El tratamiento del dolor agudo y crónico es importante, no solo por el bienestar del paciente, sino para prevenir la morbilidad a largo plazo. El dolor agudo no tratado puede evolucionar a dolor crónico, mediante un complejo proceso de sensibilización nerviosa.
La respuesta a estímulos sensoriales nociceptivos es multifactorial, e involucra al sistema nervioso central y periférico. Por esta razón el tratamiento del dolor moderado o grave exige un abordaje con dos o más medicamentos, cada uno con su mecanismo de acción específico. Además, esta forma de proceder permite administrar dosis más bajas de cada principio activo y reducir la incidencia de efectos adversos. Además, la asociación de dos principios activos en una única formulación farmacéutica facilita la adherencia terapéutica del paciente. Bajo estas consideraciones surgió Zaldiar®, asociación de un fármaco opiáceo de síntesis (Tramadol a dosis de 37,5mg) y un analgésico-antitérmico no-salicílico (Paracetamol, a dosis de 325mg).
Tramadol es un opiáceo de síntesis (obsérvese que su estructura química está integrada en la estructura química de la Mofina).
Tramadol es la mezcla racémica (+/-), aunque en la estructura anterior solo figura la conformación (R), correspondiente a uno de los dos enantiómeros.
Tramadol es el primer representante de los denominados «opioides atípicos». Se descubrió en el año 1962, siendo aprobado en primer lugar en la República Federal de Alemania en 1977; en España, la primera presentación comercializada se autorizó en el año 1992; y en Estados Unidos en 1995, tras el informe favorable de la Food and Drug Administration.
La comercialización de la asociación de Tramadol y Paracetamol (Zaldiar®) se autorizó en España en el año 2002.
La justifación científica de la asociación se fundamentó en los resultados favorables de un estudio clínico publicado ese mismo año: Silverfield J.C., et al. Tramadol/acetominophen combination tablets for the treatment of osteoarthritis flare pain: a multicenter, outpatient, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, add-on study. Clin. Ther. 2002; 24(2): 282-297.
El principal metabolito del Tramadol es el O-desmetil-tramadol. El metabolito (designado generalmentne como M1) tiene una afinidad 200 veces mayor que el Tramadol sobre los receptores opiáceos μ. De ahí que las personas con deficiencia genética de la enzima responsable de la desmetilación, consigan un efecto analgésico notoriamente menor para una misma dosis de Tramadol en relación con las personas con actividad normal de la enzima 2D6 del citocromo P450.
Desde un punto de vista mecanístico, es un inhibidor débil de los receptores μ, uno de los receptores opiáceos Inhibe, además, la recaptación sináptica de noradrenalina y serotonina en diversas vías nerviosas del Sistema Nervioso Central. La afinidad del Tramadol por los receptores μ es 6.000 veces más baja que la de la Morfina; y 10 veces menor que la de la Codeína.
Desde un punto de vista estructural (compárense las estructuras químicas), el Tramadol está estrechamente relacionado con el antidepresivo Venlafaxina. Ambos inhiben la recaptación sináptica de noradrenalina y serotonina. En algunos estudios se ha mostrado cierta actividad antidepresiva del Tramadol. Podría considerarse una alternativa válida en pacientes con dolor crónico y sintomatología depresiva, dos condiciones clínicas que suelen coexistir.
El Paracetamol es un analgésico no salicílico. A pesar de su extensa utilización todavía no se ha desentrañado su mecanismo preciso de acción. Se sabe que inhibe la síntesis de NMDA (N-Metil-D-Asparato); así como la síntesis de óxido nítrico (mediado por la sustancia P), y la síntesis de la protaglandina E2.
La adición de Paracetamol al Tramadol a las dosis formuladas da lugar a un efecto analgésico sinérgico (no meramente aditivo).
En España, la asociación (Zaldiar® es la marca registrada más conocida, pero no la única) se indica de modo bastante inespecífico para el tratamiento del dolor moderado o grave.
Dentro de la Unión Europea, la combinación de 37,5mg de Tramadol y 325mg de Paracetamol se recomienda a partir de los 12 años; y a partir de 16 años en Estados Unidos.
La posología es de 2 comprimidos inicialmente, seguidos, si persiste el dolor, por un comprimido cada 6 horas. En cualquier caso la dosis máxima diaria no ha de ser superior a 8 comprimidos.
La asociación de Tramadol (37,5mg) y Paracetamol (325mg) se considera un tratamiento analgésico electivo en el dolor postoperatorio, dolor lumbar, y el derivado de la osteoartritis (artrosis).
La asociación Tramadol (37,5mg) y Paracetamol (325mg) no se debe administrar a pacientes con fallo renal grave (aclaramiento de creatinina < 0,6 L/hora [< 10ml/minuto]). En pacientes con disfunción renal moderada (aclaramiento de creatinina en el rango 0,6-1,8L/hora [10-30ml/minuto), la administración de los comprimidos se ha de espaciar 12 horas (b.i.d.).
Su administración está contraindicado en el fallo hepático grave.
Algunos parámetros farmacocinéticos siguiendo la administración de dosis muy superiores a las terapéuticas que emulan las de una administración crónica (112,5 mg de Tramadol + 975mg de Paracetamol), son los siguientes:
- Concentración máxima en plasma (CMÁX): 148mcg/L (Tramadol racémico); 132mcg/L ([‒] Tramadol); 12,3mcg/ml (Paracetamol).
- Tiempo para lograr las cocentraciones máximas (TMÁX): 2 horas (Tramadol); 1 hora (Paracetamol).
- Vida plasmática media de eliminación (T1/2β): ~ 5,5 (Tramadol); 2,8 horas (Paracetamol).
Los efectos adversos con la asociación (37,5mg de Tramadol + 325mg de Paracetamol) incluyen: somnolencia, aturdimiento (muy raro a la dosis de 37,5mg), náusea y vómito, vértigo, estreñimiento (o diarrea), fatiga, sequedad de boca y dispepsia.
Para una información más detallada de los efectos adversos, consultar la ficha técnica.
Descubrimiento del Paracetamol
A finales del siglo XIX se tomó conciencia de la acción antipirética de la acetanilida, un producto usado en los tintes. A partir de esta observación, Carl Duisberg, a la sazón en la F. Bayer & Company, en Elberfeld, en colaboración con Otto Hinsberg, sintetizaron dos derivados de la acetanilida: metoxi-acetanilida, y etoxi-acetanilida.
Los estudios llevados a cabo por el farmacólogo Alfred Kast, de la universidad germana de Freiburg, evidenciaron que ambos derivados tenían actividad antipirética, si bien el etoxi-derivado (acetofenetidina) se mostraba menos tóxico que el metoxi-derivado. Se comercializó como antipirético con gran éxito de ventas. Al finalizar la Gran Guerra (Primera Guerra Mundial), y la consiguiente confiscación de las patentes alemanas, algunos países continuaron reconociendo los derechos de propiedad de Bayer & Company. En ellos se aceptó el nombre registrado de Acetofenetidina. Sin embargo, en otros países, la molécula se denominó Fenacetina. El éxito de esta molécula, junto a la Aspirina® sintetizada en 1899, convirtieron a Bayer en una poderosa empresa farmacéutica. Acetofenetidina (Fenacetina) se usó a lo largo de 90 años, hasta que la confirmación de su nefrotoxicidad restringió su prescripción hasta desaparecer del Mercado Farmacéutico.
Partiendo de la acetofenetidina, Joseph von Mering sintetizó el Paracetamol en el año 1893 (véanse estructuras químicas). Enseguida se evidenció su eficacia como antipirético y analgésico, si bien daba lugar a metahemoglobinemia (Met–Hb). Pronto se demostró que la metahemoglobinemia se debía a la contaminación del Paracetamol con trazas de 4-aminofenol durante la síntesis química. Sin embargo, este hecho, que contradecía la opinión de J. von Mering, no se aceptó hasta que muchos años después, varios investigadores de la universidad de Yale (Lester, Greenberg, Flinn y Brodie) demostraron que el Paracetamol se formaba como metabolito de la acetofenetidina (o Fenacetina). [Referencias bibliográficas: (1) Lester D., Greenberg L.A. Metabolic fate of acetanilide and other aniline derivatives. II Mayor metabolites of acetanilide in blood. J. Pharm. Exp. Ther., 1947; 90: 68; (2) Flinn F.B., Brodie B.B. Effect on pain threshold of N-acetyl-p-aminophenol, a product derived in the body frrom acetanilide. J. Pharm. Exp. Ther. 1948; 94:76] Siguiendo con la misma confusión semántica de la acetofenetidina y fenacetina, el Paracetamol se denomina en algunos países Acetaminofén (Acetaminophen, como se suele ver escrito).
Finalmente, el Paracetamol se comercializó en el año 1953 por la empresa estadounidense Sterling-Winthrop. En un principio se favoreció desde consideraciones promocionales por su mayor seguridad en niños y pacientes con úlceras gastroduodenales. Sin embargo, las intoxicaciones, accidentales o deliberadas, con Paracetamol son más comprometidas que con Aspirina®.
Zaragoza, a 30 de enero de 2020
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Florentino Ballesteros, 11-13
50002 Zaragoza