La Food and Drug Administration estadounidense aprobó el martes día 9 de abril de 2019 el primer fármaco para la osteoporosis desde hace casi dos décadas. El medicamento (un anticuerpo monoclonal) se ha desarrollado a partir de la observación casual de una mutación genética en personas con huesos de una dureza infrecuente.
La osteoporosis es una condición clínica caracterizada por disminución de la masa ósea y deterioro de la arquitectura microscópica del hueso. Ambas circunstancias incrementan la fragilidad ósea y, consiguientemente, el riesgo de fracturas.
Se estima que alrededor de 200 millones de personas tienen huesos frágiles. Una de cada tres mujeres, y uno de cada cinco hombres sufrirán una fractura osteoporótica a lo largo de su vida, principalmente fractura de cabeza de fémur y/o fracturas vertebrales. Para muchas personas, una fractura osteoporótica es el inicio de una espiral de discapacidad.
Durante muchos años, los bisfosfonatos han sido el tratamiento electivo de la osteoporosis (1). Los medicamentos de esta clase farmacológica, si bien detienen la pérdida de masa ósea, no son osteogénicos.
La hormona paratiroidea (parathormona) y sus análogos («inhibidores del receptor κβ») incrementan tanto la actividad osteoblástica como osteoclástica si bien el resultado neto es un aumento de la masa ósea (2).
El primer anticuerpo monoclonal para tratamiento de la osteoporosis fue denosumab (3).
Denosumab es un anticuerpo monoclonal diseñado tras el desciframiento por investigadores de Amgen durante la década de 1990 de la ruta de señalización celular OPG-RANK-RANKL
OPG es el apócope de OsteoProteGerina; RANK es el acrónimo de Receptor Activator Nuclear κ; y RANKL, es el ligando de RANK.
La interacción OPG↔RANK inhibe la osteoclastogénesis, mientras la interacción RANK↔RANKL activa la osteoclastogénesis. Así pues, el anticuerpo (denosumab) contra RANKL (el ligando de RANK) bloquea esta interacción y, de resultas, disminuye la actividad osteoclástica.
El nuevo fármaco, romosozumab se comercializa con el nombre de Evenity®. Ha sido desarrollado conjuntamente por la empresa biotecnológica norteamericana Amgen (apócope de Applied Molecular Genetic) y la compañía belga UCB (acrónimo de Union Chemie de la Bélgique).
Romosozumab restaña el hueso (estimula la actividad osteoblástica), sin estimular la actividad osteoclástica (como sucede con la hormona paratiroidea y sus sosia farmacológicas). Así ha quedado demostrado en los ensayos clínicos.
Los estudios clínicos reseñables son:
- Estudio abierto fase 3 que confrontó romosozumab vs teriparatida. Los resultados, favorables, se publicaron el 1 de septiembre de 2015.
- Estudio fase 3 que evaluó la eficacia de romosozumab en mujeres postmenopáusicas. Resultados publicados el 21 de febrero de 2016.
- Estudio fase 3 realizado en hombres con osteoporosis. Los resultados, positivos, se anunciaron el 20 de marzo de 2016.
En base a los resultados de los estudios comentados, Amgen y UCB presentaron solicitud de aprobación de romosozumab a la Food and Drug Administration el 21 de julio de 2016.
- El 16 de septiembre de 2016, se presentaron los resultados del estudio FRAME (fase 3) en el que se demostró una reducción significativa de fracturas en mujeres con osteoporosis.
- El 12 de noviembre de 2016 se presentan los resultados del estudio BRIDGE en el que se evidencia un incremento significativo de la densidad mineral ósea en hombres con osteoporosis.
- El 21 de mayo de 2017 se dio a conocer el estudio sobre la eficacia de romosozumab en la prevención de fracturas en mujeres con osteoporosis.
- El 11 de septiembre se comunican los resultados del estudio ARCH, publicados en la revista The New England Journal of Medicine (véase más adelante).
En la información técnica se señala que romosozumab solo se recomienda a mujeres postmenopáusicas con elevado riesgo de fracturas osteoporóticas, con la advertencia de un pequeño pero significativo incremento del riesgo de ataques cardíacos o ictus. Según los expertos, es un medicamento importante dado que es el primero que parece estimular directamente la formación de tejido óseo.
Un incremento de la densidad ósea del 6% se traduce en una duplicación de la fortaleza ósea. Durante los ensayos clínicos, el grupo de pacientes tratadas con romosozumab mostraron una reducción estadísticamente significativa del número de fracturas, tanto clínicas como subclínicas (solo evidentes radiológicamente). Romosozumab tenía la designación preclínica AMG785/CDP7851).
En un estudio en que se contrastaron romosozumab con alendronato [4] (el bisfosfonato patrón), 127 participantes del grupo de estudio tratado con romosozumab (2.046 mujeres) sufrieron fracturas, en relación con 243 del grupo control (2.047), tratado con alendronato.
El talón de Aquiles de romosozumab es un limitado e inesperado incremento de ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares (ictus) y muertes súbitas: 50 casos en el grupo de estudio (2.040 mujeres tratadas con romosozumab) versus 38 casos entre las 2.140 mujeres tratadas con alendronato). Dicho de otro modo, la incidencia porcentual de problemas cardiovasculares fue de 2,5% (grupo de estudio) vs 1,9% (grupo control).
No obstante, esta diferencia, con significación estadística, solo se notificó en uno de los dos grandes estudios clínicos que la Food and Drug Administration exige de manera habitual antes de autorizar un nuevo fármaco.
El estudio clínico fundamental para la autorización de Evenity® tiene fortalezas metodológicas (inclusión de un grupo de pacientes con elevado riesgo de fractura), pero también debilidades (falta de un grupo placebo, así como no haber incluido en su diseño una valoración de los riesgos cardiovasculares).
La aprobación por la Food and Drug Administration está condicionada a la exigencia al laboratorio comercializador de incluir un recuadro de texto (boxed warning) contraindicando el uso de romosozumab en pacientes que hayan sufrido un ataque cardíaco o ictus, o bien formen parte de grupos con elevado riesgo cardiovascular. Si durante el tratamiento con romosozumab (Evenity®) la paciente experimenta un accidente vascular (ataque cardíaco o ictus), se debe interrumpir el tratamiento inmediatamente.
Los efectos adversos con romosozumab incluyen artralgias, cefaleas e irritación en el lugar de inyección.
La autorización también conlleva la exigencia de llevar a cabo un estudio postcomercialización (fase IV) al objeto de estimar los riesgos cardiovasculares más allá de la limitada duración del ensayo clínico (1 año).
Cuando se redacta el texto, todavía no se ha hecho público el precio Evenity®.
La posología de Evenity® (romosozumab) será una única inyección mensual.
¿Cómo surgió romosozumab?
En el año 1964 se estudió a un grupo de afrikáners (descendientes de los colonos holandeses que se instalaron en tierras de las tribus zulús) en Sudáfrica con esclerostosis. Eran altos y corpulentos aunque no obesos, con huesos inusualmente grandes y extraordinariamente densos. Infortunadamente, sus huesos crecían de modo tan desmesurado que sus cabezas se deformaban. Las mandíbulas eran desproporcionadas, el excesivo crecimiento óseo del cráneo comprimía las raíces nerviosas causando principalmente sordera (afectación del VIII par craneal, auditivo o vestíbulococlear) y parálisis facial (afectación del VII par craneal). Además, sufrían intensas cefaleas; y sindactilia de sus dedos índices y medios. Estas personas homocigóticas para la mutación tienen la enfermedad de van Buchem. La mutación asociada a esclerostosis se había descubierto ya en el año 1955.
Las personas portadoras del gen mutado en condición heterocigótica (solo uno de los dos alelos mutados) no sufren la enfermedad de van Buchem, pero se benefician de huesos de una fortaleza excepcional. Romosozumab trata de emular farmacológicamente la ventaja de las personas heterocigóticas para esta mutación.
En el año 2001, se descubrió que estos efectos eran debidos a una única mutación. Este inesperado hallazgo condujo incidentalmente a descubrir otra vía celular de regulación de la osteogénesis.
De manera fisiológica existe un elegante y ajustado turnover entre la formación y remoción de hueso (actividades osteoblástica y osteoclástica). En la condición de osteopenia y, la más avanzada de osteoporosis, este equilibrio se pierde a favor de una pérdida neta de masa ósea.
Los osteocitos (una estirpe celular de osteoblastos diferenciados) sintetizan una proteína denominada esclerostina, que detiene la actividad osteoblástica y estimula la actividad osteoclástica. La mutación genética que afecta a los afrikáners interrumpe la síntesis de esclerostina. En ausencia de este mecanismo de inhibición, el hueso continúa aumentando en tamaño y densidad mineral.
El razonamiento farmacológico es conceptualmente muy simple: fabricar un anticuerpo monoclonal contra la esclerostina. Se trata de remedar farmacológicamente, y de manera controlada, el efecto de la mutación en personas con osteoporosis. Una vez que se consigue restablecer un hueso más denso, se interrumpe el tratamiento con el anticuerpo monoclonal romosozumab, instaurando un tratamiento con un bisfosfonato como terapia de mantenimiento.
La esclerostina es una glucoproteína cuya síntesis está codificada por el gen SOST (del inglés SclerOSTin). La identificación de esta proteína y su vinculación con la mutación del gen SOST se debió a dos grupos de investigación: Mary Brunkow, de Celltech R&D; y Win Van Hul’s en la universidad de Amberes, Bélgica. Esta proteína se sintetiza principalmente en los osteocitos (osteoblastos que quedan embebidos en la matriz de hidroxiapatita del hueso).
La activación de la ruta de señalización celular Wnt/β-catenina se traduce en un incremento de la masa ósea. [Wnt de Wingless e Int designan los genes que codifican las proteínas que configuran el receptor de membrana]. Logran este efecto final mediante: (1) inducción de la maduración de los osteoblastos; (2) inhibición de la apoptosis de los osteoblastos; y, (3) inhibición de la apoptosis de los osteocitos. La esclerostina actúa pues como un mecanismo de retroalimentación (feedback) frente a una excesiva activación de la ruta de señalización celular Wnt/β-catenina.
La esclerostina impide la proliferación de los osteoblastos (osteoblastos ® osteocitos), disminuyendo la formación de nuevo tejido óseo. En un principio se creía que la actividad de la glucoproteína esclerostina se circunscribía al tejido esquelético, por lo que no se preveían efectos adversos de tipo sistémico. Sin embargo, la observación de un limitado pero indubitado riesgo cardiovascular ha sido asociado a la expresión de la esclerostina en la aorta (su acción fisiológica sería la prevención de calcificación vascular). Sin embargo, estos hallazgos no se han podido confirmar, tanto en ratones Knockout para el gen SOST, como en pacientes con enfermedad de van Buchem (5, 6, 7).
La mayoría de las mutaciones de los genes que codifican las proteínas denominadas genéricamente LRP5 (acrónimo de Lipoprotein Receptor Protein) están asociadas con osteoporosis y seudoglioma, caracterizados por extremada fragilidad ósea. Una excepción son las mutaciones que afectan a los aminoácidos del extremo N-terminal de LRP5 que dan lugar a hiperostosis. Estas mutaciones humanas tienen su correlato con lo observado experimentalmente en animales. Las proteínas del receptor Wnt deben asociarse al receptor LRP5 para que se inicien el conjunto de interacciones alostéricas que conducen a un incremento neto de la masa ósea.
En los dos estudios clínicos tomaron parte más de 10.000 mujeres postmenopáusicas.
En uno de los ensayos se comparó Evenity® (romosozumab) frente a placebo; en el otro ensayo clínico no hubo grupo placebo, sino grupo control (tratado con bisfosfonato). En ambos estudios, las mujeres del grupo de estudio (tratadas con romosozumab) tuvieron un hueso más denso y una menor incidencia de fracturas.
En el mes de enero de 2019, un comité asesor de la Food and Drug Administration votó a favor de la aprobación de Evenity® por 18 vs 1. No obstante, el comité resolvió solicitar a Amgen una investigación más pormenorizada de los potenciales efectos adversos de tipo cardiovascular.
De momento, Evenity® no se prescribirá de manera generalizada, sino restrictiva, limitándose a mujeres postmenopáusicas con osteoporosis que no hayan respondido favorablemente a otros tratamientos.
Zaragoza, a 2 de mayo de 2019
Bibliografía:
- Sharpe M., et al. Alendronate: an update of its use in osteoporosis. Drugs 2001; 61: 999-1039.
- Rubin MR, Bilezikian JR. Parathyroid hormone as an anabolic skeletal therapy. Drugs 2005; 65: 2481-98.
- López-Tricas, JM. Primer anticuerpo monoclonal para tratamiento de la osteoporosis. Atención Farmacéutica (European Journal of Clinical Pharmacy) 2011; 13(1): 34-42
- Kenneth G., el al. Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis. N Engl J Med 2017; 377: 1417-27.
- Brunkow ME., et al. Bone Dysplasia Scleroesteosis results from loss of the SOST gene product, a novel cystine knot-containing protein. Am J Hum Genet 2001; 68: 577-89.
- Chouinard L., et al. Carcinogenicity risk assessment of romosozumab: a review of scientific weight.of-evidence and findings in a rat lifetime pharmacology study. Regul Toxicol Pharmacol 2016; 81: 212-22.
- Didangelos A., et al. Proteomics characterization of extracellular space component in human aorta. Mol Cel Proteomics 2010; 9: 2048-62.
López-Tricas, JM
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Florentino Ballesteros, 11-13
50002 Zaragoza