la célula ha fabricado, sirven para invadir nuevas células.

La célula es un rehén del virus. Se convierte en su esclava y es destruida cuando al terrorista (virus) ya no le es útil. Es una estrategia aviesa, pero perfecta en su maligna eficacia.

Se han estudiado con detalle 26 de los 29 genes del coronavirus Covid-19. Al menos 332 proteínas de las células humanas pasan a estar dirigidas por el coronavirus. Algunas proteínas víricas tienen como diana una única proteína de la célula humana; otras proteínas del virus parecen interaccionar con docenas de proteínas celulares. El mecanismo, apenas descifrado, es de extraordinaria complejidad.

La investigación farmacológica indaga medicamentos (ya comercializados o sustancias con potencial farmacéutico) que bloqueen las proteínas humanas que el virus precisa para penetrar primero, y replicarse después, en la célula. En esta búsqueda bibliográfica se han identificado 24 fármacos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para el tratamiento de enfermedades alejadas de las infecciones víricas, desde medicamentos anti-parkinsonianos, hasta anti-neoplásicos o anti-hipertensivos.

Entre los medicamentos potencialmente útiles contra el coronavirus se hallan algunos tan antiguos como el Haloperidol (para el control sintomático de la esquizofrenia) o la Metformina (el más prescrito en el control de la diabetes del adulto).

Otro medicamento, el que ha tenido mayor repercusión mediática, es la Cloroquina. Se trata de un antiguo fármaco contra la malaria, hoy prácticamente obsoleto por el desarrollo de resistencia por el parásito.

La Cloroquina se engarza a una proteína con función receptora de las células humanas designada como σ-1 (sigma-1), inutilizándola. Este receptor (σ-1) parece ser también una diana del coronavirus Covid-19.

A pesar del auge mediático acerca de la posible eficacia de la Cloroquina y de que países como Alemania hayan hecho acopio del fármaco, no existe evidencia científica de su eficacia.

No obstante, la Organización Mundial de la Salud ha notificado que se realizará un estudio clínico con Cloroquina; así como con el antibiótico Azitromicina (un antibiótico con estructura macrólido). Informe técnico de la Azitromicina: http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/revisiones-farmaceuticas/azitromicina-sintesis-quimica-mecanismo-de-accion

No solo Alemania, también las autoridades neoyorquinas han adquirido cantidades muy importantes de ambos fármacos, Cloroquina y Azitromicina.

Hay que tener en cuenta que la Cloroquina no es un medicamento inocuo. A dosis elevadas (tal vez las requeridas para el tratamiento de la infección por Covid-19) algunos efectos adversos son reseñables: neuromiopatía, neuritis, cardiomiopatía y retinopatía (con riesgo de ceguera irreversible). Durante tratamientos prolongados el fármaco tiende a acumularse en tejidos, entre ellos el cerebral, hecho que puede justificar los síndromes psicóticos observados.

En otro orden de cosas, tanto en el Icahn School of Medicine Mount of Sinai (New York) como en el Instituto Pasteur de París se han iniciado ensayos in vitro con 22 medicamentos de los que se presume puedan ser útiles frente al coronavirus SARS-Covid-19.

Zaragoza, a 24 de marzo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


La pandemia de coronavirus está paralizando la vida diaria hasta un grado difícil de imaginar hace poco tiempo. Debería, no obstante, hacernos reflexionar sobre otros escenarios de nuestra historia reciente. Ello permite tener una cierta perspectiva.

En el año 1955 se comercializó la primera vacuna eficaz contra la poliomielitis (apocopada como polio). Se formuló con virus muertos por Jonas Salk. Todavía continúa usándose en algunos países (v.g. Suecia) si bien la posterior vacuna para administración oral elaborada con virus inactivados por Albert Sabin terminó por generalizarse en casi todo el mundo.

La noticia llenó los titulares de prensa mundiales, repicaron las campanas de las iglesias, sonaron las sirenas de las fábricas y gentes desconocidas se abrazaban por las calles. Durante décadas la polio había aterrorizado a padres de todo el mundo que veían como sus hijos morían en pocos días o quedaban marcados de por vida con graves discapacidades.  Así se narra en el libro Polio: An American Story, de David Oshinsky, profesor de medicina en la universidad de New York.

¿Se imaginan si en medio de esta crisis de miedo (el miedo también es pandémico) se anunciase una vacuna de indubitada eficacia contra el coronavirus SARS-Covid-19? Me cuesta imaginar la reacción social en estos tiempos hedonistas de comunicación (o incomunicación) global. Tal vez cuando se disponga de la vacuna, cabe prever dentro de varios meses, la pandemia haya iniciado su fase de remisión y la sociedad su fase de renuencia. Además, la infección por Covid-19, a diferencia de la polio, no deja personas con graves discapacidades, que den testimonio permanente del sufrimiento asociado a la infección. Ello ayudará al olvido.

Existen antecedentes: el éxito de la vacuna contra el virus hemorrágico ébola, autorizada por la Food and Drug Administration estadounidense en diciembre de 2019. Fue un éxito trascendente, pero el virus hemorrágico del ébola solo afectó a empobrecidos países africanos; e incidentalmente  a cooperantes occidentales, trasladados en condiciones de extremo aislamiento a unidades especiales de modernos hospitales norteamericanos y europeos. Se temió la generalización de la epidemia más allá de sus áreas endémicas (sobre todo el bosque lluvioso oriental de la República Democrática del Congo). La epidemia del año 2014, que afecto a varios países del occidente africano, fue el acicate para el desarrollo de la vacuna. Su eficacia se demostró durante el brote más reciente de los años 2018/2019, también en la República Democrática del Congo. Sin embargo, esta importante vacuna apenas trascendió en los medios de comunicación.

Otras vacunas recientes han dado lugar a reacciones entusiastas. Tal fue el caso de las vacunas frente a las meningitis bacterianas, causadas de sólito por los siguientes gérmenes: Streptococcus pneumoniae (neumococo), Neisseria meningitides (meningococo), Haemophilus influenzae tipo b (abreviadamente Hib), y Listeria monocytogenes.

Aun cuando la meningitis infantil inquietaba a muchos padres, tanto por la mortalidad como por las graves e irreversibles secuelas a que puede dar lugar, su baja prevalencia no era comparable con la polio que aterrorizaba durante las décadas de 1930, 1940, y el primer lustro de 1950.

Jonas Salk, descubridor de la primera vacuna contra la polio, fue recibido por el trigésimo cuarto Presidente de Estados Unidos, Dwight D. Eisenhower, a quien se denominaba hipocorísticamente como Ike [Eisenhower]. Un antecesor en el puesto, Franklin Delano Roosevelt, trigésimo segundo Presidente, padeció graves secuelas derivadas de la infección poliomielítica sufrida en su adultez.

El desarrollo de una vacuna contra el coronavirus SARS-Covid-19 nos devolverá la libertad, de movimiento, de relación, incluso de opinión. Desde un punto de vista científico, cabe prever que establezca estratagemas para desarrollar con rapidez vacunas contra otros virus potencialmente pandémicos.

Las sociedades de los países con elevados estándares de desarrollo se creían protegidas frente a infecciones incontrolables, bien mediante la vacunación preventiva, o con el uso de excelentes antibióticos. Cuando se logró erradicar la viruela, una infección mucho más mortífera e invalidante que la infección por SARS-Covid-19, se consideró que los pandemonios infecciosos irían desapareciendo quedando relegados como recuerdos atávicos en los anaqueles de los libros de Historia de la Medicina.

En verdad, las vacunas nos otorgan la posibilidad de protegernos individualmente, pero también nos brindan un mundo más seguro. La vacuna contra la viruela no fue solo un hito de la medicina, sino una gran victoria de la Humanidad frente a la miseria asociada a la enfermedad.

La erradicación de la viruela y la casi completa erradicación de la poliomielitis validaron a la ciencia farmacológica como estrategia imprescindible frente a la enfermedad. Sin embargo, estos logros han tenido su peaje. Se relajó la percepción del peligro de los gérmenes (bacterias, hongos, virus, priones, parásitos), la importancia de la higiene (lavado de manos); y, todavía peor, surgieron (resurgieron, porque nunca desaparecieron por completo) grupos y médicos (hoy expulsados del ejercicio profesional) que pusieron en entredicho la conveniencia de la vacunación de la población con argumentos falaces y malintencionados. Los padres que rechazaban la vacunación de sus hijos se aprovechan, sin saberlo, de la vacunación masiva de la población, esto es, de la denominada «inmunidad de rebaño» (una población está protegida contra una determinada infección si aproximadamente el 80% de los ciudadanos están vacunados).

De momento, la actual pandemia de coronavirus SARS-Covid-19 nos ha enfrentado abruptamente con nuestra vulnerabilidad y desprotección, individual y social.

Recordemos nuestra convivencia anual con la gripe. Su nombre técnico influenza proviene de un error que se ha asentado a lo largo de los años. En un principio se creía que se trataba de una infección bacteriana causada por Haemophilus influenzae. No es así, la gripe es un proceso viral, pero el término influenza ha pervivido.

Como se sabe, cada año, aproximadamente en agosto, la Organización Mundial de la Salud determina la composición (combinación de serotipos) contra la que se formulará la vacuna antigripal de la siguiente campaña otoño-invierno. Si el virus de la gripe ha mutado poco en relación al que causó la gripe del año anterior, la cobertura de la vacuna será amplia (alrededor del 60%) y el número de contagiados no será muy numeroso. Por el contrario, si el virus ha mutado significativamente en relación al que causó la gripe del año anterior, la vacuna ejercerá una protección limitada. Esto ha sucedido varias veces, la más reciente en el año 2017.

La investigación se dirige hacia una vacuna antigripal que no precise la revacunación anual. A tal fin se están estudiando antígenos invariantes del virus de la gripe.

Aun cuando se asume que el virus de la gripe varía cada temporada y su cobertura dista de ser completa, la vacunación continúa siendo una práctica clínica correcta. La vacunación antigripal no garantiza que no se contraiga la infección; pero evita que el proceso pueda ser grave, reduciendo las complicaciones, sobre todo la neumonía. Se logra, además, que el virus no circule entre la población. Durante la campaña 2019 (más precisamente, otoño 2018 e invierno 2019) más de 6,000 personas fallecieron en España por la gripe y sus complicaciones, a pesar de la vacunación generalizada de las personas pertenecientes a los grupos de riesgo (ancianos, niños, personas con enfermedades crónicas y embarazadas). Si la vacunación antigripal se generalizase aún más, se lograría una «inmunidad de rebaño», y la morbilidad y mortalidad se reducirían sustancialmente.

De la actual pandemia de coronavirus SARS-Covid-19 deberemos retomar  comportamientos que, si un día aprendimos, habíamos relajado: la importancia de la higiene, los peligros de la masificación y la globalización; y, por encima de todo, que las estructuras sociales son frágiles, muy frágiles, y hemos de ser previsores, actuando con anticipación hasta donde sea posible. El buen marino no es el más aguerrido, sino el que observa el cielo y es capaz de adivinar los signos de tormenta cuando apenas son unos cirros en el lejano horizonte de un día luminoso.

Zaragoza, a 24 de marzo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


El lunes, 16 de marzo de 2020, el National Institute of Allergy and Infectious Diseases estadounidense ha informado del comienzo del primer ensayo de una potencial vacuna contra la infección por coronavirus SARS-Covid-19. El objetivo de estas pruebas preliminares es conocer si la vacuna es segura y, por consiguiente, se considera adecuado continuar su investigación. Aun cuando se trata de una prioridad mundial, es absolutamente necesario consolidar unos mínimos protocolos de seguridad.

La rapidez del desarrollo de una vacuna contra una nueva enfermedad no tiene precedentes.

El desarrollo de la vacuna contra la epidemia del SARS del año 2003 tardó 20meses, no llegando a usarse porque la infección desapareció de modo tan súbito como había surgido; la vacuna contra la gripe A/Indonesia H5N1 se preparó en 11 meses; la vacuna contra la gripe A/California H1N1 se obtuvo en 4 meses; y la vacuna contra el virus Zika, en tan solo 3,5 meses. Bien es verdad que ahora la humanidad se enfrenta a una pandemia que podría enfermar a millones de personas en todo el mundo, incluso con las drásticas restricciones instauradas.

Aun cuando el programa de desarrollo de la vacuna para prevenir el contagio con el coronavirus Covid-19 no sufra contratiempos, se considera improbable su comercialización antes de varios meses.

Moderna Inc., ha iniciado las pruebas con esta vacuna, desarrollada por científicos del NIAID (acrónimo de National Institute of Allergy and Infectious Diseases). La Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) financia la fabricación del número de dosis requeridas. Las pruebas iniciales se realizan en 45 voluntarios sanos de un rango de edad entre 18 y 55 años a los que se les inyectan dosis variables de la vacuna experimental en distintos momentos a lo largo de seis meses, según el grupo (cohorte) en el estén incluidos. El estudio se lleva a cabo en el Kaiser Permanente Washington Health Research Institute, estando dirigido por Lisa A. Jackson, investigadora senior. Para el ensayo se eligió la ciudad de Seattle antes de que se notificaran casos de coronavirus en el Estado noroccidental de Washington. Sin embargo, desde que se tomó la decisión, la infección se ha extendido afectando en la actualidad (16 de marzo de 2020) a más de 670 personas.

El laboratorio (Moderna Inc.) utiliza ARN mensajero para elaborar vacunas. Recordemos que el Covid-19 es un virus ARN. La empresa farmacéutica Moderna Inc., ha patentado una tecnología que le permite formular vacunas contra «virus-ARN» (virus que contienen ácido ribonucleico como material genético). En la actualidad el laboratorio tiene otras nueve vacunas experimentales en diferentes estadios de investigación, incluidas varias para virus que causan enfermedades respiratorias. Hasta la fecha (marzo de 2020), no se ha comercializado ninguna.

Una de las ventajas de esta tecnología, patentada por Moderna Inc. permite el desarrollo de vacunas en un tiempo relativamente breve (varios meses). Sin embargo, la rapidez de su preparación no debe ir en detrimento de la seguridad.

Las nueve vacunas que Moderna Inc. tiene en fase de investigación se dirigen contra virus potencialmente pandémicos, como el actual Covid-19.

Otras empresas farmacéuticas están tratando de elaborar posibles vacunas contra la actual pandemia de SARS-Covid-19. Sin embargo, la vacuna contra Covid-19 de Moderna Inc. es la primera con la que se ha iniciado un ensayo clínico (fase 1) en humanos. Se ha informado de otra potencial vacuna desarrollada en laboratorios de la República Popular China de la que no dispongo información más allá de reseñas periodísticas. [Los estudios fases 1, 2 y 3 son preclínicos, mientras el ensayo clínico fase 4 se realiza tras la comercialización al objeto de detectar efectos adversos muy infrecuentes debido a su baja prevalencia].

Los participantes en este ensayo clínico son voluntarios sanos, de un rango de edad comprendido entre 18 y 55 años. Todos recibirán dos dosis por vía intramuscular de la vacuna experimental espaciadas 28 días.

La vacuna ha recibido la designación preclínica ARNM-1273. Como se ha escrito antes ha sido desarrollada por el National Institute of Allergy and Infectious Diseases, en colaboración con científicos de la empresa de biotecnología Moderna Inc, Los participantes han sido divididos en tres grupos (cohortes en el lenguaje estadístico). Las personas de cada cohorte serán tratadas con dosis diferentes (desde 25mcg hasta 250mcg), siguiendo un escalado de dosificación para limitar los posibles riesgos. El objetivo final es hallar la dosis que ofrezca mayor protección con menor riesgo.  El objetivo de este estudio clínico fase 1 es evaluar la seguridad de la vacuna, comprobar si estimula la fabricación de anticuerpos, y, en última instancia, prevenir el contagio.

El ensayo se está llevando bajo estrictas medidas de control: los participantes son monitorizados al objeto de reducir hasta donde sea posible los riesgos para su salud.

Además, todos serán monitorizados clínicamente durante un año, tras la finalización del estudio. Además, los resultados del ensayo se harán públicos en pocas semanas. El laboratorio (Moderna Inc) solicitará a la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorización para iniciar la siguiente fase de estudio (ensayo clínico fase 2), aun antes de analizar de modo pormenorizado la información recopilada en esta primera etapa (ensayo clínico fase 1).

Para esta tarea, la empresa farmacéutica Moderna Inc, con sede en Cambridge, Massachusetts, Estados Unidos ha dispuesto de la planta de producción en Norwood.

Las investigaciones para lograr una vacuna contra el coronavirus SARS-Covid-19 se iniciaron en enero cuando Shangai Public Health Clinical Center en colaboración con School of Public Health de la misma ciudad descifraron el genoma completo del virus, entregando la información desinteresadamente a la comunidad científica internacional (de hecho, la secuencia genómica del virus se puede consultar en internet). [En algunas publicaciones científicas se refieren como SARS-Covid-2, para diferenciarlo del causante del SARS del año 2003, que sería el SARS-Covid-1].

Investigadores del laboratorio [Moderna Inc.], con la colaboración del National Institute of Allergy and Infectious Diseases identificaron el gen del ARN vírico que codifica la proteína responsable de que el virus infecte las células. Este tipo de proteínas, unidas a azúcares (glucoproteínas) se visualizan bajo el microscopio electrónico, dando a la partícula vírica su apariencia de corona, de donde toma el nombre de coronavirus (véase imagen al comienzo del artículo).

Las glucoproteínas (los «ganchos» del virus) constituyen la base para la vacuna. El laboratorio utiliza el fragmento de ARN vírico para sintetizar la proteína. A continuación, ésta se incluye en una nanopartícula liposómica. Esta nanopartícula conteniendo la proteína de la corona del virus constituye la verdadera vacuna. Se espera que las «células presentadoras de antígeno» expongan esta proteína vírica en su membrana para estimular al sistema inmunitario del organismo a producir anticuerpos.

El 24 de febrero (2020) Moderna Inc había fabricado un lote de vacunas lista para su ensayo. El 4 de marzo, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó el inicio del estudio.

Zaragoza, a 20 de marzo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


RAZONES DE LA RESTRICCIÓN DE INTERACCIÓN PERSONAL PARA EL CONTROL DE UNA EPIDEMIA

Progresión geométrica (exponencial) de una epidemia sin control

 

Progresión de la epidemia con limitación de interacción personal

Los gráficos son muy aleccionadores en su simpleza; impedir un contagio evita miles de enfermos y un número impredecible de muertos. Se comprende fácilmente: si la expansión de un virus epidémico tiene una progresión exponencial, impedir un único contagio también tiene un efecto (positivo) exponencial. He ahí la estrategia en la que se sustenta la supervivencia de la sociedad tal como ahora lo conocemos. Las actitudes individuales tienen una trascendencia casi heroica.

No somos invulnerables, pero tampoco nos debemos considerar víctimas inevitables de un minúsculo microbio. Las imágenes de la ciudad de Bérgamo (Italia), en la que durante el conticinio filas de camiones militares, transportan cadáveres a crematorios de otras ciudades nos impresionan y sobrecogen, pero no han de paralizarnos.

Me resulta estrafalario no poder estrechar la mano de un conocido o un amigo, tener que hablarle a distancia, no poder juntarme con nadie en la calle, viajar solo en el coche, ver a personas con mascarillas que ocultan sus sonrisas, no ver niños ni ancianos por las aceras, el silencio de los parques infantiles y el griterío de las salidas de los colegios. Todo me entristece. De pronto descubro cuán valiosas eran mis pequeñas rutinas, tomar un café bajo el tibio sol primaveral, hablar y reír con conocidos, contar algún chiste de dudoso gusto, planificar un pequeño viaje que, finalmente nunca acababa realizando, ir al cine, pasear por el Parque del Agua (en Zaragoza) mientras observaba a los gansos, siempre malhumorados, sin que nunca entendiese porqué se comportan así en un entorno idílico; sentir el viento en mi rostro mientras voy en bicicleta, quedar con amigos mientras saboreo una caña fría; y reír bromeando sobre nuestra edad, lejana ya de esa otra época en la que el calendario vital nos traía al pairo. Me gustaba pasear por Zaragoza en la noche mágica del Jueves Santo mientras veía (y oía) como se acercaban y alejaban procesiones mientras saboreaba el primer helado de la temporada entre estornudos y picor de ojos.  ¡Ay, la dichosa alergia!

Estos días son meteorológicamente grises, como si tomasen conciencia del retraimiento que nos aflige. Llegarán pronto los espléndidos días de primavera y ese calor incipiente que augura la menos deseable canícula veraniega. Tal vez con ella, todos comencemos a desperezarnos de esta pesadilla. Vestir de colores vivos, buscar el moreno (la vitamina D), salir al campo, comer fuera de casa y ponernos a dieta al mismo tiempo; volver a sonreír sin tapujos, caminar agarrados; compartir las penurias, estrecheces e infortunios, pero compartir. Y, ¡quién sabe!, tomar conciencia de que solos no somos nada, nuestra defensa es nuestra unión, la compasión compartida.

Ojalá, este pandemonio termine pronto y, sobre todo, nos haga despertar de nuestro egoísmo existencial. Solo somos pasajeros que subimos al tren de la vida en una estación y nos bajamos unas cuantas estaciones después, sin que el tren interrumpa su viaje infinito; Otros pasajeros seguirán en el vagón (algunos tal vez derramen alguna lágrima cuando nos bajemos), se sorprenderán de los mismos paisajes que nos encandilaron a nosotros. Nadie ha visto al maquinista, pero ahí está.

En estos difíciles tiempos es cuando cada uno de nosotros ha de extraer lo mejor de sí mismo y valorar la excelencia de los demás, todos viajeros del mismo tren. Estamos atravesando un largo túnel, pero volveremos a ver la luz, el paisaje, a sentir el frescor húmedo del amanecer, la luz mágica del ocaso y experimentar el conticinio en mitad de la madrugada.

¡Ánimo!

Con afecto

José Manuel (López Tricas)

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Los coronavirus humanos (HCoVs) se han considerado desde su descubrimiento en la década de 1960, unos virus inconsecuentes; pero, ¡ya ven!, no hay enemigos menores.

Hasta el siglo actual, los coronavirus solo eran responsables de entre el 10% y 30% de las infecciones de tracto respiratorio superior (los resfriados comunes). Son ARN virus, clasificados en cuatro géneros: α, β, ꝩ, δ. Solo los géneros α y β son infecciosos para los humanos. Las cuatro cepas que causan las infecciones del tracto respiratorio superior en humanos (HCoV 229E, NL63, OC43, HKU1) son endémicas en todo el mundo. Los principales reservorios animales para estos coronavirus son los murciélagos. Otros animales, tanto salvajes como domésticos, actúan como hospedadores intermediarios contagiándose tras la mordedura de estos quirópteros. Durante el trasiego entre distintas especies se suelen producir mutaciones del genoma vírico, modificándose su capacidad infecciosa y su virulencia.

Las glucoproteínas (vistas al microscopio electrónico como agujas que sobresalen de la superficie más o menos esférica del coronavirus, de ahí su denominación) son críticas para la infección de las células (recuérdese que todos los virus son parásitos intracelulares).

Hasta el año 2002, los coronavirus recibieron escasa atención médica. En ese año, se describieron en la provincia china de Guangdong varios casos de una neumonía atípica. La peculiar neumonía adquirió entidad epidémica afectando a más de veinte países. La nueva enfermedad se designó con el acrónimo SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) y al germen causal β-HCoV que, a partir de entonces, se denominó SARS-CoV. Los primeros humanos se infectaron en mercadillos callejeros donde se manipulaban animales vivos, en este caso civetas y mapaches. Sin embargo, pronto se tomó conciencia que estos animales eran segundos hospedadores del virus, siendo los murciélagos sus reservorios naturales. La sintomatología del SARS se limitaba a fiebre, tos, disnea (insuficiencia respiratoria) y, más raramente, diarrea acuosa. Entre el 20 y el 30% de los infectados precisaba ventilación mecánica; y aproximadamente el 10% de todos los infectados fallecían, de preferencia personas añosas y con otras patologías crónicas. Se notificaron algunos contagios directos entre humanos, pero se ceñían al ámbito hospitalario, donde se hallaban los enfermos más graves, posiblemente con una mayor «carga viral». Esta expansión nosocomial (es decir, en un contexto hospitalario) se explicó porque la glucoproteína-S del SARS-CoV se engarzaba a una enzima («angiotensina-convertasa») más abundante en las células bronquiales del tracto respiratorio inferior, no tanto en las vías respiratorias superiores. La distribución de esta enzima (predominante en el tracto respiratorio inferior) explicaba que el máximo de infección ocurriese al cabo de unos 10 días del contagio, cuando la mayoría de los pacientes ya habían sido hospitalizados. En no pocas situaciones era necesario intubar a los pacientes, técnica cruenta que contribuía indirectamente a la expansión nosocomial de la infección.

La internacionalización de la epidemia del SARS partió del hotel Metropole de Hong Kong. Otro brote se produjo en el enorme complejo de viviendas Amoy Gardens, donde se evidenció la transmisión directa entre humanos fuera del medio hospitalario. Hoy día se sigue ignorando el factor (o factores) que determinaron el salto de la transmisión zoonótica (de animal a humano) al contagio directo entre humanos. La improbabilidad (no imposibilidad) de contagio directo entre humanos hizo que la epidemia terminase de manera tan súbita como surgió, sin que se llegase a utilizar la vacuna que se desarrolló al cabo de 20 meses de iniciarse la epidemia. Se contagiaron 8.098 personas, de las que murieron 774 (algo menos de un 10%).

En el año 2012, otro β-Cov (β-coronavirus) se aisló del esputo de un hombre saudí que terminó falleciendo por fallo respiratorio. Fue el primer caso de otro síndrome neumónico, el denominado MERS (acrónimo en inglés de Middle East Respiratory Syndrome). Al coronavirus responsable se le designó MERS-CoV. A diferencia del SARS, este nuevo virus no se expandió mundialmente, quedando circunscrito a la península de Arabia y unos pocos países relativamente alejados, sobre todo Irán y Argelia. En este caso la transmisión era únicamente zoonótica, afectando a los cuidadores de camellos. No obstante se produjeron algunos contagios nosocomiales (hospitalarios), a partir de los denominados supertransmisores (personas con gran contagiosidad). Estos brotes hospitalarios llegaron a comprometer los sistemas de salud de algunos de los países afectados. La incidencia del brote alcanzó un máximo coincidiendo con la época de nacimiento de las crías de camello. Al parecer, los murciélagos (muy abundantes en los oasis del desierto) mordían a las crías de camellos, desde donde el virus contagiaba a los cuidadores. La infección por MERS-CoV afectó a 2.494 personas. Entre el 50 y el 89% de los infectados precisaron ventilación mecánica. La mortalidad fue del 36% de todos los infectados.

Los brotes de SARS y MERS compartían el hecho de ser neumonías atípicas graves (muy graves en el caso del MERS), pero también se observaban algunas diferencias significativas: la sintomatología gastrointestinal y el fallo renal agudo en los infectados por MERS, circunstancia que explicaría su elevada mortalidad. Al parecer la glucoproteína del β-MERS-Cov tiene afinidad por la enzima humana DPP4 («Dipeptidil-Peptidasa-4»), abundante en el tracto respiratorio inferior y en el gastrointestinal, así como en el riñón. [Obsérvese que algunos novedosos medicamentos antidiabéticos actúan mediante la inhibición de esta enzima].

Si bien el brote de MERS no causó la alarma mundial del SARS, a pesar de ser mucho más mortífero (36% MERS vs ~10% SARS), los dos brotes evidenciaron los riesgos asociados a las zoonosis virales, razón por la que la Organización Mundial de la Salud los incluyó desde el año 2017 en la lista de patógenos emergentes (Priority Pathogen List).

La decisión de la Organización Mundial de la Salud fue presciente: el 31 de diciembre de 2019, las autoridades de la República Popular China informaron de un brote de neumonía inusual en un mercado de pescado de la megalópolis de Wuhan, provincia de Hubei. Otro coronavirus era responsable de este nuevo brote neumónico; el número de infectados comenzó a incrementarse siguiendo una progresión geométrica (exponencial). En apenas 10 días un equipo de investigadores del Shanghai Public Health Clinical Center en colaboración con la Shool of Public Health descifró el genoma completo del virus. La entrega desinteresada de este logro científico posibilitó una respuesta global y rápida a esta infección emergente. Este nuevo coronavirus (Cov-19) tiene bastante homología [en su genoma] con el SARS. De hecho, ambos coronavirus interactúan con la enzima «angiotensina-convertasa». A diferencia del SARS, este coronavirus (Covid-19) se transmite fácilmente entre humanos, tanto por vía respiratoria como por fómites (objetos contaminados). La pandemia se ha generalizado más allá de su foco inicial en la ciudad de Wuhan, primero en otros países cercanos, y actualmente en Europa y, de manera por ahora más limitada, en el continente americano. De África apenas se dispone información fiable, más allá de Egipto por razones turísticas.

 

 

 

Algunos medicamentos se han ensayado para tratar a los infectados más graves: Remdesivir, bajo patente de Gilead Sciences (que ha entregado un importante número de dosis a la República Popular China). Este fármaco ya se utilizó durante la crisis del virus ébola en el año 2014.

 

 

 

 

Otros fármacos, los antirretrovirales Lopinavir, Ritonavir e Interferón-ꝩ se están empleando, sin que se hayan publicado los resultados.

Así mismo, un medicamento antigripal, Umifenovir (Arbidol®), usado exclusivamente en Rusia y China, junto al antirretroviral Darunavir, se han probado, pero tampoco se han dado a conocer los resultados preliminares.

Otra alternativa es el desarrollo de una vacuna contra el Covid-19. Hasta hace algunos años el desarrollo de una nueva vacuna (bien con virus inactivados o atenuados) tardaba de 15 a 20 años. Así sucedió con las dos vacunas contra la polio: la inyectable de Jonas Salk que se formula con virus inactivados; y la oral de Albert Sabin, de empleo más general, que utiliza virus inactivados.

El surgimiento de virus emergentes con potencial pandémico ha obligado a reducir esta demora. La vacuna contra la pandemia del SARS del año 2003 se desarrolló en 20 meses; la vacuna contra la gripe A/Indonesia H5N1 del año 2006 se concluyó en 11 meses; la vacuna contra la gripe A/California H1N1 se logró en 4 meses; y la vacuna contra el virus Zika tardó solo 3,5 meses. Cabe prever, pues, que la vacuna contra Covid-19 no se demore demasiado. Sin embargo, el talón de Aquiles de estos procedimientos acelerados de elaboración y autorización, es la falta de estudios de seguridad a largo plazo.

Los coronavirus no son los únicos virus emergentes. Otros menos conocidos, como Nipah, Hendra, Menangle o Marburg (por mencionar los menos conocidos) han causado brotes muy limitados que no han trascendido del ámbito local En estos virus, sus reservorios son también los murciélagos.

En cuanto al Covid-19, el coronavirus que acapara la actualidad mundial, se desconoce cómo evolucionará durante las próximas semanas (este artículo se redacta el 13 de marzo de 2020). Mientras escribo este texto, la Organización Mundial de la Salud ha declarado pandemia a la infección por Covid-19. En cualquier caso terminará por desaparecer u ocultarse siguiendo la secuencia temporal de cualquier brote epidémico. Sin embargo, hemos de asumir que nuevos virus desencadenarán nuevas epidemias (o pandemias) en el futuro. Las enseñanzas que extraigamos de la actual crisis, más allá de atrabiliarios comportamientos sociales y políticos, deberían ser de gran utilidad para afrontar los riesgos del ignorado (y tantas veces menospreciado) submundo de lo visible.

Zaragoza, a 13 de marzo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Todo el mundo conoce la Aspirina® (ácido acetilsalicílico). Desde su descubrimiento y comercialización en 1899 ha formado parte de todos los botiquines domésticos y, por supuesto, de la praxis médico-farmacéutica mundial. Es versátil en sus indicaciones y muy barato. Sin embargo, bajo los restrictivos criterios usados hoy día para autorizar un medicamento, la Aspirina® probablemente nunca se hubiese comercializado. A pesar de su eficacia contra el dolor, la fiebre y la inflamación (el ácido acetilsalicílico, administrado a dosis bajas, es también útil para prevenir el embolismo), los riesgos de su uso como medicamento de libre dispensación no son desdeñables. El efecto adverso más importante, y conocido, es el riesgo de hemorragias (digestivas y cerebrales).

Las informaciones acerca de que el ácido acetilsalicílico protege frente al riesgo de ataques cardíacos, hemorragias cerebrales (derrames cerebrales, como popularmente se les denomina) e incluso el cáncer de colon y recto; así como el cáncer de esófago, secuela tardía del denominado esófago de Barrett, hacen que muchas personas decidan tomar una Aspirina® cada día, sin que haya sido prescrita por un médico. Sin embargo, con la Aspirina (como con cualquier otro fármaco) hay que sopesar los beneficios esperados con los riesgos potenciales. Hay, no obstante, una excepción: si cree que está sufriendo un ataque cardíaco, mientras llega la ambulancia, tome una Aspirina o cualquier otro preparado de ácido acetilsalicílico, sin preocuparse de la dosis. Este proceder no le perjudicará; antes al contrario, puede prevenir alguno de los efectos dañinos del coágulo sobre órganos vitales.

Los fármacos anticoagulantes clásicos interfieren con los factores de coagulación. En cambio, la Aspirina® actúa de una manera diferente: evitando la adhesión de las plaquetas (agregación plaquetaria) que da lugar a la formación de coágulos que obliteren las arterias.

Muchas personas (sobre todo hombres de más de 50 años, y mujeres de más de 60) pueden precisar una dosis diaria de Aspirina® a fin de reducir la probabilidad de un ataque cardíaco o una hemorragia cerebral. Si, además, coexisten factores de riesgo adicionales (diabetes, hábito tabáquico, enfermedades cardíacas, obesidad) el beneficio será sustancialmente mayor.

Un reciente estudio retrospectivo en el que participaron 146.152 adultos con un rango de edad de 50 a 59 años, publicado en la revista JAMA Network Open halló que la toma tres veces por semana de dosis bajas de ácido acetilsalicílico disminuye la mortalidad por cualquier causa y, específicamente, el riesgo de desarrollar cánceres gastrointestinales, principalmente el cáncer de colon y recto. Existen limitaciones a esta recomendación: historia clínica de hemorragias gastrointestinal o cerebral; personas tratadas con derivados cumarínicos; y quienes toman de modo habitual «anti-inflamatorios no-esteroides» (los clásicos AINEs).

El riesgo cardiovascular se puede estimar de modo muy sencillo mediante una calculadora diseñada por American College of Cardiology y American Heart Association.

A pesar de las evidencias, los Organismos Reguladores de Fármacos no respaldan la toma de ácido acetilsalicílico por personas sanas. La recomendación es que las prescripciones se lleven a cabo de manera individualizada por un médico.

En el estudio comentado, los autores arguyen que no hay evidencias de lo adecuado (beneficio vs riesgo) del uso de ácido acetilsalicílico en personas menores de 50 años o mayores de 69.

La actividad anticoagulante de la Aspirina® inhibe la hemostasia tras sufrir una herida, aumentando el riesgo de hemorragia. Además, es irritante para el revestimiento del tracto gastrointestinal. Cuando se ha desarrollado una úlcera sangrante, la clínica consiste en heces negras (melenas) y/o hemoptisis (vómitos sanguinolentos). Por otra parte, los hematomas son un signo clínico indicativo de problemas de coagulación. En ocasiones estos signos y síntomas pueden pasar inadvertidos y desencadenar graves hemorragias, potencialmente mortales, tras una prueba rutinaria, tal como una colonoscopia.

No obstante, algunos expertos estiman que la toma diaria de dosis bajas de ácido acetilsalicílico por personas de más de 50 o 60 años (según se trate de hombres o mujeres) tiene una relación beneficio vs riesgo de 6:1 (Michael Gaziano, del Brigham and Women’s Hospital, adscrito a la universidad de Harvard, en Boston, Massachusetts, Estados Unidos).

Las preparaciones farmacéuticas comercializadas en España conteniendo ácido acetilsalicílico son las siguientes:

Ácido acetilsalicílico comprimidos de 100mg y 300mg 8(diversas marcas genéricas)

Adiro® comprimidos gastrorresistentes de 100mg y 300g

Aspirina® 500mg en comprimidos, comprimidos efervescentes y sobres granulados.

La formulación de Aspirina infantil® se ha retirado en todo el mundo por su vinculación, nunca demostrada, con el denominado síndrome de Reye.

Zaragoza, a 10 de marzo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza