También era un mes de noviembre (como cuando redacto este artículo), pero de hace ciento diez años (1906) cuando Alöis Alzheimer, un histólogo a la vez que Clínico, presentó en la reunión de la «Sociedad de Alienistas Alemanes» el caso clínico de una mujer (August D.) de 51 años que había fallecido en el asilo mental de Frankfurt. Describió la evolución clínica como una «enfermedad peculiar del córtex cerebral». Los primeros síntomas debutaron cinco años antes de su ingreso. Progresivamente había dejado de cuidarse, rechazando todos los intentos por ayudarla. Tras su hospitalización la sintomatología empeoró, con desorientación, pérdida de memoria e incapacidad para la lectura y escritura. La edad de la paciente hizo que su deterioro se catalogase como «demencia presenil». En aquella época, la demencia se consideraba una consecuencia normal del envejecimiento.
Otro famoso caso clínico fue el de un leñador de 56 años, Johann F., quien ingresó en la clínica psiquiátrica de Múnich el 12 de septiembre de 1907, falleciendo en 1910. Los estudios histológicos post-mortem mostraron cambios en el tejido cerebral similares a los observados en la primera paciente.
Los estudios histológicos realizados por Alöis Alzheimer también evidenciaron la degeneración de las pequeñas arteriolas cerebrales, un proceso designado más tarde como «esclerosis de alzhéimer».
Alöis Alzheimer había nacido en Markbreit (Baviera) el 14 de julio de 1864, falleciendo 51 años después, el 19 de diciembre de 1915, en Breslau, Prusia en aquella época, hoy Wroclaw, Polonia, un año en que Europa estaba sumida en la Gran Guerra (Primera Guerra Mundial). Estudió en diversas universidades (Aschaffenburg, Tübingen, Berlin y Würzburg). Su tesis doctoral versó sobre las glándulas del oído productoras de cera. Su trabajo doctoral fue dirigido por Albert von Kölliker (1817-1905), histólogo y fisiólogo suizo.
A partir de 1888, a raíz de su amistad con Franz Nissl (recuérdense los «corpúsculos de Nissl»), Alzheimer comenzó a interesarse por la psiquiatría. Ambos realizaron observaciones histológicas de la corteza cerebral, normal y patológica. Sus estudios se plasmaron en un compendio de seis volúmenes («Histología e Histopatología del Córtex Cerebral»), que se fue publicando entre los años 1906 y 1918, los últimos volúmenes tras la muerte del propio Alöis Alzheimer. El interés de Franz Nissl se dirigía a estudiar la evolución de la neurona tras la separación de su axón; en tanto que Alzheimer trataba de relacionar los hallazgos histológicos con la clínica del proceso neurodegenerativo.
En el año 1895 Nissl era responsable de la psiquiatría en Alemania. Fue sustituido en este puesto por Emil Kraepeling, que llegaría a ser conocido como el «Linneo de la Psiquiatría». Su texto sirvió de modelo para el célebre manual DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), del que se han publicado cinco ediciones (con numerosas reimpresiones), aunque es posible que no se llegue a publicar la sexta edición por falta de financiación. Cuando E. Kraepeling dejó la dirección del Irrenanstalt (asilo mental) de Múnich, Alöis Alzheimer ocupó su puesto. Fue así como, a partir de 1903, inició sus estudios sobre el diagnóstico diferencial de la «parálisis progresiva». Irrenanstalt se convirtió en un lugar de encuentro de los psiquiatras más importantes de la época: Ugo Cerletti (1877-1963), Hans Gerhardt Creutzfeldt (1885-1964), Alfons Maria Jakob (1889-1931), Fritz H. Lewy (1885-1950), Gaetano Perusini (1879-1915), y otros.
En la clínica muniquesa, Alzheimer describió los signos y síntomas de la enfermedad patronímica de su apellido. Pero también llevó a cabo investigaciones microscópicas de otras enfermedades. Así, por ejemplo, describió diversos aspectos histológicos de la enfermedad aterosclerótica, la pérdida neuronal en la «parálisis agitante» (más tarde denominada enfermedad de Parkinson), Corea de Huntington, epilepsia, y los estadios avanzados de la sífilis. No olvidemos que la mayoría de las camas de los hospitales psiquiátricos en esos años estaban ocupadas por enfermos de sífilis en fases avanzadas de su enfermedad; junto a pacientes con formas graves de epilepsia.
En el año 1910 (cuatro años más tarde de la primera comunicación de Alzheimer acerca del caso de la paciente August D.), Gaetano Perusini publicó otros cuatro casos clínicos, haciendo énfasis en la diferencia entre «demencia presenil» y la condición (“fisiológica”) de senilidad. Tras algunos debates, la «demencia presenil» se consideró una nueva entidad nosológica. Emil Kraepeling propuso que se denominase «enfermedad de alzhéimer». Los psiquiatras italianos reivindicaron el nombre de «enfermedad de Alzheimer-Perusini», si bien el epónimo Alzheimer terminó por imponerse.
El 16 de julio de 1912, el Kaiser Guillermo II de Prusia le otorgó el puesto de profesor de Psiquiatría en la Universidad de Breslau (actualmente Wroclaw, Polonia). Nunca llegaría a tomar posesión. Durante su viaje contrajo una grave enfermedad, que derivó en una endocarditis de la que falleció un 19 de diciembre de 1915, mientras una Europa envilecida se empecinaba en autodestruirse.
La enfermedad de alzhéimer es responsable del 60 al 80% de todos los cuadros de demencia. La pérdida de memoria, sobre todo memoria reciente, es el primer síntoma de la enfermedad. Pero hay otros más sutiles, tales como la anosmia.
Otras causas de demencia, además de la enfermedad de alzhéimer, son las secuelas de algunos ictus (apoplejía), enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, y varias encefalopatías (la más descrita: «enfermedad de Creutzfeldt-Jakob»).
Uno de los problemas de los enfermos de alzhéimer es la pérdida de orientación, incluso en su entorno más conocido. Experimentos en roedores han desentrañado cómo opera el sistema de orientación espacial, formado por dos tipos de neuronas, denominadas «células de posicionamiento» y «células de red», situadas en una región próxima al hipocampo, una importante estructura cerebral, con forma de caballito de mar. El descubrimiento de estas estirpes celulares fue reconocido con la concesión del Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 2014 a John O’Keefe, con doble nacionalidad norteamericana y británica por el descubrimiento de las «células de situación»; ex aequo al matrimonio noruego Moser (May-Britt y Edvard) por el reconocimiento de las «células de red», situadas en la región entorrinal, una especie de apeadero en el tránsito de información entre el hipocampo y la corteza cerebral. Estas células registran lo que se ve, y lo que no se ve, elaborando una especie de constructo tridimensional. Todos los enfermos de alzhéimer tienen dañada la corteza entorrinal, razón de su llamativa pérdida de orientación espacio-temporal.
La demencia de alzhéimer no solo es un gravísimo problema médico. Los gobiernos han de afrontar las consecuencias de una enfermedad incurable que afecta sin distinción de sexo, educación, renta y otros parámetros. Es una enfermedad que roba de modo inexorable la memoria, el juicio, la dignidad y la identidad. Los afectados terminan por depender de familiares y cuidadores para todas las tareas, incluidas las más íntimas. Las familias sufren una carga emocional y financiera que pocas pueden ser plenamente asumidas por estructuras socio-sanitarias.
La probabilidad de que aparezca enfermedad de alzhéimer se duplica anualmente a partir de los 65 años. Más allá de los 80 años, la mitad de las personas sufren algún grado de deterioro cognitivo, estimándose la demencia de alzhéimer en un porcentaje de un 25 a un 50%. La prevalencia mundial de enfermedad de alzhéimer es del 0,5%, esto es, más de 47 millones de personas, alrededor de 12 millones en la Unión Europea. En España hay un millón y medio de enfermos de alzhéimer.
Un objetivo actual es conseguir controlar la demencia de alzhéimer hacia el año 2020. Es trascendente no solo desde un punto de vista médico, sino también económico. Debemos desarrollar estrategias para salvaguardar nuestro futuro colectivo.
En la situación actual, por cada unidad monetaria que se invierte en investigación sobre la enfermedad de alzhéimer, la sociedad gasta 3,5 unidades monetarias en el cuidado de los enfermos. Así pues, la inversión en investigación es una apuesta de futuro. El costo económico de no hacerlo es muy elevado. Un estudio realizado en Estados Unidos concluye que el gasto en el cuidado de personas con demencia de alzhéimer es actualmente de 172 billones de dólares. De no mediar avances sustanciales en el tratamiento, el coste en 2020 será de 2 trillones de dólares; y de 20 trillones en el año 2050.
El tratamiento preventivo de la enfermedad tiene su lógica. Si se pudiese posponer cinco años el inicio de la demencia, quedarían libres un sinnúmero de camas en centros asistidos.
La experiencia ha enseñado que no existen estrategias objetivas para prevenir la aparición de la enfermedad. Todos conocemos casos cercanos, y sabemos que no hay criterios para predecir el riesgo de padecerla, más allá de la tendencia genética para las formas de aparición temprana. La actividad intelectual, la práctica regular de ejercicio físico, una proyectiva vida social, no protegen frente al riesgo de sufrir esta patología. Los casos son numerosos entre personas de cualquier estatus social, económico y educativo.
Hace pocas décadas se comercializaron medicamentos que parecían frenar la progresión de la enfermedad en sus estadios iniciales. Sus resultados se han mostrado muy pobres, a medio y largo plazo no superiores a los observados en los grupos placebo. Estas líneas de investigación han sido casi totalmente abandonadas. No obstante, existen excepciones: un reciente medicamento, LMTX, desarrollado por la empresa canadiense TauRX Therapeutics ha mostrado resultados muy pobres en un ensayo clínico. El mecanismo de acción de LMTX levantó inusitadas expectativas. Parecía deshacer los agregados de proteína τ. Un intento de rentabilizar la inversión realizada ha querido ver algún grado de mejora en un subgrupo de pacientes. En base a estos resultados el laboratorio se plantea llevar a cabo un estudio clínico más amplio que permita solicitar la autorización a la Food and Drug Administratión.
El mecanismo de acción de LMTX es visto como prometedor por otros laboratorios. Eli Lilly, Biogen, Roche Ltd., mantienen abiertas diversas líneas de investigación. LMTX es un derivado del colorante azul de metileno. El colorante se ha estudiado en una extraña patología neurodegenerativa, la «demencia frontal-temporal». Como se infiere de su denominación, se produce una degeneración de los lóbulos frontal y temporal, con afectación de la conducta (asociada al lóbulo frontal) y del lenguaje (lóbulo temporal). El diagnóstico de la «demencia frontal-temporal» es muy incierto, confundiéndose comúnmente con enfermedades psiquiátricas graves e incluso con demencia de alzhéimer.
Hasta ahora la enfermedad de alzhéimer es un basurero de fármacos experimentales, con muy pobres resultados clínicos. Pero, no se puede desistir.
Durante la última década los medicamentos autorizados para el tratamiento de la enfermedad de alzhéimer debían demostrar una mejora de los test de memoria y de otras «escalas de valoración funcional». La Food and Drug Administration norteamericana ha decidido rebajar las exigencias para la aprobación de nuevos medicamentos contra esta enfermedad. De este modo se quiere incentivar la investigación. Teniendo en cuenta el escaso éxito de los tratamientos cuando ya se ha instaurado el proceso neurodegenerativo, la tendencia actual se dirige a prevenir su aparición. Sin embargo, ¿cómo se puede saber si un fármaco es realmente eficaz si se administra a personas cuyo “único síntoma” es un riesgo estadístico de desarrollar la enfermedad?
Simplificando en extremo, hay dos tipos de agregados proteicos asociados con la enfermedad de alzhéimer: depósitos de proteína β-amiloidea (con el aspecto duro de los percebes); y placas neuronales-fibrilares de proteína τ. Estos agregados proteicos acaban destruyendo las neuronas. Según algunos expertos, la enfermedad de alzhéimer podría expandirse entre neuronas contiguas como si se tratase de una enfermedad infecciosa, siendo el “germen” la proteína τ. Esto conduce a una intrigante pregunta: ¿algunas enfermedades neurodegenerativas progresan mediante la transmisión de proteínas entre neuronas?
Cuando a mediados de la década de 1980 la sociedad se planteó la urgencia de buscar estrategias contra el SIDA, fueron necesarios más de diez años de investigación continuada, con una inversión de alrededor de diez billones de dólares, para desarrollar medicamentos que convirtiesen una enfermedad mortal en una patología crónica. Fue necesario incrementar el presupuesto hasta 1,4 trillones para lograrse. La enfermedad, no lo olvidemos, continúa siendo incurable. Los National Institute of Health de Estados Unidos gastan 3 billones de dólares anuales en investigación de nuevos medicamentos antirretrovirales, mientras que la inversión en investigación sobre el alzhéimer, con un número de pacientes que quintuplica las del SIDA, tiene un presupuesto de 469 millones de dólares.
Existen dudas acerca de si profundizar en la comprensión de los mecanismos bioquímicos que subyacen en la enfermedad ayudará a desarrollar nuevos medicamentos. Tal vez el éxito haya de venir de una mezcla de investigación básica y experimentación empírica. Así ha sucedido en numerosas ocasiones durante el progreso de la farmacología. Existe una cierta desesperanza entre los expertos cuando observamos que el planteamiento se dirige más a prevenir el surgimiento de la enfermedad, o frenar su progresión, que a la curación clínica. Es lógico, por cuanto, hasta ahora, ninguna enfermedad neurodegenerativa ha sido curada mediante tratamiento farmacológico. Por otra parte, la barrera hemática cerebral, que tan eficazmente aísla nuestro tejido nervioso del resto del organismo, también bloquea el acceso a potenciales eficaces medicamentos.
Mientras algunos ambiciosos proyectos con fecha de conclusión han visto cumplidas sus expectativas (llegada a la luna en 1961 durante la presidencia de J.F. Kennedy), otros, la mayoría relacionados con la salud han fracasado. Tal fue el caso del proyecto «War On Cancer», durante la presidencia de Richard Nixon. Está por ver cuál será el resultado del plan estratégico contra la enfermedad de Alzheimer para el año 2020. El Congreso norteamericano ha asignado a tal fin un presupuesto anual de 2 billones de dólares. Es muy probable que no se pueda domeñar la enfermedad de alzhéimer en tan breve plazo, pero tal vez se consigan avances sustanciales.
Hay que confiar que la ciencia farmacéutica logre relegar la demencia de alzhéimer a la lista de otras enfermedades, otrora intratables, como la fiebre tifoidea, la polio y muchos cánceres infantiles, por mencionar ejemplos bien conocidos. Es una tarea prioritaria, antes que la sociedad del «baby-boom» entre (entremos) en la edad de riesgo. Que el envejecimiento de la población en los países desarrollados se traduzca en triunfo o tragedia dependerá en gran medida de nuestra capacidad para frenar esta enfermedad, antes que cause una quiebra social.
Zaragoza, a 28 de noviembre de 2016
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
FARMACIA LAS FUENTES
ZARAGOZA