La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa que da lugar a la pérdida progresiva e irreversible de La musculatura voluntaria, de la que dependen funciones tan básicas como la masticación, deambulación, respiración, deglución y dicción. Estos, y otros síntomas, son resultado de la pérdida de inervación de las neuronas motoras sobre la musculatura esquelética. Faltos de estímulos que los mantengan activos, los músculos experimentan una debilidad progresiva hasta que el enfermo es incapaz de hablar, masticar y deglutir, caminar, e incluso respirar sin ayuda mecánica.
La esclerosis lateral amiotrófica, más conocida por su acrónimo ELA (ALS, en inglés – Amiotrophic Lateral Sclerosis -) adquirió entidad nosológica en el año 1869 tras su descripción por el neurólogo francés Jean Martin Charcot (1825-1893). La enfermedad suele debutar entre la cuarta y séptima década de vida, si bien se presentan casos fuera de ese rango de edad. En el mundo anglosajón también se le conoce como «enfermedad de Lou Gehrig» (1) en referencia al famoso jugador de béisbol norteamericano.
La incidencia de la enfermedad en España, según la Asociación Española de la ELA es de algo más de 2.800 personas, si bien estimaciones más fiables sitúan su incidencia en aproximadamente 4.000 personas, dado que no todos los centros hospitalarios han aportado información a la encuesta revELA.
En Estados Unidos, según el CDC (Centers for Disease Control and Prevention) el número de casos es de aproximadamente 15.000, cifra que muchos expertos creen que habría que duplicar para una estimación más realista. Se sigue catalogando como una enfermedad rara, más en razón de su corta expectativa vital tras el diagnóstico, que por el número de afectados. La esclerosis lateral amiotrófica es mucho más común de lo figura en las estadísticas publicadas.
A lo largo de la vida la probabilidad de desarrollar esclerosis lateral amiotrófica es 1/400, similar al de la esclerosis múltiple, otra enfermedad neurodegenerativa.
La supervivencia de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica tras el diagnóstico varía entre 3 y 5 años; apenas un 10% de los pacientes sobreviven más de una década tras el diagnóstico inicial. Hay, no obstante, algunas excepciones. Tal vez el más conocido es el astrofísico Stephen Hawking quien contrajo la enfermedad a la edad de 21 años, hace casi medio siglo. Cuando se redacta este artículo (diciembre 2017) continúa con vida.
De manera inexplicable la enfermedad ha afectado especialmente a tres grupos de personas: jugadores de fútbol italiano (2) veteranos de la Primera Guerra del Golfo (3) (tras la invasión de Kuwait por Iraq en agosto de 1991), y habitantes de la isla de Guam, hoy territorio ultramarino norteamericano, y antes de 1898 parte de la colonia española de Filipinas.
Los síntomas iniciales de la «esclerosis lateral amiotrófica» suelen ser sutiles e indefinidos, achacándose a situaciones triviales, tales como exceso de trabajo, falta de sueño, estrés o una dieta pobre. Sin embargo, la destrucción de las neuronas motoras se inicia mucho antes de que se haga evidente la sintomatología clínica inequívoca. Dado que el cerebro tiene muchas estructuras redundantes, casi la tercera parte de las neuronas motoras se han destruido cuando se hace manifiesta la pérdida de masa muscular.
Los signos iniciales dependen de los grupos de neuronas motoras que se afectan primero. En aproximadamente el 70% de los enfermos los primeros síntomas son debilidad en piernas y brazos. Son frecuentes los tropiezos, la inestabilidad, rigidez, dificultad en la deambulación, abrir una jarra o girar una llave. En aproximadamente el 25% de los casos los primeros músculos afectados son los faciales, bucales y de la garganta. La expresión clínica es la dificultad de degluión y disartria. En el 5% de los enfermos, los músculos del tronco son los primeros involucrados. Con independencia de donde se observen los signos y síntomas iniciales, muy pronto todos los movimientos voluntarios se ven afectados.
Los pacientes mantienen el control de las funciones vesicales e intestinales, junto con los movimientos oculares, hasta estadios muy avanzados de la enfermedad.
Los nervios sensoriales y autonómicos conservan su funcionalidad, de tal manera que los pacientes pueden oír, ver, oler y gustar. Sin embargo, sus dificultades de deglución pueden causarles trastornos de aspiración al no poder tragar su propia saliva, y terminan precisando la implantación de sondas nasogástricas para recibir alimentación enteral.
La esclerosis lateral amiotrófica «atrapa» a quien la padece en un cuerpo incapaz de responder a sus estímulos.
Más de la mitad de los enfermos mantienen su competencia mental, convirtiéndose en testigos de su declive físico. No obstante, entre un 10% y un 15% desarrollan demencia frontal – temporal. En estas circunstancias los pacientes se comportan retraídos, apáticos, desinhibidos, distraídos y con ecolalia, estereotipia gestual y ecopraxia.
Solo en un porcentaje muy pequeño, alrededor del 5%, subyacen causas genéticas; en el resto, la gran mayoría, se desconoce el desencadenante de la enfermedad.
- Un estudio publicado en JAMA Neurology (4) realizado por investigadores del Methodist Neurological Institute, en Houston, Texas, halló que la disminución de la inflamación mediante la modificación de determinadas células inmunes, parece retrasar la progresión de la enfermedad en sus estadios iniciales.
- Un segundo (5) estudio realizado en ratones y Drosophila melanogaster («mosca del vinagre» o «mosca de la fruta») por investigadores de la Facultad de Medicina de la universidad de Stanford descubrieron que la supresión de una proteína denominada ataxina-2 aumenta la resistencia frente a la esclerosis lateral amiotrófica. Una curiosa observación llevada a cabo por Lindsay Becker mostró que la remoción completa de ataxina-2 permitía a los ratones vivir cientos y cientos de días en lugar de lo habitual en estos animales, alrededor de 1 mes.
- Otra tercera línea de investigación (6) llevada a cabo en la Facultad de Medicina de la universidad de Harvard mostró que la administración de una sustancia denominada necrostatin-1 restauraba la vaina de mielina que se había dañado experimentalmente mediante la enzima RIPK1.
- Un grupo de investigadores encabezado por Jeffrey Milbrandt, profesor de Genética en la universidad de Washington, en San Luis, ha modificado genéticamente ratones que sintetizan cantidades anormalmente elevadas de NAD (acrónimo de Nicotinamida Adenina Di-nucleótido). A través de un mecanismo desconocido, las concentraciones elevadas de NAD protegen a las neuronas motoras. Se indagan potenciales moléculas que potencien o dinamicen esta ruta metabólica. No solo resultarían potencialmente útiles para la esclerosis lateral amiotrófica, sino para muchas otras enfermedades neurodegenerativas. (7).
Otro grupo de investigación de la universidad católica de Lovaina (Bélgica), dirigido por Peter Carmeliet, han conseguido ratones transgénicos incapaces de sintetizar el «Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular» (VEGF, de Vascular Endothelial Growth Factor). Esta proteína es fundamental en la angiogénesis. De modo imprevisto, los ratones que no sintetizaban VEFG desarrollaron un trastorno de las neuronas motoras. Con la colaboración de la empresa Oxford Biomedica se intentó administrar VEGF usando virus como vectores para sortear la barrera hemática cerebral. Las terminales sinápticas de las neuronas motoras captaron el virus, liberándose el VEGF en suficiente cantidad para retrasar la aparición y frenar la progresión de la patología (8) neurodegenerativa en los múridos. Diversos experimentos en humanos con esclerosis lateral amiotrófica han evidenciado niveles de VEGF excepcionalmente bajos. En la actualidad, el grupo de trabajo dirigido por Peter Carmeliet trabaja con la compañía farmacéutica sueca NeuroNova para desarrollar ensayos clínicos con esta proteína.- La proteína IGF-1, acrónimo de Insulin Growth Factor tipo 1 («Factor de Crecimiento Insulínico») protege la integridad nerviosa. Sus acciones son muy notorias tanto en las neuronas motoras en cultivo celular, como en modelos experimentales animales (9). Un grupo de investigación del Instituto Salk (creado por Jonas Salk, descubridor de la vacuna inyectable contra la polio), en San Diego, California, Estados Unidos, han logrado inyectar IGF-1 vehiculizado en virus modificados, a ratones portadores de la mutación de la enzima «superóxido-dismutasa» que habían desarrollado un cuadro clínico similar a la esclerosis lateral amiotrófica Este tratamiento experimental aumentó la esperanza de vida de estos ratones en un 30% aproximadamente. Se ha concluido un ensayo clínico con IGF-1 (9). Se sabe que el ejercicio físico moderado no violento incrementa los niveles de IGF-1. Cabe prever que la asociación de ejercicio físico y administración exógena de IGF-1 tenga un efecto aditivo o sinérgico.
- La terapia con células madre (10) representa una prometedora línea de investigación. Algunos experimentos indican que el injerto de «células madre» no solo podría suplir las neuronas dañadas, sino frenar la degeneración de aquellas que mantienen algún grado de funcionalidad.
- La técnica del «ARN de interferencia» (11) también es esperanzadora. Experimentos realizados por Aebischer y Arrouz, de Oxford Biomedica, han demostrado que la tecnología del «ARN de interferencia» podría frenar la progresión de la enfermedad en ratones con la mutación de la enzima «superóxido-dismutasa».
En la actualidad solo existen dos medicamentos aprobados en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica: Riluzol (12) (Rilutek®) y Edavarone (Radicava®) (13); y otros dos fármacos en fase de investigación preclínica: Masitinib (14) y Tirasemtiv (15).
Riluzol contrarresta las elevadas concentraciones del neurotransmisor glutamato en el sistema nervioso.
Edavarone, un captador de radicales libres, ha de administrarse por infusión intravenosa en ciclos de 10 días cada 2 semanas. Su reciente aprobación (5 de mayo de 2017) por la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana se sostiene en base a los resultados de un estudio de seis meses realizado en pacientes japoneses. Edavarone ha mostrado enlentecer la progresión de la enfermedad, pero no se conoce su efecto sobre la supervivencia. El coste anual de tratamiento en Estados Unidos es de $145,000.
Masitinib es un «inhibidor de la enzima tirosina-quinasa». Se halla en estudio, no solo para la esclerosis lateral amiotrófica, sino para diversos procesos neoplásicos (tumores del tejido estromal gastrointestinal, pancreático; así como contra el mieloma múltiple; y en diversas enfermedades autoinmunes con importante componente inflamatorio, tales como asma, mastocitosis y artritis reumatoide. [Mastocitosis: término genérico para un signo común a un conjunto de enfermedades, caracterizado por la acumulación de mastocitos, una estirpe de células inmunitarias. Por su aspecto hinchado en el examen microscópico, Paul Ehrlich las denominó inicialmente como «células cebadas», hoy día mastocitos, derivada de la palabra alemana mast, que significa pienso].
Tirasemtiv (CK-2017357) (15), desarrollado por la empresa Cytokinetics, de South San Francisco, California, Estados Unidos, actúa amplificando la debilitada señal nerviosa que llega desde la dañada neurona motora al músculo.
Richard K. Olney (16) fue un investigador pionero de la «esclerosis lateral amiotrófica» a la que dedicó gran parte de su vida, falleciendo por la misma enfermedad, el 27 de enero de 2012 a los 64 años de edad. Durante su última etapa profesional dirigió la ALS Treatment and Research Center, adscrito a la universidad de California, Estados Unidos. Su propio caso es paradigmático de lo que sucede a muchos pacientes. Su primer síntoma fue rigidez de la pierna derecha, seguida por pérdida de coordinación. Se le diagnosticó hernia de disco, sometiéndose a cirugía correctora. Sin embargo, la sintomatología progresó. En mayo de 2005, un año después de debutar la enfermedad, observó rigidez y torpeza motora en su brazo derecho. Cuando se confirmó el diagnóstico, lejos de buscar el retiro y la tranquilidad, publicitó su enfermedad a fin de atraer fondos para la investigación en el Instituto que había dirigido.
En los estadios finales de su enfermedad, ayudado por su hijo, dirigió un trabajo para estudiar la respuesta nerviosa como factor predictivo de la evolución de la enfermedad. No pudo ver terminada su postrera investigación, concluida por su colega Lomen-Hoerth.
Su actitud, como la del astrofísico, todavía vivo, Stephen Hawking, y muchos otros, son maravillosos ejemplos de cómo afrontar esta terrible enfermedad.
Bibliografía:
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Zaragoza a 15 de diciembre de 2017
López Tricas, J.M.
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Zaragoza