El laboratorio estadounidense Johnson & Johnson ha iniciado la última etapa (ensayos clínicos fase 3) de su vacuna potencial contra el SARS-CoV-2. Aunque se ha producido un ligero retraso (dos meses) la vacuna es prometedora en dos aspectos: no precisa conservarse congelada (pero sí refrigerada), y es suficiente una única dosis para lograr protección adecuada.

El estudio fase 3 es el más amplio (60.000 participantes) de todos los llevados a cabo por otros laboratorios en la carrera por desarrollar una vacuna eficaz.

Paul Stoffels, director científico de Johnson & Johnson declaró que, de no surgir contratiempos, se podría conocer la eficacia real de la vacuna a finales del presente año 2020; si bien su comercialización se postergaría varios meses más. Además, la multinacional farmacéutica publicará online los resultados de los ensayos previos, fase 2.

La vacuna es un adenovirus (virus con ADN como material genético) en cuyo genoma se han insertado algunos genes (no el genoma completo) del coronavirus SARS-CoV-2. Las células infectadas por el adenovirus genéticamente modificado sintetizan algunas proteínas del coronavirus, pero no  el virus completo. Estas proteínas inducen al sistema inmunitario a elaborar anticuerpos contra el coronavirus.

La vacuna de Johnson & Johnson exige mantenerse refrigerada, pero no congelada, una gran ventaja para su distribución masiva, sobre todo en países con bajos estándares de desarrollo socioeconómico y, como consecuencia, grandes limitaciones logísticas y organizativas. Por el contrario, las vacuna de otros laboratorios, Moderna Therapeutics (diseñada en colaboración con los National Institutes of Health, de Estados Unidos), así como la de Pfizer (en colaboración con la empresa biotecnológica alemana BioNTech) usan ARNm del virus, mucho más lábil, por lo que se deben conservar congeladas.

La primera etapa es conseguir una vacuna eficaz y segura; la siguiente cómo distribuir millones de dosis (en viales de vidrio) a temperaturas extremadamente bajas. La logística necesaria será impresionante. Estados Unidos ha previsto la colaboración del ejército para su distribución.

Una cuarta vacuna, la desarrollada por la multinacional sueco-británica Astra-Zeneca (en colaboración con la universidad de Oxford) solo exige refrigeración, si bien el ensayo fase 3 se ha interrumpido, o reanudado muy prudentemente, tras notificarse casos aislados de mielitis transversa.

Las compañías farmacéuticas externalizarán la distribución en empresas que ya tienen amplia experiencia con diversas vacunas, entre ellas la vacuna de la gripe estacional.

A tal fin se están fabricando enormes congeladores industriales Stirling Ultracold con capacidad para albergar 48.000 viales.

Otra dificultad técnica es que los aviones que transporten los viales de vacuna (congelada) deberán llevar cantidades de hielo seco que emiten dióxido de carbono, muy tóxico para la tripulación de los aeroplanos.

Por si el desafío no fuese suficiente, la pandemia ha dado lugar a escasez global de hielo seco (dióxido de carbono congelado), un subproducto de la fabricación de etanol (alcohol). A su vez la producción de etanol es muy dependiente de la demanda de gasolina. Durante el confinamiento en muchos países la demanda de gasolina (y secundariamente de etanol) se desplomó a escala global.

Otro problema añadido es que el vidrio [de los viales que contienen la vacuna] se agrieta a temperaturas extremadamente bajas.

A diferencia de la vacuna de Johnson & Johnson que solo requerirá una única dosis, las vacunas de Moderna Therapeutics, y Pfizer precisan dos dosis para lograr una protección adecuada.

La vacuna de Johnson & Johnson se ha elaborado en colaboración con el Beth Israel Deaconess Medical Center, en la que trabaja el virólogo Daniel H. Barouch.

Daniel Barouch investigó durante la primera década del siglo XXI el desarrollo de vacunas que usan adenovirus como vectores. Posteriormente, Johnson & Johnson adquirió los derechos de patente de esta investigación, empleando esta tecnología para producir vacunas contra el virus ébola, el VIH, Zika y «Virus Sincitial Respiratorio».

Se han realizado ensayos clínicos en las que participaron más de 100.000 personas con las vacunas contra estas cuatro enfermedades sin notificación de efectos adversos significativos. La vacuna contra el virus ébola se autorizó en la Unión Europea el pasado mes de junio (2020), tras varios retrasos; las vacunas contra las otras tres enfermedades infecciosas (Zika, VIH y «Virus Respiratorio Sincitial») no se han aprobado.

Los adenovirus usados en la vacuna [contra el covid-19] desarrollada por Astra-Zeneca son distintos de los utilizados por Johnson & Johnson.

Tras una primera experimentación en monos, cuyos resultados (favorables) se publicaron en julio del presente año 2020, Johnson & Johnson inició los ensayos clínicos combinados (fase 1 y fase 2) en 395 voluntarios. No se notificaron efectos adversos graves, y se lograron títulos de anticuerpos suficientes tras una única inyección.

Los ensayos clínicos fases 1 y 2 determinan la intensidad de la respuesta inmune desencadenada por la vacuna, pero no permiten establecer si realmente previene la infección por covid-19, siendo necesarios para ello los ensayos clínicos fase 3. Para los estudios pre-clínicos fase 3, Johnson & Johnson ha reclutado 60.000 voluntarios mayores de 18 años en Estados Unidos, Argentina, Brasil, Chile, Colombia, México, Perú y Sudáfrica.

Cuanto mayor sea el número de participantes, los resultados (de eficacia y seguridad) serán más fiables, acelerándose los protocolos previos a su autorización y comercialización.

Zaragoza, a 25 de septiembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza


Han transcurrido ya muchos meses, durante los que un grave problema de salud pública está derivando en un enquistamiento ético en el que sobran pleonasmos y faltan rigurosos debates, asunción de responsabilidades (por acción e inacción) y autoridad sin superflua gestualidad. Solo en España decenas de miles de compatriotas se han quedado en este camino a ninguna parte; y lo mínimo que podríamos esperar, en nuestra condición de ciudadanos, es comprensión por el esfuerzo y sacrificio. Alguien puede pensar que escribo desde el más rancio gremialismo boticario. No, no es así. Los farmacéuticos y los técnicos, sin quienes no sería posible nuestro quehacer, nos consideramos (es mi opinión) trabajadores sanitarios que colaboran, desde el ámbito público-privado, a la distribución informada de medicamentos entre la población a la que atendemos. Durante los meses del estado de alarma, las farmacias han seguido estando abiertas en la proximidad de sus domicilios, sirviendo a veces de excusa para salir de casa, pero también como lugar de acogimiento, otorgando la seguridad de que su salud no estaba abandonada. En este punto es imprescindible el reconocimiento a tantos trabajadores, desde barrenderos, a cajeras, personal sanitario, policías y otros, imprescindibles todos para el mantenimiento de una mínima estructura socioeconómica en medio de la parálisis general Algunos han pagado un duro precio por su compromiso, pero nadie ha manifestado arrepentimiento por su acción. Gracias.

Aunque sea brevemente deseo dejar constancia de algunos de los problemas que los farmacéuticos hemos tratado de solventar, pero lamentablemente pocas veces solucionar. El primero, muy enojoso, fue la carencia de productos básicos, como mascarillas, geles hidroalcohólicos, incluso termómetros y el clásico alcohol desinfectante. No se trató solo de imprevisión (que quien suscribe prefiere denominar pésima gestión anticipatoria), sino que se añadió a la falta creciente de medicamentos que ya veníamos sufriendo tiempo ha. Durante años, los responsables de la gestión de los recursos sanitarios, solo interesados por el supuesto (nunca demostrado) ahorro de costes, no se han preocupado por la disponibilidad de medicinas; y este problema, lejos de disminuir se agrava, en parte por los ridículos precios de los fármacos en España en relación a los demás países de la Unión Europea, cada día más cuestionada; y, por la concentración de la producción en un número cada día más limitado de fabricantes, situación que conduce al desabastecimiento crónico. ¿Se imaginan ustedes cuál hubiese sido el escenario de existir un medicamento verdaderamente resolutivo del covid-19? Los desabastecimientos hubiesen creado fracturas sociales difícilmente soportables. Esta situación se puede presentar si se logra una vacuna verdaderamente segura y eficaz, pero inaccesible para todo el mundo.

No sabemos cómo evolucionará la pandemia durante los próximos meses. En cualquier caso, los farmacéuticos y los técnicos seguiremos estando donde siempre hemos permanecido, en su botica, extremando todas las medidas de seguridad, menos una: la comprensión y el afecto, teñido de información precisa, que ha sido, es, y seguirá siendo nuestro principal compromiso ético con la comunidad. Gracias, de nuevo.

Zaragoza, a 23 de septiembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza


La Eritromicina se aisló de un estreptomiceto (Streptomyces erythreus) del suelo de Iloilo, Filipinas en 1952. Fue el resultado de una investigación auspiciada por Eli Lilly & Company, logrado por Robert Bunch y James McGuire. Su compleja estructura química se desentrañó en 1956. Fue el primer representante de un grupo de antibióticos denominados macrólidos (macrolactonas cíclicas).

Es un antibiótico bacteriostático, pero in vitro, a concentraciones elevadas se comporta como bactericida; otro ejemplo de que la diferencia entre bacteriostático y bactericida es relativa.

Aun cuando las estructuras químicas de la Penicilina y Eritromicina no están relacionadas, su espectro antimicrobiano es similar. Este hecho justifica el uso de la Eritromicina como alternativa cuando los pacientes son alérgicos a la Penicilina (y demás antibióticos β-lactámicos). El uso principal de la Eritromicina son las infecciones respiratorias, dermatológicas y de tejidos blandos causadas por gérmenes Gram positivos.

La Eritromicina (base) es muy amarga, insoluble en agua e inestable en el medio ácido gástrico. Cuando se administra como base las concentraciones plasmáticas son muy erráticas; y, además, la descomposición en el jugo gástrico da lugar a náuseas y dolor epigástrico. He ahí la razón por la que se formula en forma de sal, éster o sal del éster:

  • Eritromicina estearato (sal de Eritromicina)
  • Eritromicina etil succinato (éster)
  • Eritromicina estolato (éster)
  • Eritromicina propionil éster lauril sulfato (sal de éster)

La sal del éster es mucho más resistente a la inactivación, pudiendo tomarse junto con alimento.

Con estas modificaciones químicas se logran concentraciones plasmáticas más estables y predecibles.

Microorganismos sensibles a la Eritromicina.-

  • Bacterias Gram positivas: Staphylococcus aureus (incluidas las cepas productoras de β-lactamasas), Staph. epidermidis, Streptococcus pyogenes, Strep. pneumoniae y Strep. viridans.
  • Bacterias Gram negativas: Neisseria meningitides, Haemophilus influenzae (incluyendo cepas resistentes a Ampicilina) y Bordetella pertussis.
  • Treponema pallidum.
  • Coxiella burnetti (causante de la fiebre Q).
  • Tifus (causada por rickettias).
  • Clamydia trachomatis (la Eritromicina y las tetraciclinas son los antibióticos de elección para las infecciones por clamidias).
  • Mycoplasma pneumoniae, incluidas las cepas ureaplasma urealiticum).
  • Mycobacterium tuberculosis.

Mecanismo de acción antibiótica.-

Eritromicina interfiere con la síntesis de proteínas en los ribosomas bacterianos (referencia bibliográfica: Godberg, I.H: Mode of action of antibiotics. Drugs affecting nucleic acids and protein synthesis. Amer. J. Med. 1965; 39: 772).

Eritromicina, al semejanza de los demás antibióticos macrólidos, se fija en la subunidad ribosómica 50S bloqueando la reacción de translocación, en la cual el ARNt se desplaza del sitio dador al sitio receptor para la construcción de la proteína. [Los ribosomas bacterianos son distintos a los humanos, por lo que el antibiótico no interfiere con la síntesis proteica en humanos].

El antibiótico Cloranfenicol también se une al ribosoma bacteriano 50S.

Muchas bacterias Gram negativas son resistentes a la Eritromicina porque el antibiótico no puede atravesar la pared celular, como se infiere del hecho de que las formas L de Proteus mirabilis (Gram negativa) que carecen de pared celular son susceptibles al antibiótico.

La resistencia bacteriana a los antibióticos macrólidos se cataloga en «disociada» o «doble».

La resistencia «disociada» (inducida) deriva de que un antibiótico macrólido a concentraciones sub-inhibidoras induce la síntesis de una enzima que disminuye la afinidad por el ribosoma de otros macrólidos a los que la cepa bacteriana es sensible.

Un segundo tipo de resistencia (denominada resistencia «doble» o constitutiva) también consecuencia de una diminución de la afinidad del antibiótico por el ribosoma, se adquiere por intermediación de plásmidos o transposones. Antiguamente se refería como resistencia «doble» porque afectaba a dos o más antibióticos macrólidos.

En la clínica, la Eritromicina se considera un antibiótico bacteriostático. Sin embargo, in vitro, se comporta como bacteriostático o bactericida en función de la concentración.

Relación entre la dosis y la concentración plasmática.-

  • Eritromicina (base). Se formula con un recubrimiento que la proteja frente a la acidez gástrica, y retrase su disgregación hasta el duodeno.
  • Eritromicina estearato. Resiste su paso por el estómago, hidrolizándose en el duodeno, donde se libera Eritromicina (base).
  • Eritromicina estolalto. A diferencia del estearato [de Eritromicina] el estolato es ácido-resistente. Su biodisponibilidad es mejor que el estearato, logrando concentraciones máximas tres a cuatro veces más elevadas. Si bien su absorción es la mejor de todos los derivados de Eritromicina, tiene la desventaja de ser la más hepatotóxica (véase más adelante).
  • Eritromicina etil succinato. Este éster se absorbe muy bien desde el tracto gastrointestinal, pero la presencia de alimento retrasa su absorción.
  • Formulaciones de Eritromicina para administración parenteral. Una dosis única de 100mg de Eritromicina etil succinato por vía intramuscular da lugar a una concentración de 0,64μg/ml al cabo de 1 hora. La presencia en suero de Eritromicina persiste no menos de 12 horas. Una dosis intravenosa de 200mg de Eritromicina lactobionato logra una concentración sérica de 3μg/ml, siendo detectable al cabo de 6 horas de la inyección IV Bolus. Una infusión continua de 1g durante 12 horas de Eritromicina lactobionato alcanza una concentración en suero de entre 4 y 6μg/ml, manteniéndose durante no menos de 8 horas.

Excreción.-

La Eritromicina se excreta parcialmente en la orina, recuperándose el 2,5% aproximadamente de una dosis oral; y alrededor de 15% de una dosis parenteral.

Las concentraciones urinarias de Eritromicina son bajas y muy variables. La excreción renal del antibiótico es muy baja, como se demuestra de su falta de acumulación en pacientes urémicos.

La Eritromicina se excreta por ruta biliar, con significativa circulación entero-hepática.

Las rutas renal y biliar combinadas no explican el destino de una dosis, de lo que infiere un importante metabolismo hepático.

Distribución tisular.-

El antibiótico se distribuye ampliamente, concentrándose en los tejidos hepático y esplénico, persistiendo en tejidos cuando ya no se detecta en plasma. Sin embargo, no difunde al líquido céfalo-raquídeo, excepto en caso de meningitis (hecho común a muchos antibióticos).

Las concentraciones linfáticas de Eritromicina son un 24% de las séricas.

Eritromicina atraviesa la barrera placentaria, si bien las concentraciones en el feto son mucho más bajas (y menos predecibles) que en la madre.

Toxicidad.-

  • De tipo gastrointestinal. La sintomatología de náusea, vómito y diarrea son muy infrecuentes, pero potencialmente grave (colitis pseudomembranosa). Estos efectos adversos se bloquean mediante sulfato de Atropina.
  • De tipo hepático. Solo se asocia con la sal estolato [de Eritromicina]. Se manifiesta inicialmente ictericia, al cabo de entre 10 y 12 días de instaurar tratamiento, pero en algunos casos debuta el 1er o 2º día. Se suele errar el diagnóstico confundiéndolo con colelitiasis. Una vez interrumpido el tratamiento, la ictericia se suele resolver rápidamente, si bien hay casos en que persiste hasta 3 meses.
  • De tipo otológico. Se manifiesta como tinnitus, generalmente asociado a la administración intravenosa de Eritromicina lactobionato, siempre asociado a concentraciones séricas tóxicas.
  • Miscelánea. Se han descrito otros efectos adversos que por su rareza trascienden el objeto de este informe.

Otros antibióticos macrólidos (lactonas macrocíclicas) descubiertos con posterioridad a la Eritromicina fueron Claritromicina, Roxitromicina y Azitromicina.

 

 

Claritromicina es O-metil derivado de la Eritromicina. Es un antibiótico aminoglucósido macrólido introducido por la multinacional japonesa Taisho Pharmaceutical Company.

La modificación estructural, eterificando el grupo hidroxilo de la Eritromicina (color azul claro), previene la reacción intramolecular con el grupo cetona, estéricamente próximo.

El espectro antimicrobiano de la Claritromicina es similar al de la Eritromicina, pero ampliado a Haemophilus influenzae. Además, se absorbe mejor en el tracto gastrointestinal y tiene menos efectos secundarios. Todo ello posibilita una posología más cómoda (b.i.d.) aumentando la «adherencia terapéutica».

 

 

 

 

Roxitromicina es un éter oxima de la Eritromicina, también estable en medio ácido, con excelente biodisponibilidad oral.

Su espectro antibacteriano es más reducido que el de la Eritromicina pero, por el contrario, las concentraciones plasmáticas son más elevadas.

Las indicaciones de la Roxitromicina se centran en infecciones respiratorias y de tejidos blandos.

 

 

 

 

 

Grabijela Kobrehel y Slobodan Djokic en Zagreb (hoy Croacia, en la década de 1980 todavía República Federal de Yugoslavia) patentaron en el año 1982 la Azitromicina. La fase final de la investigación se llevó a cabo en colaboración con la multinacional estadounidense Pfizer.

Referencia bibliográfica: Bright J.M., et al Synthesis, in vitro and in vivo activity of 9-desoxo-9a-AZA-9a-Erithromycin A derivatives; a new class of macrolide antibiotics, the azalides. J. Antibiot., 1988; 41: 1029.

La molécula era estable en medio ácido. Se acumula en tejidos que actuan como un reservorio del antibiótico, lo que permitía una posología de una única dosis diaria administrada durante solo tres días. La Vida plasmática media de la Azitromicina es de aproximadamente 70 horas.

Aun cuando su espectro antibacteriano frente a Gram positivos es algo más restringido que la Eritromicina, se mostró eficaz contra Haemophilus influenze y otras bacterias Gram negativas. Por otra parte, sus efectos adversos de tipo gastrointestinal son más leves que los causados por la Eritromicina.

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2015 reconoció a William C. Campbell, de la universidad de Drew, Madison, New Yersey, Estados Unidos, junto a Satoshi Ōmura, de la universidad de Kitasato, Tokio, Japón, por el descubrimiento de una clase de fármacos, Avermectina e Ivermectina. Ambos medicamentos son eficaces para la oncocercosis causante de la denominada «ceguera de los ríos».

IVERMECTINA PARA LA ONCOCERCOSIS.-

La oncocercosis («ceguera de los ríos») es causada por el gusano nematodo Onchocercus volvulus. Aproximadamente 18 millones de personas de África, Centro y Sudamérica están infectadas.

La parasitosis se transmite mediante la mordedura (no picadura) de simúlidos («moscas negras»), dípteros que crían entre la vegetación de las orillas de ríos corrientes rápidas; mucho menos en aguas remansadas.

Los gusanos se alojan en las anastomosis de los nódulos linfáticos, donde las hembras paren larvas vivíparas que metamorfosean al estadio de microfilarias. Éstas se alojan en nódulos causando intenso prurito; algunas migran a los tejidos oculares dañándolos hasta dar lugar a ceguera irreversible.

La historia del conocimiento de la oncocercosis se remonta a 1875 cuando John O’Neill, cirujano naval irlandés, describió en la revista médica británica The Lancet la presencia de diminutas larvas en seis pacientes en Addah Fort Hospital (en la actualidad Ghana). La enfermedad, que los nativos denominaban craw craw, transcripción fonética de kru kru, una expresión de lengua creole, usada por los africanos libertos que regresaron a África (Sierra Leona y Liberia) tras la abolición de la esclavitud.

En la misma época, A. da Silva Araujo halló microfilarias en un paciente americano afectado de craw craw. Denominó al gusano Filaria dermathemica, aunque probablemente se tratase de Wuchereria bancrofti.

El parasitólogo germano Rudolf Leuckart recopiló muestras de tejidos (nódulos)  conteniendo microfilarias, enviándolas a Patrick Manson, quien acreditó los hallazgos de su colega y presentó sus observaciones en el International Congress on Hygiene and Demography, que tuvo lugar en Londres en 1891; y los publicó dos años después (1893) en un texto de Davidson sobre enfermedades de la piel, titulado Hygiene and diseases of warm climates.

Labadie-Lagrave y Deguy, en 1899, presentaron el caso de un soldado francés en Dahomey (actualmente Benín). Al parásito se le asignó la denominación zoológica de Filaria volvulus en 1901. [El término volvulus se debe a que los gusanos se hallan enredados en los nódulos formando una suerte de ovillo].

En 1910 Alcide Railliet y Albert Henry reubicaron al gusano en el género Onchocerca, que Carl Diesing en 1841creó para encuadrar a gusanos parásitos que infectaba en Europa a caballos, asnos y burros. [El étimo de Onchocerca es «cola en gancho»].

Durante muchos años este parásito no pasó de ser una rareza de la helmintología. El descubrimiento de su carácter patógeno se debe a un guatemalteco, Rodolfo Robles Robles, quien estudió medicina en París, bajo la influencia científica de Emile Brumpt.

Rodolfo Robles Robles describió, primero en prensa de divulgación (La Republica) en 1916, y al año siguiente, en una revista médica, una enfermedad denominada erisipela de la costa [de Centroamérica]. Los síntomas eran fotofobia, queratitis y pérdida irreversible de la visión, junto con la aparición de nódulos, generalmente en la cabeza, conteniendo oncocercas (véase fotografía). Sin embargo, creyó erróneamente que la patogenia de la enfermedad (oncocercosis), se debía a las toxinas segregadas por el parásito. Aun hoy día, en algunos lugares de Centroamérica, la oncocercosis se denomina  «enfermedad de Robles».

Cuando Jean Hissette trabajaba en el Congo Belga (hoy República Democrática del Congo) en 1932 reconoció que las lesiones oculares descritas en Guatemala por Robles, que afectaban a la retina, coroides y nervio óptico, estaban causadas por microfilarias. Observó, además, que la ceguera por oncocercosis en África era mucho más común de lo que se había estimado hasta entonces.

Algunos años más tarde, Harold Ridley (1945) describió lesiones nodulares, a las que se denominó «fundus Hissette-Ridley».

Fue, sin embargo, John Anderson, en Camerún en 1970, quien estableció de modo indubitado el vínculo entre la infección y el parásito, Onchocerca volvulus. Algunos años después (Brian Duke, 1966) mostró que existían diferentes variantes [genéticas] del gusano, unas prevalentes en la sabana, otras en el bosque lluvioso; aquéllas con mayor propensión a causar ceguera irreversible.

El modo de transmisión se había descubierto durante la primera década de 1920, en Sierra Leona por Breadalane Blacklock .Las filarias alojadas bajo la piel humana, son ingeridas por algunas especies de «mosca negra» (simúlidos) cuando muerden (no pican) a un humano. Las larvas (filarias) se desarrollan en el intestino y el músculo torácico del díptero. Aquellas que se alcanzan la probóscide del simúlido contagian al hombre durante la mordedura. Desde la piel o la herida, las microfilarias inician la migración tisular con tropismo por la región ocular.

Diversos tratamientos (sulfuro, dietilcarbamacina, Suramina), que se  probaron tiempo ha, se han abandonado a favor de una dosis única de Ivermectina.

En Guatemala y México, donde son comunes los nódulos en la cabeza y parte superior del tronco del paciente, continúa realizándose la extirpación quirúrgica, técnica introducida por Robles en 1917.

No existe consenso acerca de si la oncocercosis existía en Centro y Sudamérica o bien se introdujo con posterioridad. De una parte, se han hallado cráneos fósiles con lesiones que remedan los nódulos de la oncocercosis; de otro se considera que el parásito podría haber llegado a Centroamérica junto con los esclavos procedentes del oeste de África. Juan Luis Torroella teorizó en 1964 que el parásito se introdujo en México junto con un batallón de soldados sudaneses enviados en apoyo a Napoleón III en 1862.

La oncocercosis se observó primero en Guatemala y México por Friedrich Fulleborn en 1923; y, posteriormente, en diversos países tropicales de Sudamérica.

Con objeto de erradicar, o reducir drásticamente su prevalencia, Merck en Estados Unidos (Merck Sharp & Dohme, en Europa) iniciaron en 1974, bajo la cobertura de la Organización Mundial de la Salud, un programa de distribución gratuita de Ivermectina, medicamento  muy eficaz contra los estadios larvarios, pero escasamente resolutivo frente a los gusanos adultos. La esperanza es que, al no existir un hospedador intermediario, la oncocercosis se pueda llegar a erradicar.

Para mayor información sobre la Ivermectina, consultar las siguientes referencias bibliográficas:

  • Ottesen EA, Campbell WC. Ivermectine in human medicine. J. Antimicrob. Chemother. 1994; 34: 195-203.
  • Ōmura, S. Ivermectine: 25 years and still going strong. Int. J. Antimicrob. Agents 2008; 31: 91-8.

 

Zaragoza, a 16 de septiembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza


El coronavirus SARS-CoV-19, agente etiológico de la enfermedad covid-19, ataca a los pulmones, pero también a los riñones, hígado, vasos sanguíneos y, en aproximadamente la mitad de los pacientes, al cerebro dando lugar a problemas neurológicos y psiquiátricos.

En los pacientes con afectación cerebral el virus se reproduce en distintas estirpes celulares de tejido nervioso. Las células infectadas no mueren; pero sí las células adyacentes a las infectadas debido a la anoxia (falta de oxígeno).

No se conoce cómo penetra el virus en el cerebro y con qué frecuencia desencadena este rastro de destrucción en algunos pacientes. Se teoriza que la afectación cerebral se deba bien a razones genéticas [del paciente], o a la elevada carga viral durante el contagio. No obstante, pueden existir otras razones.

Un estudio publicado online (todavía en espera de la revisión por pares, o peer-review), dirigido por Akiko Iwasaki, inmunóloga de la universidad de Yale, Estados Unidos, ha demostrado que la infección cerebral podría influir en la deriva mortal de la enfermedad. El trabajo ha desentrañado algunas estrategias mediante las que el virus invade las células cerebrales.

El estudio ha relacionado por primera vez las imágenes de las tomografías cerebrales con los síntomas de los pacientes.

Una publicación anterior (julio 2020) ya daba cuenta que la infección covid-19 desencadenaba complicaciones neurológicas.

En este último trabajo se documenta cómo se produce la infección cerebral. Para descifrarlo usaron tres modelos: la necropsia de una persona fallecida, animales de laboratorio (ratones); y «organoides» (agrupaciones de células cerebrales que remedan la estructura tridimensional del cerebro completo).

Se han estudiado otros virus, como el Zika, que infectan también células cerebrales. La respuesta del sistema inmunitario es drástica: distintas estirpes de células inmunes se arremolinan alrededor de las células infectadas [por el virus] causando más daño que beneficio en su lucha por destruir las células infectadas.

A diferencia del virus Zika, el coronavirus SARS-CoV-2 es mucho más sibilino: utiliza las células del parénquima cerebral para multiplicarse, pero evita su temprana destrucción. Sin embargo, tal proceder disminuye la tensión de oxígeno (anoxia) que termina por asfixiar (metabólicamente) a las células adyacentes.

Con el SARS-CoV-2, a diferencia del virus Zika, los investigadores no hallaron evidencia de una respuesta inmune. De algún modo, es una infección silente, como si el propio virus hubiese desarrollado una estrategia evasiva frente al sistema inmunitario.

Estas observaciones fueron concordantes en los tres modelos estudiados: el paciente humano, el ratón y los «organoides».

La infección cerebral por SARS-CoV-2 parece disminuir rápidamente el número de uniones sinápticas, si bien se desconoce si estas desconexiones entre neuronas son reversibles.

Como es bien conocido, el SARS-CoV-2 infecta a las células a través del engarce con una proteína de membrana celular designada como ACE2 (acrónimo de Angiotensin Convertase Enzyme type 2). La distribución, ubicua pero desigual, de este receptor de membrana determina qué órganos se afectan de modo preferente. Las membranas de las células del endotelio pulmonar profundo tienen una elevada densidad de estos receptores; de ahí que la neumonía sea uno de los procesos primeros y más característicos en las infecciones graves.

Las células cerebrales no son especialmente abundantes en este receptor [ACE2] por lo que no son especialmente vulnerables, si bien, en algunos pacientes, son suficientes para desencadenar daños neurológicos.

Los investigadores estudiaron dos grupos de ratones, uno normal (expresan el receptor ACE2 en las células nerviosas), y otro modificado genéticamente (ratones «knock-out») que carecen del receptor en el tejido cerebral, pero lo continúan expresando en las células pulmonares. Tras la infección deliberada de los ratones, solo los que expresaban el receptor en las células nerviosas enfermaron rápidamente muriendo a los pocos días.

Entre otras cuestiones, estos experimentos parecen confirmar un hecho que ya se conocía: que la infección cerebral es más letal (en términos estadísticos) que la infección pulmonar.

El virus puede llegar al cerebro a través del bulbo olfatorio (ruta habitual para muchos gérmenes infecciosos que invaden el cerebro); con menos frecuencia la vía ocular; y, más raramente, por vía hemática. La anosmia (pérdida del olfato) podría explicarse por esta circunstancia.

El actual coronavirus SARS-CoV-2 ha trastocado incluso un paradigma científico, según el cual la evidencia clínica suele ir por delante de los hallazgos experimentales.

Diferentes análisis retrospectivos muestran que entre el 40% y 60% de los pacientes hospitalizados con covid-19 sufren síntomas neurológicos y psiquiátricos. No obstante, no hay certidumbre de que los síntomas se deban a la infección cerebral per se, o bien sean consecuencia de la inflamación desencadenada por una masiva respuesta inmunitaria, la conocida como «tormenta de citoquinas».

La reacción inflamatoria segrega múltiples sustancias que aumenten la viscosidad de la sangre, y, en conjunción con una disminución de la tensión de oxígeno, predispone a los accidentes cerebrovasculares (ictus) observados en ocasiones. Esto podría suceder aun cuando no se hubiese producido infección cerebral.

La detección de los estados de delirio y confusión se dificulta por la sedación del paciente mientras se le mantiene con ventilación mecánica.

Si al comienzo de la pandemia, la infección covid-19 se consideraba casi exclusivamente un proceso neumónico, los hechos están demostrando que se trata de una enfermedad sistémica, siendo los pulmones uno de los órganos más afectados.

Zaragoza, a 11 de septiembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza


La multinacional británico-sueca Astra-Zeneca interrumpió el martes, 8 de septiembre, el ensayo clínico fase 3 (Phase III Double-blind Placebo-controlled Study of AZD1222 for Prevention of COVID-19 in Adults) de su vacuna para prevenir la infección por covid-19. La razón es una grave reacción adversa de uno de los participantes voluntarios. Todavía es pronto para saber si se trata de un reacción adversa a la vacuna experimental, o de una coincidencia temporal y la enfermedad no está relacionada con la vacuna.

Astra-Zeneca estudiará pormenorizadamente la posible relación causal y revisará los protocolos que se seguían durante el estudio clínico.

El cronograma de la vacuna desarrollada conjuntamente  por el laboratorio Astra-Zeneca y la universidad de Oxford (Reino Unido), previa su comercialización a finales del presente año, 2020.

Si se confirma la relación causal entre la vacuna y la reacción adversa (mielitis transversa) los plazos podrían experimentar un notable retraso, e incluso ser preciso remodelar el diseño [de la vacuna].

El primer objetivo de los estudios clínicos fase 3 es detectar efectos adversos raros (por infrecuentes) que solo aparecen cuando la vacuna se administra de forma controlada a miles de pacientes. A la evaluación de la seguridad le sigue la valoración de la eficacia.

La intromisión de la política en el desarrollo farmacéutico [de las vacunas para el covid-19] está creando derivas que pueden trastocar la investigación. Un ejemplo, es la presión hecha a la industria farmacéutica por la Administración estadounidense de Donald Trump para disponer de una vacuna ¡antes del 3 de noviembre!, fecha de las elecciones.

En respuesta a esta petición insólita, varias empresas (entre ellas Astra-Zeneca) acordaron rechazar este tipo de presiones comprometiéndose a seguir de modo estricto los protocolos de investigación.

La decisión tomada por Astra-Zeneca (interrupción de los ensayos clínicos) es pertinente, ajustándose a las exigencias éticas de la investigación farmacéutica.

La esperanza de la multinacional anglo-sueca es que se trate de una coincidencia, dado que los participantes en cualquier estudio clínico también pueden contraer enfermedades, sin que exista una relación causal con la vacuna ensayada.

En el desarrollo de las vacunas frente al covid-19, se llevan a cabo ensayos combinados, esto es, estudios en fases 2 y 3 simultáneamente, con objeto de acelerar todas las etapas previas a la solicitud de comercialización. La persona afectada [por la reacción adversa] participaba a la vez en ensayos fase 2 y fase 3. [Ello no significa que se le administrase dos veces la vacuna, sino que los resultados se analizaban bajo dos prismas distintos]. La reacción adversa, mielitis transversa, es una grave reacción inflamatoria de la médula espinal, de sólito, pero no exclusivamente, provocada por infecciones víricas. La mielitis transversa se trata con dosis elevadas de corticosteroides. La gravedad del cuadro patológico es consecuencia de la reacción inflamatoria del organismo.

La mielitis transversa puede debutar de forma aguda (en varias horas) o bien a lo largo de una a varias semanas. La sintomatología incluye: debilidad de brazos y piernas que puede desembocar el paraplejia (parálisis completa de miembros inferiores); dolores musculares y neuropatías; parestesias (alteraciones sensoriales), en ocasiones con «fenómeno de Lhermitte» (parestesias que aparecen cuando se dobla, voluntaria o involuntariamente, la cabeza hacia delante y se resuelven cuando se yergue de nuevo); estreñimiento e incontinencia vesical. Otros síntomas incluyen: espasmos musculares, malestar generalizado, cefalea, pérdida de apetito, dificultad respiratoria y alteraciones emocionales (ansiedad, depresión) a consecuencia del cuadro patológico.

El cuadro clínico, muy dependiente de la región afectada de la médula espinal, puede tardar meses en resolverse y no es infrecuente que deje secuelas permanentes.

En este punto, recordemos también los síntomas más comunes de la infección covid-19. La infección debuta como una enfermedad respiratoria. Muchos enfermos tienen fiebre, debilidad (en ocasiones extrema), y tos. Cuando se desarrolla neumonía, el signo más manifiesto es disnea (insuficiencia respiratoria, descrito como sensación de ahogo) que puede requerir un aporte suplementario de oxígeno (oxigenoterapia o ventilación mecánica).

La sintomatología del covid-19 se ha ido “enriqueciendo”, añadiéndose anosmia (pérdida del sentido del olfato) y disgeusia (alteración del sentido del gusto). Se presentan también alteraciones gastrointestinales (diarrea y/o náuseas), y mialgias (dolores musculares).

En infectados adolescentes y adultos jóvenes se desarrollan, a veces, dolorosas lesiones rojas y moradas en los dedos de manos y pies, pero la sintomatología general en personas jóvenes no suele ser grave.

El distanciamiento social se ha establecido en dos metros. ¿Es un número mágico? No. Esta distancia social se considera segura cuando se tose o estornuda. Las gotas más pesadas caerán al suelo por efecto de la gravedad; y las pequeñas…, no se sabe. Es por ello que se justifica el uso de mascarilla como protección adicional. Las condiciones ambientales (estar en el exterior, viento, etc.) juegan su papel. Un trabajo interesante se publicó en la revista Journal of the American Medical Association (JAMA) con el título Turbulent Gas Clouds and Respiratory Pathogen Emissions. Potential Implications for Reducing Transmission of COVID-19.

La vacuna de Astra-Zeneca utiliza un vector viral que transporta genes del SARS-CoV-2 al interior de las células. Los genes insertados distan de ser el genoma completo del coronavirus. De este modo se consigue que el organismo responda (fabrique anticuerpos específicos), pero dado el genoma vírico está incompleto, no pueden formarse nuevos virus que propaguen la infección.

El transportador de los genes del coronavirus es otro virus, en este caso, un adenovirus de chimpancé que no es patógeno para el hombre.

En un artículo (Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 on Covid-19 vaccine against SARS-CoV-2, a preliminary report of a phase 1 / 2, single-blind, randomised controlled trial) publicado en la revista médica británica The Lancet se notificaba que la mayoría de los participantes en los ensayos clínicos fase 1 y fase 2 de la vacuna de Astra-Zeneca y la universidad de Oxford habían experimentado algunos efectos secundarios calificados de leves o moderados (dolores musculares y escalofríos). Los investigadores no consideraron graves estas reacciones y se decidió continuar con los ensayos clínicos.

La vacuna de Astra-Zeneca se experimentaba (ensayos clínicos fases 2/3) en Reino Unido e India; y en fase 3 en Brasil, Sudáfrica y en más de 60 lugares de Estados Unidos, donde los estudios se iniciaron el 31 de agosto (2020).

Los efectos secundarios y adversos de las vacunas son extremadamente raros; y todavía es más infrecuente que los resultados de las fases 2 y 3 muestren resultados divergentes.

Astra-Zeneca, junto con las estadounidenses Moderna Therapeutics, y Pfizer (en colaboración con la biotecnológica alemana BioNtech) son las tres vacunas en estadios más avanzados de investigación preclínica.

Zaragoza, a 10 de septiembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza


Alprazolam es una benzodiacepina triazólica introducida durante la década de 1960, e indicada para el tratamiento de la ansiedad generalizada, sobre todo los ataques de pánico (crisis de angustia[1]). Es el psicofármaco más prescrito.

La presencia de la estructura triazólica otorga diferencias farmacológicas significativas en relación con el resto de las benzodiacepinas.

Su cinética se estudió de manera exhaustiva durante las décadas de 1980 y 1990 [2], [3]. Tras la administración de una dosis única de 1mg, la TMÁX se alcanza al cabo de entre 1 y 2 horas, con una CMÁX en el rango de 12-22μg/L, una T1/2 de 9 a 16 horas, y un aclaramiento plasmático de 0,7 a 1,5L/Kg, min.

La biodisponibilidad oral es elevada (~90%). La fracción de Alprazolam libre en plasma (no unido a proteínas) es de aproximadamente 30%.

La concentración plasmática es función lineal de la dosis administrada; no así, la biodisponibilidad ni la fracción libre en plasma, que se mantienen invariantes con las dosis.

Durante un tratamiento continuado, las concentraciones de equilibrio (steady-state) se alcanzan al cabo de entre 2 y 3 días, independientemente de la dosis prescrita.

Alprazolam se metaboliza en el hígado (citocromo P450). Al menos se han identificado 29 metabolitos, de los que solo dos (4-hidroxi-alprazolam, y α-hidroxi-alprazolam) tienen un efecto residual que apenas contribuye al efecto terapéutico.

Aproximadamente el 80% de una dosis se excreta en orina sin metabolizar.

Tras la administración sublingual, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan más tarde (2,8 horas) en comparación con la administración oral (1,8 horas). El resto de los parámetros farmacocinéticos no difirió entre ambas rutas de administración.

No se considera un medicamento seguro durante el primer trimestre de la gestación (aumento del riesgo de anormalidades congénitas). Tampoco se debe administrar durante la lactancia, dado que difunde a los canales lactóforos de la mama.

En pacientes ancianos (edad igual o superior a 65 años) se observa una reducción del aclaramiento plasmático con el consiguiente  incremento de la T1/2.

La cinética del Alprazolam no difiere entre personas sanas y aquellas con diagnóstico de depresión.

Otras condiciones clínicas (verbigracia, hemodiálisis, insuficiencia hepática) o fisiológicas (obesidad) modifican el comportamiento cinético del Alprazolam. Para una información más pormenorizada, consulte la ficha técnica del fabricante.

Las formulaciones de liberación retardada disminuyen la velocidad de absorción (no la cantidad total absorbida) y la variabilidad de la concentración inter-dosis.

MECANISMO DE ACCIÓN.-

Alprazolam difunde muy bien al tejido cerebral, al traspasar la barrera hemática cerebral. El fármaco se engarza de modo no selectivo con el receptor GABA. Este receptor es muy complejo, formado por varias subunidades. Las distintas combinaciones de subunidades hacen predominante la acción sedante, ansiolítica y la pérdida de memoria anterógrada. Los receptores GABA en diferentes áreas del cerebro tienen distinta combinación de las diferentes subunidades.

Una de las consecuencias de la activación del receptor GABA es la facilitación de la entrada en las células de aniones cloruro (Cl). El GABA (ligando fisiológico del receptor homónimo, ácido ꝩ-aminobutírico) se engarza de modo no-selectivo a más del 30% de todas las sinapsis cerebrales, dando lugar a una inhibición generalizada de la actividad cerebral (acción sedante). El Alprazolam interacciona con el receptor en un lugar diferente del ligando fisiológico potenciando su acción agonista. Es un mecanismo similar al de las demás benzodiacepinas y los Z-Drugs.

La interacción de los receptores GABA con otros neurotransmisores de estructuras como el sistema límbico y el tronco cerebral contribuye a su acción ansiolítica, y explica (al menos parcialmente) el efecto antidepresivo del Alprazolam. Esta última [acción antidepresiva] es un rasgo diferencial del Alprazolam que la distingue del resto de las benzodiacepinas y los Z-Drugs.

Como se ha escrito al comienzo de esta revisión, Alprazolam es efectivo en el tratamiento de los ataques de pánico (crisis de angustia), ansiedad generalizada y depresión. Sin embargo, los antidepresivos SSIR (Selective Serotonine Inhibitors Re-uptake) son la primera línea de tratamiento antidepresivo, siendo el Alprazolam y los antidepresivos tricíclicos (ambos de similar eficacia) la segunda elección.

En los ataques de pánico (crisis de angustia), Alprazolam da lugar a una mejoría rápida durante la primera semana de tratamiento, reduciendo la ansiedad y los síntomas depresivos asociados al cuadro clínico, a la vez que disminuye la recurrencia de las crisis. Los antidepresivos tricíclicos y los SSIR, aun cuando son eficaces a largo plazo (entre 2 y 4 semanas de instaurar el tratamiento) pueden empeorar la sintomatología los primeros días. Este hecho es muy importante en la adherencia terapéutica. Un aspecto que juega en contra de los antidepresivos tricíclicos son sus efectos anticolinérgicos[4].

Una práctica habitual es instaurar un tratamiento inicial con antidepresivos SSIR y Alprazolam. Se consigue así controlar la sintomatología desde el primer día (mediante Alprazolam) en espera de que los SSIR ejerzan su efecto, retirando gradualmente el Alprazolam al cabo de entre 2 y 4 semanas.

Alprazolam también se ha demostrado eficaz para el tratamiento de la fibromialgia / fibrositis, administrado conjuntamente con Ibuprofeno[5].

Otras indicaciones (no incluidas en la ficha técnica del fármaco) incluyen: temblor esencial[6], fobia social[7] y disforia[8].

La terapia con Alprazolam se considera segura y bien tolerada. No hay riesgo de abuso ni dependencia (no se precisan incrementos de dosis para mantener el resultado clínico). Sin embargo, tras ciclos de más de 4 semanas, la interrupción del tratamiento se ha de llevar a cabo de manera gradual para evitar el «efecto rebote» en el que los síntomas pueden ser peores que antes de instaurar el medicamento. En algunas circunstancias, el beneficio del Alprazolam desaparece cuando se interrumpe el tratamiento. En estos pacientes, la psicoterapia conductual puede ser más beneficiosa dado que sus logros son más perdurables.

El comentario previo no se ha de aplicar cuando el Alprazolam se toma esporádicamente para el control sintomático de crisis de angustia esporádicas, y no bajo un protocolo de tratamiento reglado.

De los efectos adversos descritos, la somnolencia y sedación son los más frecuentes. Otros efectos adversos de tipo conductual son menos comunes y su estimación está en función de las escalas de valoración utilizadas.

Zaragoza, a 7 de septiembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

[1] Según el DSM-IV los ataques de pánico (mejor denominarlos: crisis de angustia) se caracterizan por la súbita aparición de aprensión, miedo paralizante (terror) y sensación de muerte inminente. La somatización de las crisis de angustia se manifiesta por: palpitaciones, diaforesis, temblores, sensación de ahogo y/o atragantamiento, inestabilidad o mareo, opresión torácica, molestias abdominales, a veces con náuseas, parestesias, escalofríos o sofocos, y percepción de pérdida de autocontrol. No siempre se presenta el cuadro somático completo.

[2] Greenblatt D.J., et al. Alprazolam pharmacokinetics, metabolism and plasma levels. Clinical implications. J. Clin. Psychiatry 1993; 54(Suppl 10): 4-11.

[3] Greenblatt D.J., Wright E. Clinical pharmacokinetics of alprazolam. Therapeutic implications. Clin. Pharmacokinet. 1993; 24: 453-71.

[4] Algunos efectos anticolinérgicos incluyen: retención urinaria, midriasis, palpitaciones, sequedad bucal, estreñimiento y otros.

[5] Russell I.J., et al. Treatment of primary fibrositis/fibromyalgia syndrome with ibuprofen and alprazolam. Arth Rheum 1991; 34: 552-560.

[6] Gunal D.I., et al. New alternative Agents in essential tremor therapy: double-blind placebo-controlled study of alprazolam and acetazolamide. Neurol Sci 2000; 21: 315-317.

[7] Gelernter C.S., et al. Cognitive-behavioural and pharmacological treatments of social phobia. A controlled study. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 938-945.

[8] Christensen D.B., Benfield W.R. Alprazolam as an alternative to low-dose haloperidol in older, cognitively impaired nursing facility patients. J. Am. Geriatr. Soc. 1998; 46: 620-625.


ASCARIDIASIS. ASPECTOS HISTÓRICOS

Ascaris lumbricoides, prototipo de los denominados «gusanos redondos» que infectan al hombre, es uno de los seis que describió Linneo. Se estima que no menos de mil millones de personas (sobre todo niños) están infectadas, con una mortalidad anual de alrededor de 20.000 infectados (generalmente por varios parásitos simultáneamente).

El sintagma «gusano redondo» incluye no solo a los nematodos sensu stricto, sino a las denominadas «serpientes cabello» (por su grosor). Los acantocéfalos, que durante mucho tiempo se consideraron intermedios entre los nematodos («gusanos redondos») y nematomorfos («serpientes cabello»), se incluyen ahora en el phylum nematelmintos. Las «serpientes cabello» (gordiáceos) no son parásitos humanos.

Al phylum Nematoda pertenecen Ascaris lumbricoides, Trichinella spiralis y las filarias Wucherechia brancofti[1] («filaria de Bancroft») y Onchocerca volvulus. Las filarias parásitas humanas requieren un díptero hematófago como hospedador intermediario, mientras el ciclo biológico de Ascaris lumbricoides se constituye en dos etapas: estadio parásito [en el hombre] y fase de vida libre [en el suelo].

Las lesiones que pueden desencadenar los gusanos mencionados no están directamente relacionadas con el número de parásitos presentes. Así, por ejemplo, un par de diminutas «filarias de Bancroft» causan lesiones tisulares mucho más graves que cientos de Ascaris lumbricoides.

Los gusanos adultos de Ascaris lumbricoides se alojan en el intestino humano; las hembras, ovíparas, ponen multitud de huevos que se expulsan junto con las heces. Las larvas comienzan su desarrollo en el interior del huevo, y lo continúan una vez eclosionan en el suelo. La infección humana se produce por la ingestión de alimentos contaminados por huevos o larvas. Una vez ingeridas, las larvas perforan la mucosa intestinal, migrando a través del organismo hasta alcanzar los pulmones, primero el parénquima pulmonar, después los alveolos y los bronquiolos y bronquios. Desde allí son expulsadas al toser o deglutidas al intestino donde maduran hasta gusanos adultos. La migración de las larvas a través del organismo y la consiguiente reacción inmune y de hipersensibilidad son causa de la sintomatología asociada a la infección. Cuando la carga de gusanos es elevada se puede producir obstrucción intestinal.

La ascaridiasis es una infección ubicua, habiéndose hallado coprolitos en lugares tan diversos como momias egipcias, restos de la dinastía Ming (China) y restos arqueológicos de Sudamérica.

Los gusanos adultos se visualizan en las heces o sobresaliendo del año, debido a su considerable tamaño, de entre 15 y 35cm.

A pesar de haber sido descrito en papiros egipcios y en textos romanos y árabes, el primer estudio anatómico detallado se debe al médico británico del siglo XVII Edward Tyson (1683) y al italiano Francisco Redi (1684). Estas dos publicaciones, junto con otra ulterior de Edward Tyson sobre los platelmintos fueron la piedra angular del surgimiento de la helmintología, una rama de la parasitología que alcanzó su época álgida durante el siglo XIX. [Edward Tyson también llevó a cabo la distinción entre monos antropoides y el resto de los simios].

En el año 1849 Swayne describió los huevos de los áscaris, si bien creyó que eran responsables del cólera.

Pocos años después, en 1856, Ransom comenzó a diagnosticar ascaridiasis por la presencia de huevos en heces.

Gros, trabajando en Moscú, incubó huevos de Ascaris lumbricoides. Observó que aunque la división se iniciaba al cabo de 24 horas, la maduración completa de las larvas tardaba alrededor de cuatro meses.

Al principio se desconocía cómo se producía el contagio. En 1862 los trabajos del médico francés Casimir Joseph Davaine y del italiano Giovanni Batista Grassi (quien ingirió más de 100 huevos examinando sus heces hasta que halló huevos al cabo de 22 días) permitieron pergeñar su ciclo biológico completo

Stewart, en Hong-Kong, en el año 1915, experimentó con cerdos y ratas, descubriendo que, tras la ingestión de huevos fecundados de Ascaris lumbricoides, los pulmones de los animales se congestionaban con numerosas larvas activas. Tras la ingestión de los huevos, las larvas eclosionaban en el intestino; unas pocas eran expulsadas junto con las heces, pero la mayoría perforaban la pared intestinal. Al cabo de pocos días las larvas estaban presentes en los vasos sanguíneos de los pulmones, así como en el hígado. Al sexto día las larvas se localizaban en los alveolos pulmonares y en los bronquios y bronquiolos. Stewart creyó que la rata era un hospedador intermediario, y la infección se adquiría consumiendo alimentos contaminados con la saliva del roedor.

Shimesu Koino desenredó el error, aclarando el mecanismo de contagio, confirmando que la perpetuación de la infección no precisaba de otro hospedador distinto del hombre. Para demostrarlo, Koino ingirió alrededor de dos mil huevos fecundados; al tercer día halló huevos en su esputo; y el undécimo día desarrolló un cuadro febril, con cefalea y dificultad respiratoria (disnea). Cincuenta días más tarde se trató con un fármaco antihelmíntico de amplio espectro liberando aproximadamente 667 gusanos en sus heces. De este modo demostró que la transmisión de Ascaris lumbricoides es directa.

Una infección exclusiva por áscaris es infrecuente, ya que los pacientes suelen estarlo por otros gusanos. El principal problema asociado con la infección es la reacción de hipersensibilidad del organismo durante la migración de las larvas desde el intestino al pulmón, así como el riesgo de obstrucción intestinal cuando hay un elevado número de gusanos adultos en el intestino.

Los tratamientos aplicados han sido variados: purgantes que estimulen el peristaltismo y contribuyan a la expulsión de los parásitos (aceite de castor, extractos de senna (planta de la familia de las fabáceas), camomila, trementina, quenopodio, etc.), otros son la corteza del árbol de la granada, el alga roja (Digenea simplex), timol, santonina, etc.

Estos remedios populares dejaron paso a otros más químicos, tales como: hexilresorcinol, betanaftol y tetracloruro de carbono. A éstos le siguió la piperacina, menos tóxica, y que ya se utilizaba también para el tratamiento de la gota. Se desarrollaron diversos derivados de la piperacina (citrato, adipato, fosfato), todos ellos de baja toxicidad y coste reducido. No obstante, el tratamiento actual se fundamenta en tres medicamentos: Levamisol, Mebendazol y Pirantel, menos tóxicos y más eficaces que la piperacina y derivados.

LEVAMISOL.-

Un programa de investigación de compuestos anti-helmínticos desarrollado por Janssen Research Laboratories, en su sede primigenia de Beerse, Bélgica, condujo a la síntesis del aminotiazol R6438. El compuesto se mostró eficaz frente a las parasitosis por helmintos en ovejas y pollos, pero no en ratones y ratas, hecho que se atribuyó a que la molécula [R6438] era, de hecho, un pro-fármaco que precisaba su metabolización a un derivado farmacológicamente activo, y no todos los animales tenían las enzimas hepáticas para catalizar dicha reacción química. Se sintetizaron y estudiaron todos los metabolitos de R6438; solo el designado R8141 mostró acción farmacológica. Sin embargo, su síntesis era compleja y la formulación hidrosoluble era muy inestable. Una búsqueda de análogos estructurales condujo al tetramisol, si bien solo su isómero levorrotatorio (Levamisol) tenía efecto anti-helmíntico.

Bibliografía recomendada del Levamisol:

  • Raeymaekers A.H.M., et al. Novel broad-spectrum antihelmitics. Tetramisol and related derivatives of 6-aryimidazol [2, 1-b] thiazole. Med. Chem. 1966; 9: 545-51.
  • Bullock M.W., et al. Resolution and racemitation of d,l-tetramisole-d,l-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole. J. Med. Chem. 1968; 11: 169-71.
  • Janssen P.A.J. The levamisol story. Drug Res. 1976; 20: 347-83.

MEBENDAZOL.-

Hacia el año 1953 se descubrió la potencial eficacia anti-helmíntica de los derivados del bencimidazol. De entre todos los derivados químicos de la estructura benzoimidazólica el derivado 2-fenilo del bencimidazol evidenció la suficiente eficacia para su estudio detallado. Siguiendo esta línea de investigación se sintetizó el Tiabendazol:  1 parte en un millón prevenía el desarrollo in vitro de Ascaris lumbricoides. Enseguida se convirtió en el tratamiento electivo de las infecciones por Strongyloides stercolaris, muy común en regiones tropicales.

El siguiente objetivo era hallar un sosia farmacológico más resistente a la inactivación enzimática y, consecuentemente, con una mayor difusión tisular. Los investigadores de Janssen Pharmaceuticals lograron la síntesis del Mebendazol, un anti-helmíntico de amplio espectro, eficaz frente a una variedad de helmintiasis.

Bibliografía recomendada sobre Mebendazol.-

  • Brown H.D., et al. Antiparasitic drugs IV. 2-(4’-thiazolil)-benzimidazole, a new antihelmintic. Am. Chem. Soc. 1961; 83: 1764-5.
  • Brugans J.P., et al. Mebendazole in enterobiasis. Radiochemical and pilot clinical study in 1,278 subjects. Am. Med. Assoc. 1971; 217: 313-16.

PIRANTEL.-

Durante la década de 1950, el laboratorio estadounidense Pfizer desarrolló un programa de investigación de potenciales medicamentos anti-helmínticos.

Los compuestos se ensayaban ratones infectados con tres gusanos: Hymenolepsis nana (platelminto), Nematospiroides dubius (nematodo) y Syphacia obvelata (lombriz intestinal).

De todas las múltiples moléculas, solo una (designada: compuesto I) mostró algo de actividad. Cuando se administraba oralmente a ovejas, su actividad era escasa, probablemente porque se hidrolizaba hasta compuestos que habían servido de punto de partida para su síntesis.

Los trabajos se dirigieron a la síntesis de una molécula que resistiese la hidrólisis tras su administración oral. En primer lugar, el átomo de S del compuesto I se reemplazó por un grupo metileno. Una ulterior optimización consistió en sustituir la estructura imidazolina por otro anillo tetrahidropirimidina. El resultado de ambas modificaciones fue el fármaco Pirantiel. Es activo por vía oral, con amplio espectro de acción anti-helmíntica.

 

 

Bibliografía recomendada:

  • Lynch J.E., Nelson B. Preliminary antihelmintic studies with Nematospiroides dubius in mice. J. Parasitol. 1959; 45: 659-62-
  • McFarland J.W., et al. Novel antihelmintic agents. Pyrantel and other cyclic amidines. J. Med. Chem. 1969; 12: 1066-79.

Durante la década de 1950 se usaba en la URSS una atrabiliaria técnica consistente en pasar mediante un tubo 1 o 2 litros de oxígeno por el intestino (Ascaris lumbricoides es anaerobio), administrando al cabo de dos hora una dosis de sulfato magnésico como laxante.

La ascaridiasis es muy difícil de erradicar en áreas endémicas debido a las deficientes infraestructuras para el tratamiento de aguas residuales, y la costumbre de usar excrementos como fertilizantes con la consiguiente elevada carga parasitaria de los suelos.

En las regiones con mayor prevalencia de la infección se han intentado campañas de tratamiento masivo de la población con antihelmínticos, pero los costes han sido un factor limitante.

Dos trabajos exhaustivos sobre Ascaris lumbricoide son los publicados por Grove[2] y Goodwin[3].

Zaragoza, a 3 de septiembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

[1] Patronímicos de Otto Wucherer y Joseph Bancroft.

[2] Grove D.L. A History of Heminthology 1990.

[3] Godwinn L. Ascariasis. The Wellcome Trust Illustrated of Tropical Diseases. The Wellcome Trust.


El serotipo más virulento del virus de la poliomielitis (apocopada polio) que años ha causaba secuelas invalidantes, en ocasiones mortales, a decenas de miles de niños en África, ha sido erradicado. Todavía persiste una cepa, mucho menos virulenta, del virus de la polio derivada de la vacuna oral con virus inactivados.

Es una gran noticia en medio de un mundo atosigado por una crisis sanitaria que soberbiamente pensábamos solo podría afectar a países empobrecidos.

En la actualidad, solo dos países, Afganistán y Paquistán, continúan notificando casos de polio por la cepa salvaje del virus.

Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud para África, dirigida hoy día por Matshidiso Rebecca Moeti, durante los últimos 24 años se han prevenido 1,8 millones de casos de parálisis poliomielítica.

Con ser importante, el éxito es incompleto; cada año cientos de personas, mayoritariamente niños, se infectan por virus de la polio derivados de la vacuna. Estas infecciones solo afectan a regiones donde la vacunación de la población no es total. Los casos africanos de la cepa derivada de la vacuna oral, con la misma clínica (signología y sintomatología) aumentaron el año pasado (2019) a 320, habiendo sido solo 68 en 2018. El problema podría aumentar este año (2020) debido a la interrupción de campañas de vacunación debido a la pandemia de covid-19.

La certificación de «libre de poliomielitis» se aplica a lo que la Organización Mundial de la Salud denomina región [sanitaria] de África, una de las seis en que divide el planeta. Ningún país del norte de África ha notificado casos de polio desde el año 2004.

El logro se dará a conocer oficialmente durante una reunión (videoconferencia) en la que tomarán parte 46 Presidentes de África (el 47º, Presidente de Malí. no estará presente por haber sido depuesto durante un golpe de estado recientemente), junto a Bill Gates y la multimillonaria nigeriana Aliko Dangote.

Estados Unidos ha estado libre de la cepa salvaje (la más virulenta) de poliomielitis desde 1979. Unos años más tarde (1988) se inició un programa destinado a erradicar la polio en todo el mundo, fijándose como fecha el año 2000. Se ha conseguido, pero con dos décadas de retraso.

Campaña de información en la provincia de Borno (norte de Nigeria)

Nigeria ha sido un importante punto de fricción. En el año 2003 las provincias del norte del país (el más poblado de África) boicotearon la vacunación por sospechas acerca de su seguridad. A consecuencia de la interrupción surgió un brote de polio que se extendió a veinte países durante el siguiente lustro.

En el año 2008 se inició una política (Global Polio Erradication Initiative) dirigida a limar suspicacias y malentendidos y poder reanudar la vacunación en esas áreas, que, además, se hallan bajo la permanente amenaza de la milicia islamista radical de Boko Haram. La situación pareció normalizarse en el año 2015. Sin embargo, la violencia y el terror a los grupos islámicos radicales dificulta el desplazamiento, tanto de la población local, como de los agentes de salud.

El ejército nigeriano acompañó a los equipos sanitarios para llegar a lugares inaccesibles debido a la violencia imperante. Para lograrlo no se escatimaron esfuerzos logísticos por parte del gobierno nigeriano. A fin de evitar ataques de la guerrilla, los sanitarios y militares acompañantes, llevaban a cabo las vacunaciones en el menor tiempo posible abandonando la zona en helicóptero o amparados por armamento de guerra.

No obstante todos los inconvenientes, se logró vacunar a más de 800.000 niños durante el año 2016; algunas inmunizaciones se llevaban a cabo cuando [los niños] acudían con sus familias a las iglesias cristinas, mezquitas o los mercados locales, en los límites del territorio donde opera la milicia islamista radical. Cuando los niños regresaban a sus poblados, la vacuna, tras pasar por sus intestinos era segregada al medio ambiente. De esta manera, otros niños que no habían sido vacunados adquirían de modo indirecto la protección quedando inmunizados.

El virus de la polio utilizado para formular la vacuna se propaga de la misma manera que el serotipo salvaje (muy virulento). Existe, no obstante, un riesgo ineludible de que el virus [derivado de la vacuna] mute con el tiempo tornándose más peligroso.

Los niños (véase fotografía al inicio del texto) reciben la vacuna diseñada por Albert Sabin en la década de 1950, formulada con virus vivos atenuados. El virus debilitado de la vacuna se absorbe desde el intestino induciendo una memoria inmunológica frente una posible infección con el serotipo más violento en caso de que reapareciese.

Muy raramente, el virus de la vacuna puede mutar a una versión muy virulenta. Si esta versión mutada del virus continúa propagándose es porque hay niños de la aldea (o de aldeas próximas) que no han sido vacunados. En estas circunstancias se puede producir una infección que, en algunos casos, derivará en parálisis poliomielítica. Estos casos esporádicos sirvieron para que surgieran reticencias frente a la vacuna entre la población. De hecho se ha creado el Vaccine Confidence Project, dentro de la London School of Hygiene and Tropical Medicine.

El éxito logrado en África no debe hacernos olvidar el incremento de casos de infecciones por poliovirus salvajes desde el año 2018 en las regiones fronterizas entre Afganistán y Paquistán donde continúa existiendo un rechazo a los sanitarios de los programas de vacunación. El problema se agravó cuando los agentes de la CIA estadounidense se camuflaron como sanitarios en las campañas de vacunación contra la polio durante la persecución de Osma bin Laden, autor intelectual de numerosos atentados, siendo el 11-S el más llamativo.

La batalla final contra la polio se librará en circunstancias más difíciles que las que condujeron a la erradicación mundial de otra terrible enfermedad vírica, la viruela.

La lucha contra el covid-19 no debe hacernos perder la perspectiva de los problemas de salud global.

Zaragoza, a 27 de agosto de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza


TRIPANOSOMIASIS. ASPECTOS HISTÓRICOS

Tripanosomiasis africana («enfermedad del sueño»).-

La tripanosomiasis africana está causada por dos subespecies del protozoo tripanosoma: Trypanosoma brucei gambiense, que da lugar a la forma crónica de la enfermedad del sueño, y Trypanosoma brucei rhodesiense[1], que desencadena la forma aguda de la enfermedad.

Los parásitos (tripanosomas) se multiplican en la sangre de las personas o animales infectados, entrando en la denominada mosca tsé-tsé (diversas especies de moscas hematófagas del género Glossina) cuando se alimentan de sangre. Dentro de la mosca, los parásitos se multiplican en la cavidad bucal, desde donde pasan a un hospedador (humano o animal) mediante la saliva depositada en la herida por la mosca cuando se alimenta de sangre.

La infección causa una sintomatología que incluye: debilidad y letargia. Cuando los parásitos invaden el tejido nervioso la persona infectada entra en coma, generalmente irreversible.

El género Trypanosoma, junto con el género Leishmania, pertenecen a la familia Trypanosomatidae (Doflein, 1901) en la que se engloban protozoos que viven en sangre y tejidos, humanos y de otros animales.

En el género Trypanosoma se presentan dos formas parasitarias: critidia (en las glándulas salivares) y tripanosoma (en la probóscide de la mosca hematófaga, torrente circulatorio, ganglios linfáticos; y en el tejido nervioso en la especie Trypanosoma brucei gambiense causante la forma crónica de la «enfermedad del sueño»).

La primera descripción clínica de la «enfermedad del sueño» se debe a John Atkins en 1721[2], y Thomas Winterbottom, quien acuño el sintagma «letargia del negro» en el año 1803[3]. Sin embargo la verdadera causa de la enfermedad no se desentrañó hasta que Louis Pasteur formuló a finales del siglo XIX la «teoría germinal de la enfermedad».

Gracias al microscopio, los parásitos se habían visualizado en la sangre de varios animales (ranas, peces y mamíferos) hacia 1843. Sin embargo la relación causal entre la presencia del parásito en sangre y la «enfermedad del sueño» se atribuye a Griffith Evans, quien observó los parásitos en la sangre de camellos afectados por un estado de debilidad al que se denominaba surra que remedaba a la «letargia del negro». Esta observación[4] fue el punto de partida de un conjunto de hallazgos que establecieron una indubitada relación causal entre la presencia de tripanosomas [en sangre] y la enfermedad.

En 1894 David Bruce, cirujano militar británico se hallaba investigando en las tribus de los zulúes un brote de nagana, una enfermedad del ganado vacuno, similar a la surra de los camellos. Al principio se creyó que la enfermedad tenía una causa bacteriana, si bien se evidenció que se trataba de una infección protozoaria por tripanosomas. Además existía concordancia geográfica en la prevalencia de la enfermedad y las áreas con mayor densidad de mosca tsé-tsé.

El primer investigador que visualizó tripanosomas en sangre humana fue Gustav Nepveu en el año 1881. En 1902 Everett Dutton identificó Trypanosoma brucei gambiense como responsable de la enfermedad del sueño crónica[5]; y en 1910, W.W. Stephens y Harold Fantham describieron Trypanosoma brucei rhodesiense como causante de la enfermedad del sueño en su forma aguda[6].

A pesar de las crecientes evidencias, seguía sin confirmarse que la mosca tsé-tsé fuese el vector transmisor de la enfermedad. La controversia se resolvió con los trabajos de Friedrich Klein, colega de Robert Koch, cuando en 1909 describió el ciclo biológico completo de la tripanosomiasis.

La persistencia de tripanosomas en la sangre y la existencia de sucesivas oleadas de parasitemias se describieron en los trabajos de Ronald Ross y David Thompson en 1911[7]. Más tarde, Keith Vickerman en 1969 explicó las argucias del parásito (tripanosoma) para eludir al sistema inmunitario.

La enfermedad del sueño africana se detalla en los trabajos de Hoare[8], Foster[9], Nash[10], Lyons[11], Wenyon[12] y Williams[13].

Tripanosomiasis americana: enfermedad de Chagas.-

La enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana) está causada por Trypanosoma cruzi, transmitida por especies del género Hemiptera (chinches arbóreos), popularmente denominados en portugués barbeiros, debido a su hábito de picar en los labios o el rostro.

Los tripanosomas circulan en sangre. Cuando una chinche arbórea (solo las hembras son hematófagas) se alimenta de sangre de una persona infectada adquiere su carga de parásitos que pasan al intestino y a las heces. Cuando esta chinche pica a otra persona, deposita las heces contaminadas en la herida producida por la picadura. De esta manera se mantiene el ciclo biológico.

En los humanos  el tripanosoma penetra en multitud de células, desencadenándose una respuesta auto-inmune que destruye tanto los tejidos infectados como los sanos. La clínica de la enfermedad es depende en gran medida de los tejidos y órganos involucrados. Es común la distensión del tracto digestivo, especialmente del esófago y el colon. Así mismo se suele destruir el músculo cardíaco que, al cabo de varios años, incrementa notablemente la mortalidad.

Se trata de una enfermedad antigua; lo confirman los hallazgos del parásito en restos momificados en diversos museos en Sudamérica.

La historia de la tripanosomiasis americana comienza con los hallazgos del médico brasileño Carlos (Justiniano Ribeiro) Chagas entre los años 1907 y 1912. No solo descubrió el parásito, sino que pergeñó su ciclo biológico. Sin embargo fue el parasitólogo francés Emile Brumpt quién descubrió la transmisión fecal (heces depositadas por el vector cuando se alimenta de sangre). Algunos aspectos fundamentales de la clínica de la infección (distensión del esófago y el colon, fallo cardíaco) fueron descritos por Fritz Koberle[14] durante la década de 1960. Recomendamos la lectura de los trabajos de Scott[15], Lewisohn[16], Leonard[17], Miles[18] y Venyon[19].

Cuando Carlos Chagas era estudiante de medicina, Brasil tenía apenas diez millones de habitantes contabilizados y Rio de Janeiro se hallaba lejos de ser la turística ciudad que es hoy día; era un puerto infesto en que enfermedades como la fiebre amarilla, la viruela, y la peste negra eran comunes. Los barcos mercantes rehuían atracar en su bahía. En 1888 el entonces emperador de Brasil, Dom Pedro II, abolió la esclavitud hecho que comprometió la continuidad de muchas plantaciones cafeteras, entre ellas las de la familia de Chagas. La facultad de Medicina de Rio de Janeiro fue uno de los primeros edificios de la incipiente ciudad que dispuso de electricidad. Tras concluir sus estudios trabajó en el Instituto Manguinhos de Rio de Janeiro, más tarde rebautizado como Instituto Ostwaldo Cruz, quien fue maestro primero, y amigo después durante el resto de su vida de Carlos Chagas. De hecho el parásito responsable de la enfermedad descrita por Chagas cambió su nombre de Trypanosoma minasense (por la región de Minas Gerais) a Trypanosoma cruzi en reconocimiento a Oswaldo Cruz.

Chagas comenzó estudiando el mosquito anofelino responsable de la malaria, otra enfermedad parasitaria que causaba graves estragos económicos al enfermar muchos trabajadores de empresas portuarias y de infraestructuras, algunas de las cuales debían interrumpir sus trabajos por la imposibilidad de mantener sanos a sus trabajadores. Una de las empresas en que se involucró, en su condición de médico, Carlos Chagas fue la construcción del ferrocarril que unía Belem con Rio de Janeiro, una región infesta de mosquitos transmisores de malaria que comprometían la continuidad del proyecto.

Además de la malaria, también se interesó por una enfermedad que afligía a los trabajadores. Bajo la ampliación del microscopio [óptico] observó un flagelado distinto de los que causaban las tripanosomiasis africanas; tenía un blefaroplasto en el extremo donde surge el flagelo (véase fotografía). Ésta y otras características hacían pensar que se trataba de una especie diferente. Sus esfuerzos para aislar el parásito de la sangre de los enfermos solían ser baldíos debido a que la presencia en sangre del parásito es muy breve, ocultándose en seguida en células tisulares. Finalmente lo aisló en la sangre de una niña que vivía en una modesta vivienda rural. La anamnesis describió a una niña con fiebre axilar elevada desde hacía unos diez días, esplenomegalia y hepatomegalia, edema palpebral («signo de Romaña»), inflamación de los ganglios linfáticos periféricos; y, lo más llamativo, edema facial y mixedema (una condición clínica generalmente asociada a hipotiroidismo). Un examen microscópico de su sangre mostraba la presencia de flagelados, concordantes con Trypanosoma cruzi, previamente descrito. El caso clínico se presentó en la Academia de Ciencias de Brasil, acordando sus miembros denominar a la infección parasitaria de modo patronímico «enfermedad de Chagas». En 1912, Carlos Chagas recibió el Schaudinn Prize, el galardón mundial más prestigioso al mejor trabajo en Parasitología y Medicina Tropical.

Entre los síntomas más llamativos de la infección por Trypanosoma cruzi (tripanosomiasis americana, como también se le denomina) eran las extrasístoles, muy comunes entre los residentes en viviendas infestadas de triatomas; así como bocio (una hipertrofia de la glándula tiroides debida a hipotiroidismo). Al principio se creyó que las extrasístoles eran consecuencia del bocio. Sin embargo, pronto se hallaron pacientes con alteraciones del ritmo cardíaco sin signos de bocio ni hipotiroidismo subclínico.

Las alteraciones cardíacas se asociaban con la presencia de quistes en el miocardio (estudios histológicos en necropsias).

Otra característica de la tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas) es, como se ha escrito antes, la distensión del esófago y el colon.

En 1912, Oswaldo Cruz comisionó a Carlos Chagas para llevar a caboun trabajo de campo sobre la salud de la población en las inmensas llanuras aluviales de la amazonia. De esta investigación surgió un trabajo Epidemiología no Vale do Amazonas. Durante este viaje el propio Chagas se contagió de malaria, hecho prácticamente inevitable.

Cuando Oswaldo Cruz falleció, Carlos Chagas ocupó su posición de director del Instituto Oswaldo Cruz hasta su muerte en 1934. Desde su nueva posición consiguió que el gobierno brasileño crease el Departamento Nacional de Salud Pública. Durante los años siguientes continuó trabajando, no solo en la tripanosomiasis americana que había descubierto y dado a conocer, sino en otras graves enfermedades, sífilis, tuberculosis y diversas aflicciones de la infancia.

En los últimos años de vida de Carlos Chagas tuvo que ver cómo sus hallazgos fueron puestos en cuestión por algunos científicos, quienes opinaban que algunos de los signos que Chagas consideraba patognomónicos de su enfermedad (hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatía) estaban abiertos a otras patologías; y que las alteraciones cardíacas y el edema observado eran consecuencia de del bocio. Además, hacían notar que raramente se aislaba el parásito de las muestras de sangre. Se afirmaba que muchos de los problemas citados eran habituales en la población rural brasileña. Por otra parte, la presencia de quistes en el tejido cardíaco solo se observaban esporádicamente en las necropsias de fallecidos. El propio Carlos Chagas llegó a plantearse la veracidad de sus propios hallazgos.

  1. Chagas falleció en 1934 a los 55 años de edad. Tristemente no pudo aprovechar las técnicas de la electrocardiografía, desarrollada por Salvador Mazza, en 1934, y el diagnóstico inmunológico surgido a partir de la década de 1940. Estos avances confirmaron que la prevalencia de la enfermedad de Chagas en Sudamérica era mucho más extensa de lo que se había supuesto. En 1969, la Organización Mundial de la Salud declaró que la prevalencia [de la enfermedad de Chagas] era muy superior a las estimaciones iniciales, con más de siete millones de personas en alto riesgo de contraerla. Además, la infección de animales, como extensión de la infección humana, es una grave amenaza para el desarrollo económico de las regiones más afectadas.

La única estrategia para confrontar las tripanosomiasis (africana y americana) son campañas de erradicación de los chinches transmisores, al mismo tiempo que luchar contra la pobreza y la ignorancia, esta última una forma ignominiosa de miseria.

Zaragoza, a 26 de agosto de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

[1] Rhodesiense toma el nombre antiguo de la actual Zimbabue, Rodesia, denominación patronímica del británico Cecil Rhodes, explorador (y explotador) de las riquezas de África en beneficio de la monarquía británica.

[2] Atkins J. The navy surgeon: a practical system of surgery. 1734. Caesar Ward and Richard Chandler.

[3] Winterbottom T.M. An account of the native Africans in the neighbourhood of Sierra Leone to which is added an account of the present state of medicine among them. 1803.

[4] Evans G. On a horse disease in India known as “Surra” probably due to a haematozoon. Veterinary J. Ann. Comp. Pathol. 1881; 13: 1-10 (and: 82-88; 180-200. And: 326-333).

[5] Dutton J.E. Preliminary note upon a trypanosome occurring in the blood of man. Thompson Yates Lab. Rep. 1902; 4: 455-468.

[6] Stephens J.W.W., Fantham H.B. One of peculiar morphology of a trypanosome from a case of sleeping sickness and the possibility of its being a new species (T. rhodesiense). Proc. R. Soc. London 1910: 83: 28-33.

[7] Ross R., Thompson D. A case of sleeping sickness studied by precise enumerative methods: further observations. Ann. Trop. Med. Parasitol. 1911; 4: 395-415.

[8] Hoare C.A. The trypanosomes of [the] mammals, 1972 Blackwell Scientific Publications, Oxford, United Kingdom

[9] Foster W.D. A history of [the] parasitology, 1965. Livingstone, Edinburgh, United Kingdom.

[10] Nash T.A.M. The Africa’s bane. The tsetse fly, 1969. Collins, London, United Kingdom

[11] Lyons M. A colonial disease: a social history of sleeping sickness in Northern Zaire 1900-1940. Cambridge University Press, Cambridge, United Kingdom.

[12] Wenyon C.M. Protozoology. A manual to medical Men, veterinarians and zoologists. Vol 1, 1926. Ballière and Co., London, United Kingdom.

[13] Williams B.I. African tripanosomiasis, p. 178-191. The Wellcome Trust Illustrated History of tropical diseases. The Wellcome Trust.

[14] Koberle F. Chagas’ Disease and Chagas’ Syndrome: the pathology of the American trypanosomiasis Adv. Parasitol 1968; 6: 63-116.

[15] Scott H.H. A History of Tropical Medicine 1939.

[16] Lewinsohn R. The Discovery of Trypanosoma cruzi, and of [the] American trypanosomiasis Trans. R. Soc. Trop. Med. 1979; 73: 513-23.

[17] Leonard J. Carlos Chagas, health pioneer of the Brazilian back-lands. Bull. Pan. Am. Health Org. 1990; 24: 226-239.

[18] Miles M.A. New World Trypanosomiasis 1996. In: The Wellcome Trust Illustrated History of Tropical Diseases.

[19] Wenyon C.M. Protozoology. A manual for medical Men, veterinarians and zoologists 1926.


En el verano de 1999 caían desde el cielo de New York, cual si de un cuento de Edgar Alan Poe se tratase, cuervos muertos. Al mismo tiempo, se producía una exagerada mortandad de aves en el zoológico del Bronx.

En esos mismos días Deborah Asnis, experta en enfermedades infecciosas, del distrito de Queens (NY), comunicó dos casos (aumentaron a 62 de los que siete fallecieron) de una infección inusual, la «fiebre del Nilo Occidental».

Durante los años 2002 y 2003 el número de infectados superó las dos mil personas cada año catalogándose como brotes epidémicos. Murieron 276 y 243 personas respectivamente.

No era un nuevo virus. El «Virus del Nilo Occidental» se aisló por primera vez de la sangre de una mujer ugandesa en el año 1937. Desde entonces, se observaron casos aislados humanos en África, Rumanía, Rusia e Israel.

El «Virus del Nilo Occidental» pertenece al Orden de los arbovirus (apócope en inglés de arthropods borne virus, traducible por “virus surgidos de artrópodos”). No menos de 29 especies de mosquitos del género Culex intermedian en el contagio entre aves (sobre todo paseriformes), sus hospedadores habituales. La razón por la cual las aves perpetúan la infección se debe a las elevadas viremias (densidad de virus en sangre) en estos animales. En humanos y caballos el virus es prácticamente indetectable en sangre transcurridos pocos días desde la picadura del mosquito infectado. Sin embargo, los anticuerpos contra el virus persisten en plasma durante gran parte del proceso morboso. Las bajas viremias hacen que los humanos (y caballos) no mantengan el ciclo biológico del virus, esto es, un mosquito no adquirirá el virus tras picar a un hombre (o caballo) infectado.

El «Virus del Nilo Occidental» pertenece a la familia de los flavivirus, que también engloba a otros virus estrechamente relacionados, tales como la encefalitis japonesa, los virus de St. Louis (valle del río Misuri, Estados Unidos), Rocío (Brasil), Valle de Murray, y Kunjin (Australasia). Todos estos virus están genéticamente muy relacionados, de tal manera que los anticuerpos contra cualquiera de ellos protegen, en cierto grado, frente a las infecciones por los demás.

De todos ellos, el más importante (en términos de morbilidad y mortalidad) es el virus de la Encefalopatía japonesa, que se extiende de modo endémico por gran parte del sudeste de Asia matando cada año más de 10.000 personas. La muerte sobreviene como consecuencia de un cuadro clínico de encefalitis.

Durante la década de 1950 el «Virus del Nilo Occidental» se usó (sin ningún éxito) como última opción para pacientes con cáncer avanzado.

La primera vez (¿?) que se observó en Europa encefalitis causada el «Virus del Nilo Occidental» fue en una residencia de ancianos de Israel en 1958. Así mismo, durante la década de 1960 se produjeron brotes epidémicos equinos en el sur de Francia.

Desde entonces se han notificado casos con creciente frecuencia en entornos semiurbanos siempre tras un prolongado periodo cálido (finales de verano) y próximos a zonas pantanosas favorables para la cría de los mosquitos que actúan como vectores (transmisores) de la infección.

Se trata de un +ARN-virus con alrededor de 11.000 nucleótidos, rodeado por una envoltura de proteínas y una membrana de lípidos. Las glucoproteínas de la superficie del virus son las anclas con las que el virus se fija en las células que infecta.

La creciente aparición de brotes en Europa procedentes de África se cree son consecuencia de la migración y del calentamiento general del clima de las últimas décadas. En el caso de Norteamérica el surgimiento de brotes se relaciona con la importación de aves exóticas.

La infección debuta al cabo de entre 2 y 6 días de la picadura del mosquito. Al principio, los síntomas son bastante inespecíficos: fiebre, malestar, dolor de cabeza (cefalea) y espalda, artralgia (dolor de las articulaciones), mialgia (dolores musculares) y dolor retro-orbital. Al cabo de pocos días el enfermo sufre náuseas, anorexia, diarrea, tos y úlceras de garganta. Con estos síntomas iniciales se podría pensar en cualquier infección vírica.

Más adelante se observa un tipo dermatitis con pápulas y máculas (sobre todo en niños), inflamación del hígado (hepatomegalia) y bazo (esplenomegalia), miocarditis (inflamación del músculo cardíaco), hepatitis y pancreatitis. Esta sintomatología, mucho más grave, precisa un urgente ingreso hospitalario.

Los pacientes hospitalizados suelen desarrollar un proceso neurológico casi indistinguible de otras infecciones por alguno de los flavivirus antes referidos. En función de que parte del sistema nervioso se infecte aparecerá encefalitis (en dos de cada tres pacientes, aproximadamente), y meningitis en el tercio restante En cualquier caso, se manifiesta debilidad muscular, muy evidente en los miembros, que recuerda a la parálisis flácida asociada con la infección poliomielítica, enfermedad hoy casi totalmente extinguida excepto en regiones en conflicto (Sudán del Sur, regiones del norte de Nigeria, y frontera entre Afganistán y Paquistán, áreas fronterizas entre Siria e Iraq), en las que la violencia ha interrumpido las campañas de vacunación.

Algunos infectados, con afectación cerebral o medular, pueden precisar ventilación asistida, cuando la debilidad muscular se extiende a los músculos del tronco cerebral.

Otros graves e invalidantes signos y síntomas son neuropatías craneales, espasmos, temblores y neuritis óptica.

Aun cuando el enfermo se recupere las secuelas neurológicas suelen ser persistentes; hasta la tercera parte de los infectados continúan sufriendo graves trastornos neurológicos al cabo de un año del alta hospitalaria.

El diagnóstico se lleva a cabo mediante la detección de anticuerpos. La presencia del virus en sangre es tan breve (pocos días, generalmente antes del ingreso en el hospital) que se considera poco probable su detección. No obstante, algunas técnicas modernas posibilitan el aislamiento de fragmentos del virus, como ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay), o la PCR (Polymerase Chain Reaction), ambas popularizadas por la actual pandemia de covid-19.

El tratamiento fundamental consiste en tratar de mantener vivo al paciente, mientras se van abordando los numerosos y graves problemas médicos. Algunos medicamentos (interferon-alfa, Ribavirina e incluso suero de pacientes recuperados) raramente aceleran la recuperación o revierten una deriva mortal de la infección cerebral.

¿Cómo prevenir el contagio?

La mejor manera es usar repelentes conteniendo N; N-dietil-3-metilbenzamida sobre la piel y la ropa, evitando exponerse en zonas de riesgo (humedales) durante las horas del alba y ocaso, cuando lo mosquitos están más activos. Obviamente, evitar ropa de manga corta o pantalón corto, y de colores oscuros.

Tal vez la mejor medida sea eliminar, hasta donde sea posible, las áreas de cría de los mosquitos alrededor de las viviendas humanas (aguas estancadas), dispersando en el ambiente insecticidas conteniendo piretrinas.

La observación de un aumento de la mortalidad en las aves es una señal de advertencia. También se usan «pollos centinela» (expuestos deliberadamente para detectar una posible infección).

No existe una vacuna humana contra el «Virus del Nilo Occidental», pero sí una para los caballos que, excepcionalmente, se puede usar en humanos durante los brotes epidémicos.

Debido a que es una infección que se mantiene entre aves y mosquitos es impensable su erradicación.

Durante las últimas semanas varias decenas de personas han ingresado en hospitales de Sevilla, tras contagiarse cerca de, o en, las marismas del río Guadalquivir en el sudoeste español. Cuando se redacta este texto, dos han fallecido. Como medida precautoria se ha clausurado el zoológico en Jerez de la Frontera (Cádiz) tras la muerte de cuervos y otras aves. Cabe prever que este brote se frenará en pocos días, semanas a lo sumo, gracias al previsible (y esperable) fin del verano. Sin embargo, hay que asumir que los calurosos estíos y la proximidad a África, convertirá a España en posible escenario de nuevos brotes, no restringidos a los humedales onubenses, pudiendo surgir en otros muchos lugares de nuestra geografía.

Zaragoza, a 22 de agosto de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

50002 Zaragoza