Alprazolam es una benzodiacepina triazólica introducida durante la década de 1960, e indicada para el tratamiento de la ansiedad generalizada, sobre todo los ataques de pánico (crisis de angustia[1]). Es el psicofármaco más prescrito.
La presencia de la estructura triazólica otorga diferencias farmacológicas significativas en relación con el resto de las benzodiacepinas.
Su cinética se estudió de manera exhaustiva durante las décadas de 1980 y 1990 [2], [3]. Tras la administración de una dosis única de 1mg, la TMÁX se alcanza al cabo de entre 1 y 2 horas, con una CMÁX en el rango de 12-22μg/L, una T1/2 de 9 a 16 horas, y un aclaramiento plasmático de 0,7 a 1,5L/Kg, min.
La biodisponibilidad oral es elevada (~90%). La fracción de Alprazolam libre en plasma (no unido a proteínas) es de aproximadamente 30%.
La concentración plasmática es función lineal de la dosis administrada; no así, la biodisponibilidad ni la fracción libre en plasma, que se mantienen invariantes con las dosis.
Durante un tratamiento continuado, las concentraciones de equilibrio (steady-state) se alcanzan al cabo de entre 2 y 3 días, independientemente de la dosis prescrita.
Alprazolam se metaboliza en el hígado (citocromo P450). Al menos se han identificado 29 metabolitos, de los que solo dos (4-hidroxi-alprazolam, y α-hidroxi-alprazolam) tienen un efecto residual que apenas contribuye al efecto terapéutico.
Aproximadamente el 80% de una dosis se excreta en orina sin metabolizar.
Tras la administración sublingual, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan más tarde (2,8 horas) en comparación con la administración oral (1,8 horas). El resto de los parámetros farmacocinéticos no difirió entre ambas rutas de administración.
No se considera un medicamento seguro durante el primer trimestre de la gestación (aumento del riesgo de anormalidades congénitas). Tampoco se debe administrar durante la lactancia, dado que difunde a los canales lactóforos de la mama.
En pacientes ancianos (edad igual o superior a 65 años) se observa una reducción del aclaramiento plasmático con el consiguiente incremento de la T1/2.
La cinética del Alprazolam no difiere entre personas sanas y aquellas con diagnóstico de depresión.
Otras condiciones clínicas (verbigracia, hemodiálisis, insuficiencia hepática) o fisiológicas (obesidad) modifican el comportamiento cinético del Alprazolam. Para una información más pormenorizada, consulte la ficha técnica del fabricante.
Las formulaciones de liberación retardada disminuyen la velocidad de absorción (no la cantidad total absorbida) y la variabilidad de la concentración inter-dosis.
MECANISMO DE ACCIÓN.-
Alprazolam difunde muy bien al tejido cerebral, al traspasar la barrera hemática cerebral. El fármaco se engarza de modo no selectivo con el receptor GABA. Este receptor es muy complejo, formado por varias subunidades. Las distintas combinaciones de subunidades hacen predominante la acción sedante, ansiolítica y la pérdida de memoria anterógrada. Los receptores GABA en diferentes áreas del cerebro tienen distinta combinación de las diferentes subunidades.
Una de las consecuencias de la activación del receptor GABA es la facilitación de la entrada en las células de aniones cloruro (Cl‒). El GABA (ligando fisiológico del receptor homónimo, ácido ꝩ-aminobutírico) se engarza de modo no-selectivo a más del 30% de todas las sinapsis cerebrales, dando lugar a una inhibición generalizada de la actividad cerebral (acción sedante). El Alprazolam interacciona con el receptor en un lugar diferente del ligando fisiológico potenciando su acción agonista. Es un mecanismo similar al de las demás benzodiacepinas y los Z-Drugs.
La interacción de los receptores GABA con otros neurotransmisores de estructuras como el sistema límbico y el tronco cerebral contribuye a su acción ansiolítica, y explica (al menos parcialmente) el efecto antidepresivo del Alprazolam. Esta última [acción antidepresiva] es un rasgo diferencial del Alprazolam que la distingue del resto de las benzodiacepinas y los Z-Drugs.
Como se ha escrito al comienzo de esta revisión, Alprazolam es efectivo en el tratamiento de los ataques de pánico (crisis de angustia), ansiedad generalizada y depresión. Sin embargo, los antidepresivos SSIR (Selective Serotonine Inhibitors Re-uptake) son la primera línea de tratamiento antidepresivo, siendo el Alprazolam y los antidepresivos tricíclicos (ambos de similar eficacia) la segunda elección.
En los ataques de pánico (crisis de angustia), Alprazolam da lugar a una mejoría rápida durante la primera semana de tratamiento, reduciendo la ansiedad y los síntomas depresivos asociados al cuadro clínico, a la vez que disminuye la recurrencia de las crisis. Los antidepresivos tricíclicos y los SSIR, aun cuando son eficaces a largo plazo (entre 2 y 4 semanas de instaurar el tratamiento) pueden empeorar la sintomatología los primeros días. Este hecho es muy importante en la adherencia terapéutica. Un aspecto que juega en contra de los antidepresivos tricíclicos son sus efectos anticolinérgicos[4].
Una práctica habitual es instaurar un tratamiento inicial con antidepresivos SSIR y Alprazolam. Se consigue así controlar la sintomatología desde el primer día (mediante Alprazolam) en espera de que los SSIR ejerzan su efecto, retirando gradualmente el Alprazolam al cabo de entre 2 y 4 semanas.
Alprazolam también se ha demostrado eficaz para el tratamiento de la fibromialgia / fibrositis, administrado conjuntamente con Ibuprofeno[5].
Otras indicaciones (no incluidas en la ficha técnica del fármaco) incluyen: temblor esencial[6], fobia social[7] y disforia[8].
La terapia con Alprazolam se considera segura y bien tolerada. No hay riesgo de abuso ni dependencia (no se precisan incrementos de dosis para mantener el resultado clínico). Sin embargo, tras ciclos de más de 4 semanas, la interrupción del tratamiento se ha de llevar a cabo de manera gradual para evitar el «efecto rebote» en el que los síntomas pueden ser peores que antes de instaurar el medicamento. En algunas circunstancias, el beneficio del Alprazolam desaparece cuando se interrumpe el tratamiento. En estos pacientes, la psicoterapia conductual puede ser más beneficiosa dado que sus logros son más perdurables.
El comentario previo no se ha de aplicar cuando el Alprazolam se toma esporádicamente para el control sintomático de crisis de angustia esporádicas, y no bajo un protocolo de tratamiento reglado.
De los efectos adversos descritos, la somnolencia y sedación son los más frecuentes. Otros efectos adversos de tipo conductual son menos comunes y su estimación está en función de las escalas de valoración utilizadas.
Zaragoza, a 7 de septiembre de 2020
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Florentino Ballesteros, 11-13
50002 Zaragoza
[1] Según el DSM-IV los ataques de pánico (mejor denominarlos: crisis de angustia) se caracterizan por la súbita aparición de aprensión, miedo paralizante (terror) y sensación de muerte inminente. La somatización de las crisis de angustia se manifiesta por: palpitaciones, diaforesis, temblores, sensación de ahogo y/o atragantamiento, inestabilidad o mareo, opresión torácica, molestias abdominales, a veces con náuseas, parestesias, escalofríos o sofocos, y percepción de pérdida de autocontrol. No siempre se presenta el cuadro somático completo.
[2] Greenblatt D.J., et al. Alprazolam pharmacokinetics, metabolism and plasma levels. Clinical implications. J. Clin. Psychiatry 1993; 54(Suppl 10): 4-11.
[3] Greenblatt D.J., Wright E. Clinical pharmacokinetics of alprazolam. Therapeutic implications. Clin. Pharmacokinet. 1993; 24: 453-71.
[4] Algunos efectos anticolinérgicos incluyen: retención urinaria, midriasis, palpitaciones, sequedad bucal, estreñimiento y otros.
[5] Russell I.J., et al. Treatment of primary fibrositis/fibromyalgia syndrome with ibuprofen and alprazolam. Arth Rheum 1991; 34: 552-560.
[6] Gunal D.I., et al. New alternative Agents in essential tremor therapy: double-blind placebo-controlled study of alprazolam and acetazolamide. Neurol Sci 2000; 21: 315-317.
[7] Gelernter C.S., et al. Cognitive-behavioural and pharmacological treatments of social phobia. A controlled study. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 938-945.
[8] Christensen D.B., Benfield W.R. Alprazolam as an alternative to low-dose haloperidol in older, cognitively impaired nursing facility patients. J. Am. Geriatr. Soc. 1998; 46: 620-625.