Desde el año 1945, la Albert and Mary Lasker Foundation ha reconocido la labor investigadora de científicos y médicos que han contribuido de manera notoria al progreso de la investigación básica y clínica en el área de la salud.
Este año, 2019, los galardones (conocidos como los «nobel americanos» (ochenta y ocho premiados han sido posteriormente condecorados con los Premios de la Fundación Nobel) han reconocido en las tres áreas (investigación básica, investigación clínica y contribución social) los siguientes trabajos: descubrimiento de las dos estirpes fundamentales de células inmunitarias, desarrollo del primer anticuerpo monoclonal para el tratamiento del cáncer de mama; y acceso a las vacunas a millones de niños de los países más pobres del mundo.
Los emolumentos para cada área galardonada son de $250,000. La ceremonia de entrega se lleva a cabo en Manhattan, New York, cada 20 de septiembre.
Investigación básica: Max D. Cooper y Jacques Miller.
En el área de la investigación básica, los grupos de trabajo de Max D. Cooper y Jacques Miller, trabajando de manera independiente, hicieron posible el descubrimiento de dos clases de leucocitos inmunitarios: linfocitos B y linfocitos T
Cuando Jacques Miller comenzó a estudiar la leucemia linfocítica en la universidad de Londres (Reino Unido) durante la década de 1950, la inmunidad todavía no había adquirido cuerpo de doctrina. Se sabía que el sistema inmunitario tiene la capacidad de memorizar el contacto previo con un determinado patógeno, haciendo posible una respuesta más rápida y eficiente en contactos posteriores con el mismo microbio. También se sabía que el bazo y otros tejidos linfoides jugaban un papel fundamental tanto en la respuesta a las infecciones como en el rechazo a los trasplantes de tejidos y órganos. No se tenía claro qué papel desempeñaba el timo, a pesar de que esa modesta glándula, de entre 30 y 40 gramos de peso, próxima al esternón, alojaba una gran cantidad de linfocitos. Fruto de las investigaciones de Jacques Miller se descubrió una estirpe celular de linfocitos producidos en el timo, razón por que se designaron linfocitos T.
En la otra orilla del Atlántico, Max D. Cooper, a la sazón pediatra de la universidad de Minnesota (Estados Unidos), en la actualidad profesor de la facultad de Medicina en la universidad de Emory, observó que algunos trastornos hereditarios en niños parecían afectar a dos vías separadas del sistema inmunitario. Halló la respuesta mediante estudios experimentales en pollos.
Las gallinas tienen un timo y un órgano linfoide adicional llamado bolsa de Fabricio o «bursa Fabricius». El grupo de trabajo dirigido por Max D. Cooper descubrió que en los pollos recién nacidos los linfocitos se producen en el hígado y la médula ósea. A continuación, algunos linfocitos maduran en el timo, mientras otros lo hacen en la bolsa de Fabricio, un órgano caudal de las aves. [Hieronymus Fabricius es el nombre latinizado del anatomista italiano del siglo XVII Girolamo Fabrizi d’Acquapendente] Este hallazgo fue trascendental para descubrir que existían dos estirpes diferenciadas de linfocitos: linfocitos B y linfocitos T Los linfocitos T maduran en el timo; y los linfocitos B maduran en la médula de los huesos (en mamíferos), y en la bolsa de Fabricio (en las aves). Este descubrimiento fue la piedra angular sobre la que se desarrolló la inmunología y todas sus aplicaciones médicas.
Investigación clínica (Lasker-DeBakey Award): H. Michael Shepard, Axel Ullrich y Dennis J. Slamon.
Los tres investigadores (H. M. Shepard y Axel Ullrich, ambos en Genentech; y Dennis J. Slamon, en el departamento de oncología de la UCLA – Universidad California Los Ángeles) lograron el desarrollo de Herceptin® (Trastuzumab), el primer anticuerpo monoclonal para el tratamiento del cáncer de mama.
Las células plasmáticas (derivadas de los linfocitos B) sintetizan, expresan en su superficie y segregan los anticuerpos. Estos anticuerpos se engarzan a moléculas extrañas (antígenos), expresados en las membranas de células que han sufrido una deriva errónea, por ejemplo, una transformación maligna. Trastuzumab se diseñó específicamente contra la proteína HER2 (Human Epithelial Receptor – 2) que se expresa en la membrana algunas células tumorales.
En el año 1985, el grupo de trabajo dirigido por Axel Ullrich de Genentech, descubrió el gen que codifica una proteína que se expresa en las membranas de las células epiteliales humanas. Cuando un agonista específico se engarza a este receptor, se activan vías de señalización que dan lugar al crecimiento y división de las células epiteliales. En conformidad con este hallazgo, se designó al receptor HER2 (Human Epithelial Receptor).
Las investigaciones clínicas (Dennis J. Slamon, en la UCLA) notificaron que este receptor se expresa en aproximadamente el 30% de los carcinomas mamarios. Además, los cánceres de mama HER2 positivos son los más agresivos (de crecimiento más rápido).
Un análisis retrospectivo de las historias clínicas mostró que las mujeres con cáncer de mama portadoras de varias copias del gen que codifica HER2 sufrían una progresión más rápida del tumor que aquellas con una única copia del gen.
El razonamiento teórico era: si la sobreexpresión de HER2 en la membrana de las células tumorales estimulaba el crecimiento tumoral, el bloqueo farmacológico del receptor frenaría la progresión del cáncer.
Los grupos de trabajo dirigidos por Axel Ullrich y H. Michael Shepard desarrollaron un anticuerpo contra la parte expuesta (que sobresale de la membrana externa) del receptor HER2. Así fue como se obtuvo el Trastuzumab.
Tras los pertinentes ensayos clínicos, con resultados favorables, financiados por Genentech, se demostró que Trastuzumab, asociado con quimioterapia anticancerosa, frenaba la progresión de los cánceres de mama que expresaban el marcador tumoral HER2 (tumores HER2-positivos). La supervivencia de las pacientes tratadas postquirúrgicamente con Trastuzumab + quimioterapia era muy superior a la que se observaba cuando solo se trataban con quimioterapia postquirúrgica.
Trastuzumab puede dar lugar, en raras ocasiones, a insuficiencia cardiaca congestiva o accidente cerebrovascular.
Trastuzumab supuso un punto de inflexión en el tratamiento del cáncer de mama.
Más específicamente, Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (quimérico) frente a un epítopo del receptor HER2. Es una inmunoglobulina IgGκ que contiene regiones variables (las que se unen al antígeno, en este caso HER2) de origen murino. Estas regiones se engarzan con especificidad a HER2/neu, proteína receptora que se sobre-expresa en la membrana de determinadas células cancerosas.
La síntesis de esta proteína está codificada por el gen c-erbB2, también denominado neu.
HER2 es una proteína transmembrana que sobresale por ambos lados (interno y externo) de la bicapa lipídica de la membrana celular. Su peso molecular es de 185 kD [1 dalton ≡1 unidad de masa atómica].
Se trata de una tirosina-quinasa, que se representa como p185HER2. Su denominación (Human Epitelial Receptor) hace referencia a su notable homología con otros receptores proteicos de crecimiento epidérmico.
La proteína HER2 regula el crecimiento, la diferenciación y proliferación celular de manera fisiológica. Sin embargo, su sobreexpresión es causa, o consecuencia, de la transformación maligna (neoplásica) de la célula.
Trastuzumab actúa de preferencia sobre las células con elevada densidad de receptores HER2 en su membrana, esto es, sobre las células cancerosas; y no tanto sobre las células en las que la densidad de receptores HER2 se halla dentro del rango fisiológico.
La excesiva expresión del receptor HER2 ocurre entre el 25 y el 30% de los carcinomas mamarios. Diversos estudios han evidenciado que este receptor (marcador tumoral) es un excelente predictor del pronóstico de la enfermedad (progresión tumoral e índice de supervivencia).
Sin embargo, la elevada expresión de la proteína HER2 está asociada con otros parámetros que empeoran el pronóstico, tales como el número de células en estadio S del ciclo celular, ausencia de receptores de estrógenos y progestágenos, y número de nódulos axilares metastásicos..
La cuantificación de la expresión de la proteína HER2 se lleva a cabo mediante ensayo inmunohistoquímico denominado con el acrónimo CTA, de Clinical Trial Assay, usando anticuerpos monoclonales murinos frente al HER2.
La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense recomendó la aprobación de Herceptin® en el año 1998. En España se autorizó en el año 2000 (vial liofilizado) y en 2014 (solución inyectable de Trastuzumab-emtansina).
Premio Lasker-Bloomberg 2019: GAVI (Global Alliance Vaccines & Immunization).
GAVI, fundación público-privada, surgió en el año 2000 gracias a la financiación de la Bill & Melinda Gates Foundation, con el objetivo de suministrar vacunas infantiles a los países con bajos estándares de desarrollo. Uno de sus objetivos es conseguir, mediante negociaciones con los fabricantes, que los países pobres, puedan adquirir vacunas a precios razonables. Se consigue así ampliar la protección sanitaria mediante la vacunación generalizada de la población infantil.
GAVI exige a los gobiernos un pago por las vacunas en función de su renta per capita. De este modo, los países más pobres solo pagan 20 centavos de dólar por cada dosis; cifra que se incrementa en función de la renta de cada país, de tal manera que las naciones con rentas más elevadas asuman el coste de adquisición, financiando la compra por los países más pobres. La idea que subyace es solicitar la colaboración de los fabricantes, mediante una estrategia inteligente en la que cada una de las partes involucradas contribuye en función de sus posibilidades reales.
La estratagema ha funcionado: GAVI ha ayudado a vacunar a más de 760 millones de niños en 13 países. Es difícil saber cuántas vidas infantiles se han salvado. Según algunas estimaciones se ha evitado la muerte de 13 millones de niños.
El programa no solo incluye la vacunación, sino la capacitación de los trabajadores, la conservación de las vacunas en condiciones de calor y humedad en áreas sin electricidad; y la educación de las comunidades acerca del valor de la inmunización generalizada.
Zaragoza, a 19 de septiembre de 2019
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Zaragoza