El 30 de abril de 1955 dos trabajos[1] [2] publicados en el mismo número de la revista JAMA (Journal of the American Medical Association) informaban del desarrollo de un nuevo tranquilizante mucho más seguro que los barbitúricos. Si bien los dos trabajos no concitaron excesiva atención, la comercialización del nuevo fármaco, Meprobamato, terminó despertando un inusitado interés. Durante el simposio anual de la American Psychiatry Association (APA), que tuvo lugar al mes siguiente (mayo 1955) la noticia [de comercialización del Meprobamato] fue la más comentada entre los asistentes. Se recuerda que la frase más escuchada durante el simposio era: Have you Heard of Miltown? I Heard is terrific. Safer and more effective than Chlorpromazine or Reserpine for neurotics and other non-psychotics. (¿Has oído [hablar] del Miltown? Es estupendo. Más seguro y efectivo que la Clorpromacina o Reserpina para neuróticos y otros [pacientes] no-psicóticos. [Miltown, nombre comercial del Meprobamato en Estados Unidos,, era la ciudad del estado de New Yersey, en que Wallace Laboratories fabricaba el medicamento],
La popularidad del Meprobamato fue enorme, trascendiendo el ámbito médico, llegando ocupar portadas en revistas de divulgación como Time y Newsweek.
La imposibilidad de Wallace Laboratories para satisfacer toda la demanda, hizo que Wyeth comercializase su propio Meprobamato registrado como Equanil®. Durante más de una década fue el fármaco tranquilizante más prescrito en todo el mundo.
Las prescripciones declinaron cuando se comenzaron a notificar problemas de abuso, síntomas de abstinencia, tolerancia y algunos casos de sobredosis mortales. Ello lo acercaba al perfil de seguridad de los barbitúricos, y lo relegaba a un segundo plano en relación a las recién comercializadas benzodiacepinas.
Entre los meses de febrero y julio del año 1955 Frank J. Ayd Jr publicó varios trabajos sobre la Clorpromacina[3] [4], incluido uno en el que prescribía dosis elevadas[5] (700mg a 2,5g diarios) del neuroléptico.
En abril de 1955 se celebró en Barcelona la primera reunión mundial sobre la Clorpromacina; y pocos meses después (junio 1955) Smith Kline and French (hoy día: GlaxoSmithKline Pharma) organizó un importante simposio en Philadelphia, Estados Unidos durante el que se consensuó un texto titulado “Chlorpromazine and Mental Health”, que sirvió borrador para que el Congreso [de Estados Unidos] iniciase la redacción de la Mental Health Act, aprobada en 1983.
Durante el siguiente otoño (1956) tuvieron lugar varias conferencias internacionales sobre Clorpromacina y Reserpina. Una de ellas es la que tuvo lugar en París (First International Coloquium on Chlorpromazine and Neuroleptics Drugs in Psychiatric Therapies).
Los estudios que condujeron al descubrimiento del primer medicamento útil para el control farmacológico de la esquizofrenia y otras manifestaciones psicóticas se iniciaron en el hospital Sidi Abdallah, próximo a Bizerte, ciudad portuaria cercana a Túnez en abril de 1949. Túnez fue protectorado francés desde 1881 hasta su independencia en 1961. Durante esos años, Henry Laborit, ejercía como cirujano militar de la Armada francesa. Había nacido en Hanói, Vietnam (entonces colonia francesa) en 1914. Durante sus ensayos con medicamentos antihistamínicos para reducir el shock asociado a las intervenciones quirúrgicas ensayó un fármaco entonces recién sintetizado, la Clorpromacina,
Henry Laborit observó que la administración de antihistamínicos (sobre todo Prometacina) mejoraba el estado anímico de los pacientes, permitiendo el uso de menores dosis de Morfina. El asunto quedó relegado durante algunos años.
Sin embargo, cuando H. Laborit comenzó a trabajar en el hospital militar Val-de-Grâce (París) retomó sus investigaciones sobre los efectos centrales (sobre el Sistema Nervioso Central) de los antihistamínicos. En colaboración con el anestesista Pierre Huguenard observaron que los antihistamínicos menguaban el cociente metabólico[6] disminuyendo la temperatura corporal y, consiguientemente, la cantidad de anestésico necesario y los riesgos asociados a la cirugía.
Siguiendo la línea de investigación, Simone Courvoisier estudió diversos derivados de la fenotiacina, estructura sintetizada por Paul Charpentier. Algunos de los derivados fenotiacínicos se desecharon como potenciales medicamentos antihistamínicos debido a su potente acción sedante (un efecto adverso para un fármaco antialérgico).
Una de las sustancias sintetizadas fue fenetiacina (ahora denominada promacina; y un análogo clorado ésta fue la Clorpromacina, sintetizada en diciembre de 1950. Muy pronto se hizo evidente su poderosa acción sedante y su baja toxicidad.
En la primavera de 1951 Henri Laborit recibió las primeras muestras de la nueva molécula. Tras breves ensayos en animales, incorporó esta molécula a su «cóctel pre-anestésico», del que también formaban parte Prometacina y un análogo de la fenecetina denominado Etacina[7]. Enseguida se hizo evidente que el llamado cóctel lítico era muy beneficioso tanto antes de la cirugía (despreocupación emocional del paciente) como en el postoperatorio (prevención del shock quirúrgico).
El cóctel lítico (durante algún tiempo referido como «cóctel Laborit») se usó de modo rutinario en el hospital Val-de-Grâce.
Cuando se administró a un paciente con enfermedad maníaco-depresiva (hoy se diría enfermedad bipolar), el enfermo se calmó durante varias horas. Aun cuando la acción era paliativa, no curativa, la mejoría de su estado hizo posible que se le diese de alta al cabo de varias semanas.
La eficacia de la Clorpromacina quedaba enmascarada por los otros dos constituyentes del cóctel [Laborit], de tal suerte que los estados maníacos de la enfermedad bipolar se continuaban controlando mediante el electrochoque.
Pierre Deniker, gracias a muestras entregadas por el laboratorio Rhône-Poulenc (hoy: Sanofi Aventis), estudió detalladamente la Clorpromacina en régimen de monoterapia.
Pierre Deniker y Jean Delay dirigieron un ensayo clínico en el que tomaron parte 38 pacientes, demostrándose la eficacia de la Clorpromacina en pacientes psicóticos, bipolares (en fase maníaca) y pacientes agitados. Era un fármaco sedante sin efecto hipnótico. De hecho durante algunos años se les denominaba [a los neurolépticos] «tranquilizantes mayores».
La Clorpromacina muestra su máxima eficacia en los síntomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones, delirio, agresividad)[8] con mínimos efectos sobre los síntomas negativos de la enfermedad (retraimiento social y anhedonia). Una característica notoria de la Clorpromacina es la indiferencia motora (acinesia), que indujo a P. Deniker y J. Delay a introducir el término neuroléptico para la Clorpromacina y derivados.
El laboratorio Rhône-Poulenc (hoy: Sanofi Aventis) comercializó la Clorpromacina con el nombre de Largactil® en el otoño de 1952.
La introducción de la Clorpromacina en la praxis médica no fue una tarea sencilla. Aquellos que abogaban a favor del fármaco confrontaban la oposición de los que defendían la preeminencia de las terapias psicodinámicas, la psicoterapia y el psicoanálisis.
New York fue el primer estado estadounidense que comenzó a usar Clorpromacina. La primera observación, a la par que un argumento a favor del uso del fármaco, fue la reducción del número de pacientes (sobre todo esquizofrénicos) que requerían atención hospitalaria.
Al principio se dio por sentado que la Clorpromacina era más eficaz para el control de las crisis agudas que para el tratamiento del paciente crónico. Se notificaban casos de personas que volvían a hablar tras periodos de mutismo de 5 a 10 años[9].
La estructura química de la Clorpromacina comenzó a ser manipulada en los laboratorios al objeto de sintetizar otras fenotiacinas más potentes (peso: peso) y que, además, fueran menos sedantes, menos anticolinérgicas y con una incidencia menor de convulsiones o discrasias sanguíneas. Sin embargo, la mayor potencia de las nuevas moléculas neurolépticas incrementaba de modo parejo el riesgo de reacciones extra-piramidales (seudoparkinsonismo).
A mediados de la década de 1950 los directivos de Schering Corporation conocieron que Charles Revon estaba adquiriendo acciones del laboratorio con objeto de tomar el control. Francis Bacon, a la sazón presidente de Schering decidió cambiar sus acciones por un modesto laboratorio, White Laboratories. En esa época Schering estaba preparando la comercialización de Flufenacina, la más potente de todas las fenotiacinas, y que continúa siéndolo 70 años después.
White Laboratories vendía principalmente productos pediátricos y vitaminas, era una subsidiaria de Squibb, empresa que tenía patentado un único medicamento psicoactivo, el neuroléptico Triflupromacina, que copaba una mínima fracción del mercado de los neurolépticos. Así, White y Squibb decidieron compartir Flufenacina, comercializándolo cada laboratorio con su propio nombre de fantasía: Permitil® (White Laboratories) a dosis de entre 0,25 y 1mg para pacientes ambulatorios; y Prolixin® (Squibb) a dosis de 1, 2 y 5mg para pacientes hospitalizados.
Squibb no solo tenía los derechos de comercialización de Flufenacina oral, sino de diversas preparaciones inyectables (intramusculares e intravenosas). Squibb había desarrollado, y patentado, la técnica de esterificación que le posibilitaba la formulación de preparaciones depot. De hecho, Squibb fue la primera empresa farmacéutica que desarrolló preparaciones galénicas depot de neurolépticos: Flufenacina enantato y Flufenacina decanoato. Otros laboratorios prepararon formulaciones depot de neurolépticos.
Zaragoza, a 8 de junio de 2020
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Zaragoza
[1] Selling L.S. Clinical Study a new tranquilizing drug: Use of Miltown (2-methyl-2—propyl-1,3-propanediol dicarbamate) JAMA 1955; 157: 1594-1596.
[2] Borrus J.C- Study of effects of Miltown (2-methyl-2..propyl-1,3-propanediol-dicarbamate) JAMA 1955; 157: 1596-1598.
[3] Ayd F.J. Jr. A critique of Chlorpromazine and Reserpine therapy. Tranquilizing Drugs 1955: 173-181.
[4] Ayd F.J. Jr. The physiologic and neurologic action of Chlorpromazine. In Psychiatric Research Reports I. American Psychiatric Association 1955: 14-24.
[5] Ayd F.J. Jr. Large doses of Chlorpromazine in the treatment of psychiatric patients. Dis. Nerv. Syst. 1955; 16: 146-149.
[6] Cociente metabólico: cociente entre el O2 consumido y el CO2 generado durante el metabolismo.
[7] Sinonimiasde la Etacina: Demerol (= Petidina= Dolantina).
[8] Responsibles de la mayoría de los ingresos hospitalarios.
[9] Godman D. The effect of Chlorpromazine on severe mental and emotional disturbances. In Chlorpromazine and Mental Health. Philadelphia, Lea & Febiger 1955: 19-40.