La atrofia muscular espinal es una genopatía neuromuscular autosómica recesiva caracterizada por una progresiva pérdida de inervación del músculo por las neuronas motoras espinales (moto-neuronas). El primer síntoma es la debilidad muscula.
La incidencia es de alrededor de 1 caso por cada 11.000 nacimientos, siendo la primera causa de mortalidad infantil debida a una enfermedad genética. Aproximadamente el 2% de la población es portadora del gen mutado.
La «atrofia muscular espinal tipo 1» (enfermedad de Werdnig-Hoffmann) debuta aproximadamente al sexto mes de vida, con hipotonía, fasciculaciones (contracciones musculares leve y auto-limitadas), temblores, y dificultad para deglutir y respirar. Los niños afectados no llegan a gatear, sentarse o permanecer erguidos. Muy tristemente fallecen antes de su segundo aniversario.
La «atrofia muscular espinal tipo 2» debuta entre los 6 y 18 meses de edad. Los niños aprenden a sentarse, pero no a estar erguidos sin ayuda. Sufren frecuentes infecciones y su expectativa vital no suele ir más allá de la adolescencia.
La «atrofia muscular espinal tipo 3» (enfermedad de Kugelberg-Welander) se manifiesta clínicamente en un amplio rango de edad (entre 2 y 17 años). Los afectados tienen una marcha anormal, dificultad para correr, e incluso levantarse de una silla. Sufren, además, un temblor fino de los dedos, escoliosis (al igual que los pacientes del tipo 1), y contracturas debidas al acortamiento de músculos y tendones peri-articulares. Tienen una prevalencia de infecciones respiratorias superior a las de su grupo de edad y sexo. Si bien su morbilidad es elevada, su mortalidad es similar al del conjunto de la población.
La «atrofia muscular espinal con artrogriposis» es una forma infrecuente. Los pacientes afectados sufren contracturas graves, escoliosis, deformidad del tórax, mandíbulas poco desarrolladas, ptosis parpebral y frecuentes infecciones respiratorias.
La «atrofia muscular espino-bulbar» (enfermedad de Kennedy) puede debutar desde aproximadamente los 15 años hasta la sexta década de vida. Hay una debilidad progresiva de la musculatura facial (cara, mandíbula, lengua). Ello trasunta en dificultades de masticación, deglución y dicción. Más tarde aparecen fasciculaciones y disestesias en manos y pies debidas a neuropatía sensorial por degeneración nerviosa.
Desde un punto de vista genético, todos los pacientes con atrofia muscular espinal tienen una mutación del gen smn1 en el cromosoma 5q.13 que codifica la proteína SMN1 (Survival Motor-Neuron-1). Esta proteína es fundamental para el correcto funcionamiento de la placa motora (unión neuromuscular). El gen smn1 se expresa en todas las células, tanto neuronales como no-neuronales, si bien la sintomatología de la enfermedad se circunscribe casi por entero a su no-expresión en las neuronas motoras.
Muchas personas tienen un segundo gen (smn2) que codifica una proteína, SMN2, que suple parcialmente la deficiencia de la SMN1.
El gen smn2 tiene una mutación traslacional C ® T (citosina es sustituida por guanina) en el exón 7. Esta mutación determina que el exón 7 sea eliminado durante la maduración del ARNM (splicing).El gen smn2 codifica un ARNM inmaduro que carece del exón 7 -ARNM 2D7-, que se traduce en una proteína (SMN2) solo parcialmente funcional, debido, en parte, a su rápida hidrólisis.
La gravedad de la atrofia muscular espinal depende del número de copias del gen smn2 con que suplir la ausencia del gen smn1.
Las estrategias farmacológicas consisten en sustituir el exón 7 por un exón correcto (con el oligonucleótido anti-sentido Nusinersén); o bien, conseguir mediante un medicamento administrado per os (Risdiplam) que se asocie con el exón 7 de smn2 impidiendo su deleción, dando lugar a un ARNM correcto que se traduce en la proteína funcional SMN1.
La posibilidad de modificar el procesamiento (splicing) del ARN mensajero de manera específica mediante una pequeña molécula administrada por vía oral, es un hecho excepcional en farmacología.
La multinacional helvética Roche Ltd., comercializará Risdiplam (Prima®), su medicamento en formulación oral para la atrofia muscular espinal a un precio competitivo frente a los dos medicamentos autorizados, Spinraza® (Nusinersén), de Biogen autorizado en diciembre de 2016; y la terapia génica Zolgensma® (Onasemnogene abeparvovec xioi) de Novartis AG . Ambos tratamientos (Nusinersén y Zolgensma®) se hallan entre los medicamentos más costosos del mundo.
Spinraza® tiene un coste anual de $750,000 el primer año de tratamiento, y $375,000 en los años sucesivos.
Zolgensma® (terapia génica) tiene un coste de $2,1 millones, que lo convierte hoy día en el medicamento más caro de la industria farmacéutica, para una administración única.
Se prevé que la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorice Risdiplam antes del 24 de mayo de 2020.
Si bien el fabricante, Roche Ltd., no ha dado a conocer el precio de comercialización en Estados Unidos (donde los precios no están regulados por el gobierno), un portavoz de la multinacional farmacéutica ha declarado que procederá de modo similar a como lo hizo con su fármaco para la hemofilia-A (Hemlibra®) en el año 2017, compitiendo con los medicamentos de Novo Nordisk Pharma (Concizumab –todavía no comercializado),y Takeda Pharmaceuticals (Octocog-α ) para la misma indicación.
Helimbra® (Emicizumab-kxwh) tiene un coste anual de $500,000.
Los expertos consideran que la terapia génica (Zolgensma®) para la atrofia muscular espinal es el tratamiento de elección para los recién nacidos ya que se consigue una vida normal para los niños afectados. Un estudio clínico en pacientes adultos se ha interrumpido por problemas de seguridad.
Risdiplam se prevé como tratamiento para pacientes con atrofia muscular espinal establecida. Su administración per os supondrá una ventaja en relación a Spinraza® (Nusinersén) que se ha de administrar por infusión directa en el líquido raquídeo de la médula espinal (vía intratecal), cuatrimestralmente.
Risdiplam se está estudiando para un amplio abanico de pacientes (de 1 a 60 años de edad). Está diseñado para incrementar la proteína SMN (Survival Motor-Neuron) tanto central como periféricamente; así como para inducir al gen smn2 a sintetizar una mayor cantidad de proteína SMN.
La solicitud presentada a la Food and Drug Administration, que también se hará extensiva a la European Medicine Agency, se basa en los resultados de cuatro ensayos clínicos:
- FIREFISH: ensayo clínico realizado en 21 niños con «atrofia muscular espinal tipo 1» (enfermedad de Werdnig-Hoffmann). La fase 1 del estudio valoró la seguridad del fármaco y estableció la dosis (mediante un escalado de dosificación) para la fase 2 del estudio. En esta fase (en curso cuando se redacta este texto) participan 41 niños. El criterio de valoración es el tiempo durante el que permanecen sentados sin ayuda externa tras 12 meses de tratamiento con Risdiplam (criterio de la Gross Motor Scale of the Baylley Scales of Infant Toddler Development).
- SUNFISH: estudio en dos partes en el que toman parte 180 niños y adultos jóvenes (rango de edad: 2 a 25 años) con «atrofia muscular espinal tipo 2 o 3». La primera parte del ensayo tiene como fin establecer la dosis a usar en la segunda fase. El criterio de valoración al cabo de 12 meses de tratamiento es la puntuación lograda en la Motor Function Measure-32 (abreviadamente MFM-32).
- JEWELFISH (NCT03032172); estudio todavía en fase de reclutamiento. Se incluyen pacientes con un amplio rango de edad (de 6 meses a 60 años) que han sido tratados previamente con Olesoxima. [Olesoxima es un activador de la actividad mitocondrial usado experimentalmente por su acción de protección neuronal en diferentes enfermedades neurodegenerativas, tales como la esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, neuropatías periféricas y atrofia muscular espinal].
- RAINBOWFISH: acaba de iniciarse.
Novartis AG también tiene en cartera un potencial medicamento por vía oral: Branaplam (LMI070), si bien su desarrollo preclínico se halla actualmente en “standby”, pendientes de los resultados que se consigan con Risdiplam.
En la actualidad hay un estudio clínico tipo 1 con Branaplam.
Zaragoza, a 21 de enero de 2020
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Florentino Ballesteros, 11-13
50002 Zaragoza