SOMOS NUESTRAS BACTERIAS. CUESTIONES SOBRE LA MICROBIOTA.

¿Somos verdaderamente humanos o un caparazón humano que aloja a una ingente masa de microorganismos? Cada uno de nosotros albergamos alrededor de 100 trillones de bacterias, un número tal que tenemos aproximadamente 10 bacterias por cada una de nuestras células. Las bacterias tienen un tamaño de entre una décima y una centésima parte de una célula. Los genes bacterianos representan (también aproximadamente) el 99,9% de todos nuestros genes. Si un órgano es especialmente prolífico en bacterias, es nuestro intestino. Nuestra piel también se halla alfombrada de gérmenes.

Denominamos microbiota a la colección de microorganismos de nuestro organismo, sintagma que sustituye al todavía usado, aunque menos preciso, por limitado, de «flora intestinal». Llamamos microbioma al conjunto de genes de toda la microbiota. Pero, no dejemos que la semántica nos aturda.

Si fuésemos capaces de pesar todos los microorganismos que hospeda nuestro organismo el fiel de la balanza no sobrepasaría 1,5 quilogramos. Y, sin embargo, este quilo y medio aproximadamente determina nuestra salud, bienestar, y, en ocasiones, nuestra enfermedad.

Martin J. Blaser, director del Human Microbiome Program ha estudiado durante las últimas tres décadas la relación entre la microbiota y la salud, no limitándose a las patologías infecciosas, sino a otras como las enfermedades autoinmunes.

Las bacterias de la microbiota son esenciales para una vida saludable: ayudan a la digestión, sintetizan algunas vitaminas, y forman un «cortafuegos» contra la proliferación de otras bacterias, estas sí, patógenas.

Durante un lustro, se llevó a cabo el Human Microbiome Project, un ambicioso trabajo que remeda al Human Genome Proyect. Si en éste se logró secuenciar todo el genoma humano, en aquél más de 200 científicos de 80 instituciones académicas secuenciaron el material genético de las bacterias más usuales de la microbiota de 250 personas.

Un primer y sorprendente hallazgo es la relativa individualidad de la microbiota. Cada persona tiene convive con su propia colección de bacterias. También se hallaron bacterias patógenas sin que surgieran enfermedades; estaban al acecho, o tal vez en sus «cuarteles de invierno», esperando la ocasión para iniciar una invasión.

Los resultados del Human Microbiome Project se han comenzado a publicar en revistas científicas (Nature, PLoS, acrónimo de Public Library of Science). Gracias a este proyecto se podrá llegar a entender qué papel juegan esta ingente cantidad de bacterias en la salud humana y en la prevención de la enfermedad.

Durante muchos años se consideró a las bacterias que cohabitan en simbiosis en nuestro organismo poco menos que contaminantes inocuos. La complejidad de la microbiota hacía muy difícil su estudio. Muchas bacterias se mostraban refractarias a su cultivo in vitro, fuera de su hábitat, las superficies y cavidades de órganos internos. La tecnología de la secuenciación génica hizo factible el estudio del microbioma (recordemos: el conjunto de genes de la microbiota).

Uno de los objetivos del Human Microbiome Project fue hallar patrones generales de la microbiota.

Antes del Human Microbiome Project se habían realizado estudios limitados en los que ya quedó clara su trascendencia en el mantenimiento de la salud. Algunas enfermedades (probablemente más de las que sospechamos) se tornan crónicas cuando hay una alteración mantenida de la ecología microbiana del organismo, esto es, de la microbiota. Un clásico ejemplo es la «enfermedad  intestinal inflamatoria» o enfermedad de Crohn.

La microbiota surge durante el alumbramiento, sobre todo si es natural (eutócico). Los bebés, arrostran con las bacterias que tapizan la vagina materna durante el parto. Es un proceso de enorme trascendencia para la futura salud del recién nacido. Durante el desarrollo y maduración del sistema inmune del recién nacido, la adquisición de la microbiota materna (durante el parto eutócico) permite discernir entre las bacterias inocuas (beneficiosas) y aquellas otras que sean un riesgo para su salud, y hayan de ser destruidas. Durante el parto por cesárea, la microbiota adquirida es algo diferente, si bien se normalizará hasta cierto grado en los días o meses siguientes. No obstante, se piensa que este primer contacto con la realidad [bacteriana] tendrá implicaciones futuras. Quince estudios que totalizan 163.396 alumbramientos han evidenciado que un nacimiento por cesárea aumenta un 26% la probabilidad de sobrepeso y un 22% la probabilidad de obesidad durante la vida adulta en relación a los niños nacidos por vía vaginal.

El intestino no está repleto de comida, sino de microbios; la mitad del peso de las heces es masa microbiana. Sin embargo, la multiplicación exponencial de las bacterias restaura rápidamente la microbiota.

Algunos microbios también colaboran con el sistema inmunitario. Un ejemplo es la vagina, donde los gérmenes que tapizan sus paredes generan un entorno ligeramente ácido que impide que prosperen bacterias patógenas.

Para la investigación de campo de la microbiota normal se ofrecieron 600 personas, pero finalmente solo se incluyeron 242 de un rango de edad entre 14 y 40 años a los que, tras diversas pruebas, se consideró totalmente sanos. Se tomaron muestras en 15 ubicaciones en los hombres, y 18 en las mujeres (tres en zonas vaginales). En total: 11.174 muestras. El primer objetivo: conocer el patrón de una microbiota sana; el segundo objetivo: su utilización con fines terapéuticos.

Para catalogar las bacterias corporales, los investigadores buscaron ADN que contuviese un gen específico (16S-ARNr)) que es un marcador para el estudio de la filogenia bacteriana.

La etapa siguiente era comprender cómo el microbioma (carga genética de la microbiota) influye en el estado de salud; y si su manipulación puede llegar a ser una estrategia terapéutica futura.

De todos los estudios sobre la microbiota y el microbioma (carga genética de la microbiota) surgió un texto titulado Missing Microbes: How Killing Bacteria Creates Modern Plagues. El autor (Martin J. Blaser) relaciona la disminución de la masa y la variabilidad de la microbiota con una mayor susceptibilidad a graves afecciones, a menudo crónicas, desde alergias y celiaquía hasta diabetes y obesidad. ¿Qué papel pueden jugar en esta conexión los antibióticos? El efecto perjudicial de los antibióticos sobre la diversidad microbiana comienza pronto. Prácticamente todos los niños son tratados con antibióticos varias veces durante su infancia. Incluso ciclos cortos de terapia antibiótica pueden desencadenar cambios de la microbiota que tardan en restañarse.

Microfotografía de Helicobacter pylori

Todos sabemos que el uso masivo, muchas veces indiscriminado, de antibióticos en granjas para el engorde rápido de animales tiene un primer efecto modificando su microbiota, sin otro beneficio que el económico para los distintos eslabones de la cadena de producción y distribución.

Un curioso hallazgo en ratones muestra que los animales obesos tienen bacterias «obesas», esto es, bacterias que obtienen más calorías de los nutrientes. No se conoce si esta observación se puede extrapolar al hombre.

Diversos estudios realizados en Suiza y Alemania han relacionado el aumento de la incidencia de asma con los tratamientos antibióticos dirigidos a la erradicación de Helicobacter pylori del estómago. Por alguna ignorada razón, la presencia de H. pylori en el epitelio del estómago parece protegernos frente al desarrollo de patología alérgica y asmática. Hoy se sabe que la colonización del estómago por Helicobacter pylori durante los primeros años de vida fomenta la producción de linfocitos T reguladores. Estos linfocitos frenan las respuestas alérgicas. El modelo aceptado hoy día es bastante ecléctico; mientras algunas cepas de la bacteria Helicobacter pylori propenden a desarrollar úlcera gástrica y, a largo plazo, cáncer gástrico, otras cepas protegen contra las alergias y el asma. Todavía más: la presencia de H. pylori nos defiende frente al reflujo gastroesofágico, el denominado «esófago de Barrett» y el cáncer esofágico.

Continúa debatiéndose si la alteración de la microbiota es causa o consecuencia de determinadas enfermedades. La opinión científica actual se decanta por la primera opción.

Una conclusión de todas estas investigaciones es la necesidad de un uso prudente de antibióticos durante la infancia. Ante una determinada infección bacteriana (no vírica) habría que prescribir el antibiótico preciso para el germen infeccioso, evitando los tratamientos empíricos.

Nuestra carga microbiana es inmensa, nos acompaña desde el nacimiento y convive con nosotros sin abandonarnos jamás. No es exagerado afirmar que «somos nuestras bacterias».

Zaragoza, a 17 de febrero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Praziquantel es el medicamento de elección para el tratamiento de la esquistosomiasis (bilarziasis). Otros fármacos tienen una eficacia limitada: Oxamniquina solo muestra actividad frente a Schistosoma mansoni; y Metrifonato (actualmente solo disponible en versiones genéricas) lo es frente a Schistosoma haematobium.

A comienzos de la década de 1970 laboratorios Bayer descubrieron la actividad antiparasitaria de los derivados de la estructura química piracino-isoquinolina. En esa misma época, E. Merck estudiaba derivados de la misma estructura química como potenciales fármacos tranquilizantes. Un acuerdo de colaboración entre Bayer y Merck hizo factible el estudio de derivados piracino-isoquinolínicos como potenciales fármacos antihelmínticos. De todos los compuestos estudiados, EMBAY8840 patentado como Praziquantel se mostró eficaz contra las infecciones por cestodos y trematodos. Los primeros resultados se publicaron en el año 1977, y un año más tarde (1978) comenzó a ensayarse en pacientes. En estrecha colaboración con la Organización Mundial de la Salud se llevó a cabo un estudio en regiones endémicas de las tres especies más comunes: Schistosoma mansoni, S. haematobium y S. japonicum). Este estudio, y otros ulteriores, confirmaron la eficacia de Praziquantel para el tratamiento de la esquistosomiasis.

Shin Poong, empresa farmacéutica de Corea del Sur, diseñó en 1983 una síntesis novedosa del Praziquantel consiguiendo derechos de patente como si se tratase de una sustancia original. La patente concedida a la empresa sudcoreana inició una competición de precios a la baja que tuvo sus consecuencias; entre ellas la licencia en 1987 a la empresa EIPICO para su fabricación y comercialización en Egipto, un país en el que la esquistosomiasis era un problema sanitario de primer orden.

Praziquantel posee un centro de simetría (posición 11b). Si bien los isómeros [R (‒) y S (+)] tienen idéntica toxicidad, solo el isómero R (‒) tiene actividad esquistosomicida. De este modo, una dosis de 20mg/Kg de S (+)praziquantel tiene la misma actividad esquistosomicida que 40mg/Kg de la mezcla racémica, pero aproximadamente la mitad de toxicidad.

También existen diferencias en el metabolismo entre los dos estéreo-isómeros.

ASPECTOS DE LAS MARCAS COMERCIALES DE PRAZIQUANTEL

Bayer comercializa Praziquantel como Biltricide® para uso humano, y Droncit® para empleo en veterinaria.

Otras marcas registradas son: Distocide®, fabricada por la empresa de Corea del Sur Shin Poong, y por EIPICO en Egipto (con licencia de Shin Poong). En Egipto también se vende como Bilharzid® (laboratorios Pharco); y en Kenia como Prazitel® (laboratorios Cosmos).

Se compararon muestras de distintas marcas genéricas. Se estudiaron el contenido de principio activo, su grado de pureza, la desintegración y disolución de la forma galénica. En general, todos cumplían con los estándares de las farmacopeas. No obstante, se hallaron fraudes: preparados comerciales que no contenían principio activo[1].

Praziquantel se formula en comprimidos de 600mg doblemente ranurados (por un lado dos ranuras para fraccionarlo en tres dosis de 200mg; y por el otro lado en tres ranuras que posibilitan el fraccionamiento en cuatro dosis de 150mg).

En la República Popular China, el Praziquantel (comercializado como Pyquiton®) se formula en comprimidos individuales de 200mg.

También existe una formulación en jarabe (Epiquentel® de EPICO) conteniendo 600mg cada 5ml (una cucharada estándar) La caducidad de la preparación líquida es de 4 años en climas templados; y de 3 años en climas cálidos y húmedos.

La posología varía, en función de la especie infectante, entre 40 y 60mg/Kg de peso. S. mansoni y S. haematobium se tratan con las dosis más bajas del rango recomendado, mientras las especies asiáticas (S. japonicen, S. mekongi) precisan las dosis más elevadas.

La biodisponibilidad del Praziquantel aumenta cuando se administra junto con alimento.

Praziquantel no se ha estudiado en embarazadas ni madres lactantes; solo en hembras animales preñadas y lactantes. Aun cuando la práctica médica general evita en la medida de lo posible prescribir Praziquantel a embarazadas y madres lactantes, la Organización Mundial de la Salud no excluye su prescripción en razón de una relación beneficio vs riesgo favorable[2].

EFICACIA DEL PRAZIQUANTEL

El mayor activo del Praziquantel es su amplio espectro de actividad. Todas las esquistosomiasis muestran una eficacia similar, en el rango del 63 al 89% en función de la especie (distintos estudios en áreas endémicas).

Se tolera bien a todas las edades, incluso cuando existe grave afectación hepática y esplénica (granulomas).

Los granulomas cerebrales responden bien al tratamiento con Praziquantel, si bien es necesario añadir corticoides a dosis elevadas.

La toxemia por esquistosomas (enfermedad de Katayama) también responde favorablemente al tratamiento con Praziquantel.

La principal debilidad del Praziquantel es su falta de eficacia contra las formas juveniles de los esquistosomas. La eficacia del Praziquantel muestra un patrón bifásico: es elevada durante los estadios tempranos (invasión por las cercarias), disminuye después llegando a un mínimo (semanas 3ª y 4ª) y aumenta luego, siendo máxima a partir de las 6ª semana. Esta particularidad podría explicar algunos fracasos terapéuticos, así como la resistencia aparente observada en ocasiones.

TOXICIDAD DEL PRAZIQUANTEL

No se han observado mutaciones (sustitución o deleción de fragmentos génicos) ni efectos clastogénicos (alteración cromosómica) en estudios animales, ni en humanos tratados con las dosis muy elevadas requeridas para tratar la neurocisticercosis.

EFECTOS ADVERSOS

Se observan en un porcentaje significativo de pacientes (entre un 30 y un 60%), si bien se resuelven sin secuelas al cabo de 24 horas aproximadamente. En cualquier caso son leves. Los descritos con más frecuencia incluyen: cefalea, náusea, anorexia, vómito, dolor epigástrico, lasitud, fiebre, mialgias, vértigo, diarrea (con o sin rectorragia), somnolencia; y, muy raramente, dermatitis y edema.

La incidencia de efectos adversos está directamente relacionada con la carga de gusanos, determinada por el recuento de huevos antes de instaurar el tratamiento farmacológico. Por ello, muchos de los efectos adversos se relacionan con la muerte de los gusanos y la liberación de sus productos.

USOS ALTERNATIVOS DEL PRAZIQUANTEL

Además de su acción esquistosomicida, el Praziquantel es el medicamento de elección en infecciones debidas a otros trematodos: Opistorchis (Clonorchis) sinensis, Paragonimus westermanii, Fasciolopsis buski, Metagonimus yokogawai, Heterophyes heterophyes. La mayoría de estas infecciones se resuelven tras un ciclo de tratamiento de 3 días a base de 25mg/Kg diario.

Infecciones por cestodos (Hymenolepis spp, Taenia saginata y Dyphyllobothrium latum) también responden favorablemente a una única dosis de Praziquantel.

En el tratamiento quirúrgico de la hidatidosis causada por especies del género Echinococcus, se administra previa a la cirugía un tratamiento durante 15 a 20 días de 75mg/Kg, día de Praziquantel, junto con Albendazol.

El tratamiento más complejo es la neurocisticercosis por Taenia solium: se requiere un tratamiento a dosis altas (50mg/Kg, día) durante 15 días, de sólito asociado a corticosteroides sistémicos.

MECANISMO DE ACCIÓN DEL PRAZIQUANTEL

El efecto más llamativo (observado in vitro e in vivo) es la parálisis espástica de la musculatura del gusano desencadenada por la entrada masiva de Ca2+.

Por otra parte, las alteraciones morfológicas del gusano exponen sus antígenos en su tegumento haciéndolos accesibles al sistema inmune del hospedador.

RESISTENCIA AL PRAZIQUANTEL

Las primeras noticias sobre resistencia al Praziquantel provinieron de focos en Senegal en 1994[3] y 1995[4]. La explicación de esta resistencia se atribuyó a una elevada carga de parásitos por paciente, alta probabilidad de esquistosomas inmaduros (menos susceptibles al Praziquantel), y una elevada tasa de reinfección. Los caracoles tratados también mostraron menos susceptibilidad al Praziquantel. Sin embargo, el otro medicamento esquistosomicida (Oxamniquina) se mostró eficaz en este foco senegalés.

Así mismo, también se notificaron casos de resistencia al Praziquantel en Egipto en 1999, tanto in vitro como in vivo[5].

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS DEL PRAZIQUANTEL

Praziquantel se absorbe rápidamente (excelente biodisponibilidad), detectándose su presencia en sangre a los 15 minutos de la administración oral, y las dosis máxima al cabo de entre 1 y 2 horas (estudios en voluntarios no infectados). No obstante, existe una enorme variabilidad interindividual: tras la administración de una única dosis de 40mg/Kg, las concentraciones máximas varían de 200 a 2.000ng/ml, hecho atribuido a un importante «efecto de primer paso hepático». [1ng = 109 g].

La Vida Plasmática Media (T1/2) varía de 1 a 3 horas.

Praziquantel se metaboliza en el hígado, vía citocromo P450, hasta derivados hidroxilados (mono, di o tri-hidroxilados). En ocasiones se aprovecha esta circunstancia para incrementar la biodisponibilidad aparente del Praziquantel mediante la coadministración de medicamentos que inhiben el metabolismo hepático.

Tanto Praziquantel como sus metabolitos se eliminan en orina y heces; el 80% aproximadamente en las 24 horas siguientes a la toma del fármaco.

RESUMEN DEL CICLO BIOLÓGICO DE LOS ESQUISTOSOMAS

Los caracoles (gasterópodos moluscos) son sus hospedadores intermediarios.

Los huevos puestos por la hembras de las distintas especies de Schistosoma son expulsados junto con las heces o la orina (según las distintas especies). Del huevo emerge la forma larvaria denominada miracidio, que nada hasta que penetra en un hospedador intermediario, diferentes especies de caracoles.

Dentro del caracol, tras dos generaciones de esporozoitos (que no se reflejan en el esquema que acompaña al texto), surgen las cercarias, un especímen larvario con cola, que abandonan el caracol hospedador.

Tras perder la cola, penetran en el hombre a través de la piel, alcanzando la circulación sistémica, viajando primero al pulmón, luego al corazón y, desde allí, a la vena porta hepática. Durante todo este proceso, los gusanos maduran, acomodándose ya maduros en las venas del plexo mesentérico. Allí el macho se acopla a la hembra, fecundándola repetidamente. Las hembras depositan sus huevos en el plexo vesical, siendo expulsados junto con la orina; o bien son expulsados directamente junto con las heces, perpetuándose el ciclo biológico.

PATOGENIA DE LA ESQUISTOSOMIASIS

La sintomatología de la esquistosomiasis se deben a la reacción del sistema inmunitario a los huevos expulsados por las hembras del trematodo.Muchas infecciones, no obstante, son asintomáticas.

Cuando las cercarias penetran a través de la piel humana dan lugar a lesiones maculares y papulares

La esquistosomiasis aguda (fiebre de Katayama) es una reacción sistémica de hipersensibilidad que debuta algunas semanas luego de la infección inicial, sobre todo cuando la infección es debida a S. mansoni o S. japonicum. Los síntomas incluyen: fiebre, tos, dolor abdominal, diarrea, hepatomegalia, esplenomegalia y esosinofilia.

En algunas circunstancias los huevos de los esquistosomas se alojan en el hígado, bazo o sistema nervioso central (médula espinal o cerebro), dando lugar a lesiones granulomatosas debidas tanto al huevo ectópico como a la fibrosis que se desarrolla tratando de eliminarlo. A veces estos granulomas pueden derivar en embolias.

Zaragoza, a 13 de febrero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

[1] Sulaiman SM, et al. Counterfeit praziquantel. Lancet 2001; 358: 666-7.

[2] Word Health Organization 2002. Prevention and control of schistosomiasis and soil-transmitted helminthiasis. First report of the joint World Health Organization Expert Committees.

[3] Gryseels B.,et al. Epidemioloy, immunoloy and chemotherapy of Schistosoma mansoni infections in a recently exposed community in Senegal due to resistance? An overview of the evidence. Trop Med Int Health 1994; 46: 209-219.

[4] Stelma FF, et al. Efficacy ans Side Effects of praziquantel in an epidemic focus of Schistosoma mansoni. Am J Trop Med Hyg 1995; 53; 167-170.

[5] Ismail M., et al. Resistance of Praziquantel: direct evidence form Schistosoma mansoni isolated from Egyptian villagers. Am J Trop Med Hyg 1999; 60: 932-935.


Han transcurrido dos semanas desde que las autoridades de la República Popular China confinaron a más de 11 millones de personas en su propia ciudad, Wuhan, foco inicial de la epidemia de coronavirus. Este cordón sanitario ha ampliado su radio para incluir a casi toda la provincia, Hubei, afectando a más de 50 millones de personas (una población semejante a la de España).

Este bloqueo sanitario sin precedentes, de dudosa efectividad, perturba ya gravemente la dinámica de la enorme metrópoli industrial: comienzan a escasear alimentos y suministros médicos, el transporte es mínimo y las personas rehúyen las reuniones sociales. De hecho, la mortandad por esta infección de coronavirus es del 4,1% en la ciudad (Wuhan), del 2,8% en el resto de la provincia; y del 0,17% en las demás regiones de la República Popular China.

El gobierno chino insiste en la eficacia de las medidas adoptadas, pero no todos comparten esa opinión.

Las últimas cifras de la Organización Mundial de la Salud son: alrededor de 600 fallecimientos, y 28.060 casos en China; 225 casos allende China.

