TRATAMIENTO DE LA HIPERPROLACTINEMIA
La prolactina es la única hormona segregada por la hipófisis anterior (glándula pituitaria anterior) que responde a la estimulación por un único péptido, TRH (acrónimo de Thyrotropyn Release Hormone).
En cambio, la dopamina inhibe su secreción. El efecto de succión [por el bebé] durante la lactancia estimula su secreción. La prolactina ejerce múltiples funciones, siendo la principal (y más estudiada) el desarrollo mamario para la lactancia materna. Otra particularidad de esta hormona es que su secreción no se inhibe por mecanismos clásicos de retroalimentación (feed-back) a la manera de la mayoría de otras hormonas.
La prolactina es la única de las hormonas segregadas por la glándula pituitaria anterior cuya regulación es principalmente inhibitoria (por la dopamina segregada por un grupo de neuronas tuberoinfundibulares).
El péptido estimulante de la secreción de prolactina es TRH. Esto explica que en el hipotiroidismo primario (consecuencia de una secreción persistente de TRH que conduce a la atrofia tiroidea), se observa hiperprolactinemia.
La prolactina actúa prioritariamente en las mujeres durante el embarazo y postparto. La presencia de la prolactina en sangre materna se detecta a partir de la 8ª semana de gestación, aumentando hasta alcanzar una concentración de 250ng/ml antes del parto, declinando posteriormente, si bien se mantiene elevada durante la crianza natural. Al final de la lactancia, las concentraciones plasmáticas de prolactina se reducen a niveles previos a la gestación y similares a los de los varones.
La prolactina, junto a la hormona de crecimiento son hormonas somatotrópicas. Tienen un origen común: tejido esosinofílico durante el desarrollo embrionario. Como consecuencia, los defectos [genéticos] de ciertos factores de transcripción dan lugar a alteraciones en ambos linajes celulares, tanto a la hormona de crecimiento como a la prolactina.
Ambas hormonas (hormona de crecimiento y prolactina) ejercen sus acciones a través de la interacción con receptores específicos que activan rutas de señalización intracelular.
La prolactina es una proteína con un peso molecular de 23 kiloDaltons [1 Dalton es una unidad de peso atómico]. Tiene tres enlaces disulfuro intracatenarios (tres puentes de cistina, cada uno formado por oxidación de dos cisteínas). La prolactina se sintetiza en lactótropos, uniéndose a glúcidos para ser segregada en sangre como una glucoproteína. En circulación sistémica se halla tanto la proteína (prolactina) íntegra como fragmentos de la misma resultado de hidrólisis parcial. No se sabe cuál es la actividad fisiológica de los péptidos derivados de la hidrólisis parcial de la prolactina.
AGONISTAS DEL RECEPTOR DOPAMINÉRGICO
Este grupo de medicamentos agonistas dopaminérgicos (Bromocriptina, Carbergolina y Quinagolida) disminuyen la secreción de prolactina y reducen el tamaño del adenoma (prolactinoma), controlando las alteraciones endocrinas y los síntomas neurológicos, sobre todo los déficits del campo visual debidos a que el prolactinoma se halla muy próximo al quiasma óptico Con Cabergolina los prolactinomas se retraen hasta un grado en que se puede suspender el tratamiento sin recurrencia del adenoma. Hoy día se recomienda el tratamiento [con Cabergolina] durante un mínimo de dos años, evaluando el tamaño del adenoma mediante técnicas de imagen (resonancia magnética nuclear).
Un problema particular se presenta en mujeres tratadas con agonistas dopaminérgicos (inhibidores de la secreción de prolactina) que desean concebir. El asunto se ha de poner en manos de un ginecólogo con experiencia, si bien en principio se recomienda usar Bromocriptina, con mucha más experiencia clínica (desde 1971). La Cabergolina (agonista dopaminégicos de acción prolongada) se aprobó en España en 2001; y la Quinagolida, único agonista dopaminérgico no derivado del ergot, autorizada desde 1996, se asocia con un riesgo moderado de anormalidades fetales.
Bromocriptina.-
Es un derivado semisintético de la ergolina. Actúa como agonista D2, y antagonista D1. Su corta Vida Plasmática Media (T1/2) exige su administración cada 8 o 12 horas, si bien una administración q.d. puede ser suficiente en algunos pacientes.
¿Cómo se descubrió?
Moses Shelesnyak, a la sazón en el Instituto Weizmann de Israel investigaba un fármaco que pudiese interferir con la formación de la decidua durante la implantación del huevo en el útero. En el año 1954 dio cuenta que la ergotoxina (un alcaloide del ergot) inhibía la secreción de prolactina, efecto que se revertía mediante la inyección de progesterona y prolactina. Estos hallazgos fueron la primera piedra de la investigación de los alcaloides del ergot. El laboratorio Sandoz inició una línea de investigación para el desarrollo de moléculas que inhibiesen de modo selectivo la secreción hipofisaria de prolactina. El primer resultado fue la síntesis del 2-bromo-ergocriptina :Bromocriptina.
Investigadores suecos usaron la Bromocriptina para estudiar el papel de las neuronas dopaminérgicas sobre el eje hipotálamo-hipófisis. Uno de los hallazgos fue la relación entre el déficit de dopamina y la enfermedad de Parkinson. En un principio la Bromocriptina se usó junto con la Levodopa (el tratamiento estándar de la enfermedad de Parkinson). Más adelante, la Bromocriptina (que causaba disquinesias) se reservó para los pacientes refractarios a la Levodopa.
Las dosis diarias de Bromocriptina para el tratamiento de la hiperprolactinemia se hallan en el rango de 2,5 a 15mg, si bien en pacientes refractarios pueden ser necesarias dosis más elevadas, incluso 30mg.
La inhibición de la lactancia se logra con una dosis inicial de 2,5mg (1er día) seguido de 2,5mg b.i.d. durante los siguientes 14 días.
La experiencia clínica del tratamiento con Bromocriptina de la hiperprolactinemia tiene medio siglo. Por ello los efectos adversos han sido ampliamente estudiados. Así mismo, se considera un medicamento relativamente seguro durante el embarazo. Continúa siendo el fármaco con el que se contrastan los agonistas dopaminérgicos.
Los efectos adversos de la Bromocriptina involucran a los sistemas gastrointestinal, cardiovascular y neurológico.
Se recomienda iniciar los tratamientos con dosis muy bajas (0,625mg a 1,25ng diarios) junto con alimento. El escalamiento de la dosis se realiza muy lentamente para incrementar la tolerancia a los efectos adversos. Aun así, hasta un 12% de las pacientes no toleran el fármaco.
Más detalladamente: la náusea y el vómito afectan aproximadamente al 60%; el estreñimiento al 10%, siendo más persistente que la náusea y vómito. Otros síntomas (xerostomía, dispepsia) son indicativos de esofagitis por reflujo.
Una cuarta parte de los pacientes refieren hipotensión ortostática que deriva en ocasiones en vértigo e incluso síncope.
Bromocriptina es un vasoconstrictor pudiendo dar lugar a un cuadro clínico tipo Raynaud (vaso-espasmo digital con enfriamiento de las yemas de los dedos). Este efecto suele manifestarse al cabo de varios días de tratamiento, afectando a la tercera parte de los pacientes que reciben dosis elevadas (30 a 75mg diarios).
Alrededor del 10% refieren calambres den las piernas, también tras la administración de dosis elevadas.
Cuando se prescribe a mujeres postparto, existe un riesgo de hipertensión y trombo-embolismo; y muy raramente infarto de miocardio, convulsiones e ictus. Estas observaciones determinaron que Estados Unidos y Canadá prohibieran su prescripción para la supresión de la lactancia.
Los problemas neurológicos más usuales incluyen cefalea (a veces de tipo migraña) y, con menor frecuencia, somnolencia. Otros síntomas incluyen ansiedad, depresión, paranoia, alucinaciones auditivas, desinhibición e insomnio.
En ocasiones se observan reacciones de disquinesia que remedan a las derivadas de la Levodopa (efectos on-off).
En pacientes que toman Bromocriptina para el control sintomático de la enfermedad de Parkinson se han notificado fibrosis pulmonar (con infiltrados pulmonares), efusiones pleurales y engrosamiento de la pleura, efectos que se explican por su vinculación estructural con la Metisergida.
En menos del 1% de los pacientes que reciben Bromocriptina para la supresión de la hiperprolactinemia se han producido incrementos de las transaminasas y la fosfatasa alcalina. Este porcentaje aumenta hasta un 30% cuando se administran las dosis elevadas requeridas para el control de los síntomas de la enfermedad de Parkinson.
Seguridad en el embarazo.-
Los posibles efectos adversos de los agonistas dopaminérgicos son particularmente importantes, dado que en muchas mujeres hiperprolactinémicas aspiran a restaurar su fertilidad para concebir. Los estudios clínicos han mostrado que la Bromocriptina no aumenta el riesgo de aborto espontáneo, anormalidades fetales ni afecta al desarrollo ulterior (los niños fueron monitorizados hasta los 9 años de edad).
Cabergolina.-
Este agonista dopaminérgico con afinidad por el receptor D2 es también un derivado ergólico.
A diferencia de la Bromocriptina, Cabergolina tiene una Vida Plasmática Media prolongada, lo que permite una posología muy cómoda (dos dosis por semana). De hecho, una dosis única de Cabergolina inhibe la secreción de prolactina durante 21 días.
El tratamiento se inicia con 0,25mg dos veces por semana. Las dosis de mantenimiento de 0,5mg dos veces por semana suelen ser suficientes para la mayor parte de las pacientes.
Cuando se administra para inhibir la lactancia desde el parto se recomienda una dosis única de 1mg. En cambio para suprimir la lactancia ya establecida se administran 0,25mg b.i.d. durante dos días consecutivos.
Los efectos adversos de Cabergolina son similares a los descritos para la Bromocriptina, los más frecuentes: náusea y vómito, vértigo, fatiga, debilidad, dispepsia, dolor abdominal y estreñimiento. Otros menos comunes incluyen anorexia, xerostomía, diarrea, somnolencia, depresión, dolor torácico, sofocos, prurito, sequedad ocular, parestesias de miembros inferiores y disnea. También se han comunicado vaso-espasmo tipo Raynaud, y calambres en las piernas.
Cabergolina vs Bromocriptina.-
Los dos medicamentos se han comparado en un extenso ensayo clínico (pacientes con hiperprolactinemia) y en dos estudios aleatorizados (supresión de la lactancia puerperal).
El estudio comparativo en hiperprolactinemia se llevó a cabo en 459 mujeres con amenorrea hiperprolactinémica. Se compararon los tratamientos con Bromocriptina (2,5mg b.i.d.) vs Cabergolina (0,5mg dos veces por semana), a lo largo de 8 semanas. Tras este intervalo, el estudio continuó de manera abierta (open fashion) otras 8 semanas adicionales. Durante la fase abierta del estudio, las posologías se ajustaron en función de la respuesta de las pacientes hasta un máximo, cuando fue necesario, de 5mg b.i.d. (Bromocriptina) vs 1mg dos veces por semana (Cabergolina). La normalización de las prolactinemias se logró en 186 (de 223) del grupo de Cabergolina (83%), y 138 (de 223) del grupo tratado con Bromocriptina (28%) [p<0,001]. [p indica la probabilidad de que el suceso medido se deba al azar, y no a diferencias objetivas de los sucesos comparados].
La incidencia de efectos adversos fue del 68% (grupo tratado con Cabergolina) vs 78% (grupo tratado con Bromocriptina). Estos efectos adversos determinaron la suspensión de los tratamientos en el 3% (Cabergolina) vs 12% (Bromocriptina).
La supresión de la lactancia puerperal se valoró en un estudio multicéntrico, con «doble-ocultación», y aleatorizado en el que tomaron parte 272 mujeres. Los dos grupos contrastados recibieron Cabergolina (una única dosis de 1mg) y Bromocriptina (2,5mg b.i.d. x 14 días). Los resultados (determinados a los tres días de instaurados los tratamientos) fueron más favorables con Cabergolina en relación a Bromocriptina (90% vs 84%). Así mismo, se produjeron menos casos de hiperprolactinemia «de rebote» con Cabergolina que con Bromocriptina. Los efectos adversos en el grupo tratado con Cabergolina fueron menos frecuentes e intensos que en el grupo tratado con Bromocriptina.
Como norma general, y teniendo en cuenta la prolongada Vida Plasmática Media, se recomienda interrumpir la toma de Cabergolina un mes antes de intentar la concepción. Durante los estudios observacionales, la incidencia de abortos espontáneos en mujeres tratadas con Cabergolina es similar al de la población general.
En mujeres tratadas con Bromocriptina, se han notificado diversos efectos teratógenos tales como: síndrome de Down, hidrocefalia, malformaciones en las piernas, muerte fetal intrauterina por estrangulamiento con el cordón umbilical, defectos del septum atrial, obliteración del uréter, hernias inguinales y umbilicales en niños nacidos prematuros, displasias de cadera y labio leporino.
Quinagolida.-
Rene Nordmann y Trevor Petcher, entonces químicos adscritos a laboratorios Sandoz desarrollaron su línea de investigación a partir la Apomorfina, un agonista dopaminérgico. Consideraron, así mismo, la acción agonista de la Pergolida, un alcaloide del ergot. Trataban de ese modo de obtener un agonista dopaminérgico muy específico. El compuesto sintetizado se designó CQ 32-084. Su inconveniente principal era la rápida desactivación metabólica de la estructura catecolamina incluida en la molécula. A tal fin se añadió una estructura fenólica. Finalmente se obtuvo Quinagolida (en forma racémica) en 1984. El compuesto mantenía la elevada acción agonista D2 de la Apomorfina, si bien toda su actividad farmacológica dependía del enantiómero (‒).
En animales de experimentación (ratas) Quinagolida inhibía la secreción de prolactina sin alterar la de otras hormonas hipofisarias. En terapéutica humana Quinagolida mostró indubitada eficacia retrayendo los prolactinomas.
Quinagolida está autorizado en numerosos países para el tratamiento de los tumores hipofisarios secretores de prolactina (prolactinomas), pero no para la supresión de la lactancia puerperal.
Los efectos adversos más comunes, a semejanza de los observados con Bromocriptina y Cabergolina, son: náusea, vómito, cefalea, vértigo y fatiga.
Comparación de Quinagolida vs Bromocriptina.-
Un pequeño número de estudios han incidido en la comparación entre Quinagolida y Bromocriptina; y solo uno entre Quinagolida y Cabergolina.
Quinagolida vs Bromocriptina.-
Un estudio en 22 mujeres con hiperprolactinemia contrastó Bromocriptina (2,5 a 5mg b.i.d.) vs Quinagolida (75 a 150μg q.d.). Al cabo de 8 semanas de tratamiento los niveles plasmáticos de prolactina se normalizaron en 8 de 11 pacientes tratadas con la dosis más baja de Quinagolida (75μg diarios); y en 2 de 9 pacientes tratadas con 2,5mg b.i.d. de Bromocriptina. Cuando se incrementaron las dosis (de modo escalonado) todas las mujeres normalizaron sus prolactinemias. En el grupo de la Quinagolida ninguna abandonó el tratamiento, mientas en el grupo de Bromocriptina fueron 4 (de éstas, 3 por efectos adversos y 1 por baja adherencia terapéutica).
Un segundo estudio comparó Bromocriptina (dosis de hasta 5mg b.i.d.) con Quinagolida (dosis de hasta 150μg q.d.) en 47 mujeres hiperprolactinémicas. La eficacia de ambos medicamentos fue similar (81% Quinagolida vs 70% Bromocriptina). La tolerancia de los dos medicamentos se consideró excelente en el 90% de las tratadas con Quinagolina; y 75% en el grupo de Bromocriptina.
Comparación Quinagolida vs Cabergolina.-
El contraste entre ambos medicamentos en la normalización de la hiperprolactinemia se ha valorado en estudios con número muy reducidos de pacientes. En cualquier caso, Cabergolina (0,5mg dos veces por semana) se mostró más eficaz y mejor tolerado que 75μg q.d. de Quinagolida.
Los estudios observacionales del uso de Quinagolida durante el embarazo no evidenciaron efectos teratógenos superiores a los vistos en la población general. No obstante se constataron abortos inducidos [por temor a posible riesgo de teratogenicidad]. La aparición de otras malformaciones fetales tales como Síndrome de Zellweger (genopatía que impide la formación de peroxisomas), espina bífida, trisomía del cromosoma 13 que causa aborto, Síndrome de Down (trisomía del cromosoma 21), y labio leporino, no fue estadísticamente distinta a la de la población general.
Otros agonistas dopaminérgicos.-
Ninguno de estos medicamentos se comercializa actualmente en España, si bien Lisurida (Dopergin®) fue durante años un importante tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Pergolida es un derivado ergólico semisintético agonista D2 de acción prolongada y, a diferencia de la Bromocriptina, también agonista de los receptores D1.
Un estudio abierto con Bromocriptina y Pergolida mostró que ambos fármacos mostraban similar eficacia a la hora de disminuir los niveles de prolactina en sangre. Tal vez la única distinción fue que Pergolida daba lugar a un cuadro seudogripal. En los países donde se comercializa, Pergolida se reserva para pacientes que no toleran la Bromocriptina. Sin embargo en la mayoría de los países no se autoriza para la corrección de la hiperprolactinemia debido a la observación durante los estudios experimentales en animales (roedores) de una incidencia ligeramente más elevada de neoplasmas uterinos cuando se administraban dosis muy elevadas.
Otros medicamentos, Metergolina, Lisurida y Tergurida (derivado dihidrohidrogenado de Lisurida) son muy efectivos para reducir las concentraciones elevadas de prolactina. Ninguno de estos medicamentos está actualmente incluido en el Nomenclátor español.
Zaragoza, a 18 de diciembre de 2020
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Zaragoza