Antes de la introducción de las benzodiacepinas como medicamentos hipnótico-sedantes, iniciada con la comercialización del Clordiacepóxido en 1960 y del Diacepam tres años después, se usaban diversos fármacos, los más conocidos los barbitúricos, aunque no los únicos. De modo general, casi toda la farmacoterapia pre-benzodiacepinas se halla en los anaqueles de la historia de la farmacología. Su interés práctico es hoy día anecdótico. Sin embargo, conocer los aspectos históricos de la farmacología contextualiza la situación actual y contribuye a anticipar las necesidades futuras.
Viajemos hacía atrás en el tiempo…
BROMUROS, PARALDEHÍDO E HIDRATO DE CLORAL
SALES DE BROMO
A principios del siglo XX las sales de bromo (bromuros), paraldehído e hidrato de cloral eran los sedantes e hipnóticos más prescritos. Aun cuando son disimilares químicamente, todos comparten una acción depresora sobre el Sistema Nervioso Central que se aprovechaba para conseguir la sedación e hipnosis de los pacientes.
Sin embargo, algunas diferencias de matiz fueron determinantes para establecer su indicación terapéutica prioritaria. Así, mientras hidrato de cloral se usaba como sedante e hipnótico, el paraldehído se prescribía como medicación de apoyo en los programas de deshabituación alcohólica, y los bromuros como sedantes y anticonvulsivos.
Los bromuros (sales de bromo) eran los más simples. En cierta forma se anticiparon al tratamiento con sales de litio de la enfermedad maníaco-depresiva (antiguamente denominada enfermedad bipolar). De todas las sales de bromo, la más popular fue el bromuro de sodio. A veces su usaban preparaciones que contenían tres sales, terapia conocida como «triple bromuro». La sal de bromo utilizada era relativamente secundaria, pues lo importante era la cantidad de bromo aportada, que era similar dado que los pesos moleculares de las sales de bromo utilizadas eran muy parecidos (bromuros de metales alcalinos).
El mecanismo de acción de las sales de bromo es inespecífico y relativamente simple: el anión bromuro (Br–) desplaza al ion cloruro (Cl–), frenando la actividad neuronal (depresión neural). Hallazgos posteriores dieron cuenta que el bromuro tiene acciones que trascienden el mero desplazamiento de aniones cloruro.
El principal problema de la terapia con bromuros (más propiamente, sales de bromo) es, además de su falta de especificidad, la prolongada vida plasmática media de eliminación, con la consiguiente tendencia a la acumulación tras la administración de dosis repetidas. Los pacientes llegaban a intoxicarse desarrollando estados de confusión con delirio. A pesar de ello, la dispensación de sales de bromo se liberalizó hasta tal punto poder adquirirse en las farmacias sin receta médica. Hoy día, los bromuros han desaparecido de la práctica farmacéutica.
PARALDEHÍDO
El paraldehído se ajustaba a una galénica líquida, bien para administración oral, instilación rectal, o inyección intramuscular. Su uso se dirigió hacia la deshabituación alcohólica. En este aspecto, daba bastantes buenos resultados, en parte por la posibilidad de ajustar con precisión la dosis prescrita. Los dos inconvenientes más importantes eran el mala olor que el paciente desprendía a través de la piel, y la dependencia que producía. Resulta inexplicable que un producto que generaba tan mala olor pudiese dar lugar a una dependencia tan notable. Nunca se halló una explicación. Hoy es un fármaco obsoleto.
HIDRATO DE CLORAL
Justus Liebeg sintetizó el hidrato de cloral en el año 1832, observándose que se descomponía en medio alcalino en cloroformo y ácido fórmico (metanóico). Rudolf Buchheim y Oskar Liebreich descubrieron su acción hipnótica (publicación de agosto de 1869).
El hidrato de cloral se metaboliza a tricloroetanol, al que se responsabiliza de su acción sedante e hipnótica. Al igual que con otros medicamentos antiguos, las dosis requeridas de hidrato de cloral eran elevadas, hasta 1 gramo, para lograr el efecto hipnótico. A diferencia de las benzodiacepinas, el hidrato de cloral no alteraba la arquitectura fisiológica del sueño. Aun cuando daba lugar a dependencia, no se tiene constancia de casos de abuso ni reacciones de abstinencia. Sus principales problemas eran su lesividad gástrica y, al igual que el paraldehído, el mala olor que generaba en el paciente.
Por lo demás, es un medicamento relativamente seguro, hasta tal punto que todavía persiste un uso marginal en algunos países.
A pesar de su mala olor y de la irritación gástrica, el hidrato de cloral se utilizó ampliamente como hipnótico. La elevada demanda dio lugar a problemas de suministro que incrementaron el precio del medicamento hasta el punto que se acuñó la expresión A sleep cost a dollar! («un sueño cuesta un dólar»). El tema se solventó cuando Schering construyó un centro de producción en Berlín. El hidrato de cloral se consumía en cantidades masivas; solo en Reino Unido y Estados Unidos se utilizó ¡1 tonelada! de hidrato de cloral a lo largo de una década, una cantidad de principio activo no superada por ningún medicamento desde entonces.
Hacia 1860 se suponía que el hidrato de cloral se descomponía en sangre en cloroformo y ácido fórmico. Todavía no se disponía de la escala de pH de Sørensen (introducida en 1909) por lo que no era posible estimar las mínimas diferencias del pH de la sangre. Solo en 1948 Joseph von Mering descubrió que el hidrato de cloral se descompone produciéndose tricloroetanol, el verdadero principio hipnótico. Este metabolito no se podía usar como medicamento debido a su acción emética y su mala olor. En un intento de enmascarar estos inconvenientes Glaxo (hoy día GlaxoSmithKline Pharma) introdujo en 1962 el éster fosfato del hidrado de cloral, denominado Triclofós sódico. Este éster se hidrolizaba rápidamente liberando tricloroetanol, el principio activo hipnótico.
Triclofós sódico se formuló como elixir, sin el problema de la palatabilidad. Sin embargo, esto acaecía en el año 1962, dos años después de la comercialización de la primera benzodiacepina (Clordiacepóxido), y un año antes de la comercialización del Valium® (Diacepam), la más emblemática de todas las benzodiacepinas. El hidrato de cloral, y todas sus variantes, entraron en la historia de la farmacología.
El concepto de administrar una molécula para que se descomponga en el organismo liberando el verdadero principio activo se instauró durante el siglo XIX, si bien sobre un error conceptual, la creencia que el hidrato de cloral se descomponía en cloroformo y ácido fórmico. Antes de que se descubriese el error, Joseph von Mering patentó cloralformamida como posible medicamento hipnótico en el año 1889. Aun cuando cloralformamida se mostró menos irritante a nivel gástrico, no fue más segura que el hidrato de cloral.
BARBITÚRICOS
Los barbitúricos se utilizaron desde finales del siglo XIX. Su popularidad alcanzó un máximo durante las décadas de 1930 y 1940. Las permutaciones y sustituciones de la estructura básica del ácido barbitúrico dieron lugar a un significativo número de sosias farmacológicos.
En la actualidad, los únicos barbitúricos comercializados en España son: Fenobarbital, Primidona (ambos para el tratamiento de la epilepsia), y Tiopental sódico (como inductor anestésico).
Estas moléculas tienen un estrecho margen de seguridad, y dan lugar a dependencia. Los casos de abuso y los suicidios, junto con el surgimiento de las benzodiacepinas a partir de 1960 desplazaron a los barbitúricos como hipnótico-sedantes.
MEPROBAMATO Y GLUTETIMIDA
Este medicamento surgió el momento oportuno. Los barbitúricos eran puestos en entredicho por sus riesgos de dependencia y muertes «accidentales». Sin embargo, no se disponía de alternativas farmacológicas.
A partir de la Mefensina, un relajante muscular, se sintetizó el Meprobamato. Se precisaban dosis elevadas (hasta 1 g) para conseguir una sedación moderada. Los comprimidos tenían un considerable tamaño, con la consiguiente dificultad de deglución. Además, pronto se evidenció que su potencial de abuso era al menos tan elevado como el de los barbitúricos de acción breve. A pesar de todas las consideraciones anteriores, Meprobamato gozó de gran aceptación, siendo muy prescrito. Se le denominaba «el fenobarbital de los ricos», dado que era mucho más costoso que el Fenobarbital al que sustituía. No solo se usó como hipnótico-sedante, sino también en la deshabituación alcohólica. El potencial de abuso y las dificultades de interrumpir tratamientos prolongados eran similares a los observados con los barbitúricos de acción corta. La época dorada del Meprobamato transcurrió entre 1955 y 1961, cuando la introducción de las benzodiacepinas (Clordiacepóxido– Librium®- en 1960; Diacepam– Valium®- en 1963), terminaron con su uso.
Aun cuando el Meprobamato se podía usar como medicamento hipnótico, se promocionó fundamentalmente como ansiolítico. Su éxito indujo a investigar otras moléculas no-barbitúricas con potencial acción hipnótica. De todos los que se sintetizaron, el que más éxito alcanzó fue la Glutetimida. Si se observa su fórmula química es evidente su similitud con la estructura del Fenobarbital. A diferencia del Fenobarbital, la Glutetimida no se excreta inalterada (sin metabolizar) por los riñones. Las sobredosis (accidentales o deliberadas) de Glutetimida se eliminan del organismo con mucha más dificultad que los barbitúricos. En consecuencia, la Glutetimida no tiene ventaja alguna en relación con el Fenobarbital.
La pequeña historia de los medicamentos comentados concluyó con la introducción en terapéutica farmacológica de las benzodiacepinas a partir de la década de 1960. El primero fue el Clordiacepóxido (Librium®) en el año 1960, seguido tres años después por el Diacepam (Valium®).
Las benzodiacepinas tienen otras acciones, además de ser sedantes e hipnóticas. Muestran acciones anticonvulsiva, relajante muscular y amnésica. Su principal ventaja en relación a los barbitúricos es la seguridad de uso (amplio rango terapéutico). Se dispone, además, de una benzodiacepina (Flumazenilo) que, actuando como antagonista de los receptores, revierte la intoxicación por benzodiacepinas agonistas. Sin embargo, la experiencia enseña que las benzodiacepinas no son tan distintas de los barbitúricos como se creyó durante mucho tiempo. Aquí cabría aplicar la máxima «cuánto más cambian las cosas, más iguales son». No se discute acerca del avance que han representado las benzodiacepinas. Son unos fármacos seguros y, por ahora, la mejor opción disponible en el tratamiento a corto plazo del insomnio y la ansiedad.
Zaragoza, a 8 de febrero de 2019
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Florentino Ballesteros, 11-13
50002 Zaragoza