Sin embargo, algunos expertos internacionales creen que las cifras reales de morbilidad y mortalidad son muy superiores, estimando en  más de 100.000 los infectados y un número de fallecidos difícil de precisar. Los hospitales se hallan saturados y los test analíticos para determinar el coronavirus son insuficientes.

Sun Chunlan, viceprimer ministro encargado de coordinar la respuesta gubernamental a la epidemia, ha declarado que equipos sanitarios visitan cada hogar, registrando la temperatura corporal de los habitantes. Cuando detectan un posible caso (fiebre, tos y disnea), proceden a su aislamiento, al mismo tiempo que monitorizan a las personas que han tenido contacto con el enfermo. Para valorar la dimensión de la tarea, téngase en cuenta que se trata de más de 50 millones de personas. Se procede con la determinación de un estado de guerra. En el epicentro de la infección, como si de un terremoto se tratase, se han habilitado refugios improvisados para la cuarentena masiva de miles de personas. Sin embargo, existe un fundamentado temor acerca de estas medidas, dado que el agrupamiento podría contribuir a expandir la epidemia. En estos refugios las camas están apiladas separadas por sillas escolares, imágenes que recuerdan a la denominada (erróneamente) «gripe española» de 1918 (véase fotografía).

La saturación hospitalaria imposibilita atender a todos los potenciales enfermos por falta de camas.

Se forman largas filas en las farmacias en busca de inexistentes guantes quirúrgicos, termómetros y desinfectantes. Todas las farmacias han agotado sus existencias. Algunas han cerrado para evitar ser asaltadas. El problema se extiende a la búsqueda de alimentos básicos, ya que cada vez permanecen abiertas menos tiendas, y las que lo están apenas disponen de suministros; no hay suficiente transporte del exterior que traiga víveres para tamaña población.

Las autopistas están vacías (véase fotografía). Altavoces colocados estratégicamente en la ciudad exhortan a sus ciudadanos a usar mascarillas quirúrgicas y evitar en lo posible salir a la calle, mientras les dicen que el gobierno está tomando el máximo interés en el problema. Así mismo les advierten contra los posibles fraudes y las informaciones no contrastadas. En algunos lugares de China se venden, a precios elevados, remedios populares tales como cuerno de rinoceronte y otros supuestos productos milagrosos. Sin embargo, muchos habitantes, habituados a las prácticas manipuladoras de las autoridades, no otorgan credibilidad a los mensajes tranquilizadores.

Dos ciudadanos chinos de Wuhan infectados con el coronavirus 2019-nCoV permanecen ingresados en estado crítico en un hospital de Roma (Lazzaro Spallanzani). Están siendo tratados con una combinación experimental de medicamentos: Ritonavir (un clásico fármaco antirretroviral) y Remdesivir, de laboratorios Gilead Science, todavía no comercializado, que se usó experimentalmente durante la epidemia del ébola en el año 2014. Gilead Science, que mantiene en vigor los derechos de patente de Remdesivir, ha donado un importante número de envases a la República Popular China.

Se ha informado que en China se está ensayando con éxito preliminar una combinación de Arbidol® (Umifenovir) un antigripal utilizado en China y Rusia, y Darunavir, un clásico antirretroviral. No se sabe cuántos pacientes se han tratado, ni los resultados logrados.

Las autoridades chinas recurren también a otros tratamientos que incluyen tanto medicamentos clásicos como remedios tradicionales.

En otro escenario, más de 2.000 pasajeros japoneses se hallan en cuarentena en un crucero en Yokohama, Japón. De los 102 pasajeros analizados hasta el momento, 20 estaban infectados con el coronavirus. Éstos abandonaron el barco siendo ingresados en hospitales.

El crucero japonés atracado en Yokohama (Princess) no es el único atrapado por el coronavirus. Otro transatlántico (World Dream) se halla bloqueado en la terminal de cruceros de Kai Tak, Hong Kong, tras informarse que ocho personas de origen chino que viajaron en una travesía anterior estaban infectadas con el coronavirus Wuhan.

¿Podría afectar la actual epidemia (emergencia sanitaria internacional, según criterio de la Organización Mundial de la Salud) a los Juegos Olímpicos de Tokio el próximo verano? Nadie quiere posicionarse, pero la preocupación es evidente. En un escenario desfavorable los Juegos Olímpicos podrían suspenderse.

Un aspecto incidental de la crisis del coronavirus es el económico. La ciudad de Wuhan ha crecido de modo desmesurado por la instalación de factorías subsidiarias de grandes empresas internacionales. Allí se fabrican desde chips para un sinnúmero de teléfonos móviles a motores Nissan japoneses, pasando por múltiples dispositivos electrónicos

En un mundo menos globalizado, con China convertida en la segunda potencia económica mundial, tal vez esta crisis epidémica hubiese tenido un impacto internacional mínimo o sencillamente no se hubiese conocido.

Un ejemplo es la crisis desatada en la ultramoderna Hong Kong cuando se rumoreó el posible desabastecimiento de papel higiénico, dado que todas las marcas se fabrican en China. En pocas horas, la gente se abasteció hasta donde fue posible, vaciándose las estanterías de los comercios y centros comerciales. ¿Fue verdad, o una estrategia de la principal cadena de supermercados (Wellcome) de Hong Kong para vender más?

El ejemplo del papel higiénico en una inmensa y moderna ciudad como Hong Kong evidencia la vulnerabilidad de sociedades desarrolladas y la falta de adaptación ante la adversidad.

Los habitantes de Hong Kong, que sufrieron en primera línea la epidemia de otro coronavirus (el causante del SARS) hacen filas en las farmacias para tratar de conseguir las ya inexistentes mascarillas quirúrgicas.

Por otra parte, el gobierno chino teme que la crisis del coronavirus se use políticamente en su contra. Las autoridades han declarado que castigarán con dureza tanto la difusión de noticias falsas (fake news) como los comportamientos que dificulten la aplicación de las medidas sanitarias destinadas a frenar la propagación de la infección. Todos sabemos qué significa el término «dureza» en el país del mundo donde se más se aplica (oficialmente) la pena de muerte.

La epidemia de coronavirus Wuhan (2019-nCoV) ha llevado al sistema sanitario chino ha una situación comprometida que algunos califican como de muerte virtual. Mientras tanto, el virus continúa su propagación inexorable.

En medio de la crisis, Taiwán ha solicitado participar en las decisiones de la Organización Mundial de la Salud, un órdago a la República Popular China que nunca lo ha reconocido como país independiente, considerándola parte de su territorio. Sin embargo, la Organización Mundial de la Salud no puede compartir información con Taiwán dado que las Naciones Unidas lo consideran parte integrante de la República Popular China, no un estado independiente. Al objeto de limar asperezas en los informes de la Organización Mundial de la Salud se refieren a Taiwán como Taipéi, nombre de su capital, enervando a los ciudadanos taiwaneses y al gobierno de la isla. Al objeto de evitar que la infección se infiltre en Taiwán, su gobierno ha cerrado sus puertos a los cruceros internacionales.

Militares chinos llegando a la ciudad de Wuhan

Cada vez es más evidente que la actual epidemia del coronavirus de Wuhan se ha convertido en una crisis institucional para el Partido Comunista gobernante que oscila entre su tendencia a censurar la información y la necesidad de ser, o parecer, abierto a la comunidad internacional. Parece, sin embargo, que la tendencia hacia el control de la información y la persecución de los disidentes gana terreno tras un período inicial de transparencia informativa.

Las directrices del gobierno hacia los medios de comunicación nacionales es aleccionar con historias positivas y no tanto informar con precisión de la progresión de la epidemia. La censura está llegando a internet, de donde se eliminan los comentarios contrarios a las directrices del Partido Comunista. Mientras escribo este texto se ha conocido la muerte de Li Wenliang, el primer médico de Wuhan que advirtió sobre este nuevo coronavirus, razón por la que fue reprendido por las autoridades, hasta que la epidemia trascendió internacionalmente. El fallecimiento de Li Wenliang se debe al propio coronavirus. Primero se informó de su muerte, para retractarse más tarde, hasta que finalmente se notificó su óbito.

Si no se conoce la vida, ¿cómo se puede conocer la muerte? Cuando el pájaro está próximo a la muerte su canto se torna triste. Cuando el hombre vislumbra la muerte sus palabras se tornan virtuosas.

Confucio.

Zaragoza a 7 de febrero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Grupo de escolares en Manila, capital de Filipinas

Según muchos expertos, la infección por un coronavirus surgida en la ciudad china de Wuhan es bastante probable que se convierta en pandemia. [El concepto de pandemia, a pesar de la etimología del término, indica que una determinada epidemia se extiendo al menos por dos continentes]. Estos expertos prevén que la infección 2019-nCoV termine siendo global, a pesar de las estrictas medidas de contención que se están adoptando.

Hoy día no se conoce la verdadera patogenia de este virus, ni se dispone de información contrastable sobre su letalidad. Sin embargo, la observación de que se transmite entre humanos con facilidad, hace ser poco optimistas acerca de su evolución.

Desde un punto de vista epidemiológico el coronavirus Wuhan (2019-nCoV) se está transmitiendo como la gripe, a diferencia de lo observado previamente con otros coronavirus, tales como los causantes del SARS y MERS. [SARS es el acrónimo en inglés de Severe Acute Respiratory Syndrome; y MERS es el acrónimo de Middle East Respiratory Syndrome].

Según Anthony S. Fauci, director de National Institute of Allergy and Infectious Disease, este coronavirus es fácilmente transmisible.

En las últimas tres semanas, el número de casos (confirmados microbiológicamente) han pasado de 50 a más de 17.000, distribuidos de manera desigual en 23 países. Se han contabilizado 360 fallecimientos (datos oficiales). La cifra se actualiza, al alza, cada día.

Construcción acelerada de un hospital de 1.000 camas en la ciudad de Wuhan (11 millones de habitantes), epicentro de la epidemia.

 

Sin embargo, los modelos epidemiológicos estiman que el número real de infectados supera las 100.000 personas. Si bien la expansión no es tan rápida como la de la gripe o el sarampión, es mucho más rápida que la observada con anteriores coronavirus, tales como los responsables del SARS o el MERS, técnicamente SARS-nCoV, y, MERS-nCoV, respectivamente.

Recordemos: cuando la epidemia del SARS comenzó a remitir (julio de 2003) tras nueve meses de lenta y progresiva expansión, solo se habían contabilizado 8,098 casos, con una mortalidad del 10% aproximadamente. La epidemia del MERS, más circunscrita a la península de Arabia y países limítrofes, solo infectó a 2.500 personas aproximadamente, pero 1 de cada 3 infectados murieron.

La mal llamada «gripe española» de 1918 tuvo un índice de mortalidad de aproximadamente el 2,5%, a pesar de que el mundo se hallaba inmerso en la Primera Guerra Mundial, y los recursos sanitarios eran incomparablemente peores que en la actualidad. Sin embargo, al afectar incluso a las regiones más aisladas del planeta (por ejemplo, regiones árticas y selvas aisladas) causó entre 20 y 50 millones de muertes, un número superior al derivado de la propia Gran Guerra.

