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XYREM® Y XYWAY®, NUEVOS TRATAMIENTOS PARA LA NARCOLEPSIA

 Xyrem®; y Xyway® (formulación con bajo contenido en Na⁺)

Durante la década de 1960, el ácido ꝩ-hidroxibutírico, más conocido por su acrónimo GHB) se usó para amortiguar el estado de conciencia de mujeres parturientas. [Preliminary Experiences with the Clinical Use of Sodium 4-Hydroxybutirate in Anesthesia for Obstetrics and Gynecology].

En la década de 1990 y primeros años del presente siglo esta misma sustancia se empleó de modo ilícito en agresiones sexuales y violaciones.

Y durante las primeras dos décadas del siglo XXI, una formulación galénica líquida (suspensión) de diversas sales (ꝩ-hidroxibutiratos de sodio, potasio, calcio y magnesio) se estudió como potencial tratamiento de la narcolepsia (hiperinsomnio idiopático), un trastorno neurológico que cursa con repentinos e incontrolables ataques de sueño durante las horas de vigilia.

La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense ha autorizado en fechas muy recientes la comercialización del medicamento con el nombre registrado de Xyway®. Es el primer fármaco aprobado específicamente para el tratamiento de esta enfermedad. Xyway® es comercializado por Jazz Pharmceuticals.

Algunos expertos declaran que la evidencia disponible sobre la eficacia de este nuevo fármaco es débil. El medicamento actúa desencadenando un profundo sueño reparador; y lo consigue con tanta rapidez que la información técnica aconseja que se tome cuando se está acostado. Una versión anterior de Xyway®, denominada Xyrem®, con elevado contenido de sal (cloruro sódico), mostró efectos adversos graves, incluyendo problemas respiratorios, ansiedad, depresión, sonambulismo, alucinaciones e ideaciones suicidas.

Además, esta sustancia (GHB) tiene potencial de abuso y adicción.

El hiperinsomnio idiopático (narcolepsia) es una enfermedad infrecuente, que suele coexistir con otras alteraciones clínicas.

Se trata de un trastorno neurológico del sueño que cursa con debilidad asociada a somnolencia diurna, incapacidad de mantenerse despierto y alerta durante el día, junto a períodos de sueño irreprimible. El sueño nocturno suele ser prolongado (hasta 11 horas); el deterioro cognitivo, las siestas no-reparadoras, y confusión, irritabilidad son algunos de los síntomas. Esta patología, infra-diagnosticada, interfiere con las actividades sociales, educativas y laborales.

La venta de Xyrem® y Xyway® supuso para el laboratorio, Jazz Pharmaceuticals, con sede en Dublín, Irlanda, unos beneficios de más de 1.700 millones de dólares, derivados del tratamiento de alrededor de 15.300 personas, todas con diagnóstico clínico de narcolepsia (hiperinsomnio idiopático).

En el mercado negro, el GHB, también conocido con éxtasis líquido, sustancia pegajosa (goop) y G, se puede adquirir por entre $5 y $25. Sin embargo los tratamientos con Xyrem® y Xyway® tienen un coste de $100,000 (cien mil dólares) anuales.

Sin duda alguna, la aprobación del fármaco por la FDA ha estado condicionada por tratarse del primer medicamento específico para esta patología.

El hiperinsomnio idiopático (narcolepsia) es un trastorno incurable que necesita tratamiento de por vida.

En el mes de marzo (2021) Jazz and the Hypersommia Foundation, un grupo de apoyo a pacientes, inició una campaña de concienciación, tanto entre la población general como entre los médicos prescriptores.

El GHB es un fármaco antiguo. Fue sintetizado por primera vez en 1874 por un químico ruso. Más tarde se vendía en Estados Unidos como suplemento dietético. La investigación académica dio cuenta de que GHB mejoraba el patrón de sueño nocturno en personas afectadas de narcolepsia y frenaba sus ataques diurnos paralizantes (cataplejía).

En el año 1994, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense contactó con un laboratorio (Orphan Medical) para la investigación del GHB como posible tratamiento de la narcolepsia. El gobierno [de Estados Unidos] ofrece incentivos, incluidos créditos fiscales y siete años de exclusividad de mercado para el desarrollo de medicamentos destinados a patologías muy poco comunes.

Al mismo tiempo, GHB se estaba convirtiendo en un problema por su utilización ilícita. A dosis bajas, el polvo, inodoro, puede desencadenar euforia y excitación sexual, haciéndose relativamente popular en fiestas y raves (reuniones de días de duración con abundante consumo de sustancias ilícitas). Cuando GHB se mezcla con alcohol puede dar lugar a pérdida de conciencia, haciendo que la persona sea incapaz de recordar lo sucedido.

En el año 2000, el Congreso [estadounidense] prohibió el uso de la sustancia, tras varios casos de agresiones sexuales y muertes, pero permitió su investigación para potenciales usos médicos. Ese mismo año, Orphan Medical solicitó autorización a la FDA de Xyrem® para el tratamiento de la narcolepsia.

La FDA comenzó a recopilar testimonios contradictorios de pacientes que habían usado GHB con fines diversos, desde el control de la cataplejía (caída súbita en un sueño profundo durante el día), hasta suplemento para el culturismo.

El comité asesor [de la FDA estadounidense] recomendó la aprobación de Xyrem® para la narcolepsia con cataplejía. La autorización se produjo en el año 2002. Tres años después (2005) Jazz Pharmaceuticals adquirió Orphan Medical.

Xyrem® tiene un contenido elevado de sal (cloruro sódico), un grave problema para pacientes hipertensos. La nueva formulación galénica (Xyway®) se autorizó en 2020 con idéntica indicación terapéutica, pero con reducido contenido de sodio. Además los derechos de patente de Xyrem® terminarán en 2022, mientras Xyway® mantendrá sus derechos de venta en exclusividad hasta el año 2027.

Las recetas de ambos fármacos (Xyrem® y Xyway®) se controlan [en Estados Unidos] mediante el programa REM. (Risk Evaluation and Mitigation Strategies). Las farmacias seleccionadas envían el medicamento a sus pacientes y registran los potenciales efectos adversos, informando al laboratorio (Jazz Pharmaceuticals) que, a su vez, está obligado a remitir dicha información a la FDA (Food and Drug Administration).

A 30 de junio (2021) la FDA había registrado más de 27.000 efectos adversos graves, incluidos 753 fallecimientos. Sin embargo, no en todos los casos existe una relación causal inequívoca. Existen dudas acerca de la relación beneficios versus riesgos tanto de Xyrem® como de Xyway®.

En los primeros años de comercialización de Xyrem® para el control de la narcolepsia, Orphan Medical (más tarde adquirida por Jazz Pharmaceuticals) tuvo que asumir multas por más de 20 millones de dólares por promocionar el fármaco en indicaciones no autorizadas, tales como insomnio, depresión y fibromialgia.

De hecho, en 2010, Jazz Pharmaceuticals solicitó a la FDA la aprobación en la indicación de fibromialgia. Sin embargo, el comité asesor [de la FDA] votó mayoritariamente en contra. El número de pacientes con diagnóstico de fibromialgia es cada día más elevado y los riesgos de la autorización para esta indicación se consideraron inaceptables.

La FDA aprobó la indicación actual (hiperinsomnio idiopático o narcolepsia) sin la intervención de ningún comité asesor (una situación excepcional). Se fundamentó en un modesto ensayo clínico cruzado[1] realizado por Jazz Pharmaceuticals que involucró a 115 pacientes monitorizados durante 12 a 16 semanas. Se observó una disminución de la somnolencia en relación al grupo placebo, con suficiente validez estadística.

Sin embargo, el ensayo clínico está sesgado porque a los participantes se les permitió continuar sus tratamientos con medicamentos estimulantes, tanto en el grupo de estudio como en el grupo placebo.

A pesar de la polémica, muchos pacientes manifiestan haber obtenido mejorías que les compensan los potenciales graves efectos adversos.

Zaragoza a 1 de septiembre de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

[1] Ensayo clínico cruzado: los participantes del grupo de estudio, se cambian al grupo placebo, valorándose las consecuencias.

Durante la primavera (2021) Israel fue paradigma de un programa de vacunación [anti-covid-19] por la rapidez con que se llevó a cabo y su generalización a gran parte de la población de más de 12 años de edad.

Cuando concluyó la vacunación generalizada, el gobierno levantó las restricciones (distanciamiento, uso obligatorio de mascarillas, etc.). Muchos países tomaron a Israel como ejemplo de buena praxis. Parecía que, siguiendo su modelo de actuación, la pandemia podía ser erradicada.

Tristemente no es así.

Una nueva ola de infecciones se acerca al peor escenario, vivido en el país durante el invierno pasado. La incidencia de nuevas infecciones se ha duplicado durante las últimas dos semanas (1ª y 2ª semana de agosto, 2021), Esta situación ha impelido al gobierno a reestablecer las restricciones, planteándose cierres perimetrales e incluso confinamientos.

La primera teorización es que la protección ofrecida por las vacunas se esté perdiendo, razón que ha hecho plantearse (no solo en Israel) la conveniencia de administrar dosis de refuerzo.

Las vacunas pueden ser menos eficaces frente a la variante delta del SARS-CoV-2. Además, las primeras vacunas se inyectaron al grupo etario de mayor edad.

El pasado mes de junio la sociedad israelí dio por terminada la epidemia y relajó su comportamiento social. Todos querían iniciar una nueva vida tras más de un año de pesadilla. Se dio por sentado que se había logrado la inmunidad de rebaño; y que, por lo tanto, las pocas infecciones que se produjesen serían leves y muy raramente requerirían atención hospitalaria.

A la luz de lo acaecido, estas consideraciones fueron erróneas.

Los hechos están demostrando que la protección ofrecida por las vacunas frente a la primera variante genética del coronavirus SARS-CoV-2, no era extrapolable a las nuevas mutaciones, más contagiosas y graves.

La población de Israel recibió las dos dosis de la vacuna [anti-covid-19] de Pfizer-BioNTech. El 78% de la población israelí mayor de 12 años está vacunada.

Aun cuando se tiene la convicción (no la certeza) de que los vacunados tienen un cierto escudo frente a las infecciones más graves, esta protección parece desaparecer con el tiempo. No solo la incidencia de infección; la mortalidad por covid-19 también está aumentando.

Tras el programa de vacunación en primavera, el gobierno retiró su sistema de pases electrónicos, relajó las prohibiciones para viajar y levantó así mismo casi todas las restricciones. La última fue la necesidad de mascarillas en interiores, a partir del 15 de junio (2021). El gobierno denominó a esta política supresión suave.

El repunte en Israel tuvo su origen (paciente cero) en un niño pequeño (de menos de 12 años) que viajó con su familia a Grecia. Toda la familia, menos él (en razón de su edad) habían sido vacunados. El niño no guardó cuarentena (10 días), antes de realizarse un test PCR (Polymerase Chain Reaction). Asistió a la escuela contagiándose otros 80 niños. Téngase en cuenta que la familia reside en una población de tamaño medio, entre Tel Aviv y Jerusalén, donde más del 90% de la población está vacunada. La responsable de este brote de covid-19 fue la variante delta.

Otro brote se produjo casi a la vez en una ciudad del norte de Israel. Desde entonces la variante delta es la predominante en todo el país.

De los aproximadamente 9 millones de habitantes, 1 millón rechazó vacunarse. Entre las personas que completaron las dos dosis de vacuna se observa una inmunidad menguante, sobre todo entre los primeros vacunados.

Según informaciones del Ministerio de Salud de Israel, la vacuna de Pfizer-BioNTech mostró una efectividad durante el mes de abril de alrededor del 95%, que se redujo al 35% a finales de junio y principios de julio. Sin embargo, estos resultados no se han validado, pudiendo estar sesgados por otros factores que no se han tenido en cuenta.

Tras varias semanas sin fallecimientos, durante el presente mes de agosto se han notificado 230 muertes.

Mientras los brotes anteriores afectaban a las comunidades ultra-ortodoxas, más reticentes a la vacunación, los brotes más recientes inciden en familias de clase media, mayoritariamente vacunadas.

En Reino Unido, donde el SARS-CoV-2-delta comenzó a prevalecer a comienzos de año (2021), los investigadores estimaron la efectividad de la vacuna de Pfizer-BioNTech contra la variante. Los resultados se publicaron en la revista The New England Journal of Medicine: la vacuna era eficaz en un 88% frente al covid-19 sintomático.

Sin embargo, es cada vez más evidente que la eficacia disminuye con el tiempo. Las infecciones son más frecuentes entre las personas que se vacunaron en enero en relación con las que lo hicieron abril o mayo.

Si el 15 de junio se suprimió en Israel la exigencia de mascarillas en interiores, pocos días después (día 25) se restableció la exigencia, pero el cumplimiento fue laxo. Los científicos plantean la necesidad de restablecer el pase electrónico [para acceder a locales públicos].

Sin embargo, la población es rehacía ante nuevas medidas restrictivas, sobre todo cuando éstas se adoptan días después de otras liberalizadoras. Abundando, mucha gente cree que la vacunación le protegerá de modo suficiente ante esta nueva ola de covid-19. Mientras, los responsables de salud pública insisten que nos hallamos inmersos en una catástrofe.

Entretanto, los responsables han depositado sus esperanzas en las inyecciones de refuerzo [de las vacunas]. De hecho, más de un millón de israelíes ya han recibido una tercera dosis de la vacuna de Pfzer-BioNTech. Todos esperan que esta práctica dé resultados.

Un estudio publicado por Maccabi, un proveedor israelí de atención médica, ha publicado resultados preliminares que apoyan una eficacia de la tercera dosis de la vacuna del 86% en personas de 60 o más años. Sin embargo, estas cifras contradicen otras anteriores.

El gobierno de Estados Unidos anunció hace unos días que los estadounidenses vacunados con los preparados de Pfizer-BioNTech o Moderna Therapeutics podrían recibir una tercera dosis transcurridos 8 meses desde la segunda inyección.

La Organización Mundial de la Salud considera que sería más inteligente vacunar a personas de alto riesgo en países pobres al objeto de evitar, en la medida de lo posible, el surgimiento de nuevas variantes, más peligrosas, además de otras consideraciones éticas.

La política no ayuda: la mayoría de los palestinos de Cisjordania y Gaza no han sido vacunados tras rechazar un acuerdo de intercambio de vacunas con Israel.

Zaragoza, a 21 de agosto de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Alrededor de 1880: carpa para enfermos de viruela del hospital St. Pancras, Londres.

Según la Real Academia de la Lengua española, una de las dos acepciones del término resiliencia es “capacidad de adaptación de un ser vivo frente a una situación adversa”.

Históricamente, los brotes generalizados de enfermedades tienen el potencial de convulsionar las sociedades modificando sus patrones de conducta, incluso cambiando el rumbo de la Historia. Durante algún tiempo las sociedades (cada uno de nosotros) solo deseamos que todo “vuelva a ser como antes”, recuperar nuestra normalidad. Pero esto raramente suele suceder. Las grandes crisis (las pandemias por ejemplo) son como curvas en el devenir. El paisaje tras una curva pronunciada nunca es idéntico al que dejamos atrás.

Hace un lustro se comenzó a escribió una novela ambientada en el siglo XIX durante la pandemia (posiblemente de gripe) de 1830, que también llegó desde China.

El texto se hallaba en revisión cuando la pandemia de coronavirus SARS-CoV-2 comenzó a cerrar nuestro mundo, aislándonos en nuestras casas de un modo inimaginable.

La pandemia narrada en la novela era terrible: mataba a nueve de cada diez contagiados; la actual tiene una mortandad relativamente baja (en relación al número de contagiados). Con todo es suficiente para agitar nuestros asentados patrones de comportamiento.

Existen otros ejemplos: La peste negra del siglo XIV en Europa provocó el fin de la servidumbre y el surgimiento de una incipiente clase media en la que se sustentaría más tarde la revolución industrial. Mató a un impresionante (imposible de calcular) número de personas, pero otra Europa resurgió de la catástrofe.

Sin embargo, una epidemia también puede modificar la política aumentando la represión y el fanatismo. Así sucedió cuando los Estados Unidos marginaron y persiguieron a los ciudadanos de origen asiático durante los brotes epidémicos de peste del siglo XIX.

Las amargas experiencias históricas no servirán para acabar con este mefistofélico virus, pero pueden resultar muy útiles para restañar el sufrimiento (social e individual) y forjar una sociedad más justa.

Adaptación.-

La peste negra (peste bubónica), causada por la bacteria Yersinia pestis que se expandió por Asia, África y Europa a partir de 1346, ha sido la crisis sanitaria más catastrófica (en términos de sufrimiento humano) de la Historia. Solo en Inglaterra (todavía no era Reino Unidos) mató a la mitad de la población en el bienio 1348-1349. En el conjunto de Europa, la mortandad se estimó en un amplio margen, entre un 30 y un 60%, terrible si se consideran cifras absolutas (After de Black Death: Economy, Society, and the Law in Fourteenth Century England, autor: Mark Bailey). En la sociedad agrícola del siglo XIV nadie recogía las cosechas; la mano de obra había muerto o huido.

También la peste bubónica fue un estímulo para la creación. Recuérdese que el Decamerón, de Giovanni Boccaccio, fue escrito entre 1351 y 1353. Diez jóvenes huyen de la peste que asola Florencia (Italia), comprometiéndose a contar cada uno diez cuentos durante diez días. La mayoría de las cortas historias van de lo pícaro a lo erótico.

Para quienes sobrevivieron, la situación económica mejoró tras la epidemia; las tierras fueron más asequibles (más oferta, menos demanda), los impuestos se redujeron; y las oportunidades de empleo aumentaron. Así sucedió en los países de Europa occidental.

La situación en Europa oriental fue distinta: los terratenientes incrementaron su poder, la servidumbre se consolidó, y la sociedad se empobreció durante siglos.

¿Cómo se explica esta divergencia? No existe una razón, o un conjunto de razones, que lo justifiquen. Según teoriza Mark Bailey la peste negra aceleró tendencias sociales ya existentes. Sin embargo, en los países de Europa occidental, en los que el feudalismo se desmoronó, la situación no fue todo lo favorable que cabría esperar para los asalariados. Por ejemplo, el gobierno inglés impuso topes salariales a mediados del siglo XIV. El malestar de los ya muy pobres trabajadores del campo culminó en la Revuelta Campesina de 1381 (Peasants’ Revolt).

Los tiempos han cambiado mucho desde entonces; ¿o no? Pero el paradigma sigue vigente: social y económicamente no se sale indemne de una catástrofe. Nadie puede prever cómo será nuestra vida tras la pandemia, si bien será distinta a como era hasta ahora y algunos todavía confían en que vuelva a ser. Tal vez los cambios no sean inmediatos, pero sí inevitables; no individuales, pero sí sociales.

Lucha contra la desigualdad

En el año 1901, cuando una epidemia de peste negra azotó Sudáfrica, miles de habitantes negros fueron acusados de contribuir a expandir la pestilencia, siendo expulsados de las áreas urbanas. Estas expulsiones propiciaron, o consolidaron, una tendencia a la segregación racial que tuvo su culmen en el apartheid (una palabra de origen holandés surgida durante las Guerras de los Boers [Boers significa colono en lengua neerlandesa].

Estados Unidos también tiene un historial de políticas discriminatorias durante las diversas epidemias que han afligido al país. Tal vez el caso históricamente más reciente fue la sufrida por las comunidades asiáticas durante los brotes de peste a principios del siglo XX en San Francisco, California, y Hawái (los hubo también durante el siglo XIX).

La actual pandemia covid-19 también hace distinciones entre comunidades pobres y ricas, siendo aquellas más afectadas, al tener menos acceso a la atención médica, o ser más reticente a las normas y restricciones con las que se intenta frenar su expansión.

La antigua Roma estaba atormentada por brotes epidémicos de diversas enfermedades. Las epidemias se consideraban un castigo de los dioses, inevitables  por tanto tras el “pecado” que la sociedad había cometido. Nada se podía hacer salvo asumir la punición. Se llevaban a cabo sacrificios o se recurría al teatro tratando de calmar la ira divina.

La respuesta espiritual a la enfermedad se instaló también en la cultura cristiana, así como en las demás religiones. Así sucedió, por ejemplo, en la Inglaterra del siglo XIV durante la epidemia de Peste Negra. Las personas temían morir sin un entierro cristiano y llevar con ellos la enfermedad al purgatorio. Ahí surgieron los que podríamos llamar primeros seguros de deceso. Todos, incluso los más pobres, deseaban tener un entierro cristiano, y no ser arrojados a la fosa común, como era usual.

Más allá de la muerte y el sufrimiento de muchos, las grandes catástrofes (las pandemias lo son) ofrecen un halo de oportunidades a los supervivientes. Como todas las experiencias negativas, tienden a olvidarse en la embriaguez de la fortuna posterior. Pero sería conveniente aprender lecciones que van mucho más lejos que las del manejo de la situación en los momentos más dramáticos.

Zaragoza, a 19 de agosto de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Recientemente, investigadores chinos han hecho públicas secuencias genéticas del coronavirus SARS-CoV-2, que fueron eliminadas hace más de un año de bases de datos internacionales de libre acceso. Esta información ha permanecido oculta desde entonces.

El pasado mes de junio (2021) un científico descubrió que más de 200 secuencias genéticas obtenidas de muestras de pacientes de covid-19 aisladas en la República Popular China a comienzos de la pandemia habían sido eliminadas de una base de datos online de acceso libre. No se ofreció ninguna explicación. Jesse Bloom, virólogo del Fred Hutchinson Cancer Center, en Seatle, estado de Washington, logró rastrear 13 de las secuencias en Google Cloud.

La explicación ofrecida ahora es que se trata de un descuido editorial por parte de una revista científica. En respuesta, la República Popular China ha cargado las secuencias en una base de datos distinta pero supervisada por el propio gobierno.

La historia nos remonta a principios del año 2020, cuando investigadores de la universidad de Wuhan investigaron una nueva manera de evaluar el coronavirus que azotaba al país. A tal fin secuenciaron fragmentos genéticos relativamente cortos extraídos de muestras tomadas de 34 pacientes en un hospital de Wuhan, provincia de Hubei.

Los científicos chinos publicaron sus hallazgos en marzo de 2020 en una base de datos denominada Sequence Read Archive, administrada por los National Institute of Health de Estados Unidos. Publicaron (junio 2020) sus resultados en una revista científica germana, denominada Nano-Micro-Small.

Jesse Bloom descubrió el ocultamiento de las secuencias genéticas del coronavirus durante la primavera de 2020 tras contrastar las informaciones preliminares sobre el coronavirus con los de una publicación de mayo (2020). Entre ambas existía una notable discrepancia. Solicitó información a los científicos chinos el 6 de junio, sin obtener respuesta. El día 22 publicó su informe, apenas mencionada en algunos medios de comunicación internacionales.

A raíz de la publicación, los científicos chinos respondieron a los National Institute of Health de Estados Unidos, que las secuencias habían sido retiradas de la base de datos inicial al objeto de actualizarlas; y que serían añadidas en una base de datos distinta.

Transcurrido un año desde 2020, Jessy Bloom no pudo encontrar las secuencias en ninguna otra base de datos referencial.

El 5 de julio (2021), más de un año después de que los investigadores chinos retiraran las secuencias del Sequence Read Archive nada se había realizado. Dos semanas después del informe de Jessy Bloom (publicado online), las secuencias se cargaron sigilosamente en una base de datos del Centro Nacional de Bioinformación de la República Popular China, tarea realizada por Ben Hu, investigador de la universidad de Wuhan y coautor del trabajo publicado en la revista alemana Nano-Micro-Small, antes mencionado.

El 21 de julio (2021) la desaparición de las secuencias se mencionó durante una conferencia de prensa en Pekín, exónimo de Beijín, en la que los funcionarios chinos rechazaron las afirmaciones de que la pandemia comenzó por una fuga de un laboratorio de experimentación.

Según una traducción de la conferencia de prensa realizada por un periodista de la Agencia de Noticias china Xinhua, controlada por el gobierno, el viceministro de la Comisión Nacional de Salud del país, Zeng Yixin, declaró que el problema surgió cuando los editores de la revista Nano-Micro-Small eliminaron por error varias secuencias del archivo de lectura de secuencias genéticas (sic), añadiendo que los investigadores pensaron que ya no era necesario almacenar los datos en el Sequence Read Archive, administrado por los National Institute of Health de Estados Unidos. El editor de la revista alemana confirmó las declaraciones del gobierno de la República Popular China, comprometiéndose a enlazar con la base de datos (china) donde se hallan reubicados. La palinodia se realizó el jueves, 29 de julio (2021).

Sin embargo, nadie ha explicado por qué las secuencias se eliminaron del Sequence Read Archive, ni por qué se ha tardado un año en subsanar el presunto error.

Por sí solas las secuencias genéticas no pueden resolver la cuestión acerca del origen de la pandemia. La cuestión de si fue (como se afirma) causada por el salto de un virus de animales salvajes al hombre, por la fuga (accidental) de un laboratorio experimental, o por otras causas, continúa irresuelta.

En sus informes iniciales los investigadores de Wuhan escribieron que extrajeron material genético de muestras de pacientes ambulatorios con sospecha de lo que más tarde se terminaría denominando covid-19. Sin embargo, la base de datos china donde se han reubicado las secuencias supuestamente perdidas indican que las muestras se tomaron en el hospital Renmin, adscrito al hospital de Wuhan el 30 de enero, dos meses más tarde de los primeros informes de la neumonía atípica,

Así pues, la cuestión sobre el origen de la pandemia continúa sigue siendo un misterio tras año y medio de muerte y sufrimiento a escala global.

Zaragoza, a 5 de agosto de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

La variante beta (β) del coronavirus SARS-CoV-2 (no confundir con la variante delta – δ –) puede esquivar las defensas inmunológicas de personas que han desarrollado anticuerpos (tras infección natural o vacunación), si bien las vacunas siguen siendo la mejor, y única defensa disponible.

Reino Unido suprimió el lunes, día 19 de julio (2021) todas las restricciones de movimiento a la población, que lo celebró como el Freedom Day («Día de la Libertad»), rememorando el final  de las Guerras Mundiales del siglo XX. Sin embargo, el gobierno [británico] excepcionó a todos los ciudadanos franceses, quienes debían guardar cuarentena antes de moverse libremente por el país, incluso si han recibido las dosis de vacunación completa. La razón argüida por el gobierno británico es la elevada incidencia de la variante beta (β) en Francia, aunque todavía superada (últimos días de julio) por la variante delta (δ).

¿Qué conocemos de la variante beta (β)?

La variante beta (β), antes designada como B.1.351, se detectó por primera vez en Sudáfrica el año pasado (2020). Esta variante contiene varias mutaciones localizadas en la proteína S (de Spike, espícula) que motean el esferoide vírico y son responsables de la infección de las células humanas.

También contiene la  mutación E484K (designada mutación EeK que permite al virus evadir el ataque de los anticuerpos. Esta mutación, surgió de modo simultáneo a otras cepas (la brasileña gamma -ꝩ -; y algunas de la cepa británica alpha (α), la primera que se notificó).

La variante beta (β) es actualmente la que más preocupa a la Organización Mundial de la Salud y los CDC estadounidenses, aun cuando la variante delta está en boca de todos. [CDC, es el acrónimo de Center for  Disease Control and Prevention].

La comunidad científica se preocupó porque la variante beta (β) se propagó muy rápidamente en Sudáfrica (aproximadamente el 95% de todos los casos notificados) y la eficacia de las vacunas se redujo. Aunque en febrero (2021) Sudáfrica interrumpió el empleo de la vacuna de Oxford-Astra-Zeneca por su supuesta ineficacia frente a esta variante del coronavirus, un estudio estandarizado realizado más tarde evidenció que la vacuna sueco-británica se mostraba eficaz contra las formas leves o moderadas de covid-19; poco después se confirmó también su utilidad contra las manifestaciones más graves de la infección. Esto se infiere de la poca prevalencia de la variante beta (β) de la enfermedad en Reino Unido, donde la mayoría de la población ha recibido la vacuna de Oxford-Astra-Zeneca.

La variante beta (β) se engarza más estrechamente con las células humanas, esto es, es más transmisible (aproximadamente un 50% más que la versión primigenia del coronavirus SARS-CoV-2). Sin embargo, no parece tan contagiosa como la variante delta (δ), predominante actualmente en Francia.

La variante beta (β) está actualmente presente en 123 países, con mucha menos prevalencia que la cepa delta (δ). Durante las últimas cuatro semanas (mitad de junio a mitad de julio) la variante beta (β) solo ha representado el 5,6% de todas las muestras secuenciadas en Sudáfrica (donde llegó a suponer más del 95% de los casos). En la actualidad ya no es tan dominante; el 77,6% de todas las secuencias genómicas analizadas en Sudáfrica son ya de la variante delta (δ) (información de GISAID, un depósito informático de genomas virales).

Durante las últimas cuatro semanas (mitad de junio a mediados de julio) la cepa beta (β) ha sido responsable del 3,7% de todos los casos de covid-19 en Francia (información de GISAID). La prevalencia de la cepa es especialmente elevada (31,2% de las variantes secuenciadas) en Reunión, una de las tres islas Mascareñas, territorio ultramarino francés en la costa oriental de África, en el océano Índico.

En Estados Unidos y Reino Unido la incidencia de la variante beta (β) es, por ahora, residual, menos del 0,1% de todos los SARS-CoV-2 secuenciados.

¿Son eficaces las vacunas frente a la cepa beta (β)?

Solo se puede afirmar que las vacunas actuales ofrecen menos protección frente a esta variante, en relación a otras mutaciones del coronavirus SARS-CoV-2.

Varios estudios llevados a cabo en el Emirato de Catar, donde la variante β representó la mitad de todas las infecciones covid-19, han encontrado que la vacuna de Pfizer-BioNTech protege a entre el 72 y 75% de los vacunados. Con todo, se considera suficientemente eficaz si se toma como criterio la reducción de la mortalidad.

Otro estudio, este llevado a cabo en Sudáfrica, con la variante β, financiado por Johnson & Johnson estableció una eficacia del 64% para su vacuna de dosis única (desarrollada por Janssen Pharmaceutica) que se elevó hasta el 82% a la hora de prevenir la enfermedad grave.

Zaragoza, a 28 de julio de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

La Organización Mundial de la Salud recomienda que se continúen usando mascarillas, incluso entre las personas completamente vacunadas contra el covid-19 ante la creciente prevalencia de las variantes delta y delta-plus, surgida en India.

Ciudades australianas, incluso la más poblada (Sidney) ha establecido confinamientos; Malasia ha extendido la orden de permanecer en los domicilios; Irlanda ha vuelto a restringir la apertura de comedores públicos y restaurantes; y Hong-Kong ha cerrado el acceso a los vuelos procedentes del Reino Unido, donde la variante delta está muy extendida.

Las autoridades federales estadounidenses se mueven en la incertidumbre. Alrededor del 57% de sus 300 millones de habitantes ya han sido vacunadas, por lo que el empleo de mascarillas no es obligatorio cuando se redacta este texto (julio de 2021). Sin embargo, algunas autoridades locales (tal es el caso del Departamento de Salud Pública de Los Ángeles, la mayor ciudad de California) ha recomendado el uso de mascarillas en el interior, decisión tomada porque la mitad aproximadamente de todas las cepas secuenciadas pertenecen a la variante delta.

¿Qué se conoce de la variante delta?

Cuando se redacta este texto, aproximadamente la cuarta parte de las infecciones por covid-19 en Estados Unidos se deben a la variante delta (estimaciones del CDC, acrónimo de Center for Disease Control and Prevention).

Con la información actualmente disponible, las vacunas de Pfizer-BioNTech y Moderna Therapeutics parecen eficaces frente a esta mutación del coronavirus. La variante delta, surgida en India, representa un grave problema potencial en las regiones del mundo con bajos índices de vacunación. Además de India, Reino Unido es el principal país afectado (5 de julio de 2021).

¿Por qué debemos inquietarnos por la variante delta?

Se cree que la variante delta (técnicamente B.1.617.2) es la cepa más transmisible de todas las detectadas hasta ahora, propagándose mucho más fácilmente que la variante alfa, detectada inicialmente en Reino Unido. Según algunas estimaciones preliminares su contagiosidad podría duplicar la de la variante británica.

Un problema añadido, del que se elude hablar, es que este serotipo del coronavirus SARS-CoV-2 puede evadir parcialmente los anticuerpos desarrollados tras haber sufrido la infección covid-19 e incluso los anticuerpos derivados de la vacunación; además de reducir la eficacia de los tratamientos con anticuerpos monoclonales.

Un reciente estudio publicado en The Lancet, llevado a cabo en Escocia da cuenta que la variante delta desencadena una enfermedad más grave (el número de personas infectadas con la variante delta que precisan hospitalización duplica la de aquellas infectadas con la variante alfa (la primera variante, detectada en Reino Unido hace algunos meses). Pero el asunto sigue siendo incierto.

¿Dónde se está extendiendo la cepa delta?

En la actualidad su presencia se ha detectado en 85 países, siendo la variante más común en India y Reino Unido, en donde representa más del 90% de todos los casos.

Estados Unidos registró los primeros casos de la variante delta en marzo (2021), si bien la variante alfa sigue siendo la más frecuente. Pero la progresión de esta nueva cepa, más grave y mucho más contagiosa, crece imparable. Si en marzo su prevalencia era de apenas el 0,1% de todos los casos, en el mes de mayo ya era del 1,3%; y a principios de junio su prevalencia ya era del 9,5%, alcanzando a finales de mes de junio una prevalencia del 26,1%.

La variante delta ¿causa diferentes síntomas a las cepas ya conocidas?

Las informaciones son muy preliminares. En Reino Unido (donde la variante está muy extendida) se han observado síntomas no vistos hasta ahora. La única evidencia es que la sintomatología ha cambiado desde que la variante delta se ha expandido en Reino Unido. ¿Cómo han variado los síntomas? Dolores de cabeza (cefaleas), garganta y abundante secreción nasal son los síntomas más  frecuentes. En cambio, otros síntomas (tos y anosmia – pérdida del sentido olfato) son menos frecuentes. Hasta ahora estas informaciones no se han contrastado en ningún estudio; podrían ser incluso variaciones de la falta de uniformidad de la sintomatología de la infección. Mientras algunos expertos consideran relevantes estos cambios, otros los estiman anecdóticos.

Hay quien teoriza que esta variación sintomatológica podría justificarse en que la edad de la población infectada es más joven (con un porcentaje muy bajo de vacunación), o bien haber sido re-infectadas tras una primera infección asintomática.

¿Qué protección me ofrece la vacuna frente a la variante delta?

Las informaciones son muy confusas. Algunos datos indican que las vacunas de Pfizer-BioNTech y Moderna Therapeutics otorgan una protección más duradera, pero estos datos no se han contrastado.

En cualquier caso cualquiera de las vacunas usadas mayoritariamente (Pfizer-BioNTech, Moderna Therapeutics y Oxford-Astra-Zeneca) protegen, en mayor o menor medida, frente al contagio con esta nueva variante del SARS-Cov-2.

Un reciente estudio ha mostrado que la vacunación completa con la vacuna de Pfizer-BioNTech ejerce una protección de alrededor del 88% contra el covid-19 variante delta, casi idéntica a la protección (93%) observada frente a la variante alfa (la variante británica); y 95% frente a la virus original. La protección frente a la cepa delta es muy baja (tan solo 33%) cuando solo se administra una dosis de vacuna.

Es probable es que la variante delta termine por infectar a un gran número de personas no vacunadas. Este  grupo incluye mayoritariamente a jóvenes, los últimos en ser incluidos en los programas de vacunación.

La esperanza es que, debido a las masivas campañas de vacunación, la nueva cepa delta no se extienda de forma tan masiva como lo haría en otras circunstancias. No obstante, el problema puede ser muy grave en países en los que las vacunaciones apenas se han iniciado y se llevan a cabo de modo muy errático. Incluso en países que han comenzado a liberalizar las restricciones sociales, el problema puede resurgir con graves consecuencias.

¿Qué hacer ante esta situación?

Hoy por hoy la vacunación es la única estrategia efectiva, sin abandonar las otras medidas (uso de mascarillas, evitación de reuniones sociales y distanciamiento). Es la única estrategia para que esta variante se extienda, termine por ser predominante con su mayor gravedad y contagiosidad, además de facilitar el surgimiento de otras variantes del virus potencialmente más dañinas.

Zaragoza, a 16 de julio de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Famacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Dos estudios realizados en Alemania y Noruega relacionan la vacuna anti-covid-19 de Oxford-Astra-Zeneca con riesgo de trastornos sanguíneos graves, sobre todo en personas jóvenes. Algunas de estas discrasias sanguíneas han sido mortales. Los hallazgos han identificado anticuerpos inusuales que han causado coágulos sanguíneos graves, fatales en algunos vacunados.

De momento no existe una explicación de este efecto adverso.

Los grupos de investigación alemanes y noruegos hallaron que las personas que desarrollaron coágulos tras recibir alguna de las dos dosis de vacuna habían fabricado anticuerpos que activaban sus plaquetas. La acumulación de plaquetas en un vaso sanguíneo da lugar a la formación de coágulos y la posibilidad de trombosis.

Los casos notificados se presentan más en personas jóvenes, pero no se han identificado condicionantes previos de salud predictivos o anticipatorios del riesgo a sufrir esta grave reacción adversa, por suerte muy infrecuente.

Los informes sobre los coágulos han llevado a los gobiernos a tomar decisiones apresuradas, muchas veces contradictorias, ocultando la publicación de datos fidedignos sobre la incidencia. En un principio se restringió su administración a personas mayores, para a continuación recomendarla en ese grupo etario, sin explicar (y aún menos justificar) porqué se tomó primero una decisión y luego la contraria.

La vacuna de Oxford-Astra-Zeneca tenía, a priori, varias ventajas de tipo logístico: era mucho más barata que las desarrolladas por otros laboratorios y, además, era más fácil de manipular al tener menos exigencias térmicas de almacenaje y distribución. Ha sido la vacuna mayoritaria en más de 100 países.

La Agencia Europea del Medicamento (EMA, de su acrónimo en inglés European Medicine Agency) ha declarado que el trastorno de coagulación es muy infrecuente y que la relación beneficio versus riesgo sigue siendo favorable. Sin embargo, un riesgo de efecto adverso potencialmente mortal, aun cuando sea extremadamente raro, se consideraría inaceptable en otras circunstancias.

Hasta ahora se han notificado 222 casos de graves problemas de coagulación en 30 países de la Unión Europea junto con Liechtenstein e Islandia. Dado que se la vacuna se ha inyectado en alrededor de 34 millones de personas, la incidencia actual se estima en 1 caso de cada 100.000 vacunados.

Un hecho inexplicable es que el riesgo parece ser mayor en personas jóvenes, grupo etario con menos probabilidad de sufrir la forma grave de covid-19. Por esta razón, cuando se redacta este texto (13 de abril 2021), no se ha decidido la conveniencia de exponer a una segunda dosis a las personas que han recibido una dosis inicial, o bien conformarse con un menor grado de protección, que solo es estimativo.

Alemania, Países Bajos, Filipinas, Portugal y España recomiendan la vacuna a personas de más de 60 años (España en el grupo entre 60 y 69 años); Canadá y Francia la administrarán a mayores de 55 años; Australia a personas de más de 50 años; y Bélgica a quienes tengan más de 56 años. Reino Unido, donde se desarrolló la vacuna, ofrece vacunas alternativas a partir de los 30 años.

La universidad de Oxford ha suspendido un estudio clínico de dos meses que se había iniciado en niños y adolescentes.

Otros países (Noruega, Dinamarca, Camerún y la República Democrática del Congo) han interrumpido la administración de la vacuna.

En este mar de confusión, Francia y Alemania han propuesto, contraviniendo las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud, que aquellas personas de menos de 55 años que han recibido una primera dosis de la vacuna de Oxford-Astra-Zeneca, puedan recibir una segunda dosis de otra de las vacunas disponibles (Pfizer-BioNTech o Moderna Therapeutics). [Recordemos que la vacuna desarrollada por Janssen Pharmaceutica, del grupo Johnson and Johnson precisa una única dosis].

La vacuna de Oxford-Astra-Zeneca no está autorizada en Estados Unidos. Aun cuando la multinacional sueco-británica ha declarado su intención de solicitar la aprobación a la Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA), bajo «criterio de emergencia», en las actuales circunstancias es poco probable que el gobierno federal [de Estados Unidos] autorice su utilización.

La Agencia Europea del Medicamento ha obligado a Astra-Zeneca a modificar la ficha técnica de su vacuna (ahora re-denominada Vaxzevria®) para incluir el riesgo de trombos entre sus potenciales, aunque muy raros, efectos adversos.

La revista The New England Journal of Medicine ha publicado dos estudios: en el primero, realizado en Alemania, describió a 11 pacientes, de ellos 9 mujeres de edades entre 22 y 49 años. Al cabo de entre 5 y 16 días de recibir la dosis de vacuna aparecieron uno o varios coágulos. De los 11 pacientes, 9 desarrollaron trombosis venosa cerebral; algunos tuvieron también trombos en pulmón y abdomen. De los 11 pacientes descritos en el estudio, seis fallecieron, en todos los casos por hemorragia cerebral.

Aunque la mayoría (9 de 11) eran mujeres, no se puede inferir que sean más susceptibles que los hombres. Se debe tener en cuenta que muchos trabajadores sanitarios en Alemania son mujeres; y fueron los primeros en recibir la vacuna.

De todos los afectados, solo 1 tenía una condición clínica previa que la predisponía a problemas de coagulación. Sin embargo, los autores del estudio consideran que este hecho jugó un papel menor en la reacción a la vacuna que debutó un mes después de la administración de la dosis.

Existe una clara evidencia (según los autores del estudio) que la vacuna anti-covid-19 de Oxford-Astra-Zeneca induce en algunos pacientes el desarrollo de un tipo de anticuerpos que activan las plaquetas, pudiendo derivar en problemas de coagulación (trombosis).

En Alemania se han identificado hasta ahora 40 casos de entre 1,4 millones de personas vacunadas. La incidencia es muy baja, pero no despreciable teniendo en cuenta la gravedad de la reacción adversa.

Estos inusuales anticuerpos provocan un síndrome denominado trombocitopenia trombótica inmunitaria. ¿Por qué se produce esta reacción adversa? La vacuna anti-covid-19 de Oxford-Astra-Zeneca emplea un adenovirus de chimpancé para albergar el ADN que contiene la información para la síntesis de la proteína S del coronavirus SARS-CoV-2. [Las vacunas de Pfizer-BioNTech y Moderna Therapeutics usan ARN mensajero para la síntesis de la misma proteína S]. La investigación se centra en el adenovirus de chimpancé utilizado, o en el ADN obtenido por la transcripción inversa del ARN mensajero vírico. [Recordemos que el coronavirus SARS-CoV-2 es un virus ARN].

La reacción (trombocitopenia trombótica inmunitaria) guarda similitudes con un efecto adverso conocido, pero muy infrecuente, durante los tratamientos con heparina, por lo cual se contraindica el uso de este fármaco anti-trombosis como tratamiento de la reacción desencadenada por la vacuna.

El segundo informe procede de Noruega. En él se describe a 5 pacientes, un hombre y 4 mujeres de entre 32 y 54 años que sufrieron procesos de coagulación al cabo de entre 7 y 10 días de la administración de la vacuna. Cuatro desarrollaron graves procesos cerebrales de coagulación; tres fallecieron. En los cinco pacientes el primer síntoma fue la cefalea intensa; y en todos los casos se detectaron elevados títulos de anticuerpos activadores de plaquetas.

Al igual que en el estudio alemán, antes citado, el tratamiento consistió en inmunoglobulinas intravenosas (para reducir el nivel de anticuerpos activadores de plaquetas).

El viernes, 9 de abril, la Agencia Europea del Medicamento comenzó a analizar notificaciones de potenciales casos de coagulación con la vacuna de Janssen Pharmaceutica (perteneciente a la multinacional Johnson & Johnson).

Las últimas noticias (día 13 de abril) refieren la interrupción de la vacunación con el preparado de Johnson and Johnson en Estados Unidos, así como la suspensión de la importación de dosis por los países de la Unión Europea.

Zaragoza, a 13 de abril de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Katalin Karikó se crio en su Hungría natal. Su sueño de ser científica le llevó a emigrar a Estados Unidos a la edad de 20 años (ahora, año 2021, tiene 66). Durante años tuvo trabajos precarios, sin acceder a un puesto relativamente estable y adecuadamente remunerado. Sus estudios en colaboración con Drew Weissman de la universidad de Pensilvania sentaron las bases teóricas que han hecho factible las vacunas anti-covid-19 de los laboratorios Pfizer-BioNTech y Moderna Therapeutics.

Su investigación se centró en el ARN mensajero (un transcrito del ADN que codifica la síntesis de proteínas), en la convicción de que este trascendente ácido nucleico se podría inyectar en las células para que fabricasen medicamentos e incluso vacunas.

Sus proyectos se consideraron poco viables, obligándole a pasar de un centro de investigación a otro buscando mentores. A pesar de los contratiempos profesionales (nunca tuvo emolumentos acordes con sus trabajos), su entusiasmo por la investigación científica no decayó Es el precio que han de pagar quienes persiguen ideas que contravienen los convencionalismos científicos. Las ideas de Katalin Karikó sobre el ARN eran heterodoxas en su época.

Nadie podía prever que esas investigaciones harían posible las primeras vacunas contra la pandemia covid-19, desbrozando la senda para otras potenciales vacunas contra otras enfermedades, desde la gripe a la malaria.

Durante la primera parte de su vida vivió en Kisujszallas, una pequeña ciudad de provincias en Hungría, doctorándose en la universidad de Szeged, trabajando con posterioridad en el Centro de Investigación Biológica.

En 1985, cuando el programa de investigación se quedó sin fondos (el colapso del gobierno comunista era inminente), Katalin Karikó, su esposo y su hija de 2 años emigraron a Filadelfia, Estados Unidos, trabajando como estudiante post-doctoral en la universidad de Temple. Como el gobierno húngaro no permitía sacar del país más de $100 (aproximadamente 80€), cosieron 900 libras esterlinas (alrededor de 1.000€)- todos sus ahorros – en un osito de peluche de su hija, Susan, quien andando el tiempo se convirtió en ganadora por dos veces de la medalla olímpica de remo.

Se interesó (se apasionó sería más adecuado) por el ARN, mensajero en una época en que se ignoraba casi todo sobre esta molécula más allá de su papel de intermediaria entre los genes (el conjunto del ADN) y las proteínas. Entonces parecía imposible sintetizar incluso pequeñas moléculas de ARN en un laboratorio; y, aun menos introducirlas en el interior de las células para que se tradujesen en proteínas.

En 1989 comenzó a trabajar con Elliot Barnathan, cardiólogo de la universidad de Pensilvania, asistente de investigación y, en consecuencia, sin acceso a las subvenciones necesarias para llevar a cabo ambiciosos programas de investigación.

Con precariedad financiera Elliot Barnathan y Katalin Karikó proyectaron insertar moléculas de ARN mensajero en el interior de las células, en la esperanza de que se tradujeran en proteínas. La primera proteína que querían obtener era el receptor de la uroquinasa. [La uroquinasa es una proteína descubierta en el año 1947 por McFarlane y Pilling]. El éxito de la investigación dependía de que la proteína así sintetizada se engarzase a su receptor fisiológico. Tras muchas pruebas fallidas, al final llegó el éxito: el ARN introducido en una célula en cultivo (in vitro) codificaba la proteína. El hallazgo era de enorme trascendencia: teóricamente las células podían sintetizar cualquier proteína insertando el ARN mensajero correspondiente. Las aplicaciones clínicas de este hallazgo solo parecían tener un techo: la imaginación de los propios investigadores.

La verdadera valía de la investigación no es realizar experimentos que confirmen las teorías, sino que pueden contradecirlas, aceptando modestamente sus resultados. Los fracasos son siempre (o casi) la antesala del éxito.

Una de las primeras potenciales aplicaciones de la nueva técnica era tratar a pacientes que desarrollaban coágulos tras cirugía cerebral al objeto de prevenir los potenciales ictus. Trataban de que las células sintetizasen una proteína necesaria para la acción del óxido nítrico. una sustancia que causa vasodilatación, pero solo durante una fracción de segundo (milisegundos). Esta sustancia no se puede inyectar. Todos los experimentos realizados fracasaron; y el grupo de trabajo perdió la financiación. La investigación sobre las aplicaciones del ARN mensajero se estancó.

Fue entonces cuando inició la colaboración con Drew Weissman. Proyectaban desarrollar una vacuna contra la infección por VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana, causante del SIDA).

Hasta entonces los experimentos con ARN se habían llevado a cabo en células in vitro (en cultivo). En ese entorno el ARN mensajero parecía funcionar, pero no cuando se inyectaba en animales de experimentación (roedores). De hecho los ratones a los que se inyectaba el ARN mensajero enfermaban: su pelaje se alteraba, se encorvaban y dejaban de comer. Pronto se descubrió que el ARN foráneo actuaba como un antígeno que desencadenaba una intensa respuesta inmune en los ratones. No parecía haber una explicación, dado que el ARN inyectado era idéntico al fabricado por las propias células del animal. ¿Qué los hacía distintos?

Observaron que el ARN mensajero causa esa reacción inmune, pero no otro tipo de ARN (ARN de transferencia) al que se une los aminoácidos que se insertan en la cadena proteica en formación siguiendo el patrón del ARN mensajero. La respuesta de esta diferencia radica en un nucleótido, la pseudouridina, presente en el ARN de transferencia pero no en el ARN mensajero. En esta mínima diferencia se halla la clave para la tolerancia del sistema inmune al ARN mensajero inyectado.

La simple adición de seudouridina al ARN mensajero lo protegía frente al sistema inmune. Hela aquí, la clave para que se pudiera inyectar ARN mensajero en las células sin desencadenar una potente respuesta inmunológica. En aquel momento, nadie vio las implicaciones del descubrimiento. No se anticipaba qué utilidad podría tener la inyección de ARN mensajero.

Todavía más: muchas revistas médicas de prestigio rechazaron la publicación de  la investigación. Cuando finalmente apareció en Immunity, el trabajo apenas despertó interés en el ámbito científico.

Weissman y Karikó continuaron sus investigaciones: inyectaron en monos ARN mensajero que actúa como molde para la síntesis de una trascendente proteína (eritropoyetina) que estimula la síntesis de hematíes. Se podía inferir que, siguiendo esta metodología, se podría fabricar casi cualquier proteína (insulina por ejemplo); y, ¿por qué no, también vacunas? Teorizando, se podría inyectar el ARN mensajero que codificase alguna proteína vírica imprescindible para desencadenar la infección, en lugar del virus completo atenuado.

Tras ser rechazados por muchas empresas, Moderna Therapeutics (Estados Unidos) y BioNTech (Alemania) se interesaron por el potencial de los hallazgos de Drew Weissman y Katalin Karikó. [La multinacional estadounidense Pfizer se asoció con la biotecnológica alemana BioNTech].

Los primeros ensayos clínicos de una potencial vacuna basada en ARN mensajero se dirigieron hacia la gripe estacional, el citomegalovirus y el virus Zika. Luego llegó el coronavirus SARS-CoV-2.

Desde su descripción por June Almeida se sabía que los coronavirus son esferoides tachonados de proteína a modo de espinas que posibilitan la entrada en las células que infectan.

Los primeros días de 2020, cuando solo existía una poco definida preocupación por una inusual neumonía entre algunos ciudadanos de la ciudad china de Wuhan (provincia de Hubei) se publicó online la secuencia completa del nuevo coronavirus responsable.

Partiendo de los conocimientos, BioNTech  y Moderna Therapeutics modelizaron sus vacunas en pocos días. Luego vendría el problema de perfeccionar la formulación y estudiarla, primero en animales experimentales, más tarde en ensayos clínicos en humanos.

Conceptualmente, ambas vacunas están elaboradas para introducir el ARN mensajero de la proteína que sobresale del esferoide vírico. De ahí que a esta proteína se le denomine S (del inglés, Spike, espiga o espícula). La proteína S aislada actuaría como un antígeno que estimularía al organismo a sintetizar anticuerpos específicos, reaccionando de manera rápida y contundente ante la infección por el coronavirus completo.

La formulación galénica de la vacuna era compleja: el ARN mensajero no se puede inyectar directamente. Necesita ser encapsulado en una burbuja de lípidos (liposoma) que lo vehiculice al interior de las células. Por fortuna los liposomas ya se habían desarrollado, fundamentalmente por el grupo de trabajo de Pieter Cullis, de la universidad de la Columbia Británica, en Canadá.

Otra notable dificultad era aislar la proteína S del coronavirus, problema que Barney Graham de los National Institutes of Health, y Jason McClellan, de la universidad de Texas, resolvieron en muy poco tiempo.

Pfizer publicó los resultados preliminares de los ensayos clínicos en humanos el 8 de noviembre (2020). De hecho, Drew Weissman Katalin Karikó se hallaban entre las primeras personas vacunadas.

Zaragoza, a 10 de abril de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

La úlcera de Buruli es una infección bacteriana carnívora indolora que causa un tipo de úlceras muy complejas. Aunque es una infección conocida, su incidencia está aumentando en regiones costeras del sureste de Australia. En muchos pacientes debuta con la apariencia de una quemadura solar, pero evoluciona con inflamación y supuración. La bacteria responsable (Mycobacterium ulcerans) destruye el tejido subcutáneo, a veces hasta la gangrena, siendo necesarios injertos e incluso la amputación de miembros. Se trata de una bacteria carnívora de crecimiento lento pero insidioso. Es la infección por micobacterias más prevalente tras la tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) y la lepra (Mycobacterium leprae). [Buruli es una región de Uganda].

Algunos tratamientos contra la tuberculosis y la lepra se han probado de manera empírica en la úlcera de Buruli.

La úlcera de Buruli se presenta en, al menos, 33 países de África. En ausencia de tratamiento antibiótico y/o quirúrgico termina desfigurando e incapacitando al infectado.

En la costa suroriental de Australia los casos, muy esporádicos, comenzaron a ser más frecuentes a partir de finales de la década de 1940; en el año 2016 se notificaron 180 casos; en 2018 se produjeron 340; y ahora se han visto casos en los suburbios de Melbourne, una metrópoli de alrededor de 5 millones de habitantes.

Se ignora cómo se ha propagado la infección en una de las regiones más prósperas socioeconómicamente de Australia con una población similar a la de España, aproximadamente 50 millones de habitantes.

Los expertos creen que la úlcera de Buruli, y casi dos de cada tres enfermedades emergentes (tal como el covid-19) son zoonosis, esto es, enfermedades que saltan de los animales a los humanos, tal vez por la convivencia con animales exóticos y/o por la invasión humana de sus nichos ecológicos.

En el caso de Australia la teoría más extendida es que las zarigüeyas, marsupiales con apariencia de roedor, portan la bacteria. El contagio humano se produce por la picadura de mosquitos que han estado en contacto con las heces del marsupio.

La bacteria causante de la úlcera de Buruli ha coexistido con las zarigüeyas (probablemente también con otros animales) tiempo ha. La intromisión humana ha permito que la bacteria dé el salto a los humanos. Hasta ahora, la única medida adoptada por las autoridades sanitarias australianas ha sido reducir la población de mosquitos transmisores de la infección bacteriana.

Sin embargo esta política choca con los ecologistas contrarios al uso masivo de insecticidas. Además, las zarigüeyas son animales protegidos.

La sociedad mundial se ha vuelto muy sensible ante las zoonosis (enfermedades infecciosas que pasan de los animales al hombre), sobre todo con la actual pandemia de covid-19.

La úlcera de Buruli es una enfermedad grave que puede terminar en la amputación del miembro afectado, sobre todo en personas ancianas y vulnerables. Las heridas tardan muchos meses en cicatrizar dejando graves secuelas físicas y psicológicas.

Algunas úlceras son muy profundas llegando al hueso, a pesar de lo cual suelen ser indoloras. La toxina segregada por la bacteria debilita la respuesta inmune del paciente mientras la bacteria destruye el tejido subcutáneo.

La profilaxis de la infección es imposible. El tratamiento, otrora quirúrgico, se realiza en la actualidad mediante ciclos de 8 semanas de tratamiento antibiótico:

• Rifampicina per os (10mg/Kg, día) junto a Estreptomicina intravenosa (15mg d.).
• Rifampicina per os (10mg/Kg, día) asociado a Claritromicina per os (7,5mg/Kg, dos veces al día).
• Rifampicina per os (10mg/Kg, día) asociado a Moxifloxacino (400mg d.).

Sin embargo, ninguno de los tratamientos citados ha sido contrastado en ensayos clínicos estandarizados.

El tratamiento antibiótico se ha de asociar siempre al quirúrgico (desbridar la herida y, con frecuencia, injertos de piel). El proceso de curación es complejo, prolongado en el tiempo, no siempre resolutivo y, en ocasiones, con secuelas (discapacidad permanente).

Se ha de realizar un diagnóstico diferencial entre la úlcera de Buruli y otros tipos de úlceras, tales como leishmaniosis cutáneo-mucosa («botón de oriente»), infecciones fúngicas complejas, úlceras diabéticas, nódulos tuberculosos, y úlceras debidas a insuficiencia vascular, junto a otras patologías menos comunes.

Zaragoza, a 7 de abril de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

En mayo del año 1919, la revista Science publicaba un artículo de George A. Soper titulado «las lecciones de la pandemia».

George A. Soper, ingeniero civil y sanitario, había pergeñado un plan para ventilar el suburbano (metro) de New York. Su prestigio era anterior: ya en el año 1904 había relacionado una serie de brotes de fiebre tifoidea con una cocinera, Mary Mallon, que era inmune a la infección (Typhoid Mary, the first asymptomatic superspreader known to moderm science). En efecto, Mary Mallon fue la primera persona supercontagiadora de que se tenga registro en la ciencia médica moderna.

Era el año 1919; la pandemia de la erróneamente denominada gripe española (1918-1919) parecía llegar a su final, dejando un rastro de más de 50 millones de muertos (equivalente a unos 200 millones extrapolando a la población mundial actual). La mortalidad es imprecisa; tal vez fue superior, en cualquier caso mayor que la debida a las dos guerras mundiales juntas. Uno de los aspectos más asombrosos de la pandemia de gripe española era que se ignoraba todo sobre ella: los virus no se habían descubierto, creyéndose que se trataba de una infección bacteriana causada por especies del género Influenzae, error que perdurado semánticamente, razón por la que el término inglés para la gripe es influenza, a veces abreviado como flu. De hecho, el virus causante de la pandemia de 1918-1919 se descubrió durante la década de 1990, designándose virus de influenza tipo A H1N1.

La gripe española era una infección respiratoria cuya complicación era la neumonía. Faltaban bastantes años para el descubrimiento de los antibióticos que, además hubiesen sido inútiles al tratarse de una infección vírica.

La actual pandemia de covid-19 está causada por un tipo de coronavirus, designado SARS-CoV-2, derivado de otro (SARS-CoV) surgido también en China en 2003, cuya extensión pandémica fue limitada por un hecho trascendente: solo los infectados sintomáticos eran contagiosos, a diferencia del actual en que las personas transmiten la infección antes de que debuten los primeros síntomas. Aquella otra infección por coronavirus de comienzos de siglo quedó constreñida a menos de diez mil casos en todo el mundo, aun cuando la mortalidad fue elevada (aproximadamente el 10% de los infectados).

Otras diferencias importantes con la pandemia de 1918-1919 es que, pocos días después de aparecer los primeros casos de la actual pandemia, se había conseguido secuenciar su genoma (estructura genética); y, en breve tiempo (menos de un año) se han desarrollado varias vacunas; las mutaciones se monitorizan y se lleva un registro de casos. Sin embargo, en muchos aspectos no se ha mejorado sustancialmente: no se disponen de medicamentos específicos que contrarresten la infección, obligando a usar de modo empírico, y arriesgado fármacos diseñados para otras indicaciones en la esperanza de que los beneficios superen los evidentes riesgos.

Hace más de dos décadas que se anunciaba una posible pandemia, bien es verdad que de gripe (una segunda gripe española, rémora de aquella otra de hace un siglo). No se prestó atención a los augurios. No parecía creíble que algo así pudiera suceder. Incluso centros médicos referenciales tardaron en reconocer la transmisión aérea de la infección, perdiéndose un tiempo valioso.

Se trabaja mal bajo presión, tanto individual como colectivamente. Este es el caso en la actual pandemia covid-19. Es como enderezar el rumbo de un barco cuando el agua de las sentinas llega a la cubierta. Bajo estas condiciones se propende a tomar decisiones rápidas, improvisadas y muchas veces fallidas.

EL BROTE DE CORONAVIRUS SARS-CoV-2

Los CDC estadounidenses (Center for Disease Control and Prevention) consideran el año 2020 como el más mortífero de la Historia reciente de Estados Unidos; una situación no muy distinta de la vivida en otros países, España entre ellos, no superada ni por el aciago trienio de la Guerra Civil (1936-1939), considerando cada año individualmente.

Y todo ello a pesar de las restricciones sociales y emocionales (aislamiento, limitación de movimientos, ansiedad, angustia y depresión) y la pérdida de familiares y amigos, sin los efectos lenitivos del duelo. Quizás así se haya logrado refrenar la rápida expansión del virus que, de otra manera, habría terminado por afectar a casi toda la Humanidad. Un año después (escribo esto los últimos días de marzo de 2021), la sociedad continúa temerosa, asumiendo como inevitables las restricciones y sin un faro al que aferrarse en medio de la tormenta. La actual pandemia (¡quién nos lo iba a decir!) tendrá un efecto dicotómico: la sociedad será diferente, lo seremos también cada uno de nosotros. Para un número impresionante y, hoy por hoy, imposible de estimar con fiabilidad no podrá ser: habrán muerto, muchas veces en amarga soledad, sin opción a un soporte ventilatorio. Éticamente es insoportable, intelectualmente es inaceptable. Cuando todo pase, habrá que exigir responsabilidades, no tanto por acción como por omisión. Nuestras libertades se han visto recortadas en aras de un bien superior, salvar la vida de nuestros conciudadanos. Existe el riesgo de irreversibilidad de la pérdida de nuestros derechos civiles.

La industria farmacéutica ha abandonado años ha, la investigación a futuro en búsqueda de beneficios inmediatos. Es así como el mundo carece de eficaces medicamentos antivirales que hubiesen impedido la actual crisis sanitaria mundial. Pero tales proyectos solo se pueden llevar a cabo a largo o muy largo plazo.

Hemos descubierto que el progreso tecnológico y la especulación solo ofrecen ventajas a grupos sociales muy limitados, mientras empobrece y conduce a un reduccionismo perverso al conjunto de la sociedad. Nadie ha cuestionado las políticas basadas en la codicia que se aplican cual mantra económico desde hace muchos años. ¡De aquellos barros estos lodos!

Volviendo a los textos publicados por George A. Soper a raíz de la pandemia de gripe de 1918-1919, algunos de sus consejos siguen estando vigentes: evitar el hacinamiento y usar mascarillas que eviten los aerosoles al respirar o hablar.

También entonces las recomendaciones tuvieron sus detractores, sus indiferentes. Al igual que ahora, hace un siglo faltaron personas con la autoridad y credibilidad necesarias para generar confianza en sus decisiones.

Hay, no obstante, otro aspecto importante: la sociedad actual, como la de hace un siglo, no puede vivir aislada; es un desafío ético que no podrá mantenerse durante mucho tiempo porque compromete la salud y el bienestar. Podemos hacer prevalecer la ética del deber sobre la ética del deseo, pero esta situación no puede perdurar. Las religiones, las asociaciones varias, incluso las revoluciones crean los vínculos en los que se sostiene nuestra sociedad. Somos individuales en la medida que cedemos parte de nuestra unicidad al grupo. El escenario actual nos impide la cercanía, el contacto (físico y afectivo), nos aísla y torna peligrosos para nuestros semejantes. Este modo de proceder es contrario a la razón, incluso a la salud individual y colectiva.

Una semana antes de que se publicase Lessons en 1919, George A. Soper publicó otro artículo en el New York Medical Journal, en el que defendía la creación de una comisión internacional de salud. En su argumentación escribía: …no se debe dejar a los caprichos del azar el avance de [esas] formas de enfermedad, a riesgo de que se conviertan en pestilencias [It should not be left to the vagaries of chance to encourage or stay the progress of those forms of disease, which neglected, become pestilences]. Recomendó la existencia de una agencia supra-gubernamental para investigar y monitorizar las enfermedades peligrosas, añadiendo que debía ser una institución viva, eficiente y enérgica con poderes reales, capaz de hacer grandes cosas [a live, efficient, energetic institution possessing real powers and capable of doing large things].

Su recomendación fue seguida con la Oficina Internacional de Salud Pública, establecida en París en 1908, integrada más tarde en la Organización Mundial de la Salud cuando ésta se creó en 1948.

George A. Soper escribió en 1919: esperemos que el trabajo [de la Organización Mundial de la Salud] constituía en 1948, dos años antes de su muerte sea capaz de anticiparse a la próxima pandemia. Un siglo después estamos lamentando que no ha sido así, tristemente, muy tristemente.

Zaragoza a 31 de marzo de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza