La pandemia de covid-19 se está expandiendo, sobre todo en Sudamérica, sur de Asia y África. Muchos hospitales de estas empobrecidas regiones están insuficientemente equipados, careciendo de ventiladores e incluso de cilindros de oxígeno al lado de la cama de los enfermos. Para los pacientes más graves, el suministro de oxígeno supone la diferencia entre la vida o una muerte penosa con asfixia.

La Organización Mundial de la Salud, el Banco Mundial y la Unión Africana tratan de obtener 250 millones de dólares para suministrar cilindros de oxígeno con destino a países que de otro modo no podrían conseguirlo.

En 2017, tres años antes de la actual pandemia, la Organización Mundial de la Salud, UNICEF[1] y la Bill and Melinda Gates Foundation diseñaron un programa para suministrar oxígeno a países con bajos ingresos. Cuando se pergeñó el proyecto humanitario sus principales destinatarios eran niños prematuros y lactantes (con insuficiente maduración de sus pulmones) y enfermos con neumonías muy graves.

Estaba previsto que el proyecto se iniciase en enero de 2020, pero todo se trastocó cuando la pandemia generó un repentino aumento de la demanda.

Aun cuando la tecnología es relativamente sencilla, hay que contar con problemas adicionales para hacerla llegar a los hospitales rurales de países pobres, tales como la resistencia al polvo, la humedad, el calor y las deficientes infraestructuras de transporte. Algunas empresas fabrican este tipo de equipos, pero la demanda ha incrementado el precio, y la restricción del tráfico aéreo complica las entregas.

Alliance for International Medical Action (ALIMA) intenta conseguir los dispositivos que concentran el oxígeno del aire y lo almacenan en cilindros bajo presión. Transportar estos cilindros es complejo en un entorno rural africano, pero aún lo es más trasladar a personas gravemente enfermas.

Mientras en países desarrollados un paciente con una saturación de oxígeno[2] por debajo del 95% se considera susceptible de ser conectado a un respirador, en muchos países de África, el paciente no recibe oxígeno adicional (cuando existe disponibilidad) hasta que su saturación desciende hasta un 60% aproximadamente. En esas condiciones los tejidos reciben muy poco oxígeno y las posibilidades de sufrir hipoxia grave y el consiguiente fallo multiorgánico es elevado.

Nigeria, el país más poblado de África, se enfrenta a una grave escasez de oxígeno con fines médicos, de tal manera que, a partir de determinada edad, a muy pocos pacientes se les conecta a un respirador.

Con independencia del nivel de desarrollo económico, alrededor del 15% de todos los pacientes con sintomatología covid-19 desarrollan procesos neumónicos de suficiente gravedad para requerir un suministro adicional de oxígeno, sin llegar a precisar un ventilador (suministro de oxígeno presión positiva).

Los ventiladores son raros en países con bajos estándares económicos. Estos dispositivos pueden costar hasta $50,000 (cincuenta mil dólares), y los pacientes han de permanecer profundamente sedados mientras el tubo del ventilador esté alojado profundamente en sus vías respiratorias. La monitorización del paciente exige permanecer en una Unidad de Cuidados Intensivos para evitar una sobrecarga puntual de oxígeno, potencialmente muy peligrosa. Es necesario, además, personal especializado. Estos requerimientos son poco realistas en muchos hospitales africanos, sobre todo en áreas rurales.

El oxígeno se puede entregar de dos maneras:

Los tanques (cilindros o balas) contienen oxígeno casi puro. Para aquellos pacientes que precisan grandes volúmenes para evitar el colapso de sus alveolos (los sacos minúsculos donde se produce el intercambio gaseoso entre el oxígeno y el dióxido de carbono), los tanques pueden suministrar oxígeno a elevada presión mediante una máscara muy bien ajustada sobre la nariz y la boca del enfermo.

Sin embargo, los tanques son pesados, han de rellenarse en las estaciones centrales, entregarse mediante camiones, y conllevan un moderado riesgo de explosión. Muchos países pobres tienen plantas de producción de oxígeno de calidad industrial para trabajos de construcción, tales como soldaduras. Estos tanques no se pueden usar en hospitales por las impurezas (restos de óxido, aceite), que dañarían los pulmones de manera irreversible.

La segunda forma de suministrar oxígeno es mediante un concentrador. Éste suele ser del tamaño de una maleta pequeña. Estos concentradores extraen oxígeno del ambiente forzándolo a presión a través de un tamiz molecular saturado de zeolita mineral para retener (adsorber) el nitrógeno [del aire]. Estos sistemas tienen un precio moderado (mil a dos mil dólares). Requieren electricidad, pero pueden funcionar con generador e incluso con baterías. Su tamaño es aproximadamente el de una nevera de picnic.

De modo habitual, los concentradores pueden producir oxígeno con una pureza de aproximadamente 90%. No se libera [el oxígeno] bajo presión, pero el tubo delgado a través del que las corrientes de oxígeno se conectan a la máquina de presión positiva (CPAP) enriquece el aíre que llega a los pulmones.

[CPAP es el acrónimo en inglés de Continuous Positive Airway Pressure].

ALIMA (Alliance for International Medical Action) ha puesto en marcha una campaña, Oxygen for Africa, con objeto de enviar aproximadamente de 500 concentradores a seis países africanos.

Por otro lado, de los 16.000 concentradores que UNICEF tenía previsto hacer llegar a 90 países con escasos recursos, solo se han entregado 700.

También la Organización Mundial de la Salud preveía distribuir 14.000 concentradores, de los que se han entregado 2.000, y un número similar se haya en tránsito.

La distribución se está viendo dificultada por las restricciones al tráfico aéreo, incluso para los aviones que transportan ayuda humanitaria.

Un problema adicional es lo impredecible de la necesidad de dispositivos para oxigenoterapia. Por fortuna la población africana es joven, en parte por la menor esperanza de vida, pero también por los programas de vacunación contra la tuberculosis, así como de lucha contra la malaria, que han reducido drásticamente la mortalidad infantil. Además, no hay que olvidar que una franja de población que hoy sería añosa falleció durante la crisis del SIDA. La mortandad por infección de VIH disminuyó de modo muy significativo a mediados de la primera década del presente siglo. El cierre de fronteras puede llegar a comprometer la distribución de medicamentos antirretrovirales. Hay discrepancias acerca de si los tratamientos con antirretrovirales protegen, o agravan, la covid-19.

Durante los últimos años, Assist International propone romper los monopolios corporativos regionales que producen oxígeno con fines médicos a precios inasumibles por muchos hospitales africanos. Esta organización, junto con otros organismos filantrópicos, contribuye a financiar plantas de producción de oxígeno en Ruanda, Kenia y Etiopía.

El actual esfuerzo de adquisición de concentradores de oxígeno forma parte del Oxygen Therapy Project de la Organización de Naciones Unidas, con la ayuda de la Bill and Melinda Gates Foundation que se inició en el año 2017, estando entonces dirigido fundamentalmente a salvar a niños. La realidad lo ha modificad todo.

El pasado mes de enero, el proyecto (Oxygen Therapy) habían encontrado cuatro fabricantes, dos en la República Popular China y otros dos en Estados Unidos, cuyas máquinas están preparadas para resistir los frecuentes cambios de voltaje propios de los precarios sistemas eléctricos de países pobres que, de otro modo, podrían dañar irreversiblemente los sofisticados dispositivos.

No hemos de olvidar que la salud es un problema global y las soluciones deben ser también globales.

Zaragoza, a 7 de julio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

[1] UNICEF es acrónimo de United Nations International Children’s Emergency Fund; en la actualidad: United Nations Children’s Fund.

[2] Se mide mediante un pulsioxímetro. El dispositivo determina la saturación de oxígeno en sangre y la frecuencia cardíaca.


La leishmaniosis es una parasitosis causada por varias especies del género zoológico Leishmania. El vector transmisor es la «mosca de la arena», en realidad las hembras de mosquitos dípteros de los géneros Phlebotomus y Lutzomya.

Formas promastigotes[1] del parásito leishmania

Los parásitos (leishmanias) infectan y se multiplican en los macrófagos, desde donde pasan a los vectores (distintas especies de los géneros Phlebotomus y Lutzomya) cuando éstos pican y se alimentan de sangre de la persona (o animal) infectado. En su forma intracelular (amastigote[2]) se multiplica en el intestino del insecto, migrando hacia su cavidad bucal (probóscide). Cuando el insecto pica a un mamífero transmite la infección a través de la saliva depositada en la herida.

Forma amastigote del parásito de leishmania

La enfermedad, leishmaniosis, tiene distintas manifestaciones clínicas que se pueden subdividir en tres: cutánea, mucocutánea y visceral.

Desde un punto de vista histórico, la leishmaniosis cutánea «del Viejo Mundo»)  descrita como «úlcera de Oriente», aparece en numerosas tablillas y papiros de la antigüedad[3]. La literatura antigua la denominaba de distintas maneras en función del lugar geográfico: «úlcera de Balkh» (Afganistán), «úlcera de Jericó», «úlcera de Bagdad» y otros toponímicos 3.

La leishmaniosis visceral «del Viejo Mundo», denominada Kala-azar (término del idioma hindi que se traduce como «fiebre negra»), se describió por primera vez en Jessore, India, en el año 1824, cuando pacientes con fiebre elevada que se creyó estaban causadas por la malaria, no respondían al tratamiento con Quinina.

Alrededor del año 1862 la enfermedad se expandió a Brudwan adquiriendo tintes epidémicos[4]. En aquella época, algunos clínicos eminentes, tales como Ronald Ross[5], supusieron que el llamado kala-azar era una forma virulenta de malaria[6]. La verdadera causa se desentrañó cuando William Leishman y Charles Donovan descubrieron la verdadera naturaleza del parásito, denominándolo Leishmania donovani, patronímicos de los dos investigadores[7].

Durante años existió gran controversia acerca de si diversas «úlceras de Oriente»[8] se debían a infecciones por Leishmania donovani. El estadounidense James Homer Wrigth[9], el británico David Cunningham[10] y el cirujano militar ruso F. P. Borosvsky[11] realizaron importantes contribuciones científicas.

En cambio, la vinculación de Leishmania donovani con la leishmaniosis visceral fue objeto de menos debate: el médico militar escocés William Leishman 10 y el profesor de fisiología de la universidad india de Madrás (India[12]), Charles  Donovan[13] descubrieron, trabajando independientemente, el parásito en el bazo de pacientes con kala-azar.

Hembra de Phlebotomus

El vector transmisor de la parasitosis se descubrió en el año 1921, gracias a las investigaciones de los hermanos Sergent, Edouard y Ettienne[14]. Se trata de mosquitos del género Phlebotomus.

La historia detallada de la leishmaniosis del Viejo Mundo está descrita en tres trabajos de Garnham[15], Manson-Bahr[16], y Wenyon7.

La leishmaniosis cutánea o mucosa «del Nuevo Mundo» aparece reflejada en esculturas del siglo V A.D., descubiertas por misioneros españoles en el siglo XVI.

 

 

Durante algún tiempo se consideró que las leishmaniosis «del Viejo y del Nuevo Mundo» eran idénticas. Sin embargo, en el año 1911 Gaspar Vianna[17] halló que los parásitos de Sudamérica eran diferentes de los de Asia y África, creando una nueva especie, Leishmania braziliensis. Más tarde se describieron otras especies causantes de leishmaniosis «del Nuevo Mundo». En 1922 se encontró que los vectores de la leishmaniosis americana eran diversas especies del género Lutzomya.

 

 

Zaragoza, a 6 de julio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

[1] Existen dos formas parasitarias: promastigote y amastigote. La forma amastigote es intracelular en los macrófagos, bien de la piel (leishmaniosis cutánea), de los tejidos subcutáneos (leishmaniosis mucocutánea), o del bazo, hígado, médula ósea y ganglios linfáticos (leishmaniosis visceral).

[2] Amastigote: forma intracelular no flagelada del parásito.

[3] Manson-Bahr, P.E.C. Old World leishmaniosis. The Wellcome Trust Illustrated History of tropical diseases. 1966, páginas: 206-217.

[4] Elliott J. Report on epidemic and remittent fever ocurring in parts of Burdwan and Neddea divisions. Bengal Secretarial Office, Calcutta, India, 1863, pag.1-23.

[5] Ross R. Report of the Nature of kala-azar. Office of the Superintendent of Government Printing. Calcutta, India, año 1899.

[6] Téngase en cuenta que los géneros Leishmania y Trypanosoma pertenecen a idéntica familia zoológica Trypanosomatidae, en la que se encuadran protozoos flagelados del hombre que viven y prosperan en la sangre y tejidos.

[7] Hoare C.A. Early Discoveries regarding the parasites of oriental sore. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1938; 32: 67-92.

[8] Wenyon C. M. Protozoology. A manual for medical Men, veterinarians and zoologists. Vol. 1. Balliére & Co. 1926.

[9] Wright J.H. Protozoa in a case of tropical ulcer. J. Med. Res. 1903; 10: 472-482.

[10] Cunningham D.D. One of the presence of peculiar parasitic organisms in the tissue of a specimen of Delhi boil. Sci. Mem. Med. Offic. Army India 1885; 1: 21-31.

[11] Kean B., et al. Tropical medicine and parasitology: classic investigations. Cornell University Press, Ithaca, NY 1978.

[12] India era entonces parte del Imperio británico.

[13] Donovan C. The etiology of the heterogeneous fevers in India. Br. Med. J. 1999; ii: 1401.

[14] Serget E., Sergent Ett., et al. Transmission du clou de Biskra par le phlebotome (Phlebotomus papatasi Scop.) C. R. Seanc. Soc. Biol. 1921; 73: 1030-1032.

[15] Garnham P.C.C. The leishmaniases in biology and medicine. Academy Press Ltd. 1987.

[16] Manson-Bahr, P.E.C. Old World Leishmaniases. The Wellcome Trust Illustrated history of tropical diseases 1966, pag. 206-217.

[17] Vianna G. Sobre una nova espécie de Leishmania. Bras. Med. 1911; 25: 411.


2 de julio de 2020.-

Un estudio reciente previene que la cepa H1N1 de gripe porcina se está expandiendo entre los trabajadores de las granjas porcunas en la República Popular China. Normalmente esta cepa (variante genética) es endémica entre los cerdos, pero ahora se han comenzado a notificar infecciones en humanos. La inquietud radica en que esta gripe porcina tiene capacidad de desencadenar una pandemia.

El virus de la gripe (influenza[1]) H1N1 se transmite fácilmente entre humanos. Existen antecedentes: en el año 2009 se propagó por todo el mundo causando alrededor de 285.000 muertes hasta su deriva a gripe estacional.

La cepa más novedosa, conocida como G4 EA H1N1 tiene una elevada prevalencia en las granjas porcinas de China desde el año 2016. El virus se replica de modo muy rápido en el tracto respiratorio humano. Hasta ahora (2 de julio de 2020) se han infectado asintomáticamente algunos trabajadores de estas granjas, pero esta situación puede cambiar de manera rápida e inesperada. [G4: Genotype 4; EA: Eurasian-Avian-like].

Los virus G4 tienen todas las características necesarias para desencadenar una pandemia. Se considera, pues, urgente controlar la infección en los animales y monitorizar a los trabajadores de las granjas porcunas.

El estudio retrospectivo se ha publicado online en la revista PNAS (Proceeding of the National Academy of Sciences)[2]. Se llevó a cabo mediante la vigilancia de la población porcina en 10 provincias chinas entre los años 2011 y 2018. Durante el último trienio se recogieron 338 muestras de sangre de trabajadores en 15 de 230 granjas, y de otras 230 de personas que no trabajaban en las granjas pero viven en lugares cercanos.

En este estudio se halló que el 10,4% de los trabajadores, y el 4,4% de personas cuya vinculación no era laboral sino de proximidad, dieron positivo para el virus G4 EA H1N1. Los trabajadores más jóvenes, en el rango de edad comprendido entre los 18 y 35 años tuvieron el índice de positividad más elevado, de hasta el 20,5%.

Nadie se atreve a realizar previsiones acerca de la evolución de esta gripe porcina. Es posible que la infección tenga una expansión geográfica limitada o, por el contrario, el virus mute a un genotipo más virulento con capacidad de expandirse de modo pandémico. Tal fue el caso de SARS-Covid-2, que comenzó modestamente en la ciudad de Wuhan y, tras adquirir la capacidad de transmitirse fácilmente entre humanos, se extendió por todo el planeta.

El estudio publicado en la revista PNAS se envió a revisión por pares (peer review) a principios de diciembre de 2019, algunas semanas antes de que la entonces aun denominada «neumonía de Wuhan» adquiriese extensión planetaria.

Lo importante en este momento es constatar que todos los infectados se han contagiado por contacto directo con los animales o sus productos (por ejemplo, excretas), y no directamente de otra persona.

El estudio se considera importante y el virus parece peligroso. No hay que alarmarse, pero sí actuar con celeridad para evitar añadir otra pandemia a la ya existente.

Las variaciones euroasiáticas de la gripe H1N1 han estado circulando entre los cerdos de Europa y Asia durante décadas, pero la incidencia del virus G4 [la nueva variante del EA (H1N1)] en cerdos de granja de la República Popular China con signos y sintomatología de infección aumentó a partir del año 2014.

El virus G4 EA H1N1 es un problema de creciente magnitud en las granjas porcinas y su proliferación aumenta el riesgo de contagio a los trabajadores.

El estudio de la revista PNAS se realizó mediante una colaboración de diversas Agencias gubernamentales de China, universidad de Nottingham (Reino Unido) y Organización Mundial de la Salud.

La pandemia del virus H1N1 del año 2009 que afectó a unos 74 países tuvo una mortalidad baja (aproximadamente 0,02%), mientras la erróneamente llamada «gripe española», a la que siempre se toma como deixis, fue del 2,5%, si bien las precarias condiciones existentes durante la Gran Guerra (1914-1918) incrementaron la letalidad.

Una cuestión trascendente es estimar la mortalidad real de la actual pandemia por coronavirus SARS-Covid-2. Sin embargo, esta cifra solo se podrá determinar con cierto grado de fiabilidad cuando la pandemia haya concluido.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA SOBRE LOS VIRUS INFLUENZA

Existen cuatro tipos de virus de la gripe[3] (influenza): A, B, C y D. Los dos primeros (A y B) son responsables de la denominada gripe estacional, pero las variantes genéticas del tipo A tienen capacidad pandémica.

Los virus de la gripe A se dividen en subtipos en función de las características moleculares de dos proteínas de la superficie del virus: H (hemaglutinina) y N (neuraminidasa). Se han identificado 18 variantes de la proteína H, y 11 de la proteína N. El número teórico de combinaciones de distintos tipos de proteínas H y N es, por lo tanto, de 198. Sin embargo, solo se han detectado en la Naturaleza 131 variantes genéticas (serotipos); de ellos los más habituales son: A(H1N1) y A(H3N2).

Los virus de la gripe tipo B se clasifican en linajes (no en tipos). Hay dos: B/Yamagata, y B/Victoria, en función de las ciudades japonesa y australiana en las que se identificaron.

Las variaciones «mayores» del virus de la gripe son las que determinan que un virus que afecta a los animales pueda contagiar a los humanos. Este escenario es especialmente peligroso dada la ausencia de experiencia inmunológica previa con el virus. Esto sucedió con la pandemia de gripe del año 2009 que, por fortuna, pronto se convirtió en gripe estacional.

Los virus influenza cambian constantemente a lo largo del tiempo. El genoma de un virus de la gripe sufre modificaciones de tres tipos: sustituciones, variaciones o mutaciones. Estas variaciones genéticas se traducen en cambios en la estructura de las proteínas antigénicas del virus H y N. Estas modificaciones determinarán la facilidad de propagación del virus, la susceptibilidad frente a las vacunas elaboradas con anticipación, la respuesta a los medicamentos antivirales específicos (antigripales), y la probabilidad de que un virus de la gripe animal pueda infectar a humanos (zoonosis).

Cada año se secuencian los genomas de aproximadamente 7.000 virus influenza tomadas de muestras en pacientes. El genoma (conjunto de genes) del virus de la gripe contiene 12 proteínas, de las que las más importantes desde el punto de vista antigénico son la H (hemaglutinina) y N (neuraminidasa).

En la actualidad los virus de influenza A (H1N1) están relacionados con los virus pandémicos H1N1-2009[4] (aparecieron en la primavera de 2009). Desde entonces este virus ha continuado en circulación con mínimos cambios antigénicos que no han afectado a su patrón antigénico.

En cambio, el virus A (H3N2) tiende a mutar con mayor frecuencia, manteniéndose en circulación las diferentes variantes genéticas (serotipos).

Los virus de la gripe B cambian muy poco, tanto en sus patrones genético y antigénico.

Nomenclatura de los virus influenza.-

 

La nomenclatura aceptada internacionalmente para los virus de la gripe (influenza) se acordó por la Organización Mundial de la Salud en el año 1979 y se publicó en febrero de 1980[5].

Cuando los humanos contraen un virus de la gripe que normalmente circulan entre los cerdos, se le añaden letras para diferenciarlo. Así es el caso del reciente virus de la República Popular China, designado G4 ES A (H1N1).

¿Cómo se formula la vacuna contra la gripe estacional cada año?

En la vacuna se incluyen los virus A (H1N1), A (H3N2), junto a uno o dos virus de influenza tipo B (esto varía en función de las diferentes vacunas que se comercializan). Hay que tener en cuenta que la vacuna contra la gripe estacional no protege contra otros virus que pueden dar lugar a una sintomatología similar a la gripe. De ahí, la percepción de que se puede contraer la “gripe” a pesar de estar vacunado.

Un interesante proyecto de investigación se dirige a lograr una vacuna antigripal que no haya que renovar cada año. Se ha ensayado en ratones un mega-anticuerpo que podría proteger definitivamente contra todas la variantes genéticas del virus de la gripe.

Zaragoza a 2 de julio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

[1] El término influenza para designar la gripe procede de un error. Durante algún tiempo se creyó que la gripe era una infección bacteriana causada por Haemophilus influenza. En realidad la gripe es una infección vírica. Sin embargo, la denominación influenza persistió en la literatura científica.

[2] Referencia bibliográfica: Honglei Sun, et al. Prevalent Eurasian avian-like H1N1 swine influenza virus with 2009 pandemic viral genes facilitating human infection. Fecha publicación online: 29 de junio de 2020

[3] Los virus de la gripe son ARN-virus.

[4] A este virus se le denomina técnicamente: A (H1N1) p dm09. Se le asignó el adenda “pdm09” a fin de diferenciarlo del virus de gripe estacional [A (H1N1)] que ya circulaba en la comunidad cuando apareció la variante pandémica.

[5] Boletín Informativo World Health Organization 1980; 58(4): 585-591.


EFECTOS DEL CORONAVIRUS SOBRE EL SISTEMA INMUNE

Al comienzo de la actual pandemia (año 2020) la infección covid-19 parecía ser otra infección vírica respiratoria. Durante estos meses (la redacción del texto se concluye el 30 de junio de 2020) la infección se ha mostrado mucho más compleja, afectando a otros órganos además del pulmón, tales como corazón, cerebro, riñones, sistema vascular e incluso los sentidos del olfato y gusto[1].

Poco tiempo después del inicio de la pandemia se ha observado en muchos pacientes hospitalizados que el coronavirus SARS-Covid-2 (causante del covid-19) afecta al sistema inmune, causando el agotamiento de una población de células esenciales para su correcto funcionamiento. De hecho, algunos tratamientos farmacológicos para regular el sistema inmune pueden ayudar a algunos enfermos, pero matar a otros.

La investigación ofrece pistas de porqué muy pocos niños enferman aun cuando se contagien y actúen como vectores de la enfermedad.

Esta situación, en la que algunos quieren ver reminiscencias del virus VIH, podría requerir «cócteles farmacológicos» para un tratamiento resolutivo.

El pasado mes de mayo (2020) se publicó un artículo que hacía referencia a un conjunto de graves alteraciones del sistema inmunitario, incluida la disminución de la población de células T, responsable de la denominada inmunidad innata.

En otro estudio, no sometido (30 de junio de 2020) a revisión por pares (peer-review), los investigadores concluyeron que las células T y B estaban inactivas en aproximadamente el 30% de un grupo de 71 pacientes con covid-19.

Otro trabajo realizado en la República Popular China también ha demostrado que en muchos pacientes gravemente enfermos con covid-19 se observó un agotamiento de células T. Por el momento no existe una explicación de este fenómeno, tan solo teorizaciones.

No obstante hay que ser muy cauto con estos hallazgos antes de establecer indubitadas relaciones de causalidad. El hecho de estar gravemente enfermo por casi cualquier causa puede causar estragos en el sistema inmunitario. En todos estos estudios falta un grupo control (enfermos graves infectados con otro virus, tal como el de la gripe estacional, por ejemplo).

Uno de los estudios más detallados, todavía pendiente de revisión por Nature Medicine, ha sido realizado por Adrian Hayday, inmunólogo del King’s College de Londres. En este trabajo se compararon 63 pacientes con covid-19 ingresados en el St. Thomas’ Hospital de Londres con 55 personas sanas, algunas de ellas ya recuperadas de la infección. El estudio se planteó con la premisa de que los pacientes generarían una importante respuesta inmune al coronavirus. Hasta ahora la mayoría de los infectados que se recuperan de la infección por covid-19 no manifiestan síntomas residuales. Sin embargo, el subgrupo de pacientes que enferma más gravemente puede experimentar un deterioro del sistema inmunológico que explicaría por qué reaccionan de una manera exagerada, que remeda a los pacientes con sepsis. Una teoría es que los pacientes podrían tener sistemas inmunitarios que luchan poderosamente contra el virus, pero de modo ineficiente.

Los investigadores hallaron que una de las alteraciones más notables en los pacientes con covid-19 fue el incremento de una molécula, IP10[2], que moviliza las células T. De modo habitual, los niveles tisulares de IP10 se elevan durante un muy breve intervalo temporal y, de resultas, las células T se movilizan hacia el lugar de la inflamación. Sin embargo, en pacientes infectados con SARS-Covid-2[3], al igual que sucedía en pacientes con SARS-Covid-1 y MERS[4], los niveles tisulares de IP10 aumentan, pero se mantienen elevados. Esta activación (aumento de la concentración de IP10) sostenida puede desencadenar una señal caótica. La activación mantenida debilita a las células T, que se comportándose de manera aberrante; muchas terminan mueriendo, y las reservas corporales de células T disminuyen drásticamente. Esto es más evidente en pacientes con edades avanzadas en las que el timo (glándula donde se producen las células T, de ahí la letra con que se designan) es menos eficiente.

La teorización anterior explicaría porqué algunas personas responden al virus tan agresivamente que se desencadena la denominada «tormenta de citoquinas» que puede dañar más al enfermo que el propio virus. La «tormenta de citoquinas» también se ha observado durante los tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer, en los que la agresividad de la respuesta frente al tumor puede matar al paciente.

Estas reacciones exageradas se intentan atenuar con medicamentos que bloquean la acción de otra trascendente citoquina, la interleucina-6 (IL6). Esta interleucina actúa como un organizador de las células inmunes. Sin embargo, estos medicamentos («inhibidores de la acción de la IL6») solo parecen dar buenos resultados en los pacientes cuando los niveles de IL6 están elevados.

La nueva investigación puede ayudar a resolver otra cuestión: ¿por qué los niños no suelen enfermar de covid-19, aun cuando se contagien y actúen como transmisores asintomáticos?

Durante la infancia el timo[5] (fuente de linfocitos T) es una glándula muy eficiente. Ello les permite anticiparse al efecto destructor del coronavirus sobre esta subpoblación de células inmunitarias. Con la edad (a partir de la adolescencia), la glándula se atrofia progresivamente y la producción de linfocitos T es residual, siendo el bazo el encargado de esta tarea en la adultez.

En este punto recordemos que el VIH (retrovirus causante del SIDA) destruye la subpoblación de linfocitos T4, haciendo al organismo más vulnerable a las infecciones oportunistas. Sin embargo, de este hecho no se ha de extrapolar relación alguna entre el VIH y el SARS-Covid-2.

No obstante, una enseñanza que se puede extraer de la experiencia con el VIH es que tal vez los tratamientos se deban abordar mediante varios antivirales simultáneos, esto es, un «cóctel farmacológico». De hecho, se han empleado empíricamente diversos medicamentos antirretrovirales durante la fase más aguda de la pandemia.

No existe consenso sobre lo adecuado del tratamiento antiviral en pacientes gravemente enfermos en los que el principal problema es una desmesurada respuesta inmunitaria.

La Humanidad ha puesto sus esperanzas en el desarrollo de una vacuna, sin tener en cuenta los riesgos asociados a su rápido e inexperimentado desarrollo. Tal vez, una opción más realista sea el tratamiento farmacológico mediante uno, o posiblmente varios, medicamentos antivirales.

Zaragoza, a 30 de junio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

 

[1] Muchas infecciones víricas también dan lugar a pérdida de los sentidos del olfato (anosmia) y gusto (disgeusia).

[2] IP es el acrónimo de INF-ꝩ-inducible-Protein. Es una proteína pleiotrófica que entre otras funciones juega un trascendente papel en la atracción de las células T activadas a los lugares de inflamación.

[3] SARS es el acrónimo en inglés de Severe Acute Respiratory Syndrome.

[4] MERS es el acrónimo en inglés de Middle East Respiratory Syndrome.

[5] Timo (popularmente molleja): Diminuta glándula con forma piramidal de unos 10g de peso en un adulto, situada detrás del esternón. Su función es primordial durante la infancia. A partir de la adolescencia va degenerando (sustituido por tejido graso), cuando su función es reemplazada por otros órganos, fundamentalmente el bazo.


Marina Voroshilova y su esposo, Mikhail Chumakov (a la izquierda de la fotografía) examinan a un niño de tres años en el Instituto Kenny [Elisabeth] en Minneapolis, Estados Unidos.

Año 1959: Dos investigadores soviéticos, Marina Voroshilova y Mikhail Chumakov llevaron a cabo en Moscú un experimento de vital importancia usando a sus hijos a modo de cobayas.

El experimento consistió en la administración en un terrón de azúcar conteniendo un poliovirus debilitado. Se trataba de una vacuna oral no experimentada con anterioridad contra la poliomielitis (apocopada polio).

En la actualidad aquellos niños «cobayas» de 1959 son prestigiosos virólogos. La vacuna oral contra la poliomielitis podría ser un arma estratégica frente al coronavirus SARS-Covid-2.

La vacuna oral contra la polio se desarrolló en Estados Unidos, pero fue en la URSS donde comenzó a probarse de modo generalizado.

Durante su empleo masivo en niños soviéticos se observó que quienes recibieron la vacuna no contrajeron enfermedades víricas durante los meses siguientes. De hecho, la vacuna se comenzó a administrar a los niños cada otoño como prevención contra la gripe estacional.

Varios grupos de investigación, algunos en Rusia, plantean en la actualidad (junio 2020) la utilización de vacunas ya existentes, como la de la polio elaborada con virus vivos debilitados y otra contra la tuberculosis (bacilo BCG – Bacilo Calmette Guérin), para reducir el riesgo de contagio del covid-19. Con ellas se pretende conseguir cierto grado de resistencia, siquiera a corto plazo, contra la infección por SARS-Covid-2.

La antigua URSS desarrolló programas de investigación sobre vacunas, experimentando con los propios científicos y sus familias, hecho considerado irresponsable por sus homólogos occidentales. Obviamente sería más adecuado disponer de una vacuna desarrollada específicamente contra el coronavirus, dado que los posibles beneficios de una vacuna reutilizada (para fines distintos de los que fue diseñada) son limitados (menor protección y duración del efecto).

Uno de los defensores del uso de la vacuna de la polio contra el coronavirus es Robert Gallo, actual director de la Maryland School of Medicine, y uno de los descubridores del virus VIH[1]. Incluso si la protección [de la vacuna de la polio] solo durase 1 mes, la reducción de la morbilidad y mortalidad sería muy significativa.

No obstante, existen riesgos. Billones de personas hemos sido vacunados contra la polio hasta la casi total erradicación de la enfermedad en todo el mundo. Aunque en casos extremadamente raros, el virus atenuado (usado en la vacuna) puede mutar a serotipos más peligrosos y dar lugar a potenciales brotes epidémicos. Una de las secuelas más conocidas y dramáticas de la polio era la parálisis y discapacidad asociada. Con las vacunas de la polio, este riesgo es mínimo, pero no nulo (aproximadamente 1 caso cada 2,7 millones de vacunaciones).Una vez que un país logra la erradicación natural de la poliomielitis se ha de interrumpir la vacunación oral (con virus inactivados). Así sucedió en Estados Unidos hace veinte años. En España continúa formando parte del calendario de vacunación.

Las vacunas orales contra la poliomielitis contienen distintos serotipos (variantes genéticas) del virus. Cada vacuna puede contener 1, 2 o todos (3) serotipos del poliovirus debilitado. Cada tipo de vacuna tiene ventajas e inconvenientes.

Los virus que se hallan en la vacuna de la polio se replican muy eficazmente en el intestino humano (cada virus produce unas diez mil copias), pero no penetran en el tejido nervioso. No causan, por lo tanto, la enfermedad pero estimulan al sistema inmunitario a producir anticuerpos específicos contra el virus.

Este mes de junio (2020) el National Institute of Allergy and Infectious Disease, en colaboración con la universidad de Buffalo, la Cleveland Clinic y el Roswell Park Comprehensive Cancer Center (también en Buffalo), todos de Estados Unidos habían planificado un estudio para evaluar la efectividad de la vacuna de la polio oral (elaborada con virus atenuados) entre trabajadores sanitarios. Sin embargo, la Food and Drug Administration no ha autorizado de momento el estudio, diseñado por Robert Gallo, por el riesgo de que el poliovirus pueda llegar a los sistemas de distribución de agua y desencadenar infecciones. Cuando se redacta este texto (26 de junio de 2020) la autorización continúa pendiente de resolución.

Otros países han iniciado los ensayos con la vacuna de la polio como protección (temporal) contra el coronavirus. Ya han comenzado en Rusia, y están planificados en Irán y Guinea-Bissau.

Con independencia de estos proyectos de utilización de vacunas antiguas (contra la polio, y BCG contra la tuberculosis), 125 vacunas potenciales se hallan en diversos estadios de investigación preclínica. Estas vacunas usarán fragmentos del virus, bien de su ácido nucleico (ARN) o proteínas de la cápside vírica, sobre todo la proteína S (de Spike) que sobresale y otorga [al virus] su aspecto característico de «corona solar», tal como la describió June Almeida, la técnico de laboratorio escocés cuando lo descubrió bajo la ampliación del microscopio electrónico mientras trabajaba en un hospital de Toronto, Canadá.

Por el contrario las vacunas antiguas (contra la polio y BCG) usan virus (polio) o bacterias (micobacterias tuberculosas) vivas, aunque atenuadas en su virulencia.

La primera vacuna contra la poliomielitis fue desarrollada por Jonas Salk. Está elaborada con virus muertos y debía inyectarse, un problema para los programas de inmunización generalizada en países pobres. Cuando esta vacuna se comercializó en 1955, Albert Sabin se afanaba en desarrollar una vacuna por vía oral hecha con poliovirus vivos debilitados. Al principio hubo reticencias hacia una vacuna elaborada con virus atenuados, frente a la de Jonas Salk formulada con virus muertos.

Albert Sabin entregó sus cepas [de virus atenuados] a un matrimonio de virólogos soviéticos, Mikhail Chumanov y Marina Voroshilova.

El primero que se vacunó fue el propio Mikhail Chumanov. Sin embargo, dado que la vacuna se destinaba a niños, el matrimonio vacunó a sus tres hijos y varios sobrinos (fotografía del matrimonio y sus tres hijos en su casa cerca de Moscú en el año 1960).

Sus experimentos persuadieron a Anastas MIkoyan, un importante funcionario del Partido Comunista, quien autorizó la realización de ensayos más extensos. Estos estudios sirvieron de aval para la producción mundial de la vacuna de Albert Sabin a partir del año 1961. Toda esta historia se ha de contextualizar en los años más inflexibles de la Guerra Fría entre Estados Unidos y la URSS. El propio Albert Sabin fue investigado por el comité de actividades antinorteamericanas.

Una observación que realizó Mikhail Voroshilova hace varias décadas ha despertado interés en la actual pandemia de coronavirus: un niño sano se contagia no menos de doce veces con virus respiratorios (la mayoría también coronavirus) que no desencadenan enfermedad alguna, o ésta es muy leve (poco más que un resfriado común). Sin embargo, tras la administración de la vacuna de la polio se observó que los niños no se infectaban con estos virus banales.

Marina Voroshilova llevó a cabo un extenso estudio con alrededor de 320.000 niños soviéticos en el período de 1968 a 1975. Uno de los hallazgos del estudio fue la disminución de la incidencia de gripe en personas vacunas contra la polio.

Marina Voroshilova obtuvo el reconocimiento en la Unión Soviética por demostrar la relación entre las vacunas y la protección frente a las enfermedades víricas, efecto que atribuyó a la activación del sistema inmunológico.

Uno de sus hijos (los primeros niños que recibieron la vacuna oral contra la polio en todo el mundo), Peter Chumanov es, hoy día, director científico del Engelhardt Institute Molecular Biology (Moscú) adscrito a la Academia de Ciencias de Rusia, y cofundador de una empresa en Cleveland (Estados Unidos) dedicada al estudio del tratamiento del cáncer mediante virus. Esta empresa ha diseñado alrededor de 25 virus contra tumores. Siguiendo la estela de sus padres, ensayó la toxicidad de estos virus en él mismo. Y, ¡cómo no!, se ha vacunado contra la polio como protección contra el covid-19.

Otra de sus hijas (no aparece en la fotografía porque cuando se tomó no había nacido), Ilia Chumanov, bióloga molecular, participó en la secuenciación del genoma humano en Francia.

Otro de sus hermanos, Alexei Chumanov trabajó como investigador del cáncer en el Cedars-Sinai Medical Center en Los Ángeles, California. Mientras trabajaba en Moscú desarrolló una vacuna contra la hepatitis E[2], que se auto-inyectó. ¡Una tradición familiar!

El tercer niño de la fotografía familiar, Konstantin Chumakov, es actualmente director asociado de la Oficina de Investigación y Evaluación de Vacunas de la Food and Drug Administration estadounidense. En su actual puesto es una persona trascendente en la autorización de las potenciales vacunas contra el SARS-Covid-2. Es así mismo coautor, junto a Robert Gallo, de un reciente artículo de la revista Science que promueve la utilización de vacunas ya existentes, como protección (temporal) frente a infecciones víricas. Konstantin Chumanov y Robert Gallo publicaron en prensa divulgativa (US Today) un artículo de opinión sobre la posible utilidad de la vacuna oral de la polio frente al coronavirus.

Los experimentos como los llevados a cabo por el matrimonio moscovita formado por Marina Voroshilova y Mikhail Chumanov serían hoy día impensables. Sin embargo, cuando se realizaron permitieron salvar de la muerte o la parálisis a un sinnúmero de niños en todo el mundo.

Zaragoza a 26 de junio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

[1] VIHVirus Inmunodeficiencia Humana causante del SIDA.

[2] La hepatitis E se considera un problema de salud pública en países pobres o en graves situaciones socioeconómicas. La única preparación comercializada de vacuna contra la hepatitis E es HEV239, registrada con el nombre de Hecolin®. En la República Popular China se recomienda al grupo poblacional entre 16 y 65 años. Sin embargo, los datos disponibles a escala mundial sobre la morbilidad y mortalidad por hepatitis E son escasos. La Organización Mundial de la Salud todavía no se ha posicionado en este asunto.


LA LUCHA CONTRA EL CORONAVIRUS ESTÁ ACELERANDO LA EXPANSIÓN DE OTRAS ENFERMEDADES

Allay Ngandema, de tres años, recibe la comida de su madre, Maboa Alpha, en el área reservada a los enfermos de sarampión en el hospital Boso Manzi, República Democrática del Congo.

Un efecto colateral de la lucha contra la infección por covid-19 en los países con rentas bajas es la interrupción de muchos programas de vacunación y la consiguiente expansión de las enfermedades asociadas.

Al objeto de evitar la expansión del coronavirus, tanto la Organización Mundial de la Salud como UNICEF (acrónimo de United Nations Chidren’s Fund) recomendaron que se evitaran las reuniones de niños en dispensarios y clínicas locales, donde se suelen administran las vacunas de manera grupal.

Todavía peor: la paralización del tráfico aéreo imposibilitó la distribución de las vacunas y la llegada de los sanitarios. Todo aquello que no fuese coronavirus pareció pasar a un segundo plano.

La difteria está resurgiendo en Paquistán, Bangladesh y Nepal; los casos de cólera están aumentando en Sudán del Sur, Camerún, Mozambique y Yemen. Se ha notificado la aparición de una cepa mutada del virus de la polio (poliovirus) en más de treinta países.

El sarampión, que ya había reaparecido antes de la pandemia del SARS-Covid-2, se está propagando en Bangladesh, Brasil, Camboya, República Centro-Africana, Iraq, Kazajstán, Nepal, Nigeria y Uzbekistán.

De los 29 países que actualmente han suspendido las campañas de vacunación contra el sarampión debido a la pandemia, en 18 se han producido brotes de la enfermedad. Según la Measles and Rubella Initiative («Iniciativa [contra el] sarampión y la rubéola»), 178 millones de niños se hallan en riesgo de no recibir las vacunas en el presente año (2020). Todas las organizaciones, filantrópicas y gubernamentales, están instando a que los responsables sanitarios de estas naciones reanuden los programas de vacunación infantil, controlando hasta donde sea posible la expansión del covid-19.

Según un estudio realizado en el año 2019 por Vaccine Impact Modeling Consortium[1] los programas de vacunación de enfermedades prevenibles han evitado la muerte de 35 millones de personas, niños en su mayoría, durante los últimos veinte años.

Tedros Adhanom Ghebreyesus, actual director de la Organización Mundial de la Salud, ha declarado que la interrupción, siquiera temporalmente, de los programas de vacunación debido a la actual pandemia de covid-19, podría echar a perder décadas de progreso en la prevención de trascendentes enfermedades. Un caso paradigmático es el resurgimiento del sarampión en numerosos países.

Sin embargo, los obstáculos para reiniciar las campañas de vacunación son importantes: de una parte muchos trabajadores sanitarios han derivado su quehacer hacia los enfermos y contagiados por SARS-Covid-2; y, de otro lado, muchos padres, algunos reticentes frente a las vacunas, evitan las clínicas y dispensarios locales.

UNICEF suministra vacunas a cien países, protegiendo al 45% aproximadamente de todos los niños menores de 5 años.

Durante una cumbre mundial a principios de este mes (junio 2020), GAVI (Global Alliance Vaccine Initiative), organización creada por la Bill and Melinda Gates Foundation anunció que había establecido compromisos para la entrega de más de ocho mil millones de dólares como contribución a los programas de vacunación en países de rentas bajas y medias, a la vez que se estaba preparando para financiar las vacunas contra el SARS-Covid-2 tan pronto estén disponibles.

Sin embargo, los problemas logísticos que dificultan la distribución de las vacunas ya establecidas, podrían complicar también el envío de la vacuna contra el SARS-Covid-2.

Para acceder a comunidades aisladas en el bosque lluvioso tropical los sanitarios deben, en ocasiones, viajar en canoas por los ríos, acompañados de intérpretes de los dialectos locales. Las gentes de esos apartados lugares han oído hablar de la pandemia, pero son reacios a vacunarse contra otras enfermedades que ignoran, creyendo que asumen riesgos de contraer el nuevo virus si aceptan que a sus hijos se les administren las inyecciones. En estas remotas regiones el sarampión, mucho más mortífero que el covid-19, ya ha adquirido dimensión epidémica.

Para empeorar las cosas, el pasado mes de abril, dos investigadores afirmaron en la Radio Televisión francesa (ORTF) que las vacunas contra el coronavirus SARS-Covid-2 deberían ensayarse en África. Este comentario avivó los odiosos recuerdos del colonialismo francófono, sobre todo en lo que hoy día es la República Democrática del Congo, que fue parte del llamado Congo Belga, de horrible historia. Estos comentarios pueden incrementar, con razón, las suspicacias hacia la medicina occidental.

Mientras muchos padres, tras explicación persuasiva, nunca por imposición, aceptan vacunar a sus hijos contra el sarampión y otras enfermedades prevenibles, otros rechazan la administración de las vacunas, dejando a sus hijos vulnerables frente a enfermedades graves y con frecuencia mortales.

La República Democrática del Congo (antiguo Zaire), segundo país más extenso de África después de Argelia, decidió el pasado mes de enero (2020) iniciar un programa nacional de inmunización. La urgencia se debía a la epidemia de sarampión que brotó en el año 2018, habiéndose notificado hasta ahora más de 60.000 casos y 800 muertos, niños en su mayoría. Además, el virus hemorrágico ébola ha resurgido (sucede esporádicamente), junto un repunte de tuberculosis y cólera.

La República Democrática del Congo inició en 2018 un programa de inmunización en nueve provincias. Fue un relativo éxito teniendo en cuenta la extensión geográfica y las precarias infraestructuras del inmenso país. Solo en la capital (Kinsasa) el porcentaje de niños vacunados aumentó del 42 al 62% (datos de 2019, últimos disponibles).

Esta primavera cuando se estaba preparando la campaña de vacunación del presente año apareció la pandemia de covid-19[2]. Las campañas de vacunación, que se llevan a cabo juntando a cientos de niños en patios colegiales o mercados, era inviable dado el riesgo de propagación del coronavirus SARS-Covid-2. Incluso la inmunización de rutina, que se realiza en dispensarios y clínicas locales, se interrumpió en muchas regiones. Además, el distanciamiento social en determinadas comunidades de países con bajos estándares de vida (favelas, campos de refugiados, caravanas de inmigrantes, etc.) es impensable.

Las autoridades de salud de la República Democrática del Congo permitieron que la vacunación contra el sarampión continuase en aquellas áreas donde esta enfermedad se ha tornado endémica, siempre que no se hubiesen notificados casos de covid-19. Sin embargo, la pandemia paralizó los vuelos internacionales que traerían suministros médicos, y varias provincias comenzaron a quedarse sin vacunas contra la poliomielitis, el sarampión y la tuberculosis[3].

Cuando finalmente los suministros llegaron a la capital, Kinsasa, no se pudieron llevar a otros lugares del país porque los vuelos domésticos estaban cancelados. La distribución por vía terrestre o fluvial era impracticable. Naciones Unidas utilizó sus aviones para llevar a cabo una distribución, que aunque voluntariosa resultó a todas luces insuficiente. Además, algunos trabajadores sanitarios dejaron de actuar al carecer de mascarillas, guantes y gel desinfectante. Otros, fueron redirigidos al tratamiento de enfermos de covid-19.

La situación con la poliomielitis (apocopada polio) es especialmente alevosa; más de 85.000 niños congoleños no han recibido la vacuna. Un brote de esta enfermedad podría echar a perder décadas de lucha contra la enfermedad, prácticamente erradicada en todos los países desarrollados.

La situación es especialmente inquietante en Paquistán y Afganistán, donde se han registrado 61 casos de poliomielitis causada por el virus de la polio salvaje tipo 1. En otros países, Chad, Ghana, Etiopía y, otra vez Paquistán, han aparecido casos de poliovirus tipo 2, mutados por la presión de selección ejercida por la vacuna oral (con virus atenuados) de Albert Sabin[4], de uso generalizado en la mayoría de los países.

Con todo, la enfermedad que más preocupa a los funcionarios de salud es el sarampión. El virus causante es altamente contagioso[5] (más que el coronavirus SARS-Covid-2). Si una persona no-vacunada entra en una habitación donde ha estado un enfermo de sarampión 1 o 2 horas antes, la probabilidad de contagiarse es del 100%.

En niños de menos de 5 años, la mortalidad por sarampión se halla en el rango 3% a 6%, incrementada por condiciones de hacinamiento (campos de refugiados, por ejemplo), desnutrición e higiene precaria. La muerte sobreviene por complicaciones como neumonía, encefalitis e incluso diarrea grave no controlada.

En 2018 (último año con datos disponibles) se produjeron en todo el mundo alrededor de 10 millones de infecciones por sarampión, con 142.300 fallecimientos; y todo ello a pesar de un mejor funcionamiento de los programas de inmunización.

Otro ejemplo es Etiopía, país de origen del actual director de la Organización Mundial de la Salud. Antes de la pandemia [covid-19], el 91% de los niños de la capital, Addis Abeba, recibieron la primera dosis de la vacuna contra el sarampión[6], porcentaje que fue del 29% en áreas rurales. La llamada «inmunidad de rebaño»[7], con la que se evita la aparición de un brote infeccioso potencialmente epidémico, se consigue cuando la cobertura es del 95% o superior (tras la administración de dos dosis de vacuna). El gobierno etíope, contra toda lógica, interrumpió la vacunación en abril, centrando sus esfuerzos en la lucha contra el coronavirus. Desde entonces los casos de sarampión en el país etíope no han dejado de aumentar.

No solo en países con bajos estándares de desarrollo socioeconómico han visto frenados los programas de vacunación. En Estados Unidos, desde la aparición del coronavirus SARS-Covid-2 los índices de vacunación de las enfermedades prevenibles han disminuido de manera muy significativa.

Se estima que alrededor de 80 millones de niños menores de 1 año se hallan en riesgo de interrumpir (o no iniciar) los programas de vacunación, hecho que pone en grave riesgo su salud y su supervivencia.

Un aspecto del problema es que muchos países, con presupuestos sanitarios muy reducidos, han derivado todas sus partidas de gasto a la lucha contra el covid-19, desatendiendo otros aspectos, incluso más importantes para la salud y prosperidad de sus nuevas generaciones.

Zaragoza, a 24 de junio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

[1] Vaccine Impact Modeling Consortium está constituido por un grupo de académicos de Salud Pública.

[2] Declarada pandemia por la Organización Mundial de la Salud el 11 de marzo (2020).

[3] La vacuna BCG (Bacilo Calmette Guérin).

[4] La vacuna inyectable contra la polio formulada con virus muertos fue desarrollada por Jonas Salk, con anterioridad a la vacuna oral (con virus atenuados) de Albert Sabin.

[5] Mediante aerosoles al hablar, respirar o toser, permaneciendo largo tiempo en suspensión en el ambiente.

[6] La vacuna contra el sarampión, junto a las de la rubéola y parotiditis, constituye la denominada «triple vírica».

[7] «Inmunidad de rebaño»: es la inmunidad que deriva de la interrupción de la progresión geométrica (exponencial) de la transmisión de un patógeno, cuando un elevado número de personas susceptibles ha sido vacunada.


Tomisaku Kawasaki ha vuelto a la actualidad estos días por dos tristes razones: de un lado su fallecimiento el 5 de junio (2020) en Tokio, a los 95 años de edad, y de otra parte por los supuestos casos de la enfermedad que lleva su apellido entre algunos niños con covid-19.

La enfermedad de Kawasaki, epónimo de su apellido, se reconoció como una entidad patológica independiente en el año 1967. Hoy día existe la Kawasaki Disease Foundation.

Tomisaku Kawasaki era pediatra en Tokio en 1961 cuando realizó la anamnesis de un niño de 4 años con fiebre elevada, ojos enrojecidos y una llamativa erupción cutánea, además de otros síntomas (ver más adelante descripción detallada). Como cualquier pediatra, el primer diagnóstico (empírico) fue escarlatina, infección estreptocócica. Sin embargo, el cultivo de laboratorio de un frotis de garganta, lejos de confirmar el diagnóstico, lo complicó. Un año después, otros seis niños ingresaron con idéntica sintomatología. El cuadro clínico era una incógnita. T. Kawasaki comenzó a registrar todos los casos similares, hasta que en el año 1967 publicó un artículo referencial en una revista médica japonesa en la que describía una nueva enfermedad a la que denominó Síndrome de ganglios linfáticos mucocutáneos, si bien el nombre que perduró fue enfermedad de Kawasaki. Las tres denominaciones para la enfermedad usadas hoy día son las siguientes: Enfermedad (o Síndrome) de Kawasaki, Síndrome ocular-mucocutáneo, y Síndrome agudo y febril de los nódulos linfáticos mucocutáneos.

La primera publicación en lengua inglesa de esta enfermedad es: Kawasaki T., et al. A new infantile acute febrile mucocutaneous lymph node syndrome (MLNS) prevailing in Japan. Pediatrics 1974; 54(3): 271-6.

Algunas anamnesis de la enfermedad fueron las siguientes:

1961: el 5 de enero Tomisaku Kawasaki examinó a un niño de 4 años y 3 meses con un curioso complejo de síntomas clínicos:

El niño mostró fiebre elevada durante alrededor de dos semanas, hiperemia conjuntival bilateral sin secreción, labios secos pero enrojecidos y fisurados, un enrojecimiento difuso de la membrana mucosa de la cavidad oral, lengua de fresa, adenopatía cervical no purulenta del lado izquierdo, eritema polimorfo difuso en el cuerpo, y enrojecimiento notable en las palmas de las manos y plantas de los pies. En manos y pies se observaba edema y esclerodermia con ulterior descamación de las yemas de los dedos.

El caso clínico se atribuyó a escarlatina atípica o «Síndrome Steven-Johnson» leve. Finalmente en la historia clínica quedó reflejado «diagnóstico desconocido».

1962: Kawasaki presentó en una Reunión Pediátrica Regional en Chiba una ponencia titulada «Síndrome no-escarlatina con descamación de las yemas de los dedos» elaborada a partir de 7 casos clínicos. El trabajo pasó desapercibido.

1967: Kawasaki presentó 50 casos clínicos registrados a lo largo de seis años, que compartían características que involucraban a la piel, mucosas y ojos.

…He observado, desde enero de 1961 hasta noviembre de 1966, cincuenta casos símiles al llamado Síndrome Mucocutáneo Ocular, con algunas diferencias entre ellos. Tras un examen detallado concluyo (sic) que se trata de un síndrome único, y distinto a cualquier otro conocido. La descripción de los casos clínicos se acompañaba de detallados registros de laboratorio.

1974: Tomisaku Kawasaki publicó una revisión exhaustiva de las características clínicas del todavía entonces llamado Síndrome febril de ganglios linfáticos mucocutáneos. El análisis retrospectivo confirmó que la enfermedad se había diseminado ampliamente en Japón, con más de 6.000 casos hasta finales de 1973. La mortalidad referida era baja pero relativamente invariante, secundaria a insuficiencia cardíaca.

Entre el 1% y el 2% de los pacientes fallecían de manera repentina a consecuencia de insuficiencia cardíaca. Las 13 necropsias realizadas mostraban periarteritis nodular infantil acompañada de trombosis coronaria y aneurisma. Estas secuelas también se observaban entre los niños que sobrevivían a esta nueva enfermedad.

1979: Reconocimiento mundial de la nueva enfermedad, cuando la undécima edición del libro Texbook of Pediatrics (páginas 673-674) añadió el término epónimo (enfermedad de Kawasaki) al denominado hasta entonces Síndrome febril de los ganglios linfáticos mucocutuáneos.

2002: Publicación en inglés de un artículo original de Tomisaku Kawasaki, publicado inicialmente en una revista japonesa en 1967. El artículo en inglés se puede encontrar en: Pediatric Infectious Disease Journal 2002; 21: 1-38.

2004: Definición de la American Heart Association: la enfermedad de Kawasaki es una vasculitis aguda auto-limitada de la infancia caracterizada por fiebre, conjuntivitis bilateral no exudativa, eritema labial y de la mucosa oral, erupción cutánea y linfadenopatía cervical. Los aneurismas de las arterias coronarias o la ectasia se desarrollan en aproximadamente el 15% al 25% de los niños no tratados, y son la causa de fallecimiento por isquemia cardíaca en un porcentaje de casos bajo pero relativamente predecible.

Referencia bibliográfica: Newburger J.W., et al. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Statement for Health Professional For Committee of Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasali Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Pediatrics 2004; 114(6): 1708-33.

Durante los meses de pandemia por SARS-Covid-2 (causante de la enfermedad covid-19) algunos niños infectados desarrollaron un cuadro clínico inflamatorio con múltiples síntomas que, en conjunto, remedaban la enfermedad de Kawasaki. A pesar de las semejanzas, se cree que se trata de situaciones clínicas diferentes.

Tomisaku Kawasaki había nacido el 7 de febrero de 1925 en Tokio, graduándose en medicina (universidad de Chiba) en 1948, logrando la especialidad den pediatría en lo que hoy día es el Centro Médico de la Cruz Roja japonesa. En aquel año Japón todavía no se había recuperado, ni económica ni emocionalmente, del dramático final de la Segunda Guerra Mundial, tras las explosiones nucleares de Hiroshima y Nagasaki (6 y 9 de agosto, respectivamente de 1945).

En el año 1967, T. Kawasaki había compilado cincuenta casos. Una vez que se publicó su trabajo retrospectivo ese mismo año, otros médicos en Japón notificaron casos símiles.

La enfermedad de Kawasaki suele manifestarse en niños menores de 5 años y sin conexión aparente entre ellos. En muchos casos la enfermedad deja secuelas cardíacas y, en unos pocos casos, su evolución es mortal.

¿Por qué esta enfermedad surgió durante la década de 1960? Es probable, en declaraciones de Tomisaku Kawasaki, que la vacunación contra el sarampión destapase estos cuadros clínicos, que antes podían pasar desapercibidos como clínica del sarampión.

En la entrevista de 2012, el Dr. Kawasaki especuló por qué comenzaron a surgir distintos casos de la nueva enfermedad en la década de 1960. «Probablemente, el uso de la vacuna contra el sarampión facilitó el reconocimiento de los casos de esta nueva entidad», dijo, «porque los casos de sarampión se volvieron menos comunes en la población».

El primer grupo de pacientes fuera de Japón se identificó en Hawái, Estados Unidos. Nadie ha descubierto la causa de la enfermedad de Kawasaki, pero se ha especulado mucho al respecto. Tomisaku Kawasaki dirigió en Tokio un centro de investigación dedicado específicamente al estudio de la enfermedad.

Zaragoza, a 22 de junio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Leo Henry Sternbach nació en 1908 en lo que hoy día es Croacia, falleciendo en Estados Unidos, donde llevó a cabo casi toda su vida profesional, en el año 2005. A comienzos del siglo XX Croacia era una región autónoma del Imperio de Austria Hungría. Al término de la Gran Guerra, en 1918, Croacia se constituyó como estado independiente durante apenas tres años, hasta que entró a formar parte en 1921 del Reino de serbios, croatas y eslovenos bajo Alejandro I. Desde 1921 el país pasó a llamarse Yugoslavia. Como tal se mantuvo hasta su desmembración violenta durante los primeros años de la década de 1990, cuando Croacia, junto con otros estados de la federación yugoslava (Eslovenia y Bosnia-Herzegovina) recuperaron su independencia.

Leo Henry Sternbach sintetizó la estructura benzodiacepina durante su etapa de investigador post-doctoral en la universidad de Cracovia (Polonia) en la década de 1930. La dramática historia polaca, con la doble invasión, de Alemania desde el oeste, y de la URSS desde el este, hizo que ésta, y todas las investigaciones en curso se perdieran.

Volvemos a encontrar a Leo Sternbach en 1954, trabajando en el laboratorio Hoffman-La Roche, en Nutley, New Yersey, Estados Unidos. Allí recuperó sus investigaciones de juventud. Sintetizó más de cuarenta moléculas con estructura benzodiacepina. Ninguna mostró actividad farmacológica.

Su perseverancia condujo a finales de 1955 a la síntesis de un compuesto con número de catálogo RO-5-0690. No se le prestó mayor atención. Sin embargo, en mayo de 1957, la olvidada molécula (RO-5-0690) fue valorada en el departamento de Farmacología del laboratorio Hoffmann-La Roche dirigido entonces por Lower Randall. Apenas dos meses más tarde (julio 1957) se tuvo constancia que esta molécula, inicialmente llamada metaminodiacepóxido, más tarde Clordiacepóxido) tenía acciones sedante, hipnótica y contrarrestaba los efectos de la estricnina[1].

En marzo de 1958 la estructura del metaminodiacepóxido (Clordiacepóxido) se identificó correctamente como derivado del 1,4-benzodiacepina. Contra todo pronóstico esta línea de investigación estuvo a punto de ser abandonada.

Sin embargo, a comienzos de 1958 dosis elevadas de esta sustancia se administraron a pacientes geriátricos, notificándose efectos muy significativos: sedación, ataxia (incoordinación muscular) y disartria. Estos efectos no parecían muy atractivos terapéuticamente, y, por tercera vez, la investigación sobre benzodiacepinas con fines farmacéuticos estuvo a punto de quedar olvidada.

Leonard Hines, a la sazón director del Roche Biologic Research, envió muestras de Clordiacepóxido a diversos médicos[2] para que evaluasen su posible utilidad como fármaco psicoactivo. Uno de ellos, Irvin Cohen, que ejercía la medicina privada en Houston, tenía experiencia porque ya había usado Clorpromacina y el «tranquilizante maravilloso», Meprobamato.

Los tres médicos concluyeron que RO-5-0690 tenía valiosas propiedades ansiolíticas.

En un estudio ulterior, John Kinross-Wright, James A. Kinght, e Irving Cohen evaluaron RO-5-0690 en tres escenarios: entre presidiarios, en un entorno hospitalario, y entre pacientes ambulatorios. Los resultados confirmaban lo que se había observado en los primeros ensayos (no-estandarizados): la molécula tenía indiscutibles efectos ansiolíticos.

Titus Harris publicó el 12 de marzo de 1960 en la revista JAMA (acrónimo de Journal American Medical Association) la primera comunicación sobre la efectividad de RO-5-0690[3].

Lower Randall (recordemos: director del Departamento de Farmacología de Hoffmann-La Roche) consideró que la molécula era suficientemente importante como para llevar a cabo un simposio específico que finalmente tuvo lugar en la universidad de Texas, Galveston entre los días 13 y 15 de noviembre de 1959.

El 24 de febrero de 1960 la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó el Clordiacepóxido y el mes siguiente (marzo) se comercializó con el nombre registrado de Librium®, siendo la primera benzodiacepina que llegó al mercado farmacéutico .Ese mismo mes, Bird y Boyle publicaron un trabajo sobre el nuevo fármaco; y, en noviembre[4], Tobin y Nolan Lewis publicaron otro en la revista JAMA[5].

Al Clordiacepóxido le siguieron el Diacepam y el Oxacepam. Fue la espita que abrió la carrera de las benzodiacepinas: se sintetizaron más de 3.000 moléculas con esta estructura básica, de las que se comercializaron en distintos países alrededor de cien, la mayoría promocionadas principalmente como ansiolíticos o hipnóticos en función de la dosis a la que se formulaba y los intereses promocionales de los fabricantes. A estos efectos se añadieron pronto los de relajantes musculares y anticonvulsivos.

 

Leo Henry Sternbach recibió el Chemical Pioner Award otorgado por el American Institute of Chemists.

A partir de los primeros años de la década de 1960 el Valium® (Diacepam) se convirtió en el medicamento más vendido en Estados Unidos. Llegó a ser un icono al que hacían referencia desde las películas de Woody Allen a las canciones de los Stones (Mother’s Little Helper). Su consumo alcanzó un máximo en 1978 cuando se consumieron (oficialmente) 2.300 millones de dosis de la famosa «pastilla amarilla» (la formulación de 5mg; la de 10mg tenía un color azul pálido).

 

La notoria seguridad (elevado «índice terapéutico») de las benzodiacepinas se debe a que sus efectos in vivo dependen de la liberación pre-sináptica del neurotransmisor inhibidor GABA (ácido -aminobutírico) debido a su acción agonista sobre el receptor GABAA.

Las acciones sedante e hipnótica de las benzodiacepinas se deben a la potenciación de las vías neuronales gabaérgicas (inter-neuronas) que intermedian en la activación de neuronas secretoras de diversos neurotransmisores. Estas neuronas se hallan involucradas en aspectos fundamentales de la conducta relacionados con el miedo y el temor a la punición; en última instancia con la ansiedad.

Con posterioridad a las benzodiacepinas se han desarrollado otro grupo de medicamentos sedantes, ansiolíticos e hipnóticos, no relacionados químicamente entre ellos ni con las benzodiacepinas, a los que se designa como «compuestos Z» (por la primera letra de su denominación común internacional). Son: Zolpidem, Zaleplon, Zopiclona y Eszopiclona [el isómero R (+) de la Zopiclona]. A semejanza de las benzodiacepinas son agonistas del receptor GABAA de las inter-neuronas.

Los «compuestos Z» son menos relajantes y anticonvulsivos que las benzodiacepinas, pero, por el contrario, las han desplazado en el tratamiento del insomnio. Aun cuando se les promocionó por su menor tendencia a causar dependencia y abuso [en relación a las benzodiacepinas], la experiencia clínica ha cuestionado estas ventajas promocionales.

Zaragoza, a 20 de junio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes.

Zaragoza.

[1] Cohen I.M. The Benzodiazepines. Discoveries in Biological Psychiatry. Ayd Medical Communications 1984, páginas: 130-141.

[2] Titus Harris (Universidad de Texas Medical Branch, Galveston), James Sussex (Alabama Medical School, en Birminghan, Alabama), e Irving Cohen.

[3] Harris T.H. Methaminodiazepoxide. JAMA 1960; 172: 128-129.

[4] Tobin J.M., Bird I.F., Boyle D.E. Preliminary Evaluation of Librium (RO-5-0690) in treatment of anxiety reactions. Dis Nerv. Syst. 1960; 21(Suppl. 3): 20-56.

[5] TobinJ.M, Lewis N.D.C. New psychotherapeutic agent, chlordiazepoxide. Use in treatment of anxiety states and related symptoms. JAMA 1960; 174: 1242-1249.


El grupo dirigido por Paul Janssen (fotografía no datada) modificó la estructura química de la Petidina (=Dolantina = Demerol), un opiáceo de síntesis, añadiendo diferentes radicales al átomo de nitrógeno, en sustitución del grupo metilo, hasta obtener un compuesto (R951).

Partiendo del R951 sintetizó en 1957 la primera butirofenona, a la designó R1187. Esta molécula mostró efectos sedante y analgésico. La siguiente etapa del proyecto consistió en modificar la estructura química de R1187 para anular su efecto analgésico. Pocos meses después, el 11 de febrero de 1958, la cuadragésimo quinta butirofenona, fue sintetizada por Bert Herman, investigador del grupo de Janssen, a la que se designó con el número de catálogo R1625 patentada poco después con el nombre de Haloperidol.

Apenas ¡dos días! después de su síntesis se inició la experimentación en animales. En aquellos años, los trámites burocráticos no enlentecían los procedimientos como en la actualidad; y el 17 de marzo (1958), todavía inconclusos los estudios en animales, Paul Janssen entregó pequeñas cantidades de la nueva sustancia a un psiquiatra de Bruselas (Bloch) para que la ensayara en pacientes. Éste inyectó 2mg de Haloperidol por vía intravenosa a unos pocos pacientes con delirium tremens[1]. Al mismo tiempo, Janssen hizo llegar muestras de Haloperidol a tres psiquiatras de Lieja (Divry, Bobon y Colard) para que lo probasen en pacientes verdaderamente psiquiátricos, no solo en alcohólicos como hizo el psiquiatra bruselense.

Durante el otoño [1958] los resultados de un ensayo con 18 pacientes que en conjunto recibieron más de 100 administraciones de dosis de entre 2 y 5mg, se presentaron en la Sociedad Belga de Enfermedades Mentales. Todos los pacientes sufrían de gran agitación psicomotriz [2] achacable a psicosis o neurosis. En todos los enfermos se observaba un notable efecto sedante transcurridos 5 a 15 minutos de la inyección intravenosa, persistiendo su acción sedante durante 3 a 5 horas. Todos los psiquiatras declararon que la sustancia [Haloperidol] mostraba una tolerancia excelente. Haloperidol, se decía, potenciaba el efecto hipnótico de los barbitúricos. Fue así como el Haloperidol se convirtió en el tratamiento de elección en los cuadros de agitación psicomotora, con independencia de su etiología[3]. El Haloperidol mostró una potencia entre 50 y 100 veces superior a la de la Clorpromacina, y daba lugar a menos efectos adversos de tipo extra-piramidal[4].

Los estudios anteriores hoy día no se considerarían válidos para la autorización de un nuevo medicamento; sí lo fueron entonces, gracias a lo cual disponemos hoy día de un excelente medicamento, tan valioso a finales de 1950 como en la actualidad.

A partir de 1959, se produjo un incremento exponencial de los ensayos clínicos [del Haloperidol] en Europa Occidental. Así, el 5 de septiembre de 1959, 45 psiquiatras, psicólogos, neurólogos, anestesistas y farmacólogos de 11 países europeos asistieron al Primer Congreso Internacional dedicado específicamente al Haloperidol. Mucha de la información reflejada en aquel simposio no ha sido superada en la actualidad: … su utilidad [del Haloperidol] en el tratamiento de la agitación psicomotora, alucinaciones, síntomas maníacos (en enfermos con patología maníaco-depresiva[5]), ideación paranoide, movimientos coreicos, tics, tendencias agresivas, así como ciertas formas de ansiedad, insomnio, náusea y vómito, y, en general, todas las indicaciones para las que continúan siendo útiles los fármacos neurolépticos. Se detallaron también los efectos adversos en el rango de dosis usadas de sólito (1-5mg, per os o parenteralmente).

Paul Janssen, nació en Bélgica en 1921, falleciendo en Roma en 2003. La empresa farmacéutica homónima (Janssen Pharmaceuticals) creada por él a los 27 años de edad asumiendo elevados riesgos financieros se fusionó con Johnson & Johnson en febrero de 1961.

Janssen Pharmaceuticals fue el primer laboratorio occidental que se asentó en la República Popular China. Contribuyó de manera trascendente a la recuperación del tesoro de los soldados de terracota, muy desfigurados por el moho. Janssen aplicó un producto anti-fúngico que consiguió devolverles todo esplendor.

El Haloperidol fue el fármaco neuroléptico más vendido de la Historia. Miles de moléculas con estructura química de butirofenona se han sintetizado desde entonces, pero ninguna ha mejorado la farmacología del Haloperidol. A pesar de todo se patentaron alrededor de 100 nuevas butirofenonas; y durante la década de 1970 no menos de 25 moléculas estructuralmente análogas al Haloperidol estaban siendo estudiadas en ensayos clínicos para uso humano y veterinario. De todas ellas, solo dos han pervivido: Droperidol, usando principalmente en anestesiología[6]; y Azapirona, empleada exclusivamente en medicina veterinaria.

 

 

En el año 1963 Paul Janssen sintetizó tres moléculas con estructura difenilbutilpiperidina: Pimozida, Fluspirileno y Penfluridol. La farmacología de estas moléculas difería de los neurolépticos clásicos. Su duración de acción era prolongada, planteándose como alternativa a los neurolépticos en formulación depot de estructura derivada de la fenotiacina.

Otra butirofenona, Espiperona, ha hallado utilidad, una vez marcada radiactivamente[7], para radiografiar la distribución de los receptores cerebrales serotoninérgicos.

Todos los fármacos referidos en este escrito son antagonistas de la actividad dopaminérgica, acción que logran mediante el bloqueo de los receptores para el neurotransmisor dopamina. Así pues, bloquean las acciones de la dopamina endógena, así como la causada por fármacos dopaminérgicos.

Los efectos se consiguen de modo diferido, tras un período de latencia de varias semanas.

Su principal efecto terapéutico es el control de los síntomas positivos de los cuadros clínicos psicóticos, bien endógenos, subsidiarios de demencia senil o tras la cirugía cardíaca post-infarto agudo de miocardio. No obstante, tienen otros usos clínicos, todos ellos a través de su antagonismo dopaminérgico. Se usan como antieméticos, en el tratamiento del Síndrome de Tourette, el hipo y/o el prurito incontrolable.

Se encuadran bajo la catalogación de neurolépticos. El bloqueo del receptor para la dopamina puede desencadenar el Síndrome Neuroléptico Maligno[8].

Zaragoza, 17 de junio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Zaragoza

[1] Delirium tremens (“delirio tembloroso”) es consecuencia de la abstinencia en alcohólicos crónicos.

[2] Divry P., Bobon J., Collard J. R1625 ‒ New symptomatic treatment of psychomotor agitation. Acta Neurol. Psychiatr. Belg. 1958; 10: 878-888.

[3] Janssen P.A.J.: The Butyrophenone Story. In: Ayd FJ Jr. Blackwell B. (eds): Discoveries in Biological Psychiatry. Baltimore Ayd Medical Communications 1984: 165-179.

[4] Efectos extra-piramidales: discinesias agudas o retardadas, reacciones distónicas, acinesia, acatisia y Síndrome Neuroléptico Maligno. Los efectos extra-piramidales se deben al bloqueo dopaminérgico y/o depleción del neurotransmisor dopamina de los ganglios basales. A menudo la falta de dopamina mimetiza ciertas patologías idiopáticas, tales como la enfermedad de Parkinson. Aun cuando los efectos extra-piramidales son yatrogenia de los medicamentos antipsicóticos, otros fármacos también pueden desencadenarlos, tales como antidepresivos, antiepilépticos, sales de litio, antieméticos y, muy raramente, anticonceptivos.

[5] Hoy día referida como enfermedad bipolar

[6] La indicación aprobada en España para el Droperidol (Xomolix® ampollas de 1ml conteniendo 2,5mg) es como antiemético post-quirúrgico o para el control de la emesis durante los tratamientos con opiáceos en la analgesia controlada por el paciente.

[7] Sustituyendo un átomo por su isótopo radiactivo, de tal suerte que la radiación emitida durante su desintegración permite su trazabilidad.

[8] Síndrome Neuroléptico Maligno: es una yatrogenia derivada del tratamiento con neurolépticos u otros medicamentos antipsicóticos. Se le incluye entre los síntomas extra-piramidales. El pródromo incluye: fiebre elevada, sudoración, presión arterial irregular, estupor, rigidez muscular y disfunción del Sistema Nervioso Autónomo. En algunos casos el Síndrome Neuroléptico Maligno debuta a las dos semanas de iniciar el tratamiento (antes de que los efectos terapéuticos sean perceptibles). En cualquier caso puede manifestarse durante el tratamiento. Este cuadro clínico también puede surgir durante los tratamientos anti-parkinsonianos (dopaminérgicos) si se interrumpen bruscamente.


The pandemic caused by the SARS-COVID-2 (1) (2) coronavirus has disrupted almost every human activity, including scientific research. From the beginning of the year (2020), reviews about the COVID-19 began to be published, focusing all the effort and resources, and leaving other branches of medical and pharmaceutical research momentarily unattended. By the end of January, the journal Nature showed its amazement that more than 50 scientific papers had already been published; and the number of publications since then began to increase exponentially. At the beginning of June, the database of the National Library of Medicine, based in the United States, had registered more than 17,000 published papers on different aspects of the new coronavirus and the associated disease, with the additional peculiarity that most of these works were freely available. Also, on the same dates, the free online archive bioRxiv had registered more than 4,000 papers pending peer review. Almost an editorial pandemic! (3. 4).

Peer review began to consolidate as an established practice around 1900. Previously, many scientific texts, including some of the most important turning points in science, were published alongside ordinary texts such as daily news or personal complaints.  Just look at the first copy of the Philosophical Transactions of the Royal Society, published on May 30, 1667.

Haste in the publishing process leads to mistakes, the confusion between correlation and causality being a frequent example. Mistakes are more prone to happen when this haste makes it impossible to conduct a thorough review of the data on which the study’s conclusions are based upon. As a recent example, in April a group of researchers from Stanford University published an unrevised text estimating the mortality rate of the Covid-19. Subsequent studies and the empirical data collected over the development of the pandemic showed the mortality of the virus to be significantly higher. When the text underwent peer-review, the authors were forced to officially apologize. They argued that the source of the inaccuracy of their conclusions was a statistical error. Assuming the veracity of their statement, a meticulous peer-review would have been likely to notice the mistake. However, peer review does not guarantee the accuracy and quality of the final text.

Also in April, a French research group published a study suggesting that hydroxychloroquine might be effective against Covid-19. Other experts criticized the study arguing that the sample used was too small and the statistical methodology deficient.

On May 22nd, 2020, The Lancet published an extensive study claiming that hydroxychloroquine or chloroquine-based treatment to combat Covid-19 was associated with a significant risk of death from heart block due to arrhythmias, a known and well-described effect of both drugs. In response, more than one hundred scientists published an open response letter to the journal’s editor, Richard Horton, questioning the authenticity of the hospital database used. The letter requested the study to be independently validated by the World Health Organization and another independent institution. Mandeep R. Mehra, a professor at Harvard University, and the first signatory to the study stated that he and the other co-authors had also solicited the controversial paper to be reviewed and audited (7) (8).

The shortcomings of The Lancet study were a by-product of the urgency of the situation and the rush to publish works that can provide immediate solutions. The article used a vast dataset that included clinical data on tens of thousands of patients hospitalized until April 14th. The reviewing process was carried out in just five weeks, an unusually short amount of time for a study of such magnitude. The reply letter also criticizes the study’s statistical methodology as well as the refusal to identify the hospitals from which the patient’s data were extracted.

The company that owns the database is Surgisphere, based in Chicago, United States. Data indicates that Africa accounts for almost 25% of all Covid-19 cases; and 40% of all deaths occurred in Surgisphere-associated hospitals. This circumstance raises doubts about, not only the data provided but its detailed collection.

Another source of uncertainty was that Covid-19 cases counted in Australia were significantly inconsistent with governmental sources, reporting more deaths only in the hospital setting than reported across the whole country during the period of study.

Sapan Desai, owner and founder of Surgisphere, and one of the authors of the study defended the authenticity of the data provided, justifying that often the amount of cases and deaths reported by the government lag behind the real numbers. Some of the discrepancies could arise from this circumstance.

The authors of The Lancet’s article stated that they analysed data collected from 671 hospitals of six continents which share medical information on almost 15,000 patients treated with chloroquine or hydroxychloroquine, and 81,000 who acted as a control group. The restriction of more personal information was intended to protect the identities of the patients.

A group of researchers from the Barcelona Global Health Institute also raised concerns regarding Sugisphere. The fact that this clinical data management company is relatively little known in the medical field has generated concern and suspicion about the use of the data they possess. Other critics suggested the editorial’ board of The Lancet declined their reviewing tasks as Sugisphere refused to grant them access to its database, alleging confidentiality contracts with their clients (hospitals). Finally, the editorial committee declared it could not guarantee the veracity of the primary data sources. Hence, the authors requested the article to be withdrawn, and currently, its online version appears with the RETRACTED watermark.

Information from the Surgisphere database was also used for a study with Covid-19 patients published in The New England Journal of Medicine and signed by some of the authors of The Lancet paper, including Sapan Desai and Mandeep R. Mehra. The authors of both works justified the use of the Surgisphere database because the results from standardized clinical trials are only available after several months. In this sense, the reading of the editorial of The New England Journal of Medicine published in June, the 3rd by Myron S. Cohen is very illustrative (9) (10).

Some of the fiercest critics of The Lancet’s study are researching the possible efficacy of chloroquine-based treatment among healthcare workers. However, some studies have already warned about the risks of these old anti-malarial drugs, and The U.S. Food and Drug Administration (FDA) has issued a safety warning about their use. Following the publication of The Lancet study, the World Health Organization, and other institutions, decided to stop ongoing clinical trials.

Science will always lag behind the pandemic, but correct and contrasted information is the best strategy. As in the high mountains, each step is slow, thoughtful, but safe, only aimed to ensure that we can take the next one.

Bibliography:

1.- López-Tricas, JM. Emerging Viruses. The exemple of Covid-19. European Journal of Clinical Pharmacy 2020; 22 (1): 3-6.

2.- Carrera Hueso, F.J., El Qutob D., Ramón Barrios, M.A. COVID-19: Pharmaco-therapeutical Management in Uncertain Situations. European Journal of Clinical Pharmacy 2020; 22 (1): 7-8.

3.- Hui, D.S., et al. The continuing 2019-nCoV epidemic threat of novel coronaviruses to global health ‒ the latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China. International Journal of Infectious Diseases January 14, 2020 (open access).

4.- Stoye E. China coronavirus: how many papers have been published? Nature 2020. Doi 10.1038 / d41586-020-00253-8.

5.- Anonymous. National Library of Medicine. In: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=%28%28wuhan%5BAll+Fields%5D+AND+%28%22coronavirus%22%5BMeSH+Terms%5D+OR+%22coronavirus%22% 5BAll + Fields% 5D% 29% 29 + AND + 2019% 2F12% 5BPDAT% 5D +% 3A + 2030% 5BPDAT% 5D% 29 + OR + 2019-nCoV% 5BAll + Fields% 5D + OR + 2019nCoV% 5BAll + Fields% 5D + OR + COVID-19% 5BAll + Fields% 5D + OR + SARS-CoV-2% 5BAll + Fields% 5D & sort = date. Consult: June 9, 2020.

6.- Anonymous. COVID-19 SARS-CoV-2 preprints from medRxiv and bioRxiv. In: https://connect.biorxiv.org/relate/content/181. Consult: June 9, 2020.

7.- Veinot J.P., et al. Chloroquine related cardiac toxicity. J. Rheumatol. 1998; 25 (6): 1221-5.

8.- Mehra, M.R., et al. Retracted: Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of Covid-19: a multinational registry analysis. Published: June, the 5th, 2020.

9.- Boulware, D.R., et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Post-exposure Prophylaxis for Covid-19. N. Engl. J. Med. June, the 3rd 2020. In: www.NEJM.org.

10.- Cohen, M.S. Hydroxychloroquine for Prevention of Covid-19 ‒ Searching for Evidence. N. Engl. J. Med. June, the 3rd 2020. In: www.NEJM.org.

Zaragoza (Spain), June, 12th , 2020

López-Tricas, JM MD

Pharmacist Hospital

Zaragoza (Spain)