La pandemia de gripe porcina (H1N1) del año 2009 mató alrededor de 285.000 personas, menos que la que causa cada año la gripe estacional. La mortandad de la gripe porcina fue inferior al 0,02%

Las primeras estimaciones de mortalidad del actual coronavirus de Wuhan (2019-nCoV) se estiman en alrededor del 2%. Probablemente la cifra será inferior cuando se contabilicen los casos leves, incluso asintomáticos.

En opinión de Thomas R. Frieden, exdirector del Center for Disease Control and Preventión (CDC) de Atlanta, Estados Unidos, y actual director de la organización altruista Resolve to Save Lives, cada día es más improbable que las medidas de contención consigan frenar la expansión de la epidemia (en la actualidad emergencia sanitaria internacional, según catalogación de la Organización Mundial de la Salud).

No obstante, hay un total desconocimiento de la prospectiva de la pandemia: cuánto se expandirá, con qué rapidez, y que mortandad causará.

Una valoración objetiva de la letalidad del coronavirus de Wuhan solo será factible cuando se determinen los títulos de anticuerpos en población, se estime la contagiosidad en distintos entornos (familiar, laboral, etc.) y se secuencien los serotipos (variantes genéticas) del virus, dado que algunos serotipos son más virulentos que otros.

 

 

Los expertos creen que las cuarentenas y las políticas de aislamiento (cierre de fronteras, por ejemplo) lo máximo que pueden lograr es retrasar la propagación. La República Popular China ha comenzado a ensayar un fármaco, Remdesivir, que ya se probó durante la crisis del ébola en el año 2014. La formulación de una vacuna requerirá, en la mejor de las situaciones posibles, varios meses, un año incluso. El laboratorio Gilead Sciences tiene los derechos de patente de Remdesivir. Ha regalado un importante número de envases a China para su ensayo en esta infección.

Otras cuestiones para las que hoy día no hay respuesta son: el contagio entre humanos (que ya nadie cuestiona), ¿es más probable a través de la respiración o la tos, o bien, mediante fómites (objetos compartidos contaminados con partículas víricas? La llegada del calor (en el hemisferio norte) ¿favorecerá el desvanecimiento de la pandemia?

Por otra parte, los efectos de la pandemia serían muy desiguales en distintos países, en función de su grado de desarrollo socio económico y sanitario. El asunto es de gran trascendencia. En la actualidad ya se han confirmado casos en Camboya, India, Nepal, Malaisia, Filipinas y regiones rurales de Rusia.

Peter Piot, director de la London School of Hygiene and Tropical Medicine, señala que la propagación del coronavirus Wuhan se parece más a la de la gripe porcina (H1N1) del año 2009 que a la del coronavirus del SARS del año 2003. Si las medidas de contención no son resolutivas, con una mortandad de tan solo un 1%, morirían diez mil personas por cada millón de habitantes.

Sin embargo, no todos son tan alarmistas.

Michael Ryan, responsable de emergencias sanitarias de la Organización Mundial de la Salud, declaró el sábado, 1 de febrero (2020) en una entrevista a la cadena STAT News que todavía se está a tiempo de contener la expansión de la infección.

Uno de los problemas más temidos es la respuesta social. Imaginemos que el virus infectase al 1% (unas 7.000 personas) de una ciudad como Zaragoza (España), en la que vivo. Sería una baja incidencia de la infección, pero suficiente para paralizar la economía, con evitación de asistencia a lugares públicos, además de colapsar los centros sanitarios.

Este escenario ya se está produciendo en China durante las últimas dos semanas; y no solo en el epicentro de la crisis, la inmensa ciudad de Wuhan, en la provincia de Hubei: inmensas avenidas, otrora atascadas de tráfico, ahora vacías, supermercados con escasez de víveres, imposibilidad de salir de la ciudad, casi nula actividad social, personas temerosas con mascarillas (de dudosa eficacia). Todo ello es consecuencia de un crecimiento exponencial de la infección. Un reciente estudio publicado en la República Popular China y Alemania indica que el contagio puede tener lugar incluso si el infectado no ha desarrollado los síntomas.

El modelo epidemiológico publicado el viernes, 31 de enero (2020) por el European Center for Disease Prevention and Control estima que alrededor del 75% de los viajeros procedentes de China se hallarían todavía en periodo de incubación y por lo tanto las medidas en los controles aeroportuarios son de dudosa eficacia, dado que buscan personas con fiebre elevada, tos y disnea (insuficiencia respiratoria).

No obstante no se ha de estigmatizar a los portadores asintomáticos (o todavía asintomáticos) de propalar la epidemia. Los contagios se suelen producen en el ámbito familiar, laboral o sanitario (paciente ® médico o enfermera).

El objetivo más vulnerable es África, donde hay más de 1 millón de chinos expatriados, trabajando en proyectos de minería, extracción petrolífera, ingeniería, y comercio minorista en las grandes urbes. Al mismo tiempo un gran número de africanos acuden a la República Popular China para estudiar y formarse técnicamente. En África es prácticamente imposible llevar un recuento de los posibles casos; y aún menos establecer medidas de contención. En la actualidad los únicos países africanos con tecnología para el diagnóstico del coronavirus 2019-nCoV son Sudáfrica y Senegal; otros, tal es el caso de Nigeria, el país más poblado de África, ha solicitado a la Organización Mundial de la Salud, los test y la capacitación para realizar diagnósticos.

Al menos cuatro países africanos tienen casos sospechosos. Han enviado las muestras a Francia, Alemania, India y Sudáfrica para su análisis (información del periódico The South China Morning Post).

Los países desarrollados disponen de estrategias de salud pública que pueden evitar la propagación de la infección vírica, siempre que se implementen medidas de contención eficaces y se controle todo atisbo de alarma innecesaria.

Ante un paciente con fiebre, tos y dificultad para respirar (disnea), los médicos deberían realizar dos preguntas: ¿ha visitado usted China? Y, ¿ha tenido contacto con alguien que haya estado en el país? Ante una respuesta afirmativa a cualquiera de ambas cuestiones, el paciente debería ser sometido a aislamiento microbiológico.

Una pandemia, incluso con un bajo índice de mortalidad, podría causar graves perjuicios económicos al turismo, una importantísima industria para muchos países, España entre ellos. No en vano, somos el segundo país del mundo más visitado.

No hemos de considerar banal la situación, pero tampoco dramatizarla en exceso. Probablemente no estamos ante el Agamenón apocalíptico. Es posible que la infección por el coronavirus Wuhan (técnicamente: 2019-nCoV) se desvanezca conforme llegue la primavera y el verano al hemisferio norte (el más poblado de los dos). Muchos virus, como la gripe, el sarampión y el norovirus prosperan en ambientes fríos y secos. El virus (coronavirus) causante del SARS en 2003 surgió en invierno y desapareció en verano (tras más de 800 muertos); otro famoso coronavirus (el causante del MERS) también tuvo su punto álgido durante el invierno arábigo, si bien en este caso el brote se relacionó con el nacimiento de camellos, más vulnerables a las mordeduras de los murciélagos (portadores y diseminadores del virus).

Cuatro coronavirus distintos (229E, OC43, NL63 y HKU1) son responsables de una cuarta parte de los resfriados comunes; y también alcanzan su máxima prevalencia durante el invierno.

No obstante, si una epidemia se desvanece hasta aparentar haber desaparecido durante la época estival, puede resurgir en el otoño siguiente. Así sucedió con la erróneamente denominada «gripe española» de 1918, y con la gripe porcina de 2009.

En China se han comenzado a recetar dos clásicos medicamentos antirretrovirales, Lopinavir y Ritonavir, junto a interferón-. Con esta triple terapia se pretende estimular el sistema inmune del paciente para que destruya las células infectadas por el virus.

En Estados Unidos y la Unión Europea, AbbVie comercializa Kaletra® (Lopinavir + Ritonavir) para el tratamiento de la infección por VIH. En India, alrededor de doce laboratorios fabricantes de genéricos fabrican versiones baratas autorizadas por la Organización Mundial de la Salud para su venta en países con bajos estándares económicos.

Además de ensayar con estos medicamentos, se investiga de manera acelerada el desarrollo de una vacuna.

De momento los políticos y científicos han de guiarse por la prudencia de sus decisiones y la vigilancia permanente. Ni la desinformación, ni la exageración tendenciosa. Estas situaciones son un reto de salud pública global.

Zaragoza, 5 de febrero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


Nota/ La información hace hincapié en el mecanismo de acción, efectos terapéuticos basados en su mecanismo de acción, farmacocinética y efectos adversos. En ningún caso, este informe sustituye la información técnica que acompaña al cartonaje conteniendo el fármaco. Al objeto de evitar esta circunstancia se evita de modo deliberado añadir información sobre dosis y posología.

MECANISMO DE ACCIÓN

Trimetazidina, disponible en España desde el año 1986- incluido en el catálogo de prestaciones farmacéuticas en 1996- inhibe la β-oxidación de los ácidos grasos. De modo más específico, inhibe la enzima (Ceto-acil-CoA-tiolasa) que cataliza la última etapa en la β-oxidación. La reacción catalizada por esta tiolasa específica da lugar a un ácido grado con dos átomos de carbono menos, y acetil~CoA, que se incorpora al ciclo del ácido cítrico. El metabolismo celular se adapta a la inhibición de la β-oxidación de los ácidos grasos, activando la oxidación de la glucosa. Este mecanismo permite a las células musculares cardíacas (cardiomiocitos disminuir el consumo de O2 logrando así una mejor adaptación de las células a condiciones de isquemia.

Secundariamente a este efecto metabólico, se previene: la deficiencia de ATP, la acumulación de Na+, Ca2+ e hidrogeniones (H3O+) intracelulares, evitándose el riesgo de acidosis; y la infiltración tisular por neutrófilos.

Otro posible mecanismo de acción de la Trimetazidina es la inhibición de la apoptosis de los cardiomiocitos.

Los mecanismos anteriores facilitan la re-perfusión del tejido cardíaco tras una crisis isquémica.

TRIMETAZIDINA Y ENFERMEDAD CARDÍACA ISQUÉMICA

Imagen: corazón isquémico

En adelante se manejan dos conceptos:

  • Enfermedad cardíaca isquémica, que encuadra a: angina de pecho, trombosis coronaria, y muerte súbita sin infarto (sin prolongación del segmento ST del electrocardiograma).
  • Síndrome coronario agudo debido casi siempre a un infarto de miocardio (prolongación del segmento ST del electrocardiograma).

La enfermedad cardíaca isquémica es la principal causa de muerte de tipo cardiovascular.

El síndrome coronario agudo (y su complicación habitual: cardiopatía isquémica) es la principal causa de morbilidad en todo el mundo.

La Sociedad Europea de Cardiología publicó una guía clínica en el año 2006. Destacamos algunos conceptos relacionados con el tema tratado en este artículo:

  • Las estatinas («inhibidores de la enzima hidroxi-metil-glutaril~CoA-reductasa») y los ARA-II («Antagonistas del receptor de la angiotensina-II») son la terapia de elección (mejoran el pronóstico) de los pacientes con fallo cardíaco e hipertensión.
  • Los β-bloqueantes y los «antagonistas del calcio» («bloqueantes de los canales lentos de Ca2+») dejan de ser los medicamentos de elección, si se toma como criterio la prognosis del fallo cardíaco.
  • La verdadera novedad de la guía clínica de la Sociedad Europea de Cardiología en el tratamiento de la enfermedad cardíaca isquémica (pero no del síndrome coronario agudo) es la introducción de fármacos como Nicorandil – que abre los canales de K+ -; y de medicamentos como Trimetazidina, Ranelazina y ¿Perhexilina?, que actúan a través de una reorganización metabólica en los cardiomiocitos. Estos medicamentos se añaden a los tratamientos estándar.
  • Trimetazidina es un medicamento anti-isquémico sin acción directa sobre la hemodinámica. Diferentes estudios han mostrado que la Trimetazidina reducen los episodios de angina (un 40%), permite reducir la dosis de Nitroglicerina (un 38%), incrementa la carga de trabajo cardíaco (un 13%), la tolerancia al ejercicio (~10%); y normaliza la onda ST del electrocardiograma un 14%.

La Trimetazidina no se recomienda en la enfermedad arterial periférica. Por esta razón (véase bajo el epígrafe “Conclusiones”) no se considera adecuado para el tratamiento de tinnitus y vértigo, a pesar de haberse prescrito con asiduidad en esas situaciones.

Otro medicamento anti-anginoso (Ranolazina, Ranexa®), comercializado en España en el año 2010, inhibe también la β-oxidación de los ácidos grasos, derivando el metabolismo hacia la oxidación de la glucosa (glucólisis anaerobia) y su continuación en el ciclo de Hans Krebs (glucólisis aerobia) al incrementar la actividad enzimática piruvato-deshidrogenasa.

Ranolazina se valoró en el estudio MERLIN-TIMI-36 (acrónimo de: Metabolic efficiency with Ranolazine for less ischemia in Non-ST-elevation acute Coronay syndromes). Este estudio mostró que Ranolazina disminuía la recurrencia de la isquemia, las crisis de taquicardia ventricular y supra-ventricular y la fibrilación de novo. Este estudio sirvió de aval para la utilización de Ranolazina como terapia anti-anginosa.

Desde un punto de vista electrofisiológico, Ranolazina bloquea la corriente tardía de Na+ (INa+) al interior de las células musculares cardíacas. De este modo se inhibe también la acumulación de Ca2+ en las células atenuando la isquemia.

Otro medicamento anti-anginoso usado sobre todo en Australia es Perhexilina. Se desarrolló durante la década de 1970. Actúa inhibiendo la enzima mitocondrial carnitina-palmitoil-transferasa. Esta enzima cataliza la introducción en la matriz mitocondrial de los ácidos grasos de cadena larga para su posterior β-oxidación

El resultado final es similar al observado con Trimetazidina: la derivación metabólica hacia la utilización de los carbohidratos con el consiguiente ahorro de O2.

El uso de Perhexilina está condicionado por su estrecho margen terapéutico y la amplia variabilidad intraindividual. Por estos motivos, junto a los notables efectos adversos observados en personas con metabolismo genéticamente lento, se retiró de numerosos países. Sin embargo, se ha reintroducido en algunos países como última alternativa terapéutica.

FARMACOCINÉTICA

La Trimetazidina se formula en comprimidos recubiertos de 20mg como Idaptán® y varias versiones genéricas.

Siguiendo la administración de una única dosis, la biodisponibilidad es del 85%, lográndose una concentración plasmática máxima (CMÁX) de 55ng/ml al cabo de 2 horas (TMÁX).

Las concentraciones de equilibrio (SS, de Steady State) se obtienen al cabo de 36 horas aproximadamente.

Apenas se une a proteínas plasmáticas (~16%).

No se metaboliza.

Su Vida plasmática media de eliminación (fase β en un modelo bicompartimental) es de 6 horas (T1/2β ≈ 6 horas).

REACCIONES ADVERSAS

Durante los ensayos clínicos, la Trimetazidina fue muy bien tolerada. Los principales efectos adversos son de tipo gastrointestinal: náuseas y vómitos.

Con muy baja frecuencia se han notificado: cefalea, trombocitopenia, agranulocitosis y alteración de los parámetros de función hepática (­ de las enzimas hepáticas). Existe, no obstante, controversia entre estos efectos y la toma de Trimetazidina.

Durante los estudios post-comercialización (ensayos fase IV) se halló un vínculo entre la toma de Trimetazidina y el surgimiento de síntomas parkinsonianos (temblor, acinesia, hipertonía). Estos síntomas, siendo muy infrecuentes, suelen manifestarse en pacientes de más de 75 años que toman el fármaco durante periodos prolongados, sobre todo si tienen algún grado de insuficiencia renal. De hecho, no se debe prescribir Trimetazidina si el aclaramiento renal es 30ml/minuto.

CONCLUSIÓN

Según la Sociedad Europea de Cardiología, la única indicación recomendada para la Trimetazidina es la enfermedad arterial coronaria estable (angina de pecho estabilizada) cuando no se logre controlar con anti-anginosos de primera elección (Nitroglicerina, «antagonistas del calcio» o β-bloqueantes). No es adecuado su empleo en otras enfermedades cardiovasculares, tales como el fallo cardíaco crónico, síndrome coronario agudo, ni enfermedad arterial periférica.

Su empleo en el tratamiento del vértigo, tinnitus o alteraciones de la visión está contraindicado, en virtud de una relación riesgo vs beneficio desfavorable.

Zaragoza a 3 de febrero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes.

 Florentino Ballesteros, 11-13.

 50002 Zaragoza


A medida que el coronavirus Wuhan continúa propagándose en la República Popular China y surgen casos aislados en otros países, se tiene una imagen más clara del patógeno y de los factores que pueden ser determinantes para contener su expansión.

Cuando se redacta este artículo (31 de enero de 2020), el riesgo fuera de China se considera muy bajo, incomparablemente menor que la gripe estacional en términos de morbilidad y mortalidad. La única medida que se ha demostrado efectiva es el lavado frecuente de manos y evitar las aglomeraciones en lugares poco ventilados. Pero esta recomendación es extensible para prevenir cualquier infección, vírica o bacteriana que virtualmente se pueda contagiar por vía respiratoria. El empleo de mascarillas es muy controvertido, por exagerado, al menos en las circunstancias actuales.

La condición de epidémica depende de la facilidad y rapidez de contagio interpersonal. Los datos hoy disponibles indican que una persona infectada por con el coronavirus de Wuhan puede contagiar (sin medidas de protección) a entre 2 y 4 personas (dicho de otra forma, 5 personas infectadas podrían contagiar a 368 en cinco ciclos de infección). Esto lo asemejaría a otro coronavirus que circuló en China en el año 2003, el causante del SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome). El coronavirus SARS de 2003 afectó a 8.098 personas, de las que fallecieron 774. La Organización Mundial de la Salud lo catalogó de pandemia, y las medidas adoptadas frenaron su expansión de modo relativamente eficaz. Este, y otros tipos de virus, se pueden contagiar por vía respiratoria a través de las gotas que se exhalan cuando se habla, tose, respira o estornuda.

Si comparamos la contagiosidad del coronavirus Wuhan con el virus de la gripe, un enfermo de gripe (influenza) contagia normalmente a otra persona (técnicamente 1,3 personas) como promedio; el coronavirus de Wuhan a entre 2 y 4 personas. La diferencia puede parecer pequeña, pero no lo es en un escenario de propagación epidémica.

Es en este punto cuando adquieren trascendencia las medidas de contención. Durante la epidemia de SARS del año 2003, el aislamiento de los enfermos y el rastreo de aquellos con los que cada contagiado había entrado en contacto, permitió en muy poco tiempo, reducir la tasa de transmisión del 1®3 inicial, a un 1®0,4, un índice de contagio suficientemente bajo para frenar la expansión epidémica. Aquella lección se aprendió. Ahora se intenta repetir el éxito logrado entonces.

Para situar el problema actual hay que tener en cuenta que el número de infectados en China está creciendo más rápidamente que con la infección del SARS en el año 2003. Además, están surgiendo casos en personas de países muy alejados geográficamente que no han visitado China.

A este incremento del número de contagiados se une el desconocimiento del patógeno. Es difícil evaluar la letalidad de un nuevo virus. Fácilmente se crean sesgos que desvirtúan los verdaderos índices de mortalidad. Aproximadamente la tercera parte de los primeros 41 casos notificados en la metrópoli de Wuhan (alrededor de 11 millones de habitantes) precisaron atención de cuidados intensivos, debido a grave insuficiencia respiratoria, fiebre y sintomatología neumónica. Sin embargo, otros infectados sufrieron una sintomatología leve, incluso imperceptible. Ello dibuja un cuadro de mortandad falsamente elevado.

Por otra parte, es posible que no todas las personas afectadas, incluyendo algunos fallecidos, hayan recibido atención médica, por lo que el registro de afectados puede infravalorar la verdadera dimensión de la epidemia.

El principal problema es que se desconoce casi todo de este nuevo coronavirus. Por ello, muchas medidas de contención se están tomando de forma empírica.

Los indicios iniciales sugieren que la mortandad por el coronavirus Wuhan es mucho menor que la del coronavirus causante del MERS (Middle East Respiratory Syndrome) que afectó a Arabia Saudí, causando la muerte de 1 de cada 3 infectados.[El coronavirus causante del SARS tiene una mortalidad de aproximadamente 10%].

Todos estos coronavirus (Wuhan, SARS, MERS) se adhieren a las células que recubren el epitelio pulmonar, pero de una forma diferencial que se traduce en su distinta mortandad.

El coronavirus Wuhan tiene (datos preliminares) una mortalidad de 1 de cada 40 infectados, mayoritariamente hombres mayores con problemas médicos de base.

Sin embargo, infecciones con bajo índice de mortalidad, tales como la gripe estacional (1 de cada 1.000) mata cada año a miles de personas.

El tiempo de incubación (desde el contagio hasta que debute la sintomatología) es vital a efectos de prevención y control. En esto se fundamenta la cuarentena (no necesariamente 40 días). Sin embargo, esta estrategia es difícil de implementar si el tiempo de incubación es demasiado breve o excesivamente prolongado.

Por ejemplo, el virus de la gripe estacional tiene un período de incubación muy breve, de dos a tres días. Los infectados pueden estar propagando la infección antes de experimentar los síntomas. Es, pues, imposible identificar y aislar a las personas con gripe a efectos de controlar la infección.

En este sentido, con el coronavirus del SARS hubo más suerte. Su período de incubación era de aproximadamente cinco días. Además, solo las personas que manifestaban la sintomatología eran contagiosas. Ello facilitó la adopción de eficaces medidas de contención de la epidemia.

El coronavirus de Wuhan tiene un período de incubación de entre 2 y 14 días. Se desconoce si el infectado es contagioso antes de que debute la sintomatología; así como si su contagiosidad está en función de la gravedad.

La megalópolis de Wuhan es un lugar difícil para medidas de contención eficaces. Tiene alrededor de 11 millones de habitantes; y cada día transitan desde, o hacia su aeropuerto, más de 3.500 vuelos. De hecho, las ciudades destinos de estos vuelos fue donde se notificaron los primeros casos fuera del foco epidémico.

Wuhan es también un importante nudo de comunicaciones en la República Popular China, con conexiones (trenes de alta velocidad, aviones) con otras enormes metrópolis, como Beijing y Shanghái. Según las autoridades, solo durante el mes de noviembre más de dos millones de personas volaron desde Wuhan a otros lugares de China.

Las comunicaciones en la República Popular China han experimentado un avance espectacular desde la epidemia de coronavirus del SARS en el año 2003. Muchas personas chinas se hallan vinculadas con un proyecto de enormes dimensiones (Belt and Road) mediante el que pretenden mejorar las infraestructuras en países con bajos estándares de desarrollo, muchos de ellos en África. Muchos de estos países están más preocupados por mejorar sus infraestructuras que las condiciones de salud de la población, y no disponen de medios para afrontar una crisis epidémica importada.

A pesar de las drásticas restricciones a la movilidad de los ciudadanos de Wuhan y otras ciudades cercanas, alrededor de cinco millones salieron de la ciudad con motivo de la celebración del Año Nuevo Lunar.

En esta ocasión, nadie pone en duda la colaboración del gobierno de la República Popular China con la Organización Mundial de la Salud. Las medidas adoptadas en el inmenso país son drásticas: restricción de movimientos aun a riesgo de graves desabastecimientos, cierre indefinido de centros escolares, clausura de los populares mercados callejeros donde se venden animales vivos, interrupción de los viajes turísticos, etc.

Tras varias semanas de dudas, la Organización Mundial de la Salud ha declarado el brote epidémico de Wuhan como emergencia sanitaria internacional. Ello significa que los riesgos de esta infección trascienden geográficamente los límites del inmenso país.

Los funcionarios de salud de numerosos países han comenzado a monitorizar a los pasajeros que llegan a los aeropuertos con sensores infrarrojos a fin de detectar situaciones febriles. Otros países (Kazajstán Rusia y Vietnam) no conceden visados para viajar a China.

Los españoles que regresen de la ciudad de Wuhan serán puestos en cuarentena (de 14 días) tras tomar tierra en Madrid. Los ciudadanos australianos que regresen del epicentro del brote de coronavirus serán alojados en una isla durante dos semanas; y los estadounidenses permanecerán en una base aérea de California. La policía de Corea del Sur ha sido facultada para detener a quienes se nieguen a cumplir con las restricciones de movimiento tras su regreso de la República Popular China. Algunos expertos en Salud Pública cuestionan la oportunidad y eficacia de estas medidas.

El desarrollo de una vacuna no es una solución inmediata. Tras la epidemia del coronavirus causante del SARS se tardó 20 meses en desarrollar una vacuna. No llegó a ensayarse en humanos; no fue necesario. Cuando se planteó la urgencia de una vacuna contra un virus hemorrágico (Zika) el tiempo de elaboración se logró reducir a seis meses.

Con el coronavirus Wuhan se ha trabajado con extraordinaria celeridad. Su genoma ya se ha secuenciado, descifrándose las proteínas fundamentales para la infección. Este hallazgo es prioritario para desarrollar una vacuna eficaz. Al menos tres empresas farmacéuticas y los Institutos de Salud de Australia trabajan para conseguirla.

Se espera iniciar los ensayos fase 1 con la potencial vacuna dentro de tres meses. Sin embargo, los estudios definitivos que avalen la seguridad y eficacia de la vacuna en humanos requerirán más tiempo. En la mejor de las situaciones posibles, una vacuna no estará disponible antes de 1 año. Si se logra contener la expansión, tal vez la vacuna, como sucedió con la del SARS, ya no sea necesaria.

Zaragoza, a 31 de enero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


El tratamiento del dolor agudo y crónico es importante, no solo por el bienestar del paciente, sino para prevenir la morbilidad a largo plazo. El dolor agudo no tratado puede evolucionar a dolor crónico, mediante un complejo proceso de sensibilización nerviosa.

La respuesta a estímulos sensoriales nociceptivos es multifactorial, e involucra al sistema nervioso central y periférico. Por esta razón el tratamiento del dolor moderado o grave exige un abordaje con dos o más medicamentos, cada uno con su mecanismo de acción específico. Además, esta forma de proceder permite administrar dosis más bajas de cada principio activo y reducir la incidencia de efectos adversos. Además, la asociación de dos principios activos en una única formulación farmacéutica facilita la adherencia terapéutica del paciente. Bajo estas consideraciones surgió Zaldiar®, asociación de un fármaco opiáceo de síntesis (Tramadol a dosis de 37,5mg) y un analgésico-antitérmico no-salicílico (Paracetamol, a dosis de 325mg).

Tramadol es un opiáceo de síntesis (obsérvese que su estructura química está integrada en la estructura química de la Mofina).

Tramadol es la mezcla racémica (+/-), aunque en la estructura anterior solo figura la conformación (R), correspondiente a uno de los dos enantiómeros.

Tramadol es el primer representante de los denominados «opioides atípicos». Se descubrió en el año 1962, siendo aprobado en primer lugar en la República Federal de Alemania en 1977; en España, la primera presentación comercializada se autorizó en el año 1992; y en Estados Unidos en 1995, tras el informe favorable de la Food and Drug Administration.

La comercialización de la asociación de Tramadol y Paracetamol (Zaldiar®) se autorizó en España en el año 2002.

La justifación científica de la asociación se fundamentó en los resultados favorables de un estudio clínico publicado ese mismo año: Silverfield J.C., et al. Tramadol/acetominophen combination tablets for the treatment of osteoarthritis flare pain: a multicenter, outpatient, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, add-on study. Clin. Ther. 2002; 24(2): 282-297.

El principal metabolito del Tramadol es el O-desmetil-tramadol. El metabolito (designado generalmentne como M1) tiene una afinidad 200 veces mayor que el Tramadol sobre los receptores opiáceos μ. De ahí que las personas con deficiencia genética de la enzima responsable de la desmetilación, consigan un efecto analgésico notoriamente menor para una misma dosis de Tramadol en relación con las personas con actividad normal de la enzima 2D6 del citocromo P450.

Desde un punto de vista mecanístico, es un inhibidor débil de los receptores μ, uno de los receptores opiáceos Inhibe, además, la recaptación sináptica de noradrenalina y serotonina en diversas vías nerviosas del Sistema Nervioso Central. La afinidad del Tramadol por los receptores μ es 6.000 veces más baja que la de la Morfina; y 10 veces menor que la de la Codeína.

 

 

Desde un punto de vista estructural (compárense las estructuras químicas), el Tramadol está estrechamente relacionado con el antidepresivo Venlafaxina. Ambos inhiben la recaptación sináptica de noradrenalina y serotonina. En algunos estudios se ha mostrado cierta actividad antidepresiva del Tramadol. Podría considerarse una alternativa válida en pacientes con dolor crónico y sintomatología depresiva, dos condiciones clínicas que suelen coexistir.

El Paracetamol es un analgésico no salicílico. A pesar de su extensa utilización todavía no se ha desentrañado su mecanismo preciso de acción. Se sabe que inhibe la síntesis de NMDA (N-Metil-D-Asparato); así como la síntesis de óxido nítrico (mediado por la sustancia P), y la síntesis de la protaglandina E2.

La adición de Paracetamol al Tramadol a las dosis formuladas da lugar a un efecto analgésico sinérgico (no meramente aditivo).

En España, la asociación (Zaldiar® es la marca registrada más conocida, pero no la única) se indica de modo bastante inespecífico para el tratamiento del dolor moderado o grave.

Dentro de la Unión Europea, la combinación de 37,5mg de Tramadol y 325mg de Paracetamol se recomienda a partir de los 12 años; y a partir de 16 años en Estados Unidos.

La posología es de 2 comprimidos inicialmente, seguidos, si persiste el dolor, por un comprimido cada 6 horas. En cualquier caso la dosis máxima diaria no ha de ser superior a 8 comprimidos.

La asociación de Tramadol (37,5mg) y Paracetamol (325mg) se considera un tratamiento analgésico electivo en el dolor postoperatorio, dolor lumbar, y el derivado de la osteoartritis (artrosis).

La asociación Tramadol (37,5mg) y Paracetamol (325mg) no se debe administrar a pacientes con fallo renal grave (aclaramiento de creatinina < 0,6 L/hora [< 10ml/minuto]). En pacientes con disfunción renal moderada (aclaramiento de creatinina en el rango 0,6-1,8L/hora [10-30ml/minuto), la administración de los comprimidos se ha de espaciar 12 horas (b.i.d.).

Su administración está contraindicado en el fallo hepático grave.

Algunos parámetros farmacocinéticos siguiendo la administración de dosis muy superiores a las terapéuticas que emulan las de una administración crónica (112,5 mg de Tramadol + 975mg de Paracetamol), son los siguientes:

  • Concentración máxima en plasma (CMÁX): 148mcg/L (Tramadol racémico); 132mcg/L ([‒] Tramadol); 12,3mcg/ml (Paracetamol).
  • Tiempo para lograr las cocentraciones máximas (TMÁX): 2 horas (Tramadol); 1 hora (Paracetamol).
  • Vida plasmática media de eliminación (T1/2β): ~ 5,5 (Tramadol); 2,8 horas (Paracetamol).

Los efectos adversos con la asociación (37,5mg de Tramadol + 325mg de Paracetamol) incluyen: somnolencia, aturdimiento (muy raro a la dosis de 37,5mg), náusea y vómito, vértigo, estreñimiento (o diarrea), fatiga, sequedad de boca y dispepsia.

Para una información más detallada de los efectos adversos, consultar la ficha técnica.

Descubrimiento del Paracetamol

A finales del siglo XIX se tomó conciencia de la acción antipirética de la acetanilida, un producto usado en los tintes. A partir de esta observación, Carl Duisberg, a la sazón en la F. Bayer & Company, en Elberfeld, en colaboración con Otto Hinsberg, sintetizaron dos derivados de la acetanilida: metoxi-acetanilida, y etoxi-acetanilida.

Los estudios llevados a cabo por el farmacólogo Alfred Kast, de la universidad germana de Freiburg, evidenciaron que ambos derivados tenían actividad antipirética, si bien el etoxi-derivado (acetofenetidina) se mostraba menos tóxico que el metoxi-derivado. Se comercializó como antipirético con gran éxito de ventas. Al finalizar la Gran Guerra (Primera Guerra Mundial), y la consiguiente confiscación de las patentes alemanas, algunos países continuaron reconociendo los derechos de propiedad de Bayer & Company. En ellos se aceptó el nombre registrado de Acetofenetidina. Sin embargo, en otros países, la molécula se denominó Fenacetina. El éxito de esta molécula, junto a la Aspirina® sintetizada en 1899, convirtieron a Bayer en una poderosa empresa farmacéutica. Acetofenetidina (Fenacetina) se usó  a lo largo de 90 años, hasta que la confirmación de su nefrotoxicidad restringió su prescripción hasta desaparecer del Mercado Farmacéutico.

Partiendo de la acetofenetidina, Joseph von Mering sintetizó el Paracetamol en el año 1893 (véanse estructuras químicas). Enseguida se evidenció su eficacia como antipirético y analgésico, si bien daba lugar a metahemoglobinemia (MetHb). Pronto se demostró que la metahemoglobinemia se debía a la contaminación del Paracetamol con trazas de 4-aminofenol durante la síntesis química. Sin embargo, este hecho, que contradecía la opinión de J. von Mering, no se aceptó hasta que muchos años después, varios investigadores de la universidad de Yale (Lester, Greenberg, Flinn y Brodie) demostraron que el Paracetamol se formaba como metabolito de la acetofenetidina (o Fenacetina). [Referencias bibliográficas: (1) Lester D., Greenberg L.A. Metabolic fate of acetanilide and other aniline derivatives. II Mayor metabolites of acetanilide in blood. J. Pharm. Exp. Ther., 1947; 90: 68; (2) Flinn F.B., Brodie B.B. Effect on pain threshold of N-acetyl-p-aminophenol, a product derived in the body frrom acetanilide. J. Pharm. Exp. Ther. 1948; 94:76] Siguiendo con la misma confusión semántica de la acetofenetidina y fenacetina, el Paracetamol se denomina en algunos países Acetaminofén (Acetaminophen, como se suele ver escrito).

Finalmente, el Paracetamol se comercializó en el año 1953 por la empresa estadounidense Sterling-Winthrop. En un principio se favoreció desde consideraciones promocionales por su mayor seguridad en niños y pacientes con úlceras gastroduodenales. Sin embargo, las intoxicaciones, accidentales o deliberadas, con Paracetamol son más comprometidas que con Aspirina®.

Zaragoza, a 30 de enero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


El viernes, 17 de enero (2020) la Organización Mundial de la Salud hizo público un documento advirtiendo la amenaza global que representa el creciente número de infecciones resistentes a todos los antibióticos disponibles, así como la relativa paralización del desarrollo mundial de alternativas válidas.

Alrededor de 700.000 personas mueren anualmente debido a infecciones, antaño susceptibles; hoy día resistentes a los antibióticos comercializados.

En la actualidad existen alrededor de 60 nuevas moléculas en desarrollo preclínico (pipeline, en la jerga farmacéutica), pero no son verdaderas novedades, sino modificaciones mínimas (me too) de antibióticos ya existentes. De hecho son una estratagema de las empresas farmacéuticas para esquivar el vencimiento de los derechos de patente, creando moléculas con leves variaciones de su estructura química (por lo tanto patentables), pero muy similares en su farmacología.

Todavía hay una ventana de oportunidad, pero es urgente crear estímulos que vuelvan a dinamizar la investigación. De otro modo, podemos llegar a situaciones que nos retrotraigan a la era pre-antibiótica, hace alrededor de 80 años.

Si la situación no experimenta un punto de inflexión, la Organización Mundial de Salud prevé un escenario para mitad de siglo con millones de muertes debidas a infecciones que hace pocos años se resolvían sin excesivas dificultades.

Además, la paralización de la investigación antibiótica tiene un perjuicio notable sobre la economía global.

En el informe se trata un aspecto que en ocasiones se ha considerado incidental: la problemática económica que se halla detrás del abandono de proyectos de investigación antibiótica por parte de multinacionales farmacéuticas; así como el estrangulamiento financiero de pequeñas empresas que vincularon toda su actividad al desarrollo de tratamientos antimicrobianos.

A diferencia de medicamentos para enfermedades crónicas que se toman durante años, muchas veces durante toda la vida tras la prescripción, los antibióticos solo se usan durante pocos días. Ello limita los beneficios para los fabricantes.

La crisis se ha acentuado durante los meses pasados a medida que varias empresas farmacéuticas estadounidenses han quebrado. Quizás la más paradigmática es Melinta Therapeutics que declaró quiebra tras no lograr beneficios con los cuatro antibióticos que comercializaba. A ésta, hay que añadir otras dos, Achaogen y Aradigm, que cerraron el año pasado, 2019.

Ejecutivos de la industria farmacéutica, expertos en salud pública y asociaciones en defensa de los pacientes, que tantas veces han estado en conflicto, se han unido para presionar al Congreso estadounidense a fin de que legisle a favor de un apoyo financiero a las empresas de tamaño medio dedicadas a la investigación en el campo antibiótico, al mismo tiempo que estimular a las grandes multinacionales para que creen, o reconsideren, proyectos de investigación en esta área, que hoy día están abandonando.

No todo es tan preocupante. En el informe de la Organización Mundial de la Salud se identifican 252 moléculas contra 12 microorganismos patógenos que se consideran amenazas graves para la salud global.

Estos patógenos se dividen en tres categorías en función de la prioridad de hallar novedosas moléculas antibióticas.

  • PRIORIDAD CRÍTICA:
    • Acinetobacter baumanii resistentes a los
    • Pseudomonas aeruginosa resistente a los
    • Enterobacteriacea resistentes a los carbapenems productores de ESBL. [ESBL: Extended-Spectrum-Betha-Lactamases].
  • PRIORIDAD ALTA:
    • Enterococcus faecium resistentes a Vancomicina.
    • Staphylococcus aureus Meticilin-resistente y/o Vancomicina-resistente.
    • Helicobacter pylori resistentes a Claritromicina.
    • Campylobacter spp resistentes a las fluoroquinolonas.
    • Salmonellae spp resistentes a las fluoroquinolonas.
    • Neisseria gonorrheae con resistencia mixta a las cefalosporinas y fluoroquinolonas.
  • PRIORIDAD MEDIA:
    • Streptococcus pneumoniae insensibles a la penicilina.
    • Haemophilus influenzae resistente a la Ampicilina.
    • Shigella spp resistentes a las fluoroquinolonas.

Aproximadamente el 80% de estas moléculas se están estudiando en Europa y Estados Unidos. Algunos de estos productos son verdaderas innovaciones, tales como bacteriófagos y péptidos que (¿?) permitirían tratar infecciones sin recurrir a los antibióticos tradicionales.

Desde el año 2017 solo se han aprobado ocho nuevos antibióticos, la mayoría meras modificaciones de otros ya existentes, lo que en la jerga farmacéutica se denominan me too («yo también»). Además, ninguno de los ocho antibióticos es adecuado frente a los gérmenes de la lista anterior.

De los 50 antibióticos que se hallan actualmente en fase de ensayo clínico solo dos son activos contra los gérmenes Gram negativos (los más patógenos), siendo además potencialmente mortales si se administran a recién nacidos, pacientes con cáncer, o quienes se someten a cirugía de artroplastia rotuliana o de cadera.

El desarrollo de un nuevo antibiótico supone una inversión no menor de dos millones de dólares a lo largo de aproximadamente una década. En esa inversión se incluyen las moléculas fracasadas durante las diversas etapas de investigación preclínica.

Mientras se estudian proyectos legislativos para sostener e incentivar la investigación antibiótica, muchas empresas farmacéuticas de tamaño medio se hallan en el límite de su viabilidad financiera.

Existe conciencia de que la situación requiere un posicionamiento político urgente, siendo prioritario hallar estímulos que atraigan inversores e investigadores hacia el desarrollo de novedosas moléculas antibióticas.

Zaragoza a 25 de enero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


23 de enero de 2020. La Organización Mundial de la Salud se haya en la disyuntiva de declarar emergencia sanitaria global a la infección por un nuevo tipo de coronavirus, surgido en la ciudad china de Wuhan. A falta de una denominación oficial, se le conoce como «coronavirus Wuhan» (2019-nCoV).

Apenas un mes después de que se comenzasen a notificar los primeros casos en la metrópoli china (de hecho tres ciudades situadas en las dos orillas del río Yangtsé), la infección respiratoria se ha expandido a otros países, de momento: Corea del Sur, Japón, Tailandia y Estados Unidos (1 viajero procedente de Wuhan) en el estado de Washington.

Cuando se reescribe este artículo (23 de enero de 2020) la morbilidad declarada alcanza las 400 personas (aproximadamente), de las que 17 han fallecido.

La posible declaración de emergencia de salud pública internacional por la Organización Mundial de la Salud tiene como objetivo poner en guardia a los distintos países y los servicios internacionales de salud pública, aun a riesgo de crear una alarma social, tal como ocurrió con el SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome).

La preocupación de la Organización Mundial de la Salud procede de la experiencia previa con otros dos coronavirus, el mencionado SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) y el MERS (Middle East Respiratory Syndrome) que, entre ambos, causó la muerte de centenares de personas en docenas de países.

La situación se agrava en la República Popular China por el inmenso desplazamiento de población cuando se acerca el Año Nuevo Lunar.

Los aeropuertos de Los Ángeles y San Francisco (California), y los de New York, Atlanta y Chicago, han comenzado a monitorizar mediante sensores de temperatura a los viajeros procedentes de las áreas afectadas por la infección  en busca de pasajeros con cuadros febriles.

No se sabe el origen de la infección, ni su incidencia real; así como tampoco si hay casos asintomáticos y su infectividad.

Las autoridades sanitarias chinas han actuado con diligencia, informando del genotipo del virus responsable de la infección neumónica. Un problema es que muchos infectados sufren una sintomatología leve (ligera tos y febrícula) que no limita su actividad diaria ni les imposibilita para realizar los viajes programados Sin embargo, bajo esas condiciones siguen siendo contagiosos.

Una infección con sintomatología leve se expande más extensa y rápidamente que otra más grave y con síntomas más definidos.

Hasta ahora, la infección de Wuhan se muestra menos grave que las de los coronavirus del SARS y MERS.

El SARS que comenzó en el año 2002 en los mercados callejeros donde se comercial con animales vivos se propagó muy rápidamente a docenas de países, con más de 8.000 infectados, contabilizándose alrededor de 800 muertes. Se cree que el virus pasó de los murciélagos a civetas que se vendían en los mercados para consumo humano, así como por la algalia, un producto extraído de una glándula próxima al ano, muy valorada en perfumería.

Las civetas transmiten el virus a los humanos. El contagio entre humanos se realiza a través de las secreciones respiratorias y por contaminación fecal en condiciones de escasa higiene.

El virus del SARS desencadenaba una infección grave, haciendo más fácil la detección de los casos y la implantación de medidas (cuarentenas, restricción de los viajes) que lograron una rápida y efectiva respuesta.

Sin embargo, estas medidas supusieron un grave perjuicio para la economía de las clases más desfavorecidas de la sociedad china. En esta ocasión la Organización Mundial de la Salud tiene en cuenta estas circunstancias antes de declarar emergencia sanitaria internacional.

Los casos de MERS han ocurrido en los países de la península de Arabia desde el año 2012, Los murciélagos contagiaron a los camellos; y éstos a los humanos. Durante los últimos siete años se han notificado 2.494 casos de MERS, la mayoría en Arabia Saudí. La mortandad se estimó en el 34%, pero probablemente sea significativamente inferior debido a que no se tuvieron en cuenta los posibles casos con sintomatología leve, o incluso asintomáticos.

El actual coronavirus de Wuhan parece estar genéticamente más relacionado con el virus causante del SARS que del MERS.

En la actualidad se desconoce la contagiosidad del coronavirus Wuhan. Las primeras infecciones se produjeron en un mercado en que se vendía carne, pescado y animales vivos, que fue enseguida cerrado por las autoridades sanitarias locales.

En un principio, la infección neumónica parecía transmitirse solo de animales a humanos (una zoonosis). Sin embargo, existen pruebas indubitadas de que, bajo circunstancias no conocidas, el contagio directo entre humanos es posible, habiéndose producidos casos entre trabajadores sanitarios que atienden a los infectados.

Con los coronavirus causantes del SARS y MERS se detectaron pacientes que, por razones ignoradas, actuaron como amplificadores de las infecciones, por el número de personas a las que contagiaron. Se trataba de los mismos virus (no habían mutado), pero ¿Por qué contagiaron a tantas personas, tan rápidamente? No se halló una respuesta; solo hipótesis: tal vez su carga viral fue muy superior, o su sistema inmune reaccionó de manera mediocre.

No se han autorizado medicamentos específicos contra las infecciones por coronavirus. Solo un fármaco antiviral, Remdesivir de la empresa Gilead Science, bajo la consideración de Orphan Designation (febrero 2016) por la European Medicine Agency), se ha estudiado en animales infectados de modo deliberado. No obstante, se están varios fármacos antivirales en pacientes con MERS, si bien todavía no han sido aprobados. [La primera utilización experimental de Remdesivir fue durante la crisis del virus ébola en 2016].

No se sabe por qué estos coronavirus han dado el salto evolutivo a los humanos. Tal vez sea una consecuencia indeseada de la globalización.

Los mercados callejeros en que se venden animales vivos son el entorno perfecto para que los coronavirus salten de entre distintas especies animales, el hombre entre ellas, a partir de sus reservorios habituales, los murciélagos.

Anexo: Clasificación de Baltimore de los virus

David Baltimore, Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1975 por sus investigaciones sobre los virus tumoralesex aequo Renato Dulbecco y Howard M. Temin, clasificó los virus de acuerdo al ácido nucleico del virión. Basó su clasificación en el papel del ARNM a partir del que se sintetizan las proteínas víricas. En este aspecto, el ARNM vírico es el centro de la clasificación al que convergen los ácidos nucleicos (ADN o ARN) de los diferentes virus.

Por convención, el ARNM que constituye la plantilla para la síntesis de proteínas se define como (+), esto es: (+) ARN. Un ADN de doble hélice es, por consiguiente, (+/-) ADN.

(+/-)ADN ® (+)ARNm inmaduro ® (+)ARNm “maduro” (sin intrones) ® Proteína

 

En su concepción original, la clasificación de Baltimore incluía seis clases de genoma vírico. Más adelante se descubrió el genoma de los hepadnavirus (virus de la hepatitis B) para los que añadió una séptima clase. Durante la replicación el genoma (de ADN) de los hepadnavirus se rellena para dar lugar a dúplex perfectos, dado que la polimerasa de la célula hospedadora solo puede transcribirse en ARNM a partir de una plantilla de doble cadena.

Glosario:

ADN: Ácido desoxirribonucleico

ARN: Ácido ribonucleico

ARNM: Ácido ribonucleico mensajero

Zaragoza, a 23 de enero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13.

50002 Zaragoza


La atrofia muscular espinal es una genopatía neuromuscular autosómica recesiva caracterizada por una progresiva pérdida de inervación del músculo por las neuronas motoras espinales (moto-neuronas). El primer síntoma es la debilidad muscula.

La incidencia es de alrededor de 1 caso por cada 11.000 nacimientos, siendo la primera causa de mortalidad infantil debida a una enfermedad genética. Aproximadamente el 2% de la población es portadora del gen mutado.

La «atrofia muscular espinal tipo 1» (enfermedad de Werdnig-Hoffmann) debuta aproximadamente al sexto mes de vida, con hipotonía, fasciculaciones (contracciones musculares leve y auto-limitadas), temblores, y dificultad para deglutir y respirar. Los niños afectados no llegan a gatear, sentarse o permanecer erguidos. Muy tristemente fallecen antes de su segundo aniversario.

La «atrofia muscular espinal tipo 2» debuta entre los 6 y 18 meses de edad. Los niños aprenden a sentarse, pero no a estar erguidos sin ayuda. Sufren frecuentes infecciones y su expectativa vital no suele ir más allá de la adolescencia.

La «atrofia muscular espinal tipo 3» (enfermedad de Kugelberg-Welander) se manifiesta clínicamente en un amplio rango de edad (entre 2 y 17 años). Los afectados tienen una marcha anormal, dificultad para correr, e incluso levantarse de una silla. Sufren, además, un temblor fino de los dedos, escoliosis (al igual que los pacientes del tipo 1), y contracturas debidas al acortamiento de músculos y tendones peri-articulares. Tienen una prevalencia de infecciones respiratorias superior a las de su grupo de edad y sexo. Si bien su morbilidad es elevada, su mortalidad es similar al del conjunto de la población.

La «atrofia muscular espinal con artrogriposis» es una forma infrecuente. Los pacientes afectados sufren contracturas graves, escoliosis, deformidad del tórax, mandíbulas poco desarrolladas, ptosis parpebral y frecuentes infecciones respiratorias.

La «atrofia muscular espino-bulbar» (enfermedad de Kennedy) puede debutar desde aproximadamente los 15 años hasta la sexta década de vida. Hay una debilidad progresiva de la musculatura facial (cara, mandíbula, lengua). Ello trasunta en dificultades de masticación, deglución y dicción. Más tarde aparecen fasciculaciones y disestesias en manos y pies debidas a neuropatía sensorial por degeneración nerviosa.

Desde un punto de vista genético, todos los pacientes con atrofia muscular espinal tienen una mutación del gen smn1 en el cromosoma 5q.13 que codifica la proteína SMN1 (Survival Motor-Neuron-1). Esta proteína es fundamental para el correcto funcionamiento de la placa motora (unión neuromuscular). El gen smn1 se expresa en todas las células, tanto neuronales como no-neuronales, si bien la sintomatología de la enfermedad se circunscribe casi por entero a su no-expresión en las neuronas motoras.

Muchas personas tienen un segundo gen (smn2) que codifica una proteína, SMN2, que suple parcialmente la deficiencia de la SMN1.

El gen smn2 tiene una mutación traslacional C ® T (citosina es sustituida por guanina) en el exón 7. Esta mutación determina que el exón 7 sea eliminado durante la maduración del ARNM (splicing).El gen smn2 codifica un ARNM inmaduro que carece del exón 7 -ARNM 2D7-, que se traduce en una proteína (SMN2) solo parcialmente funcional, debido, en parte, a su rápida hidrólisis.

La gravedad de la atrofia muscular espinal depende del número de copias del gen smn2 con que suplir la ausencia del gen smn1.

Las estrategias farmacológicas consisten en sustituir el exón 7 por un exón correcto (con el oligonucleótido anti-sentido Nusinersén); o bien, conseguir mediante un medicamento administrado per os (Risdiplam) que se asocie con el exón 7 de smn2 impidiendo su deleción, dando lugar a un ARNM correcto que se traduce en la proteína funcional SMN1.

La posibilidad de modificar el procesamiento (splicing) del ARN mensajero de manera específica mediante una pequeña molécula administrada por vía oral, es un hecho excepcional en farmacología.

La multinacional helvética Roche Ltd., comercializará Risdiplam (Prima®), su medicamento en formulación oral para la atrofia muscular espinal a un precio competitivo frente a los dos medicamentos autorizados, Spinraza® (Nusinersén), de Biogen autorizado en diciembre de 2016; y la terapia génica Zolgensma® (Onasemnogene abeparvovec xioi) de Novartis AG . Ambos tratamientos (Nusinersén y Zolgensma®) se hallan entre los medicamentos más costosos del mundo.

Spinraza® tiene un coste anual de $750,000 el primer año de tratamiento, y $375,000 en los años sucesivos.

Zolgensma® (terapia génica) tiene un coste de $2,1 millones, que lo convierte hoy día en el medicamento más caro de la industria farmacéutica, para una administración única.

Se prevé que la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorice Risdiplam antes del 24 de mayo de 2020.

Si bien el fabricante, Roche Ltd., no ha dado a conocer el precio de comercialización en Estados Unidos (donde los precios no están regulados por el gobierno), un portavoz de la multinacional farmacéutica ha declarado que procederá de modo similar a como lo hizo con su fármaco para la hemofilia-A (Hemlibra®) en el año 2017, compitiendo con los medicamentos de Novo Nordisk Pharma (Concizumabtodavía no comercializado),y Takeda Pharmaceuticals (Octocog-α ) para la misma indicación.

Helimbra® (Emicizumab-kxwh) tiene un coste anual de $500,000.

Los expertos consideran que la terapia génica (Zolgensma®) para la atrofia muscular espinal es el tratamiento de elección para los recién nacidos ya que se consigue una vida normal para los niños afectados. Un estudio clínico en pacientes adultos se ha interrumpido por problemas de seguridad.

Risdiplam se prevé como tratamiento para pacientes con atrofia muscular espinal establecida. Su administración per os supondrá una ventaja en relación a Spinraza® (Nusinersén) que se ha de administrar por infusión directa en el líquido raquídeo de la médula espinal (vía intratecal), cuatrimestralmente.

Risdiplam se está estudiando para un amplio abanico de pacientes (de 1 a 60 años de edad). Está diseñado para incrementar la proteína SMN (Survival Motor-Neuron) tanto central como periféricamente; así como para inducir al gen smn2 a sintetizar una mayor cantidad de proteína SMN.

La solicitud presentada a la Food and Drug Administration, que también se hará extensiva a la European Medicine Agency, se basa en los resultados de cuatro ensayos clínicos:

  • FIREFISH: ensayo clínico realizado en 21 niños con «atrofia muscular espinal tipo 1» (enfermedad de Werdnig-Hoffmann). La fase 1 del estudio valoró la seguridad del fármaco y estableció la dosis (mediante un escalado de dosificación) para la fase 2 del estudio. En esta fase (en curso cuando se redacta este texto) participan 41 niños. El criterio de valoración es el tiempo durante el que permanecen sentados sin ayuda externa tras 12 meses de tratamiento con Risdiplam (criterio de la Gross Motor Scale of the Baylley Scales of Infant Toddler Development).
  • SUNFISH: estudio en dos partes en el que toman parte 180 niños y adultos jóvenes (rango de edad: 2 a 25 años) con «atrofia muscular espinal tipo 2 o 3». La primera parte del ensayo tiene como fin establecer la dosis a usar en la segunda fase. El criterio de valoración al cabo de 12 meses de tratamiento es la puntuación lograda en la Motor Function Measure-32 (abreviadamente MFM-32).
  • JEWELFISH (NCT03032172); estudio todavía en fase de reclutamiento. Se incluyen pacientes con un amplio rango de edad (de 6 meses a 60 años) que han sido tratados previamente con Olesoxima. [Olesoxima es un activador de la actividad mitocondrial usado experimentalmente por su acción de protección neuronal en diferentes enfermedades neurodegenerativas, tales como la esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, neuropatías periféricas y atrofia muscular espinal].
  • RAINBOWFISH: acaba de iniciarse.

Novartis AG también tiene en cartera un potencial medicamento por vía oral: Branaplam (LMI070), si bien su desarrollo preclínico se halla actualmente en “standby”, pendientes de los resultados que se consigan con Risdiplam.

En la actualidad hay un estudio clínico tipo 1 con Branaplam.

 

 

Zaragoza, a 21 de enero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza