La revista New England Journal of Medicine ha publicado un estudio sobre un novedoso fármaco que disminuye drásticamente los niveles de colesterol en plasma. El estudio ha sido financiado por Amgen, fabricante del medicamento, Repatha® (Evolocumab). [Amgen es apócope de Applied Molecular Genetics].
Los resultados del estudio han mostrado que la disminución de las concentraciones plasmáticas de colesterol tiene su correlato en una reducción de la probabilidad de ataque cardíaco o ictus.
El estudio ha costado alrededor de 1 billón de dólares, y se ha presentado en el simposio anual de la American College of Cardiology (2017). [Recuérdese la paridad: cuando se habla de 1 billón de dólares se ha de transcribir en 1 millardo de euros, suponiendo la equivalencia de ambas monedas].
Evolocumab pertenece a la clase farmacológica de los «inhibidores de PCSK9». Los medicamentos de esta clase logran reducciones de los niveles de colesterol nunca vistos con otros fármacos, incluso con las dosis más elevadas de las estatinas más novedosas. [Estatinas es la denominación al grupo farmacológico de los «inhibidores de la enzima hidroximetil-glutaril~CoA-reductasa»]. A modo de ejemplo adjuntamos link de informe técnico sobre Rosuvastatina.
Se ha comercializado otro medicamento (Arilocumab – Praluent® -) perteneciente al grupo de los «inhibidores de la enzima PCSK9», comercializado conjuntamente por Sanofi Aventis y Regeneron Pharmaceuticals.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS «INHIBIDORES DE PCSK9»
PCSK9 («Proto-Convertasa-Subtilisina-Kexina-9») es un agonista de los receptores para LDL en la membrana de las células, sobre todo en los hepatocitos. El complejo «receptor LDL-PCSK9» se internaliza en las células, siendo degradado en los lisosomas. [Los receptores de LDL, abreviadamente LDL-R, también captan el colesterol unido a las LDL, esto es, LDL-C. El complejo «LDL-R ↔ LDL-C» también se internaliza y degrada en los lisosomas. El mecanismo de los «inhibidores de PCSK9» consiste en unirse a la enzima PCSK9 que de esta manera no puede engarzarse a los receptores para LDL. Como resultado aumenta la disponibilidad de receptores de membrana para captar las partículas LDL-Colesterol circulante (véase esquema).
Los «inhibidores de la enzima PCSK9» representan un progreso de magnitud como poco similar al que representó el grupo de las estatinas a partir de la década de 1980. La trascendencia de este nuevo grupo farmacológico en el ámbito de la salud se justifica si se tiene en cuenta que en conjunto la enfermedad cardiovascular es la cuarta causa de muerte en los países desarrollados.
Las estatinas se comercializan hoy día en versiones genéricas, muy baratas. Por el contrario el tratamiento con los nuevos medicamentos «inhibidores de la enzima PCSK9» tiene un precio de lista de $14,523 (catorce mil quinientos veintitrés dólares anuales). El verdadero problema no es farmacológico sino financiero. Si estos tratamientos terminan por implantarse, como parece probable, ¿cómo se paga la factura?
Hasta ahora las compañías aseguradoras se han mostrado contrarias a pagar los tratamientos con Evolocumab (Repatha®) y Arilocumab (Praluent®), arguyendo que no existía evidencia indubitada de que la drástica disminución de los niveles de colesterol plasmático (sobre todo la versión más perjudicial, esto es, el «LDL-Colesterol») tuviese su traslación en una reducción demostrada del riesgo de ataques cardíacos e ictus. [LDL es el acrónimo en inglés de Low Density Lipoproteins]. El trabajo recién publicado debería mover a un replanteamiento de las reticencias de las compañías aseguradoras y los servicios públicos de salud. Sin embargo, contraatacan exigiendo que los fabricantes demuestren que verdaderamente se produce una disminución de la mortandad de origen cardiovascular. Estas nuevas exigencias han hecho caer el valor de las acciones de los fabricantes (Amgen y Regeneron) en el mercado continuo de Wall Street.
Analistas financieros estiman que las compañías aseguradoras tendrían que pagar alrededor de 1 millón de dólares para prevenir un solo accidente cardiovascular (infarto o ictus). Si bien parece inevitable que la prescripción de estos «inhibidores de PCSK9» aumente, su generalización debería ser gradual. De momento se ha tensado la relación entre beneficio clínico del paciente y coste económico asociado a esta mejora. En este punto, hasta la semántica es importante, debatiéndose si la frase «sólidos beneficios del ensayo» significa «reducción de riesgo».
El estudio justificativo de este artículo involucró a 27.564 participantes, de ambos sexos. El 80% habían sufrido un ataque cardíaco, y el 20% restante tenían historia clínica de ictus o dolor anginoso en piernas y/o pies derivado de obliteración arterial o arteriolar. Todos los participantes estaban en tratamiento con dosis óptimas de estatinas en versiones comerciales genéricas. Todos tenían valores promedio de LDL-Colesterol de 92mg% (<100, y por lo tanto consideradas óptimas). [mg% es igual que mg/dl]. Al haber sufrido accidentes cardiovasculares o sintomatología premonitoria estaban catalogados como pacientes de «riesgo elevado».
Se dividieron aleatoriamente en dos grupos: los pacientes del primer grupo se auto-inyectaron Repatha® (Evolocumab) con periodicidad mensual; y el segundo grupo se auto-inyectaba placebo con idéntica frecuencia. Todos los pacientes continuaron su tratamiento con estatinas («inhibidores de la enzima hidroxi-metil-glutaril~CoA-reductasa»). Los pacientes del primer grupo (grupo de estudio) redujeron sus valores de LDL hasta ¡30! Una cuarta parte de los pacientes del grupo de estudio (tratados con Evolocumab) tuvieron valores de LDL-Colesterol ≤19.
Según estimaciones de Amgen, fabricante y comercializador de Repatha®, alrededor de 11 millones de norteamericanos son susceptibles de ser tratados con el medicamento. Se incluyen no solo los pacientes que cumplen los criterios de inclusión en el estudio comentado, sino las personas con una condición genética denominada «hipercolesterolemia familiar», que se asocia con valores extraordinariamente altos de LDL que conllevan asociado un riesgo muy importante de accidentes cardiovasculares, sobre todo ataques cardíacos e ictus.
Amgen arguye que el elevado coste del tratamiento con Repatha® (Evolocumab) se debe contextualizar considerando los costes asociados con las patologías evitables con estos fármacos. Sin embargo no se debe obviar que la administración de estos medicamentos han de mantenerse de por vida.
Para los cardiólogos el estudio plantea la cuestión de cuánto hay que disminuir los valores de LDL-Colesterol. La respuesta parece ser: todo lo posible.
Los resultados de este estudio sustentan esta hipótesis: no parece existir un valor mínimo para la concentración del colesterol asociado a las lipoproteínas de baja densidad, abreviadamente, LDL-Colesterol (escrito de manera habitual LDL).
No obstante algunos expertos dejan entrever un posible conflicto de intereses. Amgen, el fabricante del medicamento, financió el estudio, ayudo en su diseño, llevó a cabo la recopilación y el procesamiento estadístico de los datos; e incluso ayudó en la redacción de la publicación del artículo en la revista (New England Journal of Medicine). Sin embargo, el análisis de los datos fue realizado por un equipo independiente de investigadores académicos, dirigidos por Marc S. Sabatine, responsable del grupo de investigación cardiovascular designado por el acrónimo TIMI, en el Brigham and Women’s Hospital, adscrito a la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard.
Los pacientes incluidos en el grupo de estudio recibieron Repatha® (Evolocumab) durante 2,2 años. La mortalidad y morbilidad por causa cardiovascular se redujo un 20% al finalizar el primer año de tratamiento; y aproximadamente un 25% al cabo de dos años.
La disminución de eventos cardiovasculares adversos se redujo un 15% cuando se usó como criterio un riesgo combinado de diversas situaciones (mortalidad de origen cardiovascular, hospitalización por dolor torácico o necesidad de un stent para reabrir una arteria obliterada). El número de pacientes del grupo de estudio (tratados con Evolocumab) que tuvieron un evento adverso de tipo cardiovascular fue de 1.344, versus 1.563 en el grupo placebo.
La reducción absoluta del riesgo de ataque cardíaco o ictus fue de 1,3% al cabo de un bienio; y de un 2% al finalizar un trienio.
Otra lectura de los resultados es la siguiente: como promedio, 74 pacientes de «alto riesgo» tendrían que ser tratados durante dos años para prevenir un accidente cardiovascular (ataque cardíaco, ictus o muerte por causa cardiovascular); al cabo de tres años habría que haber tratado a 50 pacientes para lograr el mismo resultado (evitar un evento cardiovascular); y, por extrapolación, al cabo de un lustro haría falta tratar a 17 pacientes para evitar un grave problema cardiovascular.
El único efecto adverso notificado en el transcurso del estudio fue una leve incidencia de eritema y prurito en el lugar de inyección (incidencia de 2,1% vs 1,6% en el grupo placebo). Este leve efecto secundario no fue óbice para continuar con el tratamiento en todos los casos.
Algunas advertencias acerca de un supuesto riesgo de diabetes o pérdidas de memoria, no se observaron durante la realización del estudio clínico.
Muchos pacientes catalogados de «alto riesgo» no esperaron la publicación de los resultados y continuaron tratamiento con Repatha® tras finalizar el ensayo clínico.
¿Nos hallamos en la antesala de la desaparición de las estatinas como tratamiento electivo de la hipercolesterolemia o su relegación a un papel marginal? A la luz de este estudio, y otros por venir, parece muy probable.
Zaragoza, a 21 de marzo de 2017
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
FARMACIA LAS FUENTES
ZARAGOZA