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La escasez de vacunas contra enfermedades como la fiebre amarilla y la poliomielitis dio lugar a soluciones innovadoras en países muy pobres. En estos casos se trataba de sacar el mayor partido posible a la insuficiencia de vacunas. ¿Cómo se actuaba? Administrando dosis menores de las recomendadas, retrasando las segundas inyecciones (dosis «de refuerzo») y vacunando a grupos de población no relacionados geográfica o culturalmente, esto es, dispersando poblacionalmente la vacunación. La organización de origen francés Médicos sin Fronteras utilizó vacunas “para llevar”: durante los brotes epidémicos de cólera en Sudán del Sur. Los sanitarios administraron la primera dosis, entregando una segunda dosis para que cada persona la utilizase más tarde en su propio entorno. Esta situación tiene lógica en países donde muchas personas viven relativamente aisladas y las comunicaciones son muy deficientes. Esta práctica es efectiva cuando la primera dosis otorga una protección suficiente, y la segunda dosis solo es «de refuerzo» o potenciación de la primera dosis.

Los plazos para la vacunación contra el covid-19 se están incumpliendo en la mayoría de los países.

La táctica de vacunación (retrasada o fraccionada) ha funcionado con las vacunas contra la fiebre amarilla, la poliomielitis, sarampión, cólera y ébola. Todas estas vacunas (exceptuando la vacuna contra el virus ébola) se desarrollaron hace varias décadas, existiendo versiones para administración oral que se pueden conservar en un refrigerador convencional.

Las vacunas anti-covid-19 se fundamentan en ácidos nucleicos (ADN o ARN), por lo que son demasiado frágiles (termolábiles), y no se sabe la duración de la protección que confieren.

Residentes de Kanyhunga, provincia de Kivu, República Democrática del Congo (antiguo Zaire) durante una campaña de vacunación contra el virus del Ébola en diciembre de 2018.

Existen dos estrategias que podrían funcionar con las vacunas actuales [anti-covid-19], pero ambas tienen su «talón de Aquiles».

La primera surgió en el Reino Unido en diciembre (2020) cuando se produjo un importante aumento de la incidencia y gravedad del covid-19, en parte por la aparición de la cepa mutante B.1.1.7, mucho más contagiosa. Se planteó comercializar todas las vacunas que se hallasen en estadios finales de investigación con objeto de otorgar un algún grado de protección, aunque fuese modesta, asumiendo que la segunda dosis se podría retrasar hasta 12 semanas (tres veces más del tiempo recomendado por los fabricantes) y que para esta segunda dosis se podría ser de una vacuna diferente. Este argumento se basó en la positiva experiencia de Israel, tras la administración de 600.000 primeras dosis de la vacuna de Pfizer-BioNTech.

Sin embargo, varios virólogos británicos advirtieron que esta práctica podría favorecer la aparición de cepas resistentes. La Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA) también se opuso a esta idea.

Moncef Slaoui, principal asesor de la Operation Warp Speed, desarrollada por la Administración del expresidente D. Trump para financiar a los laboratorios con proyectos viables de vacunas (algunas ya comercializadas), planteó que la administración de dosis únicas podrían estimular inadecuadamente el sistema inmunológico de tal manera que la infección posterior podría ser mucho más grave que si no se hubiesen vacunado. Sin embargo, algunos estudios limitados realizados en simios a los que tras una primera dosis se infectó deliberadamente de covid-19 no desarrollaron una infección más grave.

Para justificar su argumentación recordó un incidente durante la década de 1960, cuando una vacuna frente al «Virus Respiratorio Sincitial», causante de una grave neumonía infantil, fracasó. En algunos niños la vacuna parecía predisponer a sufrir una versión más grave de la infección.

Otro ejemplo de cómo una vacuna puede predisponer a sufrir una infección más grave en relación a niños naïve (no vacunados) es la observada con la vacuna Dengvaxia® contra el dengue, desarrollada por la multinacional francesa Sanofi Aventis, y comercializada apresuradamente (luego retirada) en Filipinas.

Una segunda estrategia, surgida bajo la presión sanitaria, en Reino Unido fue usar la mitad de la dosis de la vacuna desarrollada por Moderna Therapeutics. Algunos ensayos con esta vacuna han mostrado que las dosis de 50μg lograron una respuesta inmunitaria indistinguible de la obtenida con dosis de 100μg. Durante los ensayos clínicos, Moderna Therapeutics eligió la dosis más elevada, tanto para asegurar una respuesta adecuada como para incrementar la duración de la protección de la vacuna. Bajo la urgencia de la pandemia, la Food and Drug Administration debería aceptar la dosis más baja (50μg) en lugar de exigir estudios clínicos previos. En este sentido hay tantas opiniones favorables como contrarias a esta proposición.

Así mismo, durante los ensayos clínicos con la vacuna de Oxford-Astra-Zeneca la administración, por error de fabricación, de una dosis inicial demediada, mostró una protección superior en relación a la dosis completa (~90% vs ~62%).

Examinando ejemplos recientes…

Durante las epidemias de fiebre amarilla en Brasil y República Democrática del Congo se usaron dosis más bajas (hasta de una quinta parte) del contenido de los viales. Por ejemplo, una dosis completa de la vacuna contra la fiebre amarilla, desarrollada durante la década de 1930, ofrece protección de por vida, mientras una quinta parte de la dosis protege durante aproximadamente 1 año, lo que puede ser suficiente en una situación epidémica.

En el año 2018, alrededor de 25 millones de brasileños, incluidos los de las superpobladas ciudades de Rio de Janeiro y São Paulo se enfrentaron a un brote epidémico de fiebre amarilla, en un escenario con un stock mundial de menos de seis millones de dosis. El gobierno brasileño decidió administrar la quinta parte de la dosis, enviando equipos sanitarios móviles a barrios marginales y reduciendo la burocracia administrativa. La estrategia funcionó: si bien la vacuna tuvo un efecto limitado en el tiempo, se logró controlar la expansión de la epidemia.

Esta táctica se utilizó también contra la poliomielitis (polio). Desde el año 2016 hay escasez mundial de la vacuna inyectable formulada con virus muertos (de Jonas Salk) que en muchos países (España entre ellos) se usa conjuntamente con la vacuna oral a base de virus inactivados de Albert Sabin.

Aun cuando la polio ha desaparecido en los países desarrollados, se continúan notificando casos en países con rentas bajas, afectados por conflictos bélicos o fundamentalismo religioso contrario a la medicina occidental. La Organización Mundial de la Salud está implementando estrategias para incrementar el stock mundial de vacunas contra la polio.

India ensayó dosis demediadas de las vacunas contra la polio (información del Rotary International). Estudios ulteriores evidenciaron que la dosis se podía reducir a la quinta parte con la argucia de inyectarla por vía intradérmica en lugar de intramuscular.

Las inyecciones intradérmicas se usan para la vacunación contra la rabia y la tuberculosis. Hace una década, Sanofi Aventis comercializó una vacuna antigripal para inyección intradérmica pero tuvo muy escasa aceptación tanto por el estamento médico como por los pacientes.

Las inyecciones intradérmicas de las vacunas optimizan las dosis por la abundancia de ganglios linfáticos bajo la piel. No obstante, la inyección intradérmica exige más habilidad para realizarlo correctamente. Al objeto de solventar ese inconveniente existen dispositivos de angulación de las agujas, y parches dérmicos con micro-agujas que liberan el contenido del parche. Este tipo de parches podrían facilitar al auto-vacunación.

Las inyecciones intradérmicas son más propensas (que las intramusculares) a desarrollar reacciones inmunes, dejando costras en el lugar de inyección. Esto solía ocurrir durante la vacunación contra la viruela antes de que se abandonase esta práctica en el año 1972.

La presencia de nano-partículas en las vacunas [anti-covid-19] de Pfizer-BioNTech y Moderna Therapeutics, las hacen propensas a esta reacción adversa (micro-hemorragias y costras en el lugar de inyección).

En el año 2017 United Nation Children’s Fund reclutó a 190.000 vacunadores para administrar vacunas contra la polio a 116 millones de niños en una semana. En otro eficaz programa, Nigeria (el país más poblado de África) vacunó contra el sarampión a casi cinco millones de niños en una semana.

En muchos aspectos, África está enseñando a Occidente cómo se pueden llevar a cabo ambiciosos programas sanitarios en muy poco tiempo.

Zaragoza, a 3 de febrero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Fotografía obtenida con microscopio electrónico de barrido, mostrando un virus SARS-CoV-2 (causante de la infección covid-19) en el epitelio nasal

Los virus son absurdamente simples y vertiginosamente complejos, un oxímoron semántico y biológico. Están formados por ácidos nucleicos (ADN o ARN) envueltos por proteínas. De éstas, alguna (una o varias) tienen la habilidad de engarzarse con proteínas de la membrana de las células, una interacción que les permite introducirse en el interior celular. Es absolutamente necesario, pues los virus solo se pueden multiplicar usando las estructuras de las células. Son, pues, parásitos intracelulares obligados. Muchas veces se limitan a usar arteramente la ingeniería celular; otras, el ADN del virus (en los adenovirus o el ADN resultado de la retro-transcripción en los virus ARN) se integra en el ADN de la célula. Esta estratagema no mata a la célula que los alberga. De esta manera, la célula se multiplica y, con ella, los genes víricos que han pasado a formar parte del genoma celular. Probablemente el ADN de la mayoría de las células vivas contenga numerosos fragmentos de virus de la arqueología evolutiva que ahora son parte de nosotros mismos.

Los virus que no se integran [en el ADN celular] multiplican primero el ácido nucleico y a continuación, usando los mecanismos celulares, se sintetizan las proteínas. A ello le sigue el auto-ensamblaje, un proceso que siguiendo las leyes de la físico-química hace que los componentes se asocien formando nuevas partículas víricas (viriones, en el lenguaje técnico).

Este mecanismo de auto-acoplamiento se entronca en el origen de la vida: cómo un conjunto de moléculas interaccionan entre sí de tal manera que la estructura resultante adquiere la suficiente estabilidad para permanecer y perpetuarse. Esta capacidad de engranaje observada en los virus no se observa en formas de vida más complejas, incluyendo las bacterias o las células más primitivas (arqueo-bacterias y procariotas), estructuras que, una vez desgajadas, no pueden reorganizarse, o bien lo hacen de forma no-viable.

Esta habilidad de los virus nos retrotrae a la novela que Mary Sheley escribió en 1816: Frankenstein o el moderno Prometeo. En la novela se trata de restaurar la vida a partir de los órganos de un cadáver, usando la electricidad como fuerza motriz. [El galvanismo, la teoría de Luigi Galvani, se hallaba en boga cuando apareció la novela]. Se trataba de organizar un todo animado a partir de las partes [inanimadas].

En la actualidad, varios grupos de investigación tratan de ensamblar bacteriófagos, esto es, virus que infectan bacterias. Son investigaciones académicas, sin aparente interés práctico.

Volviendo al virus de la fotografía que encabeza este texto, el SARS-CoV-2, la primera etapa del auto-ensamblaje depende de una proteína que empaqueta el ácido nucleico del virus en el mínimo espacio posible al objeto de posibilitar el acoplamiento ulterior de otras proteínas. Una vez que el ácido nucleico y la proteína empaquetadora (proteína nucleocapsídica) se asocian, quedan accesibles lugares de interacción para la unión de otras proteínas, proceso conducente a la formación de la partícula vírica completa. En el caso del SARS-CoV-2 el esferoide vírico se curva para dejar expuestas las proteínas que son responsables de la infección de las células humanas. Estas proteínas le otorgan la apariencia de una esfera con púas, siendo éstas las denominadas proteínas S (S, de Spike, espiga o espícula).

Conocer los intrincados mecanismos de ensamblaje podría contribuir a hallar los puntos frágiles del virus, su talón de Aquiles. Todas las vacunas, comercializadas o en diversos estadios de investigación, confluyen en la síntesis de la proteína S, el antígeno frente al que el sistema inmune sintetiza anticuerpos.

Coronavirus SARS-CoV-2 en el epitelio nasal (microscopio electrónico)

El ensamblaje de las piezas del coronavirus es extraordinariamente sensible y, por lo tanto, frágil. Cualquier variación en su entorno celular puede dar al traste con todo el proceso.

Conceptualmente cabe pensar en el diseño de un medicamento antiviral que impidiese el acoplamiento de las nuevas partículas víricas. Tras un año de pandemia, nadie ha dado con este fármaco potencial. Hay que tener en cuenta, no obstante, que esta estrategia podría dinamizar la aparición de versiones (cepas) mutantes resistentes. Los virus tienen una estrategia que les permite soslayar su vulnerabilidad: la capacidad de mutar para perpetuarse. Incluso si se hallase un fármaco capaz de inducir la formación de partículas víricas defectuosas, ¿cuáles serían las consecuencias? Nadie lo sabe.

Aunque no hay expectativas de que esta estrategia funcione frente al coronavirus SARS-CoV-2, hay fármacos en investigación para frustrar el auto-ensamblaje del virus de la hepatitis B.

Así mismo se está estudiando otra opción terapéutica: sabotear una enzima denominada polimerasa, una especie de fotocopiadora genética del ARN del virus. [La técnica PCR se fundamenta en la fotocopia del ARN vírico a fin de hacerlo detectable, técnica, no tan fiable como se presupone, usada también para determinar el contagio de otros virus]. [PCR es el acrónimo en inglés de Polymerase Chain Reaction].

Un aspecto ignorado es el factor (o factores) que desencadenan que el virus dentro de la célula, se desnude, liberando su ácido nucleico, etapa necesaria para su replicación. Este proceso se ha estudiado de manera exhaustiva en el caso del virus Ébola.

Aunque en fase muy preliminar, se está estudiando una posible vacuna contra el coronavirus SARS-CoV-2 consistente en insertar la proteína infecciosa (S) en la superficie de un virus no-infeccioso, una especie de caricatura del coronavirus, un ardid para el sistema inmune que procesaría a estos virus quimera como si del virus íntegro se tratase. En cierta forma es otra versión de las vacunas clásicas, elaboradas con virus inactivados o muertos (por ejemplo el virus de la poliomielitis).

Las vacunas anti-covid-19 de Pfizer-BioNTech y Moderna Therapeutics contienen los fragmentos de ARN vírico que codifican la síntesis de la proteína S. Dado que el ARN vírico es incompleto, no se pueden formar nuevas partículas víricas. Sin embargo, el ARN (incompleto) es lábil dejando poco tiempo al sistema inmunitario para fabricar anticuerpos específicos, hecho que compromete la duración de la protección ofrecida por estas vacunas.

Tal vez estas investigaciones sean un Deus ex machina, no solo contra el actual coronavirus pandémico, sino contra otros virus, conocidos o ignorados.

Zaragoza, a 1 de febrero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Es un avance importante para muchos pacientes: inyecciones mensuales para controlar la infección por VIH, que sustituyan la toma diaria de varios medicamentos por vía oral, aunque formulados en un único preparado farmacéutico.

La Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA) autorizó el 21 de enero (2021) Cabenuva® y Vocabria® (Cabotegravir) siguiendo criterios de urgencia (Fast Track y Priority Review). Cabenuva® es una inyección de liberación retardada que se administra con periodicidad mensual. Vocabria® se formula para uso por vía oral. ViiV Healthcare comercializará ambos medicamentos para pacientes infectados con VIH-1.

La falta de adherencia terapéutica de la toma diaria del medicamento puede dar lugar al desarrollo de cepas resistentes. Es un problema importante, sobre todo en zonas con elevada prevalencia, en las que existen limitaciones de disponibilidad y falta de concienciación acerca del cumplimiento riguroso del tratamiento prescrito. Además las personas que han de tomar la medicación oral diaria están expuestas a estigmatización social.

Cabenuva® es una combinación de Cabotegravir y Rilpivirina. Cada fármaco se inyecta por separado.

La seguridad y eficacia de Cabenuva® se estableció mediante dos ensayos clínicos  (ATLAS y FLAIR) abiertos (se permite la inclusión de nuevos participantes tras iniciarse el estudio) y multicéntrico. Para la valoración de los resultados se utilizó el criterio de «no-inferioridad». Los participantes en ambos estudios (en los que obviamente no existió grupo placebo) continuaban mostrando supresión virológica al final de cada estudio (dos años), sin que se produjesen cambios relevantes en el recuento de linfocitos T-CD4⁺, la estirpe celular más afectada por la infección por VIH-1. [ATLAS es el acrónimo de Antiretroviral as Long-Acting Supression; y FLAIR es el acrónimo de First Long Acting Injectable Regimen].

Los efectos adversos notificados durante los ensayos clínicos con Cabenuva® fueron: fiebre (pirexia), fatiga, cefalea, mialgias y artralgias, náusea, alteraciones del sueño, vértigo y eritema. El criterio para el tratamiento con Cabenuva® es carga viral baja (50 copias de VIH-1-ARN/ml).

Otro estudio clínico mostró que la administración bimensual mostraba una eficacia similar a la inyección mensual. En base a estos hallazgos, el fabricante (ViiV Health) prevé solicitar la aprobación de Cabenuva® para administración bimensual.

Contrariamente a lo que pueda parecer, la formulación inyectable mensual (incluso bimensual, llegado el caso) plantea problemas de adherencia terapéutica frente a la toma diaria de preparaciones farmacéuticas orales. Es difícil extrapolar la praxis de los ensayos clínicos a la cotidianeidad.

A priori, las inyecciones mensuales pueden ser muy útiles en personas que requieran la asistencia de otras para la toma regular de su medicación.

Cabenuva® es adecuado para infectados con niveles casi indetectables del virus, una situación no extrapolable a quienes tienen cargas virales superiores e inestables.

Rilpivirina (Edurant®) es un inhibidor no-nucléosido de la enzima retrotranscriptasa, desarrollado por Janssen Sciences Ireland UC. Inhibe la retro-transcripción del ARN vírico en ADN.

Recomendamos la lectura de: Miller CD., et al. Rilpivirina: a new addition in the anti-HIV-1 armamentarium. Drugs Today 2011; 47: 5-15.

Cabotegravir, un inhibidor de la enzima integrasa, desarrollado por ViiV Healthcare. [La enzima integrasa cataliza la inserción del ADN (que resulta de la transcripción inversa del ARN vírico) en el genoma de los linfocitos T-CD4⁺. Este proceso es un requerimiento para la infección crónica.

Así pues, los dos medicamentos (Rilpivirina y Cabotegravir) actúan sobre dos etapas trascendentes en la replicación del VIH-1: retro-transcripción (de ARN en ADN), e integración del ADN en el genoma del linfocito T-CD4⁺.

La administración inyectable es un oxímoron farmacológico: los medicamentos persisten en sangre durante períodos prolongados, ofreciendo protección adicional, pero también una mayor propensión al surgimiento de cepas resistentes.

Los pacientes que opten por el tratamiento inyectable deberán ser monitorizados de manera más estricta, un escenario complejo en estos tiempos de pandemia [covid-19].

Un problema adicional es el coste del tratamiento, unos $4,000 (cuatro mil dólares) mensuales tras unos $6,000 durante el primer mes de tratamiento. El tratamiento, obviamente, deberá estar subvencionado. Esta diferencia se debe a la necesidad de administrar durante 1 mes Vocabria® (Cabotegravir) junto a Rilpivirina (Edurant®) per os, al objeto de valorar la tolerancia antes de iniciar el tratamiento con Cabenuva® (formulación inyectable de ambos principios activos.

Canadá y la Agencia Europea del Medicamento aprobaron Cabenuva®  y Vocabria® en marzo y diciembre de 2020, respectivamente.

Algunos países (35) continúan restringiendo la entrada, y aún más la permanencia, a personas infectadas por VIH-1, situación que se delata por la presencia de medicamentos antirretrovirales en los equipajes. Para estas personas, un tratamiento mensual (o bimensual) puede representar una importante ventaja que les permita ocultar su condición clínica.

Zaragoza, a 28 de enero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Los cánceres no son contagiosos en el sentido de no transmisibilidad entre pacientes. Sin embargo, según algunas estimaciones, en países desarrollados uno de cada seis cánceres tiene etiología infecciosa; proporción mucho más elevada en países con bajos estándares de desarrollo. Otros microorganismos, tales como la bacteria Gram negativa Helicobacter pylori y las infecciones por helmintos se asocian también con cánceres gástricos y de la vejiga urinaria respectivamente.

La vinculación entre algunos cánceres humanos y virus se remonta a las observaciones epidemiológicas de Domenico Rigoni-Stern en 1842. A partir de los registros de mortalidad de la ciudad italiana de Verona durante el período comprendido entre 1760 y 1839 concluyó que las monjas tenían una mayor incidencia de cáncer de mama y menor incidencia de cáncer cervical, a diferencia de las mujeres casadas y las prostitutas La probabilidad de cáncer de cérvix está directamente relacionada con una vida sexual activa (hoy se sabe dependiente de la infección crónica con diversos serotipos del virus del papiloma humano). Ciento veinte años después de aquellas observaciones, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1966 se concedió ex aequo a Charles Brenton Huggins por su descubrimiento del tratamiento hormonal del cáncer genital, y a Peyton Rous por el descubrimiento 55 años atrás del sarcoma epónimo en los pollos. El caso de Peyton Rous es paradigmático del período más prolongado (55 años) entre un descubrimiento científico y la concesión del Premio Nobel. Tuvieron que transcurrir otros 42 años hasta que Harald zur Hausen recibiera el Premio Nobel de Fisiología o Medicina (ex aequo Franςoise Barré-Sinoussi y Luc Montaigner) por el descubrimiento de los serotipos del virus del papiloma humano responsables de la mayoría de los cánceres cervicales.

Los estudios sobre virus tumorales han sido reconocidos con otros Premios Nobel: Renato Dulbecco, David Baltimore y Howard M. Temin (1975) por sus investigaciones sobre la transformación maligna de las células in vitro inducidas por virus; Baruch S. Blumberg en 1976 por su estudio del virus de la hepatitis B que condujo al desarrollo de una vacuna en 1969 (ex aequo Irving Millman; J. Michael Bishop y Harold E. Varmus por el origen celular de los oncogenes retrovirales; y Richard J. Roberts y Philip A. Sharp en 1993 por el descubrimiento de los mecanismos de escisión génica (splicing) en los adenovirus.

Los estudios de virus tumorales han conducido al descubrimiento, hasta ahora, de más de 30 oncogenes celulares, así como al hallazgo de genes supresores tumorales. Los oncogenes celulares llevan el prefijo “c” (verbigracia: c-myc, c-erb, c-fos), mientras los oncogenes transportados por virus llevan el prefijo “v” (por ejemplo: v-myc, v-ras). Por lo que respecta a los genes supresores tumorales los dos más importantes son la proteína p53, y PI3K (Phospho-Inositol-3–Kinase).

Ha transcurrido medio siglo del descubrimiento del primer virus oncogénico humano: el virus Epstein-Barr (también designado EBV o HHV4). Hoy día (2021) se han identificado siete virus oncogénicos:

• Virus Epstein-Barr
  1. Pertenece a los herpesvirus (dsDNA[1]).
  2. Descubierto en 1964.
  3. Relacionado con las siguientes enfermedades:
     1. Mononucleosis infecciosa («enfermedad del beso»).
     2. Síndrome de Duncan (síndrome linfoproliferativo. ligado al cromosoma X).

• Linfoma de Burkitt.

1. Linfoma difuso de células B.
2. Linfoma de Hodgkin.
3. Carcinoma nasofaríngeo indiferenciado.

• Adenocarcinoma gástrico.
• Leiomiosarcoma.

1. Enfermedad linfoproliferativa post-trasplante.

• Virus hepatitis B
  1. Pertenece a los hepadnavirus (dsDNA-RT).
  2. Descubierto en 1965.
  3. Relacionado con las siguientes enfermedades:
     1. Hepatitis.
     2. Cirrosis hepática.

• Carcinoma hepatocelular.

• HTLV-1 (Human T–Lymphotropic Virus-1)
  1. Pertenece a los retrovirus [(+)ssRNA-RT]
  2. Descubierto en 1980.
  3. Relacionado con las siguientes enfermedades:
     1. Mielopatía HTLV-1
     2. Paraplejia espástica tropical.

• Leucemia de células T del adulto.

• Virus del papiloma genital humano.
  1. Pertenece a los papilomavirus.
  2. Descubierto en 1983.
  3. Relacionado con las siguientes enfermedades:
     1. Carcinoma cervical.
     2. Carcinoma escamoso de cabeza y cuello.

• Cáncer escamoso anal.

1. Cáncer de vulva.

• Virus hepatitis C.
  1. Pertenece a los flavivirus (+ssRNA-RT)
  2. Descubierto en 1989.
  3. Relacionado con las siguientes enfermedades:
     1. Hepatitis.
     2. Cirrosis hepática.

• Carcinoma hepatocelular.

• Herpesvirus sarcoma Kaposi (KSHV/HHV8).
  1. Pertenece a los herpesvirus (dsDNA)
  2. Descubierto en 1994.
  3. Relacionado con las siguientes enfermedades:
     1. Sarcoma de Kaposi.
     2. Enfermedad de Castleman.

• Linfoma efusión primario.

• Poliomavirus de células de Merkel (dsDNA).
  1. Pertenece a los poliomavirus.
  2. Descubierto en 2008.
  3. Relacionado con las siguientes enfermedades:
     1. Carcinoma de células de Merkel.

Uno de los logros derivados del descubrimiento de virus oncogénicos ha sido el desarrollo de vacunas contra los serotipos más comúnmente asociados al virus del papiloma humano, y contra la hepatitis B.

La importancia atribuida a los virus como agentes carcinogénicos ha experimentado altibajos desde la iniciativa, con rango de Ley (National Cancer Act) de 1971 durante Administración del presidente estadounidense Richard Nixon, Los virus pasaron de ser considerados responsables de la mayoría de los cánceres a ser irrelevantes en la aparición de enfermedades tumorales. Con la información hoy día disponible, el número de virus indubitadamente oncogénicos es reducido (7), pero nos hallamos lejos de una estimación objetiva. La inmensidad del viroma hace imprudente las conclusiones parciales y reduccionistas.

Describo a continuación algunos de los virus oncogénicos más importantes:

VIRUS PAPILOMA HUMANO

Los virus del papiloma humano contienen ADN (adenovirus). Este virus infecta los epitelios cutáneo y mucoso de la piel, región ano-genital y tracto oro-faríngeo.

La familia Papillomaviridæ contiene alrededor de 100 géneros distribuidos entre los α-papilomavirus (responsables de infecciones de la mucosa genital) y β-papilomavirus (causantes de epidermoplasia genital verrugosa).

Aproximadamente 40 géneros se han relacionado con cánceres cervicales (en mujeres), ano-genitales y oro-faríngeos (en ambos sexos).

Harald zur Hausen se centró en la identificación de ácidos nucleicos de origen viral en tejidos tumorales. A partir del virus del papiloma humano serotipo 6, mediante técnicas de hibridación logró aislar los serotipos 16 y 18 del virus, tanto en tejidos tumorales como en células HeLa. Es el clásico ejemplo de cómo el hallazgo de ácido nucleico viral condujo al aislamiento de nuevos serotipos víricos.

El cáncer cervical es el cuarto más común en todo el mundo, y el segundo en los países en desarrollo. Los serotipos más prevalentes son el HPV-16 y HPV-18 (responsables de entre el 70 y 80% de todos los cánceres cervicales, y algunos ano-genitales y oro-faríngeos.

Los virus del papiloma humano también se asocian con verrugas sub-clínicas, que en ocasiones pueden derivar el desarrollo de carcinomas.

La infección por el virus de papiloma humano es la infección genital más común en todo el mundo. Su prevalencia en mujeres sin anormalidades cervicales se halla entre el 11 y 12% con su peculiar distribución geográfica: en el África sub-sahariana (24%), Europa del este (21%) y Centro y Sudamérica (aproximadamente 16%). La prevalencia de la infección tiene dos máximos, el primero alrededor de 34 años; y tras una progresiva disminución, un segundo repunte alrededor de los 45 años.

Los niños nacidos por parto vaginal tienen una proporción más alta de virus de papiloma humano en relación a los nacidos por cesárea.

Los dos test para la detección del virus del papiloma humano son la detección de anticuerpos y el examen de frotis vaginales (test de Papanicolau, más conocido por su abreviatura «test Pap»).

Las primeras vacunas se desarrollaron frente los serotipos 6, 11, 16 y 18 (los más prevalentes), ampliándose su cobertura a 9 serotipos.

VIRUS HEPATITIS B

El virus de la hepatitis B (HBV) es un adenovirus perteneciente a la familia Hepadnaviridæ. Tiene tropismo por los hepatocitos, y puede causar hepatitis aguda o crónica, cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. También se le ha vinculado con linfomas no-Hodgkin y colangiocarcinomas.

El descubrimiento del virus de la hepatitis B siguió al hallazgo de marcadores (proteínas) víricas. Barcuh Blumberg describió durante la década de 1960 la presencia del denominado antígeno Australia (por haberse aislado de la sangre de un aborigen australiano). Al principio se le consideró un nuevo tipo de grupo sanguíneo genético. Sin embargo, Harvey Alter, Baruch Blumberg y Alfred Prince descifraron que se trataba del antígeno de un virus, descrito posteriormente como virus de la hepatitis B.

Se estima que una cuarta parte (alrededor de dos mil millones de personas) están infectadas, de las que alrededor de 50 millones desarrollan cada año patología asociada al virus; y más de un millón fallecen (debido a cirrosis o carcinoma hepático).

La seroprevalencia varía geográficamente de zonas poco endémicas (~1%), a otras intermedias (2%-8%) – Oriente Medio e India-, hasta 8% en regiones sub-saharianas, este de Asia y todo Sudamérica.

Se han identificado al menos 10 serotipos, cada uno con su particular distribución geográfica.

La hepatitis B crónica aparece cuando el sistema inmune no puede eliminar el virus, o reducir la carga viral. La infección por HBV es máxima durante la primera infancia (85-90%), disminuyendo hasta la adultez (~5%). Ello se debe a que durante los primeros años de vida, el sistema inmunitario, todavía inmaduro, considera los antígenos del HBV como propios, y no reacciona frente a ellos. La transmisión vertical (de madre a hijo) ocurre durante el embarazo o el post-parto. La detección de antígenos de superficie [del virus], HBeAg, o la presencia de ADN viral en suero materno incrementa el riesgo de infección perinatal y el subsiguiente desarrollo de hepatitis B crónica durante la infancia. Además, existe una indubitada susceptibilidad genética. [HBeAg, es el acrónimo de Hepatitis B envelope Antigen].

En regiones no-endémicas la infección se adquiere a partir de la adolescencia, siendo las principales vías de contagio la actividad sexual y la compartición de jeringuillas en drogadictos con opiáceos.

Desde 1982 existe una vacuna anti-hepatitis-B. La vacunación neonatal ha tenido su trasunto en una disminución de la prevalencia y la mortalidad debida a grave patología hepática (cirrosis o carcinoma).

Las mujeres embarazadas positivas para los antígenos HBsAg y HBeAg deberían recibir tratamiento antiviral durante el primer trimestre o muy al comienzo del segundo para disminuir la carga viral previa al alumbramiento.

VIRUS HEPATITIS C

Hacia el año 1989 se observó que algunos cuadros clínicos de hepatitis no eran achacables a los virus de las hepatitis A y B, entonces conocidos. Haciendo alarde de originalidad al virus que se suponía causante de estas hepatitis se le denominó «no-A, no-B». A partir del ADNc (ADN copia) aislado de los hepatocitos de los pacientes se llegó al nuevo  virus, designado virus de la hepatitis C.

En ausencia de tratamiento entre un 55% y un 85% de los infectados no logra eliminar el virus de su sangre al cabo de seis meses. Entre el 20% y el 30% de los infectados desarrollarán cirrosis hepática; y, de éstos, el 1% sufrirá carcinoma hepático.

El virus de la hepatitis C también se relaciona con linfoma no-Hodgkin y colangiocarcinoma.

La ruta de contagio es sanguínea. La determinación de su presencia en las trasfusiones de sangre y derivados hemáticos ha reducido drásticamente su prevalencia.

Se estima que alrededor de 180 millones de personas están infectadas con el virus de la hepatitis C, con una incidencia anual de nuevos casos de entre 3 y 4 millones. La seroprevalencia se halla en el rango 0,5% al 15%, siguiendo el patrón geográfico habitual (consultar bajo el epígrafe «Virus de la hepatitis B»). Egipto es el país con mayor prevalencia mundial atribuido a las campañas de erradicación de la esquistosomiasis.

Se han identificado 67 genotipos, cada uno con su particular distribución geográfica; de éstos, los genotipos 1 y 4 son especialmente virulentos, si bien todos pueden causar hepatitis C crónica y carcinoma hepatocelular.

No existe una vacuna anti-hepatitis-C, pero se han desarrollado eficaces fármacos, el más reciente, y sujeto a polémica por su elevado precio, es el Sofosbuvir. (Sovaldi®).

VIRUS EPSTEIN-BARR (EBV o HHV-4)

HHV4, acrónimo de Human Herpes-Virus type 4.

El virus Epstein Barr (también designado por los acrónimos EBV y HHV-4) es un adenovirus ꝩ-1 del grupo de los herpesvirus. Fue el primer virus oncogénico que se descubrió tras relacionarlo con el linfoma de Burkitt hace más de medio siglo. Así mismo fue el primer virus humano cuyo genoma se logró secuenciar, en el año 1984. Ello permitió establecer su implicación en diversos cánceres linfoides (linfoma de Burkitt endémico, linfomas de Hodgkin y no-Hodgkin), cánceres epiteliales (nasofaríngeos y diversos cánceres gástricos); así como en el leiomiosarcoma pediátrico.

El descubrimiento del virus Epstein-Barr fue secundario al hallazgo de Poiesz de actividad transcriptasa inversa en los sobrenadantes de cultivos de células T extraídos de linfomas cutáneos (una versión de leucemias de células T del adulto). Los ulteriores estudios por microscopía electrónica confirmaron la presencia de partículas retrovirales tipo C (HTLV-1). Epstein, Achongg y Barr descubrieron más tarde la relación de este virus con el linfoma de Burkitt.

Alrededor del 90% de la población adulta mundial está infectado con el EBV, la mayoría de forma latente a lo largo de sus vidas. Los linfocitos B «de memoria» en sangre periférica actúan como reservorios del virus. La infección durante la adolescencia o primera adultez da lugar en aproximadamente la mitad de los casos a mononucleosis («enfermedad del beso»). El virus Epstein Barr está presente en la leche materna, secreciones genitales y sangre. La infección por el EBV es causa de la enfermedad linfoproliferativa post-trasplante de órganos.

La prevalencia de anticuerpos anti-EBV es más elevada en personas jóvenes de familias con rentas medias o altas, independientemente de otros factores, como la genética o el origen étnico.

En personas con una inmunidad normal el virus permanece latente porque el sistema inmune destruye la formación de nuevos viriones. En condiciones de inmunodeficiencia el virus entra en su fase lítica, sintetizando proteínas con capacidad oncogénica.

HERPESVIRUS DEL SARCOMA DE KAPOSI

El herpesvirus del sarcoma de Kaposi es un adenovirus encuadrado en los radinovirus. Se identificó por primera vez en el año 1994 en las células en forma de huso del sarcoma de Kaposi que era frecuente en pacientes con SIDA. Con posterioridad, también se aisló en células endoteliales circulantes, fibroblastos, macrófagos, células dendríticas, linfocitos B, querotinocitos y células que tapizan el epitelio de la próstata.

Sin embargo, su identificación fue algo más compleja: primero se aislaron genes de origen vírico en las células cancerosas del sarcoma de Kaposi. Chang y sus colaboradores aislaron el ADN de un herpesvirus presentes en las células del tumor [sarcoma de Kaposi], pero no de los tejidos sanos del mismo paciente. Ello condujo al aislamiento de las partículas víricas completas (EBV o HHV8) tanto en el sarcoma de Kaposi como en pacientes con la enfermedad de Castleman.

Los linfocitos B-CD19⁺ actúan como reservorios del virus. Dado que el ADN vírico se integra en el genoma celular, cuando los linfocitos B-CD19⁺ se dividen, también se multiplica el genoma vírico. [CD es el acrónimo de Cluster of Differentation].

La infección por el herpesvirus del sarcoma de Kaposi (KSHV) es habitualmente asintomática. Las personas con un sistema inmunológico competente impiden la reactivación lítica del virus. Bajo condiciones de inmunodepresión, tales como infección por VIH-1) o en pacientes trasplantados inmunodeprimidos farmacológicamente, aparece fiebre, esplenomegalia, pancitopenia e hiperplasia linfoide. En un estadio más avanzado, aparece sarcoma de Kaposi y una variante de la enfermedad de Castleman.

Mientras en Norteamérica y en la Europa no-mediterránea la seroprevalencia no supera el 3%, en algunas partes de África llega a casi el 70%, siendo Egipto uno de los países más afectados. La prevalencia en los países bañados por el Mediterráneo es intermedia, entre 10% y 30%.

VIH-1 (Virus Inmunodeficiencia Humano tipo 1)

VIH-1 es un retrovirus (virus con ARN) perteneciente a la sub-familia Orthoretroviridæ. Se identificó como microorganismo causal del SIDA en 1983. La infección por VIH-1 destruye la estirpe de linfocitos T-CD4⁺ causando una grave inmunodeficiencia que abre la puerta a diversas infecciones bacterianas, fúngicas o virales (algunas oportunistas), derivas cancerosas (sarcoma de Kaposi, linfomas Hodgkin y no-Hodgkin por virus Epstein Barr, leiomiosarcoma pediátrico), infecciones por hepatitis B y/o C, carcinoma de células de Merkel, e cánceres cervicales por el virus de papiloma humano, y cáncer conjuntival, entre otros.

La seroprevalencia más elevada por VIH-1 se presenta en el este y sur de África (más del 7% de todas las personas en el rango etario de 15 a 49 años), centro y oeste de África (2,2%), Europa del Este y Asia Central (0,9%), Centroamérica y los países bañados por el mar Caribe (aproximadamente 0,5%), norte de África y Oriente Medio (0,1%), y Europa, Norteamérica, Japón, Australia y otros países del Océano Pacífico (alrededor del 0,2%).

Según algunas estimaciones desde su surgimiento más allá del bosque lluvioso africano a comienzos de la década de 1980 la epidemia del SIDA ha causado más de 35 millones de muertos en todo el mundo. La mortalidad se redujo en alrededor del 45% gracias a los nuevos y cada vez más optimizados tratamientos que si bien no son curativos, la han convertido en una enfermedad crónica.

Las tres vías de contagio son por actividad sexual con personas infectadas, vía sanguínea o transmisión madre a hijo durante el embarazo. Los modelos de transmisión están muy condicionados por la cultura y la geografía. Por ejemplo, la transmisión heterosexual representa aproximadamente el 80% de los casos en el África sub-sahariana. En Filipinas e Indonesia, donde la incidencia continúa aumentando, el uso de drogas intravenosas (compartición de jeringuillas) es la vía de transmisión más usual.

Sin embargo, desde el año 2009 los nuevos contagios se han reducido un 45% (desde 330.000 a 170.000) en 21 países de África, en parte por el suministro prioritario de medicamentos antiretrovirales a embarazadas, dentro del programa United Nations Global Plan.

Hoy día existen dos modelos de terapia designados por los acrónimos HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) y cART (combination Anti-Retroviral Therapy). Un programa de Naciones Unidas dirigido a que el 90% de la población mundial infectada tuviese acceso a la terapia cART en 2020 se ha visto trastocado por la actual pandemia covid-19.

Otro proyecto (en el que farmacéuticos de una región brasileña participan activamente como prescriptores de antiretrovirales) denominado PreP (Profilaxis post-exposición) suministra medicamentos a personas de grupos de alto riesgo a los que se monitoriza posteriormente.

HTLV-1 (Human T-cell Lymphotropic Virus-1)

HTLV-1 fue el primer retrovirus humano del que se demostró su capacidad oncogénica tras su aislamiento en el año 1979 a partir de un paciente con linfoma cutáneo de células T. El ARN del virus infecta linfocitos T-CD4⁺ y, en menor medida, linfocitos T-CD8⁺. Por esta razón durante algunos años se le consideró el virus causante del SIDA. Tras la infección el ARN se retrotranscribe a ADN que se integra en el ADN cromosómico celular. Se multiplica aprovechando la del propio ADN de la célula que lo alberga.

HTLV1 infecta también otras estirpes celulares: células dendríticas, monocitos/macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y linfocitos B.

HTLV-1 es un factor causal de la leucemia/linfoma de células T, y criterio confirmativo para el diagnóstico de la enfermedad.

Además, HTLV-1 también se asocia con un tipo de mielopatía crónica (paresia espástica tropical), así como un tipo no-maligno de uveítis.

La infección por HTLV-1 oscila afecta a entre 15 y 20 millones de personas, con mayor incidencia en el sur de Japón, África sub-sahariana y el archipiélago de las Seychelles (en el Océano Índico).

La presencia del virus (o sus genes integrados en el cromosoma celular) es un factor necesario, pero no suficiente, para la deriva tumoral Además, la leucemia/linfoma de células T tiene un prolongado período de latencia, entre 40 y 60 años, y solo se desarrolla entre el 3% y 5% de los portadores del HTLV-1.

POLIOMAVIRUS DE CÉLULAS DE MERKEL

El poliomavirus de células de Merkel, descubierto en el año 2008, es mucho más común de lo que se pensaba. Su hallazgo fue secundario al estudio del carcinoma de células de Merkel. El virus se localiza en saliva, boca, tractos respiratorio y digestivo, sangre y orina. Un elevado porcentaje de la población es portadora asintomática del virus. La inmunosupresión aumenta la probabilidad de que el ADN viral mute y se integre en el ADN celular, circunstancia imprescindible para que pueda desarrollarse el carcinoma [de células de Merkel].

El aislamiento del polimavirus de células de Merkel fue el resultado de un sofisticado programa informático (Digital Transcriptome Subtraction) desarrollado por Harald zur Hausen para la secuenciación de genomas víricos a un coste asumible.

El carcinoma de células de Merkel es más común en hombres, tras trasplante de órganos y/o infección por VIH-1.

En muchos niños la infección aparece al interrumpir la lactancia materna cuando cesa abruptamente el aporte de anticuerpos maternos. La seroprevalencia aumenta hasta un 35% a 50% en la adultez tardía.

Los virus del carcinoma de Merkel son muy resistentes a las elevadas temperaturas, permaneciendo viables en objetos (fómites) durante períodos prolongados. El virus se transmite también por vía respiratoria, materno-infantil, contacto oral-fecal (está presente en aguas residuales), y contacto dérmico. Muchas personas sanas son portadoras del virus, haciendo imposible su erradicación. En la actualidad (enero 2021) no existe vacuna.

Zaragoza, a 26 de enero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

^[1] dsDNA significa que es un DNA de doble hebra (d: double; s: strand). Son virus clase 1 en la clasificación de Baltimore.

En el año 1912 Frederick Gowland Hopkins sugirió que el raquitismo (véase fotografía de niños con piernas arqueadas y «pecho de paloma») podría estar causado por la falta de algún factor de la alimentación. Por sus hallazgos sobre la vitamina «anti-raquítica» Frederick Gowland Hopkins fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1929 ex aequo Christiaan Eijkman. [El reconocimiento a Christiaan Eijkman fue por su trabajo sobre la vitamina anti-neurítica o B1]. Externamente el raquitismo infantil da lugar a deformidad de los miembros debido a un déficit crónico de fosfato cálcico en los huesos en crecimiento.

El raquitismo, conocido desde tiempos antiguos, alcanzó proporciones casi de epidémicas a comienzos del siglo XIX y XX entre los niños de los suburbios de las grandes ciudades industriales que surgían en Europa y Norteamérica, debido a una pobre alimentación y una baja exposición a la luz solar durante los largos inviernos.

Las consideraciones de Gowland Hopkins fue determinante para que el entonces recientemente formado Medical Research Committee se involucrase en el estudio de esta condición clínica. Tras varios experimentos con dietas restrictivas se descubrió que las grasas de origen animal, el [aceite de] hígado de bacalao y la mantequilla (no la margarina) tenían actividad «anti-raquítica».

De hecho, el aceite de hígado de bacalao formaba parte de muchos remedios populares en las tradiciones de los países del norte de Europa, donde se usaba, no solo para prevenir las deformidades óseas del crecimiento, sino para la tuberculosis y el reumatismo. Ya en el año 1861, Armand Trousseau, médico de la Clinique Médicale de L’Hôtel de Dieux (París) lo empleaba para prevenir el raquitismo. Sin embargo, este hallazgo empírico pasó desapercibido hasta los primeros estudios estandarizados a comienzos del siglo XX.

Hacia 1900 se creía que la vitamina «anti-raquítica» (más tarde se le designaría con la letra D, por ser la cuarta descubierta) y la vitamina A eran la misma sustancia. La equivocación se resolvería tras varios experimentos químicos en los que se evidenció la mayor labilidad de la vitamina A. Los extractos crudos sometidos a elevadas temperaturas perdían la actividad asociada a la vitamina A, pero mantenían la acción «anti-raquítica». Se trataba, pues, de entidades químicas distintas.

En el año 1919 un médico berlinés, Kurt Huldschinsky demostró que se podía curar el raquitismo en niños cuando se les exponía a la luz ultravioleta producida por una lámpara de vapor de mercurio. Los resultados fueron confirmados en Viena por otro grupo de trabajo dirigido por Chick. Era el final de la Primera Guerra Mundial y la incidencia de raquitismo infantil en Viena era enorme.

Al otro lado del Atlántico, en New York, se teorizó que el factor «anti-raquítico» se producía por la acción de la radiación sobre una provitamina putativa presente en la piel

El 19 de junio de 1922 el periódico The New York Times informaba que un equipo de investigación dirigido por E. V. McCollum había aislado una vitamina de un extracto con propiedades «anti-raquíticas». Se le denominó vitamina D: y cuando se administraba aisladamente prevenía el raquitismo infantil. Quedaba así demostrado que se trataba del «factor anti-raquítico».

Este hallazgo fue un hito en la Salud Pública. A partir de entonces numerosos gobiernos obligaron a reforzar los alimentos con vitamina D. Con esta medida se consiguió reducir drásticamente la prevalencia del raquitismo infantil.

En junio de 1924 se descubrió que la irradiación solar de determinados alimentos les confería propiedades «anti-raquíticas».  De hecho la Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) patentó este procedimiento, que generó durante los veinte años siguientes unas regalías superiores a los veinte millones de dólares, una cantidad impresionante para la época. La vitamina D producida mediante la irradiación de algunos alimentos era farmacológicamente idéntica a los esteroles extraídos de algunas plantas. [Como curiosidad un trascendente medicamento anticoagulante, la Warfarina debe su nombre al acrónimo WARF].

Se sabía que una sustancia presente en la piel actuaba como pro-vitamina D. Su aislamiento se llevó a cabo en Göttingen bajo la dirección de Adolf Windaus. Al mismo tiempo se descubrió que una sustancia vegetal ya conocida, ergosterol, también era precursora de otra con actividad vitamina D. Adolf Otto Windaus recibió el Premio Nobel de Química en 1928 por sus investigaciones sobre los esteroles y su conexión con las vitaminas.

En el año 1901, Adolf Otto Windaus, quien había trabajado en Berlín con Emil Fischer, comenzó su investigación sobre el colesterol y los esteroles (derivados del colesterol). Así mismo, estudió la conversión metabólica de la glucosa en proteínas; y subsidiariamente a esta investigación demostró la presencia de anillos imidazólicos en la estructura de las proteínas. Ello le llevó a descubrir que el aminoácido histidina es un derivado imidazólico de otro aminoácido, la alanina; y que la histamina tiene una estructura etilamina-imidazólica.

Entre sus colaboradores se hallaba Adolf Butenandt, galardonado con el Premio Nobel de Química en el aciago año 1939 por sus investigaciones sobre las hormonas sexuales, también esteroles desde un punto de vista químico.

[Adolf Butenandt recibió el Premio Nobel de Química ex aequo el croata Leopold Stephen Ruzicka, este último por sus trabajos sobre los poli-metilenos y los terpenos].

El interés de Adolf Otto Windaus por los esteroles le llevó a Estados Unidos, donde colaboró con Alfred Hess en el estudio de la vitamina «anti-raquítica».

Su otra rama de investigación le llevó a descubrir que la vitamina «anti-neurítica» (vitamina B1 o tiamina) tenía una estructura tiazólica y no imidazólica como inicialmente se creía.

En colaboración con los laboratorios Elberfeld, parte integrante de I. G. Farbenindustrie, el grupo de trabajo dirigido por Adolf O. Windaus aisló en 1932 el producto formado por la irradiación del ergosterol. A este compuesto lo designó vitamina D₂ para diferenciarlo de lo que creía se trataba de la verdadera vitamina, en la que esta molécula formaba un complejo con lumisterol, también un sub-producto de la irradiación del ergosterol. Al complejo (vitamina D₂ y lumisterol) Adolf O. Windaus lo denominó vitamina D₁. La estructura química de la vitamina D₂ se dilucidó en el año 1936.

Independientemente, en 1932, un grupo de investigación británico adscrito al National Institute for Medical Research de Londres, dirigido por Askew aisló el complejo vitamina D₂, al que también se denominó ergocalciferol. Durante algunos años se consideró erróneamente que los preparados «británico» y «alemán» eran idénticos. Hoy día el sintagma vitamina D se usa como término genérico para describir cualquier sustancia que pueda convertirse en el organismo en el metabolito con actividad «anti-anti-raquítica» 1,25-dihidroxicolecalciferol (o: 1α, 25-ergocalciferol).

Adolf Otto Windaus descubrió también que otros esteroles presentes en la piel también generan metabolitos «anti-raquíticos» tras su activación por radiación solar. Así sucede cuando se sintetiza colecalciferol (vitamina D₃) a partir del 7-deshidrocolesterol presente en la piel.

Colecalciferol (vitamina D₃) fue sintetizada por el grupo de Hector DeLuca en la universidad de Wisconsin-Madison, Estados Unidos.

Además, Hector DeLuca identificó el calcifediol como el metabolito del colecalciferol. Debido a la mayor potencia y más rápido inicio de acción del Calcifediol (en relación al colecalciferol), se introdujo a partir de la década de 1970 para el tratamiento de la hipercalcemia en pacientes con hipoparatiroidismo primario y secundario (relacionado con diálisis).

La vitamina D ejerce un trascendente papel en la homeostasis del calcio. Todos los mamíferos sintetizan pro-vitamina D de tal modo que en circunstancias normales la administración exógena como preparados farmacéuticos debería ser innecesaria. De hecho los receptores para la vitamina D se expresan en muchas células no involucradas en el metabolismo del calcio, tales como células hematopoyéticas, linfocitos, células epidérmicas, células de los folículos pilosos, células pancreáticas, adipocitos, neuronas y células musculares.

El sintagma vitamina D se aplica a dos sustancias liposolubles: colecalciferol (vitamina D3) y ergocalciferol (vitamina D2). Estos compuestos experimentan su modificación química (hidroxilaciones) hasta convertirse en metabolitos, que son responsables de la acción fisiológica. Las acciones biológicas se intermedian tras la interacción con un receptor específico, el cual fue clonado en 1987 (Science 1987; 235: 1214-1217).

La principal pro-vitamina hallada en la piel es 7-deshidrocolesterol. La radiación solar convierte el 7-deshidrocolesterol en colecalciferol (vitamina D3).

Por otra parte, el ergosterol, presente en plantas y hongos, difiere del 7-deshidrocolesterol (y su metabolito colecalciferol) en la presencia de un doble enlace C22-C23 y la presencia de un grupo metilo (-CH₃) en C24. La mayoría de los preparados farmacéuticos contienen ergosterol, siendo también el compuesto que se genera tras la irradiación (enriquecimiento) del pan o la leche, fundamentalmente. En los humanos no hay diferencias de actividad «anti-raquítica» entre las vitaminas D2 y D3

La vitamina D2 (ergocalciferol) se absorbe de modo preferencial en el intestino delgado; y en mucha menor cantidad en el yeyuno e íleo. La mayor parte de la fracción absorbida se integra en quilomicrones (complejas partículas grasas) en la linfa, desde donde pasa a la sangre (unido a la fracción proteica α-globulina). Se acumula en el tejido adiposo que, de esa manera, actúa como reservorio durante períodos prolongados.

Tanto la vitamina D exógena (D2/ergocalciferol) como endógena (D3/colecalciferol) precisa modificación química (hidroxilaciones) para convertirse en las formas activas biológicamente. La primera etapa es la hidroxilación en C25. Esta primera hidroxilación tiene lugar en el hígado, formándose calcifediol (si se parte de la vitamina D2) o 25-hidroxi-ergocalciferol (si se parte de ergocalciferol). La T_1/2 de ambas versiones de la vitamina D es de alrededor de 19 días, y las concentraciones en el estado de equilibrio (steady-state) se hallan en el rango 15 a 20ng/ml.

La segunda hidroxilación tiene lugar en el parénquima renal, formándose 1α, 25-dihidroxi-colecalciferol (calcitriol) o 1α.25-dihidroxi-ergocalciiferol.

Zaragoza, a 19 de enero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

En el núcleo de cada coronavirus SARS-CoV-2 existe una molécula de ARN que trenza 30.000 nucleótidos. En esta secuencia se halla implícito el manual de instrucciones del virus. Las células humanas infectadas se ven obligadas a leer estas directrices genéticas y sintetizar 29 tipos de proteínas que se ensamblan para formar nuevas partículas víricas (viriones). Cuando se llena de partículas víricas, la célula muere y los virus infectan nuevas células siguiendo una progresión geométrica.

Sin embargo, cada vez que el ARN se copia, existe la posibilidad de que se produzcan errores (mutaciones) que, bien van en contra del propio virus, haciéndolo inviable, o bien le son favorables, al generarse nuevas versiones que escapan al sistema inmune del paciente durante algún tiempo o, lo que es peor, comprometen la eficacia de las vacunas. Las mutaciones dañinas para la viabilidad del virus tienden a desaparecer, mientras aquellas que favorecen su mantenimiento y propagación persistirán.

Un linaje del coronavirus SARS-CoV-2 (como cualquier otro virus) acumulará varias mutaciones en un breve período temporal, dada la rapidez de su multiplicación exponencial.

MUTACIÓN B.1.1.7

La variante notificada en Reino Unido acumula 17 mutaciones que sustituyen o eliminan determinados aminoácidos de las proteínas virales. Fue designado Variant of Concern 202012/01 por el Public Health England. Es parte del linaje B.1.1.7 del SARS-CoV-2.

OCHO MUTACIONES QUE AFECTAN A LA PROTEÍNA S (SPIKE)

Estas son las mutaciones más preocupantes, ya que alteran la conformación (estructura tridimensional) de la proteína S de la superficie del virus, responsable de la infección.

La proteína S está formada por tres polipéptidos entrelazados que, en conjunto, totalizan 1.273 aminoácidos. Las proteínas S de la variante B.1.1.7 tienen dos deleciones y seis sustituciones en su secuencia de aminoácidos. Estos cambios (deleciones y sustituciones) modifican la estructura 3D de la proteína y la interacción con los receptores de las células humanas. [Los receptores de las células son ACE2, acrónimo de Angiotensin Convertase Enzyme type 2].

MUTACIÓN N501Y DE LA PROTEÍNA S

Se sospecha que la mutación N501Y es muy importante para que el SAS-CoV-2 que, de esta manera, incrementa la contagiosidad de la cepa B.1.1.7. La denominación (N501Y) se debe a la sustitución del aminoácido N (asparagina) en posición 501 por el aminoácido Y (tirosina) en dos de los tres polipéptidos que conforman la proteína S. Esta sustitución se produce en una posición clave de la proteína S para su interacción con los receptores de la membrana celular. La consecuencia es la mayor afinidad por los receptores ACE2 de la membrana celular.

Se considera que la mutación N501Y ha evolucionado de forma independiente en muchos linajes del SARS-CoV-2. Además del linaje B.1.1.7, la mutación se ha producido en otras cepas de Australia, Brasil, Dinamarca, Japón, Países Bajos, Sudáfrica, Gales, y algunos estados de Estados Unidos (Illinois, Texas, Luisiana y Ohio).

DELECIÓN H69-V70 DE LA PROTEÍNA S

Una misteriosa mutación en la cepa B.1.1.7 elimina los aminoácidos 69 y 70 de la proteína S. Esta doble deleción permite al SARS-CoV-2 infectar las células con mayor eficiencia, tal vez dificultando la unión de los anticuerpos. [H69 se refiere al aminoácido histidina en posición 69; y V70, al aminoácido valina en posición 70]. Estas mutaciones afectaron a visones en Dinamarca. [Dinamarca tiene la mayor crianza de estos animales en todo el mundo, anunciando que exterminaría a toda su población de visones,  decisión que todavía no ha llevado a término].

DELECIÓN Y144/145 DE LA PROTEÍNA S

Esta deleción se refiere a los aminoácidos tirosina (Y) en las posiciones 144 o/y 145 de dos polipéptidos que conforman la proteína S. Se sabe muy poco, especulándose que puedan dificultar la unión de los anticuerpos.

MUTACIÓN P681H DE LA PROTEÍNA S

Estas mutaciones afectan a los aminoácidos P o H situados en el tronco de la proteína S (la región que se inserta en el esferoide vírico).

Cuando las proteínas S se ensamblan en el núcleo del virus, deben experimentar un corte en el tallo de la espiga (proteína S)

MUTACIÓN DE INTERRUPCIÓN ORF Q27 (STOP ORF Q27)

La proteína ORF8 es una de las más misteriosas del SARS-CoV-2. En un experimento se eliminó la proteína, pero el virus continuaba propagándose. Se infiere que la proteína ORF8 no es imprescindible para la replicación vírica, pero su eliminación podría de alguna manera ser ventajosa [para el virus].

ORF8 es una pequeña proteína, con solo 121 aminoácidos. La mutación elimina el aminoácido en posición 27, generándose una señal de stop génico. Los virus con esta mutación tienen un muñón de 26 aminoácidos en lugar de los 121 de la proteína completa.

DETECCIÓN Y PROPAGACIÓN

La cepa mutante B.1.1.7 surgió (o se detectó) por primera vez en Reino Unido a finales de noviembre de 2020, si bien, tras analizar muestras anteriores, su presencia se retrotrae a 20 de septiembre.

Desde entonces esta mutación se ha detectado en más de 50 países. Se estima que la nueva cepa aumenta la contagiosidad en más del 50%, si bien no parece más virulenta.

¿CÓMO SURGIÓ Y EVOLUCIONARÁ LA VARIANTE B.1.1.7?

Se supone que la mutación se produjo en una única persona, tal vez alguien con algún tipo de inmunodeficiencia. Las personas con déficits inmunitarios albergan el virus durante largos períodos de tiempo (meses) permitiendo que el virus, bajo la presión de selección de los tratamientos o suero hiperinmune, experimente mutaciones.

OTRAS MUTACIONES

Una de las primeras mutaciones que inquietó a la comunidad internacional se designó D614G. Surgió en la República Popular China a comienzos de la pandemia, y pudo ser responsable de la rápida propagación del virus (compárese con la epidemia del SARS-CoV-1 durante los años 2002-2004). En muchos países la variante D614G fue la cepa principal. De hecho, la mutación británica (B.1.1.7) deriva de la cepa D614G.

Todavía en fechas más reciente otra mutación surgida en Sudáfrica conocida como 501Y.V2, se extendió muy rápidamente por varios países. La variante sudafricana es portadora de ocho mutaciones que cambian la estructura aminoacídica de la proteína S. Una de estas ocho mutaciones es la N501Y citada al comienzo del artículo.

Por ahora, todas estas mutaciones no eluden la acción de las vacunas. Sin embargo, mientras el virus permanezca en la comunidad se seguirán produciendo mutaciones (espontáneas o inducidas por los tratamientos y/o las vacunas). Es, pues, prioritario que el virus deje de circular en todo el mundo, o su prevalencia sea residual, antes de que las vacunas dejen de ser eficaces.

Zaragoza, a 19 de enero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Fotografía datada en 1970

Julius Schachter, reciente víctima del covid-19, dedicó toda su carrera científica el estudio de Chlamydia trachomatis, una bacteria intracelular obligada y Gram negativa responsable de infecciones genitales, oftalmológicas y, esporádicamente, artritis de Reiter también denominada artritis reactiva [a una infección] que afecta sobre todo al intestino y aparato genital-urinario.

Las infecciones más comunes por Chlamydia trachomatis son genitales: uretritis, epididimitis, cervicitis y salpingitis aguda. Estas infecciones son generalmente asintomáticas en las mujeres, pero no en los hombres. [Salpingitis es una inflamación de las trompas de Falopio debida a la extensión de una infección bacteriana del útero o la vagina].

En los recién nacidos suelen desencadenar conjuntivitis y neumonía.

Las infecciones menos frecuentes incluyen: linfogranuloma venéreo y tracoma. Esta última da el nombre de especie (trachomatis) del género (Chlamydia).

El trabajo más importante de Julius Schachter involucró el tracoma, una infección ocular que hasta mediados de la década de 1980 fue una de las causas más comunes de ceguera en todo el mundo. Según la Organización Mundial de la Salud alrededor de 600 millones de personas viven en regiones endémicas con tracoma; aproximadamente 150 millones (la mayoría niños) sufren la infección activa; unos 10 millones requieren tratamiento quirúrgico; y no menos de 6 millones quedan ciegos de modo irreversible.

En las regiones con tracoma endémico, su prevalencia entre niños en edad prescolar varía entre el 60% y 90%. En muchas ocasiones la infección se resuelve sin mayores consecuencias. Las re-infecciones surgen en el entorno familiar debido a pésimas condiciones higiénicas y hacinamiento.

Tras años de infecciones reiteradas aparecen cicatrices conjuntivales. El párpado se pliega hacia dentro de tal modo que las pestañas rozan con el globo ocular (triquiasis – ver fotografía). De ello se deriva fotofobia (intolerancia a la luz) y la aparición de cicatrices corneales. Le siguen opacidades irreversibles que desembocan en ceguera alrededor de la tercera o cuarta década de vida. La ceguera afecta más a las mujeres, probablemente por su más estrecho contacto con los niños.

El tracoma es endémico en no menos de 37 países, entre ellos 22 en África, asiáticos, centro y sudamericanos, Oriente Medio y Australia.

En el año 2019 la Organización Mundial de la Salud notificó que el tracoma se había erradicado en Camboya, República Popular China, Gambia, Ghana, Marruecos, México, Myanmar (antigua Birmania), Nepal, República Democrática del Congo, Laos, Irán, Iraq, y el emirato de Omán.

Los programas para prevenir la ceguera irreversible por tracoma se encuadran bajo el las siglas SAFE, que hacen referencia a Surgery, Antibiotics, Face washing, y Enviromental. La estrategia SAFE se lleva a cabo mediante prolongados tratamientos con preparados oftalmológicos tópicos (pomadas oculares) administrados a niños y al resto de la comunidad. A corto plazo estos tratamientos reducen la gravedad de la infección y su prevalencia. Sin embargo, los programas a corto plazo no modifican la re-emergencia de la infección ocular. Por ejemplo, en Tanzania entre el 7 y el 20% de los niños que se negativizaron tras un ciclo de tratamiento tópico con tetraciclinas, se positivizaron 4 semanas más tarde. En Gambia, el 11% de los niños fueron antígeno-positivo dos semanas después de un ciclo de tratamiento oftalmológico con tetraciclinas. Así pues, tras un tratamiento tópico con preparados antibióticos (macrólidos o tetraciclinas) o quimioterapéuticos (sulfamidas) por vía oftálmica, casi siempre se produce la re-infección.

Téngase en cuenta que Chlamydia trachomatis se halla presente en otras localizaciones corporales, además de la conjuntiva, tales como la nasofaringe, tráquea y recto, donde no cabe esperar efecto alguno de los tratamientos tópicos.

Azitromicina, administrado por vía oral en dosis únicas semanales durante tres semanas consecutivas, es muy efectivo frente a las infecciones extra-oculares, principal causa de re-infección, además de su indubitada actividad en las infecciones tracomatosas oftalmológicas.

Diversos estudios llevados a cabo en Gambia, Egipto y Arabia Saudí han mostrado que la Azitromicina es tan efectiva como prolongados tratamientos tópicos con tetraciclinas, con la ventaja adicional de erradicar la infección por Chlamydia trachomatis extra-ocular, causa de las re-infecciones.

Julius Schachter propugnó extender la administración de Azitromicina a todas las personas de las comunidades endémicas, no solo a los pacientes con infección activa.

Julius Schachter dirigió un estudio (The Lancet 1999; 354:630-35) para comparar un tratamiento a base de una dosis semanal de Azitromicina durante 3 semanas, con un régimen de tratamiento de 6 semanas con tetraciclinas en preparados oftalmológicos (uso tópico).

Al cabo de un año el 60% a 90% de los pacientes continuaban siendo negativos para Chlamydia trachomatis (determinación mediante la Ligase Chain Reaction, o LCR), con una erradicación más elevada entre quienes fueron tratados con Azitromicina en comparación al grupo tratado con pomadas oftalmológicas de tetraciclinas.

Algunas consideraciones finales: el control de las infecciones por Chlamydia trachomatis se debería extender a las regiones colindantes con las áreas endémicas, sobre todo cuando el intercambio población (migración) es significativo. Las personas que acceden a regiones endémicas recibir Azitromicina según el protocolo antes indicado (1 dosis semanal durante 3 semanas). Además pueden ser precisos varios ciclos de tratamiento con Azitromicina.

Si esta política se lleva a cabo concienzudamente, el tracoma podría dejar de ser un problema de salud pública global en la tercera década del siglo (Resolución WHA51.11, de 1988 de la Organización Mundial de la Salud).

Julius Schachter nació en el Brox, NY, en el año 1936, licenciándose en Química en la universidad de Columbia en 1957. Se doctoró en bacteriología en la universidad de California, en Berkeley en 1965. Su vida académica se inició como asistente de microbiología en la universidad de California, en San Francisco. Allí continuó durante 55 años, toda su vida profesional.

Zaragoza, 16 de enero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

El Instituto de investigación Gamaleya, dependiente del Ministerio de Salud de la Federación Rusa, ha desarrollado una vacuna anti-covid-19 denominada Sputnik-V, un nombre con reminiscencias de la carrera aeroespacial. De manera más prosaica también se le denomina Gam-Covid-Vac.

El Ministerio de Salud declaró que la vacuna tenía una eficacia del 91,4%. En la actualidad (enero 2021) se está administrando en Rusia de manera generalizada (decisión presidencial de 14 de enero de 2021); pero también en otros países, como Bielorrusia y Argentina, entre otros.

El diseño de la vacuna (Sputnik-V) se fundamenta en un fragmento del ADN bicatenario que codifica la síntesis de las proteínas S (S, de Spike) de la cubierta del coronavirus. Estas proteínas, tras interactuar con receptores ACE2 de las membranas de las células humanas, permiten que el virus penetre en ellas. El diseño de las vacunas de Pfizer-BioNTech y Moderna Therapeutics es similar, excepto en que usan ARN mensajero. [ACE2 es el acrónimo de Angiotensin Convertase Enzyme type 2].

La vacuna Sputnik-V vehiculiza el ADN en dos tipos de adenovirus (que comúnmente causan resfriados comunes). Los dos adenovirus utilizados, Ad26 y Ad5, se modifican genéticamente para invadir las células, pero no multiplicarse en su interior. Una vez modificados genéticamente se introduce el ADN del coronavirus.

Sputnik-V surge tras décadas de investigación internacional sobre vacunas basadas en adenovirus. Johnson & Johnson consiguió el pasado mes de julio (2020) la aprobación de una vacuna contra el virus ébola desarrollada con una tecnología similar. El laboratorio norteamericano (Johnson & Johnson) también ha desarrollado su propia vacuna anti-covid-19 usando el adenovirus Ad26; y Oxford-Astra-Zeneca utiliza para su vacuna un adenovirus de chimpancé.

Una vez inyectada, los adenovirus se adhieren a la membrana de las células que se invagina posibilitando la entrada del adenovirus en el interior celular. A continuación el ADN del SARS-CoV-2 alcanza el núcleo donde se integra en el genoma de la célula. Desde allí, utilizando los mecanismos de transcripción y traducción celulares, el ADN vírico se expresa en la proteína S del coronavirus que actúa como antígeno estimulando la síntesis de anticuerpos específicos.

Para ello, las proteínas S sintetizadas, junto a fragmentos de la proteína, se exponen en la membrana de las células, que se comportan, de esa guisa, como células presentadoras de antígeno a las distintas estirpes celulares del sistema inmunitario.

El sistema inmune desarrolla células de memoria (una estirpe de linfocitos B), que actuarían de manera rápida y resolutiva, ante cualquier intento posterior de infección, impidiéndola desde sus estadios iniciales.

Un riesgo potencial es que el sistema inmune desarrolle una respuesta inmunitaria frente al propio adenovirus, invalidando una segunda dosis. Por ello la vacuna Sputnik-V utiliza el adenovirus Ad26 en la primera dosis, y el adenovirus Ad5 en la segunda dosis.

Las vacunas que usan ADN encapsulado en el interior de adenovirus son más resistentes, por lo que precisan condiciones de conservación térmica menos rigurosas que las que utilizan ARN mensajero, mucho más lábil.

La principal crítica de la vacuna desarrollada por el Instituto Gamaleya es que no se han publicado los resultados de los ensayos clínicos (enero 2021).

Al igual que con el resto de las vacunas se desconoce si la protección será duradera o bien perderá eficiencia a lo largo de los meses.

Sputnik-V (Gam-Covid-Vac) se comenzó a estudiar clínicamente en junio (2020).

El 11 de agosto, el Presidente de la Federación Rusa, Vladímir V. Putin anuncia la aprobación de la vacuna Gam-Covid-Vac, re-denominada desde ese momento como Sputnik-V. La autorización se produjo antes de que se iniciasen los ensayos clínicos. La medida fue muy criticada internacionalmente. Tal vez por ello, el 20 de agosto, las autoridades sanitarias se retractan de su decisión, declarando que se trataba de un certificado de registro condicional a la espera de los resultados de los estudios clínicos fase 3.

El 4 de septiembre, el Instituto Gamaleya hace públicos los resultados de su ensayo combinado fases 1/2. (RESIST). Los primeros resultados (preliminares en esa fecha) señalaban que la vacuna desencadenaba la producción de anticuerpos dando lugar a efectos secundarios leves (sin detallar).

Tres días después, se inicia en Rusia el ensayo clínico fase 3.

El 11 de noviembre el Fondo Ruso de Inversión Directa da a conocer las primeras evidencias de que la vacuna se muestra eficaz en los ensayos clínicos fase 3, estimándose una eficacia de 92%.

A partir de noviembre, el gobierno ruso instaura una campaña masiva de vacunación entre su población.

El 17 de noviembre se inicia un ensayo clínico combinado (fase2/3) en la República India.

En diciembre (2020) tras analizar los casos de covid-19 entre los participantes del ensayo clínico (grupos de estudio y placebo) se rebaja ligeramente su eficacia hasta un 91,4%. Todos los casos graves de infección entre los participantes del estudio se presentaron en el grupo placebo.

El 11 de diciembre el Instituto Gamaleya aúna esfuerzos con Oxford-Astra-Zeneca, teniendo en cuenta que ambos usan la tecnología basada en adenovirus para desarrollar su vacuna.

El 24 de diciembre (la Navidad ortodoxa se celebra el 6 de enero) la agencia de noticias internacional Associated Press (AP) informa que muchos voluntarios que sospechan haber sido incluidos en el grupo placebo abandonan el estudio exigiendo que se les administre la vacuna. Ello obliga a rediseñar el estudio clínico en curso reduciendo el número de participantes de 40.000 a 31.000. Este hecho compromete el tratamiento estadístico de los resultados.

Ese mismo día (23) Bielorrusia inicia el primer ensayo clínico de la vacuna fuera del territorio ruso; le sigue casi inmediatamente Argentina.

El día 24, Oxford-Astra-Zeneca registra un ensayo clínico fase 1 para una combinación de su vacuna con la vacuna rusa (Sputnik-V).

Zaragoza, a 14 de enero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

India ha autorizado (domingo, 10 de enero de 2021), bajo criterio de emergencia sanitaria, dos vacunas anti-covid-19, la primera desarrollada por Oxford-Astra-Zeneca, y la otra por un laboratorio nacional, Bharat Biotech.

Recordemos que la República India, el segundo país más poblado del mundo, con casi 1.400 millones de habitantes, sufre la mayor incidencia de covid-19, solo por detrás de Estados Unidos. Se estima que la verdadera incidencia es muy superior a lo declarado por las autoridades sanitarias. La pandemia ha hecho que la economía está devastada, con el índice de desempleo más elevado desde hace 45 años. La educación se ha visto interrumpida generándose una grave fractura social, sobre todo si se considera que se trata de una nación con predominio de jóvenes.

De momento la vacuna de Pfizer-BioNTech y la vacuna rusa Sputnik-V no se han aprobado.

Un inmenso desafío es vacunar a más de 1.300 millones de personas. Además, existe una desconfianza de una parte muy importante de la población hacia el gobierno central y los gobiernos regionales, alimentada por la corrupción generalizada. La sospecha se extiende a los ensayos clínicos en que se apoyan las autoridades sanitarias para la aprobación de las vacunas.

All India Drug Action Network, un organismo independiente, ha solicitado información adicional sobre los ensayos clínicos y los regímenes de dosificación de ambas vacunas. Se hace hincapié sobre todo en la vacuna desarrollada por Bharat Biotech, denominada Covaxin® (BBV152, en su designación preclínica) que ha sido aprobada sin haber concluido los ensayos clínicos fase 3.

La cepa del SARS-CoV-2 utilizada para el desarrollo de la vacuna Covaxin® fue aislada en el NIV, acrónimo de National Institute [of] Virology de India. La fabricación se realizó en instalaciones de alta seguridad en Hyderabab. [El National Institute of Virology de India tiene la referencia H5 otorgada por la Organización Mundial de la Salud]. Covaxin® se ha diseñado a partir del virus íntegro inactivado, a la manera usual de otras muchas vacunas, pero muy distinta a las vacunas genéticas desarrolladas por Pfizer-BioNTech, Moderna Therapeutics, y Novavax.

Ejemplos de otras vacunas elaboradas con virus inactivados (clínicamente muertos) incluyen las de la hepatitis A, poliomielitis, influenza y rabia.

Cuando se redacta este texto Covaxin® todavía no ha concluido sus estudios clínicos fase 3. Los ensayos clínicos fase 1 se realizaron en 375 voluntarios, observándose una adecuada respuesta inmune sin efectos adversos graves.

Algunos estudios en animales de experimentación han obtenido también excelentes resultados.

Tanto la vacuna de Oxford-Astra-Zeneca como la de Bharat Biotech precisan la administración de dos inyecciones espaciadas alrededor de 1 mes. Sin embargo, existen sospechas de que con la vacuna Covaxin® no se ha seguido el protocolo de manera rigurosa.

Serum Institute, un fabricante indio de medicamentos, llegó a un acuerdo con Oxford-Astra-Zeneca para fabricar su vacuna en India, incluso antes de que concluyesen los estudios clínicos que avalaban su eficacia. [Oxford-Astra-Zeneca también ha llegado a un acuerdo con Shenzhen Kangtai Biological Products, la principal empresa china de vacunas para fabricarlas en la República Popular China]. A pesar de este acuerdo de colaboración solo se han fabricado una mínima parte de los 400 millones de dosis que habían comprometido producir antes de final de 2020.

Además, Serum Institute fabrica también su propia vacuna (Cosvishield®). Con 270 millones de dólares de la compañía farmacéutica, junto a 100 millones adicionales aportados por Bill and Melinda Gates Foundation, Serum Institute planea aumentar su producción hasta 100 millones de dosis el próximo mes de febrero (2021).

El acuerdo de colaboración que Serum Institute firmó con Oxford-Astra-Zeneca tenía como objetivo la producción de mil millones de dosis, destinadas, a precio de coste, a los países con escasa renta per cápita. La vacuna de Oxford-Astra-Zeneca es más barata que otras (Pfizer-BioNTech, Moderna Therapeutics) y con menos exigencias de conservación en frio, lo que facilita su distribución en países pobres.

Sin embargo, hasta ahora solo se han producido entre 40 y 50 millones de dosis (muy lejos de los mil millones publicitados), y prácticamente todas las dosis se destinarán a la República India.

Serum Institute solicitó la aprobación de Covishield® a comienzos de diciembre de 2020, pero la burocracia, tan compleja en este tipo de países, continúa retrasando (cuando se redacta este texto) su aprobación.

Una de las razones de este retraso fue que durante el ensayo clínico con Covishield® se informó de problemas neurológicos de uno de los voluntarios participantes. La compañía (Serum Institute) respondió de la peor manera posible: presentando una demanda por difamación en la que exigía al denunciante una indemnización de más de 13 millones de dólares. Con ello se pretendía intimidar a posibles difamadores, pero también amedrentar a otras personas para que solo comunicasen sus potenciales reacciones adversas a los investigadores del propio laboratorio.

India planea vacunar a una cuarta parte de su población antes del próximo mes de agosto (2021), siguiendo el orden habitual: sanitarios, fuerzas de seguridad y otros trabajadores de primera línea, así como personas de 50 o más años años u otras médicamente vulnerables. El resto de su inmensa población,…, deberá esperar o aprovecharse de la tan deseada inmunidad de rebaño.

India tiene una amplia experiencia en vacunar a enormes grupos de población. La primera vacunación masiva tuvo lugar en 1802 para combatir la viruela.

Otras experiencias también fueron destacables: en la vacunación contra la poliomielitis, los funcionarios gubernamentales contaron con la colaboración con líderes religiosos que, para mucha gente, gozan de más credibilidad que las autoridades. Otra campaña de vacunación contra el sarampión entre los años 2010 y 2013 se estima que salvó la vida a decenas de miles de niños.

Para la vacunación anti-covid-19 las autoridades han capacitado a más de 200.000 trabajadores de salud, distribuidos por Estados [de la Federación India], distritos e incluso complejos de viviendas.

Además se prevé usar los programas ya experimentados para la vacunación de mujeres embarazadas y recién nacidos, una de las estrategias de salud pública más baratas y eficaces.

La verdadera India está en las zonas rurales, siendo allí donde será más problemática la distribución de las vacunas, así como su aceptación por amplias capas de población.

Las redes sociales, sobre todo Facebook, son casi un contrapoder en India. Por esta razón preocupa la difusión de informaciones tendenciosas acerca de la seguridad de las vacunas creando un ruido de fondo que puede enmascarar cualquier verdadera reacción imprevista de las vacunas.

Zaragoza, a 12 de enero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

El texto que sigue se centra en las diferencias entre los dos diuréticos tiazídicos clásicos: Hidroclorotiazida y Clortalidona.

Hay que recordar que existen otros dos diuréticos de tipo tiazida: Indapamida y Xipamida, que tienen su propio informe independiente en la web www.info-farmacia.com

La terapia farmacológica diurética se originó por dos hechos inicialmente no relacionados: el descubrimiento de la Sulfanilamida a comienzos de la década de 1930, un antibacteriano de amplio uso durante la Segunda Guerra Mundial que antecedió al empleo clínico de la Penicilina; y la descripción de la enzima «anhidrasa carbónica» en 1932. Esta enzima cataliza (multiplica por 10⁶ veces la velocidad de la siguiente reacción:

CO₂ + H₂O ↔ H₂CO₃ ↔ H⁺ + HCO₃^–

En 1937 Southworth observó la aparición de acidosis metabólica (orina alcalina) en personas tratadas con Sulfanilamida.

El fármaco clásico inhibidor de la enzima «anhidrasa carbónica» es la Acetazolamida, prescrita durante algún tiempo para la reducción de la presión intraocular en el glaucoma.

Los primeros fármacos con actividad farmacológica diurética (análogos estructurales de las sulfamidas) fueron la Clorotiazida, Hidroclorotiazida y Clortalidona.

La Clorotiazida ya no se usa, habiendo sido sustituida por la Hidroclorotiazida.

Aun cuando la literatura científica atribuye  a la Hidroclorotiazida una Vida Plasmática Media (T_1/2) de 2,5 horas, la duración de acción no se corresponde con la que cabría inferir de esta cifra. De hecho, durante la administración continuada (situación usual) la T_1/2 se halla en el rango de 8 a 15 horas. Incluso con estas cifras, la Hidroclorotiazida se debería administrar cada 12 horas (b.i.d.). Sin embargo, la duración de acción es más prolongada de la predicha por la _T1/2. [b.i.d., Bis in Die, dos veces al día].

Un estudio aleatorizado, con «doble-ocultación» y cruzado, llevado a cabo en 24 pacientes, comparó la administración de 50mg b.i.d. vs 100mg q.d. La reducción de la presión arterial fue del mismo tenor con ambas posologías (p=0,22). En base a estos resultados, la JNC (Joint National Commission) avala la administración Hidroclorotiazida a la dosis más baja.

La Clortalidona se introdujo en terapéutica a comienzos de la década de 1960 por el entonces laboratorio Geigy Pharmaceuticals (en España Ciba-Geigy). La diferencia más notoria con la Hidroclorotiazida es su mayor T_1/2, de aproximadamente 42 horas (rango: 29 a 55 horas), con gran variabilidad interindividual Además, las concentraciones plasmáticas solo se duplican cuando la dosis se cuadruplica, indicativo de una relación no-lineal.

La Clortalidona se acumula en los hematíes, en los que su concentración es siete a diez veces la plasmática. Este hecho justifica la prolongada Vida Plasmática Media, al actuar los hematíes como reservorios del medicamento.

El efecto natriurético de la Clortalidona es máximo a las 18 horas de la administración, prolongándose durante más de 48 horas lo que condiciona que la posología óptima sea cada 48 horas.

Durante años se investigaron preparaciones farmacéuticas que asociaran Clortalidona con otros medicamentos antihipertensivos. Resultado de ello fue su asociación con Reserpina (Regrotón® y Demiregrotón®, comercializadas en 1964); y su asociación con 0,1mg, 0,2mg o 0,3mg de Clonidina (α-adrenérgico de acción central), comercializadas por Boehringer-Ingelheim en 1974 con el nombre registrado de Combipres®.

Otras asociaciones han sido con Atenolol, Metoprolol (β-bloqueantes adrenérgicos), Espironolactona (inhibidor de la secreción de aldosterona) y Amilorida (diurético ahorrador de K⁺).

El mecanismo general de acción de las tiazidas es el siguiente:

Las benzotia-diacinas se sintetizaron buscando fármacos que aumentasen la potencia de los inhibidores de la enzima «anhidrasa carbónica» (que incrementan la excreción urinaria de HCO₃ ^–) las benzotia-diacidas aumentan la excreción de cloruro sódico (y el agua asociada) con independencia de la inhibición de la «anhidrasa carbónica», que suele ser poco significativa.

En la actualidad, tanto las benzotia-diazinas como las benzotia-diazidas se encuadran en bajo el epígrafe de tiazidas (diuréticos tiazídicos). Conceptualmente, las tiazidas bloquean el co-transporte de Na⁺/ K⁺/ 2Cl^– en las células que tapizan el túbulo contorneado distal de la nefrona (unidad funcional del riñón). El sistema de co-transporte es codificado por el gen 16q.13 (brazo largo, q, del cromosoma 16, en localización 13). Es una proteína de 1.021 aminoácidos con 12 dominios transmembrana. El gen 16q.13  (también designado ENCC1 o TSC) se expresa, inducido por la aldosterona, en el riñón Una mutación de este sistema de co-transporte causa una forma hereditaria de alcalosis hipokalémica denominada Síndrome de Gitelman.

[Síndrome de Gitelman: alcalosis hipokalémica que también cursa con descompensaciones de magnesio y calcio, además de potasio. Se diagnostica al final de la infancia o inicio de la adultez. El pródromo cursa con fatiga, sed (por falta de sal), micción frecuente, calambres musculares, debilidad muscular, vértigo, hormigueo o entumecimiento de los miembros, hipotensión y palpitaciones cardíacas. Se debe a mutaciones en el gen autosómico SLC12A3. Se hereda de manera autosómica recesiva (la clínica de la enfermedad solo se manifiesta en homocigóticos). Se trata mediante suplementos de potasio, magnesio, junto a una dieta enriquecida en sodio y potasio]. El síndrome es epónimo de Gitelman, quien lo describió por primera vez en el año 1966].

[Otra genopatía autosómica recesiva causada por mutaciones en varios genes es el Síndrome de Bartter. El tipo 1 del síndrome deriva de mutaciones del gen SCL12A1; el tipo 2 de mutaciones del gen KCNJ1; el tipo 3 es consecuencia de mutaciones del gen CLCNKB; el tipo 4 por mutaciones del gen BSND; y el tipo 5 por mutaciones del gen CLCNKA. Existen otras variantes del Síndrome de Bartter cuya alteración génica se desconoce. La expresión de todos estos genes es prioritaria para un funcionamiento renal correcto. Todos los pacientes con Síndrome de Bartter comparten una notable pérdida de sal en orina, junto a una alteración del balance de diversos iones, sobre todo potasio y calcio].

La inhibición por los diuréticos tiazídicos del sistema de «co-transporte Na⁺/ K⁺/ 2Cl^–» incrementa la excreción urinaria de Na⁺ y Cl^– (y el agua asociada). Con todo, la eficacia de los diuréticos tiazídicos tiene un techo (alrededor del 5% de todo el Na⁺ filtrado por los riñones), ya que aproximadamente el 95% se reabsorbe antes de que alcance el túbulo contorneado distal. Esta es la razón por la que a estos diuréticos se les denomina «de techo bajo», en contraposición a los diuréticos Furosemida y Torasemida («de techo alto»).

Estos medicamentos tienen Vidas Plasmáticas Medias muy distintas. Hay que tener en cuenta que las tiazidas deben alcanzar el túbulo contorneado distal de la nefrona para ejercer su acción inhibidora del «co-transporte de Na⁺/ K⁺/2 Cl^–».

Las indicaciones de los diuréticos tiazídicos incluyen el tratamiento del fallo cardíaco congestivo (hidropesía), cirrosis hepática, síndrome nefrótico, fallo renal crónico y glomerulonefritis aguda. A excepción de la Indapamida (véase informe propio en esta misma web), el resto de los diuréticos tiazídicos son ineficaces cuando el GFR < 30-40ml/minuto. [GFR es el acrónimo de Glomerular Filtration Rate].

Todas los diuréticos tiazídicos disminuyen la presión arterial en personas hipertensas. Se prescriben (en régimen de monoterapia o asociados a otras clases de antihipertensivos) siendo bien tolerados (véase epígrafe siguiente). Otra ventaja añadida es que la posología no exige modificación de la dosis tras la instauración del tratamiento y se ajustan a una única administración diaria.

Los resultados del estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) han mostrado que los diuréticos tiazídicos son la mejor terapia inicial en hipertensión no-complicada  (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment  of High Pressure).

Los diuréticos tiazídicos son el pilar del tratamiento de la diabetes insípida de origen nefrogénico disminuyendo el volumen de orina alrededor del 50%. Puede parecer ilógico tratar un cuadro clínico que cursa con eliminación de grandes volúmenes de orina mediante un diurético. Se aprovecha, en este caso, la capacidad de los diuréticos tiazídicos de reducir la excreción de «agua libre» (no asociada a electrólitos). Las tiazidas incrementan la reabsorción de agua en los túbulos contorneados proximales y bloquean la capacidad de los túbulos contorneados distales para formar orina diluida, incrementándose la osmolalidad de la orina.

Efectos adversos de los diurético tiazídicos.

Se ha exagerado sobre los efectos adversos de los diuréticos tiazídicos. No obstante, todos ellos causan alteraciones electrolíticas (hiponatremia, hipokalemia, hipomagnesemia y la consiguiente deshidratación por la pérdida de agua asociada a esos iones). Estas alteraciones iónicas suelen ser clínicamente intrascendentes en personas con hipertensión no-complicada, pero son problemáticas en aquellas con fallo cardíaco, cirrosis hepática descompensada por hiperaldosteronismo secundario.

El vértigo se presenta al inicio de los tratamientos, resolviéndose al cabo de algunos días. Así mismo se produce aumento inicial de la concentración de lípidos, e hiperglucemia (durante los tratamientos crónicos).

Con baja frecuencia: erupciones cutáneas, trombocitopenia, fiebre yatrogénica, ictericia colestática, pancreatitis y riesgo de encefalopatía en pacientes con cirrosis hepática.

Con muy baja frecuencia se han notificado casos de vasculitis alérgica.

Los diuréticos tiazídicos Hidroclorotiazida y Clortalidona se ha considerado terapéuticamente intercambiables. Es una simplificación, dado que son dos medicamentos con comportamientos cinéticos muy diferentes, aun cuando se ajusten a una posología q.d. [q.d. Quaque in Die, una vez al día].

¿Existe evidencia científica para seleccionar de preferencia a uno de ellos? Sí; los estudios clínicos HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program), SHEP (Systolic Hypertension and Elderly Program), y ALLAHT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) evidenciaron ventajas de la Clortalidona en relación a la Hidroclorotiazida. Aun cuando las diferencias observadas se pueden atribuir a la demografía de las poblaciones estudiadas, es más probable que los resultados reflejen distinciones en la eficacia terapéutica y clínica. No obstante, ambos diuréticos tiazídicos son válidos para las indicaciones para las que han sido aprobadas (tratamiento de la hipertensión no-complicada, en régimen de monoterapia o asociados a otras clases de antihipertensivos.

La dosis de Hidroclorotiazida es 12,5mg q.d. (ancianos) y 25mg (pacientes de menos de 65 años). En algunos pacientes la dosis diaria se puede incrementar hasta 50mg (dosis diaria máxima).

Con la Clortalidona la dosis inicial es de 6,25mg q.d. (ancianos) y 12,5mg (personas de menos de 65 años). La dosis diaria se puede aumentar hasta 25mg (dosis máxima diaria).

Sin embargo, no se ha llevado a cabo ningún estudio para contrastar la eficacia antihipertensiva de ambos medicamentos.

Zaragoza, a 7 de enero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza