MECANISMO DE ACCIÓN
Zolpidem, estructuralmente una imidazopiridina, se engarza, a semejanza de las benzodiacepinas, con el receptor GABA-GRSC (complejo γ-aminobutírico y canal de Cl–). El receptor, denominado en ocasiones, GABAA es un pentámero constituido por dos monómeros α, dos monómeros β y un monómero γ.
Zolpidem, a semejanza de las benzodiacepinas, se engarza al dímero formado por las subunidades α/γ.
Zolpidem es un medicamento hipnótico sin acción relajante muscular, ansiolítica o anticonvulsiva.
La nomenclatura actual distingue tres subtipos de receptor GABA-GRSC:
- BZ1 (también designado ω1): mayor densidad en el cerebelo.
- BZ2 (ω2): máxima densidad en médula espinal.
- BZ3 (ω3): predominante en los tejidos periféricos
En el córtex cerebral coexisten los receptores ω1 y ω2.
Todas las benzodiacepinas interactúan de modo no selectivo con los tres subtipos de receptores.
Zolpidem, en cambio, solo interacciona con el subtipo ω1 (evidencia mediante estudios autoradiográficos).
Partiendo de estas y otras observaciones, se asignan determinadas actividades farmacológicas a cada subtipo de receptor: hipnótica para la interacción con los receptores ω1, ansiolítica y relajante muscular para los receptores ω2 y ω3.
Flumazenilo (antagonista de los receptores benzodiacepínicos) también antagoniza la interacción del Zolpidem con el receptor ω1.
Zolpidem tiene una estructura química básica de imidazopiridina (no es, pues, una benzodiacepina sensu stricto).Tiene elevada afinidad por el subtipo de receptor ω1.
Administrado a dosis < 10mg, disminuye el tiempo de latencia para conciliar el sueño, así como su duración, sin alterar la arquitectura del sueño.
A dosis ≥ 10mg, reduce la fase de sueño REM (Rapid Eyes Movement).
Con independencia de la dosis administrada (intervalo de 2,5mg a >20mg) no causa insomnio reactivo tras interrumpir un tratamiento de corta duración (<10 días), ni da lugar a síntomas de retirada.
Zolpidem da lugar a amnesia anterógrada durante las 2 horas siguientes a su administración, razón por la que se prescribe como medicación preanestésica.
En animales (ratas), su acción sedante enmascara cualquier posible efecto ansiolítico. No se prescribe como ansiolítico, dado que no se ha constatado este efecto.
La eficacia del Zolpidem aumenta durante las primeras cuatro semanas de tratamiento continuado.
FARMACOCINÉTICA
Tras su administración oral, Zolpidem se absorbe rápida y completamente, si bien su biodisponibilidad es del 70% debido a un significativo efecto «de primer paso hepático».
Aun cuando se distribuye de modo preferente en los tejidos adiposo y glandular, no hay acumulación de fármaco, como se infiere del hecho de que su concentración máxima en plasma (CMÁX= 200mcg/ml tanto a las 2,2 horas de la administración) es idéntica tras la 1ª dosis o tras la dosis 15ª en un ciclo de tratamiento continuado.
Se une en gran medida a proteínas plasmáticas. Por esta razón, en caso de intoxicación, la diálisis es inútil, dado que el fármaco se elimina más rápidamente por metabolización hepática que por la propia diálisis.
Zolpidem se metaboliza por completo (~ 99%) a tres metabolitos carentes de actividad farmacológica (véase esquema). La cantidad de Zolpidem que se excreta sin metabolizar es < 1% de la dosis administrada.
Zolpidem atraviesa la barrera placentaria, excretándose en la leche materna.
Su Vida Plasmática Media (T1/2β) se halla en el rango 1,5 a 2,4 horas (estudios en voluntarios sanos). La Vida Media es más prolongada en ancianos, y más breve en niños.
Las concentraciones plasmáticas son más elevadas en mujeres que en hombres, si bien no está claro si ello se debe a mayor biodisponibilidad, a un metabolismo reducido, o ambas razones simultáneamente.
El aclaramiento plasmático (clearance) es 0,26L/h, Kg; y el Volumen Aparente de Distribución (VD) es 0,54L/Kg.
Se ha de reajustar la dosis prescrita en pacientes con cirrosis hepática (fallo hepático grave) y/o fracaso renal.
La farmacocinética del Zolpidem no se afecta por la raza, la presencia de alimento, consumo de alcohol o cafeína.
Todos los estudios clínicos han mostrado que, tanto como hipnótico como sedante preanestésico, es superior al placebo, y similar a muchas benzodiacepinas.
EFECTOS ADVERSOS
Administrado a dosis de hasta 20mg por la noche, Zolpidem se tolera bien por personas con insomnio.
Durante los ensayos clínicos previos a su aprobación, los efectos adversos notificados fueron: vértigo y aturdimiento (5,2%), cefalea (3,0%), y molestias gastrointestinales (3,6%).
La confusión y las caídas (por afectación psicomotriz) solo se observaron en pacientes ancianos cuando se administraban dosis elevadas (≥20mg).
La amnesia anterógrada (no propiamente un efecto adverso) es independiente de la edad del paciente.
Se recomienda no conducir el día siguiente a la toma del Zolpidem en formulaciones de liberación retardada.
POSOLOGÍA DEL ZOLPIDEM
En personas por debajo de 65 años, la dosis inicial es de 10mg. La dosis de mantenimiento se puede incrementar hasta 15 o 20mg cada noche, si no se consigue el efecto deseado con la dosis de 10mg.
En pacientes de 65 años o más, la dosis inicial será de 5mg, considerando la dosis de 10mg como máxima en este grupo poblacional.
En cualquier caso, lo recomendable es usar la dosis eficaz más baja posible.
Como se ha escrito bajo el epígrafe «Farmacocinética», los pacientes con fallo renal y/o hepático grave han de ser tratados con dosis 50% más bajas que las que les corresponderían en función de su grupo de edad.
ZOLPIDEM COMO FÁRMACO HIPNÓTICO
Esta imidazopiridina de inicio de acción rápida y duración breve es un excelente hipnótico: disminuye el período de latencia (conciliación del sueño), número de despertares nocturnos, al mismo tiempo que mejora la percepción del descanso (sueño reparador).
No da lugar a insomnio de rebote tras la interrupción de tratamiento, ni efectos residuales (disminución de la atención) al día siguiente a la toma del fármaco.
A dosis no superiores a 10mg, Zolpidem no modifica el patrón de sueño fisiológico. Con dosis ≥10mg, disminuye la duración del sueño REM.
Zolpidem no interfiere con la función respiratoria, excepto en pacientes con apnea del sueño.
En resumen: Zolpidem es un hipnótico «puro», carente de efectos ansiolítico, relajante muscular y anticonvulsivo.
Zolpidem se formula como sal del ácido tartárico: tartrato de Zolpidem. El laboratorio francés Synthélabo solicitó la patente de la molécula en el año 1984. Se le concedió tres años después, 1987. Algunos años más tarde, Synthélabo se integró en la multinacional farmacéutica francesa Sanofi Aventis. Los derechos de venta en exclusividad vencieron en el año 2007, coexistiendo desde entonces la marca original, Stilnox®, con numerosas versiones genéricas.
A comienzos del año 2015, el grupo de trabajo dirigido por M.J. Millet, adscrito a la universidad Nôtre Dame, de París descubrió inesperadamente que Zolpidem inhibe la replicación de Mycobacterium tuberculosis, germen causal de la tuberculosis. Algunos estereoisómeros del Zolpidem son más inhibidores de la micobacteria tuberculosa que otros. Se ha abierto una línea de investigación que, partiendo de la estructura del Zolpidem, buscará posibles moléculas tuberculostáticas.
Zaragoza, a 26 de febrero de 2019
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Florentino Ballesteros, 11-13
50002 Zaragoza