ASPECTOS HISTÓRICOS
Antes de ser conocidas como Natural Killers (en adelante NK) se descubrió que un grupo de células inmunitarias mostraban una actividad citolítica similar a los linfocitos T citotóxicos, pero se diferenciaban de éstos en el hecho de que no expresaban en su membrana el complejo CD3 ni el TCR (T Cell Receptor). [CD, de Cluster of Differentation].
Esta «nueva» estirpe celular se descubrió a comienzos de la década de 1970, gracias a los ensayos de citotoxicidad desarrollados por Hans Wigzell en el Karolinska Institutet de Estocolmo. [A comienzos de la década de 1970 todavía se consideraba que los dos únicos tipos de linfocitos eran los linfocitos T y los linfocitos B].
En el año 1971 existía la convicción que la citotoxicidad era intermediada por células T, requiriéndose la inmunización previa por un antígeno relevante.
Una observación experimental inició un cambio de paradigma: una población de linfocitos podía lisar células diana que expusiesen en su membrana anticuerpos, en lugar de antígenos. A este hecho se le denominó «citotoxicidad mediada por anticuerpos»).
Arnold Greenberg halló que las células con «citotoxicidad mediada por anticuerpos» eran aproximadamente el 18% de toda la población linfocitaria. Además, no eran macrófagos, granulocitos, ni exponían en su membrana los marcadores característicos de los linfocitos T o B. Tal vez por esta razón, Arnold Greenberg las llamó «células nulas».
En el año 1974, Arnold Greenberg y John Playfair utilizaron un tumor singénico (todas las células son genéticamente idénticas) para llevar a cabo un estudio de citotoxicidad. Cuando las células de este tumor se exponían a esplenocitos (células del bazo) de animales no inmunizados, se producía lisis, tanto si las células diana portaban anticuerpos en su membrana como si no. Dado que la respuesta no requería inmunización previa, la citotoxicidad no se debía a linfocitos T citotóxicos (CTL). La población celular responsable de esta citotoxicidad desvinculada de los linfocitos T, se estimaba en el 10% del conjunto de linfocitos. Estas células eran en todo idénticas a las «células nulas» de Greenberg. Aun cuando durante algún tiempo se las denominó «linfocitos no-T no-B», Rolf Kiessling comenzó a llamarlas Natural Killers (NK), nombre que ha perdurado.
Diversos estudios en ratones mutantes dejaron evidencia de la importancia de las células NK en el control de los procesos tumorales.
Los trabajos de Magnus Gidlund y Hans Wigzell dejaron constancia del papel de las células NK en la respuesta frente a las células infectadas por virus (los interferones α/β – INFα/β –segregados como consecuencia de infecciones víricas, estimulan la actividad citotóxica de las células NK).
Todos los experimentos anteriores, y otros, mostraron la importancia de las células NK en la lisis tanto de las células tumorales como de aquellas infectadas por virus. La pregunta siguiente fue: ¿mediante qué mecanismo actúan?
Durante el año 1986 Klas Kärre (Karolinska Institutet) observó que tumores murinos que no expresaban las proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase I (MHC-I) eran susceptibles tanto in vivo como in vitro a la lisis por linfocitos. Dado que estos linfocitos no podían ser los CTL (Cytotoxic T Lymphocytes), ya que requieren para su actividad citotóxica la presencia en su membrana de MHC-I, se infirió que la actividad lítica se debería a las células NK.
Pronto quedó claro las células NK lisaban células con muy baja, o nula, expresión de los genes de MHC clase I, situación característica de muchas células tumorales, así como las infectadas por virus. Todavía más: las células que expresan las proteínas MHC clase I son relativamente resistentes a la citotoxicidad de las células NK.
En razón de los experimentos anteriores, y otros, el modelo propuesto por Mark Bix y David Ranlet (universidad de California, Los Ángeles, Estados Unidos) para la citotoxicidad por las células Natural Killers (NKs) es el siguiente:
La citotoxicidad de las NKs está controlada por un «sistema represor» que reconoce las proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase I propio (self MHC-I).
La ausencia de expresión de MHC-I propio en una célula diana (una célula tumoral, infectada por virus, o una célula foránea) conduce a un bloqueo de los receptores inhibidores de la citotoxicidad. En ausencia del sistema represor, las células NKs destruyen las células diana.
En resumen, las células NKs destruyen aquellas células que, bien no expresan, o tienen muy baja expresión, de las proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase I (véase esquema explicativo).
Desde un punto de vista morfológico, las células NK son similares a los linfocitos, si bien son mayores y contienen numerosos gránulos (aunque no son granulocitos).
Aproximadamente entre el 10 y el 15% de todos los linfocitos en sangre periférica son células Natural Killers (NKs). Se concentran en sangre periférica, bazo, hígado y epitelio mucoso. Son también abundantes en el GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue), BALT (Bronchi Associated Lymphoid Tissue) y NALT (Nasopharynx Associated Lymphoid Tissue).
Algunos marcadores de las células NKs son: CD56, CD2, CD28, CD8 y otros de menor interés. CD56 es una variante del NCAM (Neural Cell Adhesion Molecule), que contiene dominios para IgG y fibronectina. Este Cluster of Differentation (CD56) es fundamental para la adhesión de las células NKs a las células diana.
FUNCIONES DE LAS CÉLULAS NATURAL KILLER
- Lisis de células tumorales y células infectadas por virus.
- Secreción de citoquinas que:
- Inducen la diferenciación de las células T y B.
- Regulan la actividad de las células T y B.
- Las NK (Natural Killers) son células de la línea linfoide que no precisan activación previa.
- Son la primera línea de ataque tras una prima-infección.
La respuesta desencadenada por las células NK se lleva a cabo en dos fases:
- Clones de NK de amplio espectro proliferan estimulados por varias interleucinas, sobre todo IL5 segregada por macrófagos.
- Una segunda fase tiene lugar al cabo de entre 4 y 6 días de la infección (o el incipiente desarrollo tumoral). Las células Natural Killer de esta segunda línea de ataque portan fragmentos antigénicos.
Zaragoza, a 12 de enero de 2019
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Florentino Ballesteros, 11-13
50002 Zaragoza