Uncategorised

Administración de la primera dosis de la vacuna de Oxford-Astra-Zeneca a Prayuth Chan (66 años), Primer Ministro de Tailandia. Su vacunación fue transmitida online.

La interrupción de la campaña de vacunación anti-covid-19 con la vacuna de Oxford-Astra-Zeneca (ChAdOx1 n-CoV-19, también designada AZD1222) en la mayoría de los países de Europa supone un grave trastorno en la lucha contra la pandemia.

Contrariamente a lo repetido por los gobiernos de los países de la Unión Europea, es prácticamente imposible que el 70% de la población europea se haya vacunado contra el covid-19 antes del próximo mes de septiembre. Gran parte de la población europea sufre restricciones extremas en su quehacer diario, con gravísimo quebranto social, anímico y económico. Además, existe un creciente temor ante una posible tercera (cuarta según algunas opiniones) oleada de la pandemia.

La razón para la suspensión de la administración de la vacuna de Oxford-Astra-Zeneca se debe a la aparición de trombosis y embolias, una patología enormemente inusual en personas de menos de 55 años, el límite de edad impuesto por las autoridades sanitarias para la inoculación de esta vacuna, si bien en fechas recientes se amplió la edad máxima para la vacunación hasta los 65 años.

La Agencia Europea del Medicamento (EMA, de su acrónimo en inglés, European Medicine Agency) ha declarado su preocupación por los potenciales efectos adversos (trombosis) notificados en algunas personas vacunadas. Sin embargo, Emer Cooke, director ejecutivo de la EMA ha puesto en duda que exista una relación causal entre la vacuna y las trombosis notificadas. En una conferencia de prensa añadió: …si bien la investigación sigue su curso, estamos [los responsables de la EMA] convencidos que los beneficios de la vacuna [de Oxford-Astra-Zeneca] para prevenir la infección covid-19, sobre todo en su forma más grave, superan los potenciales efectos adversos”.

De momento la interrupción de la vacunación ha generado inquietud entre decenas de millones de personas que, de momento, verán retrasada la segunda dosis de la vacuna, mientras se teme una tercera (o, cuarta) ola pandémica.

Las decisiones de la Unión Europea en materia de vacunas se han caracterizado por mezquindad política, mensajes contradictorios, cuando no claramente engañosos, escasez de suministro y falta de solidaridad entre naciones. Además, la estrategia de vacunación intracomunitaria [de la Unión Europea] se ha centrado en la vacuna desarrollada por Oxford-Astra-Zeneca (no olvidemos que se trata de la vacuna europea).

La posible reanudación de la vacunación está a expensas de la difícil decisión que en un plazo de muy pocos días (finales de marzo) habrá de tomar la Agencia Europea del Medicamento.

Mientras tanto, la Organización Mundial de la Salud, al objeto de evitar el pánico, reafirma la seguridad de la vacuna, al no hallar una relación indubitada entre la vacunación y efectos adversos graves, sobre todo el relacionado con posible trombosis.

La esperanza radica en que millones de personas se han vacunado sin experimentar efectos adversos importantes. Además, los ensayos clínicos previos a su autorización tampoco evidenciaron efectos nocivos significativos.

El laboratorio sueco-británico Astra-Zeneca fabricó alrededor de dos mil millones de dosis destinadas a más de setenta países. La vacuna se vende a  precio de coste (sin ánimo de lucro), es mucho más barata que otras vacunas, no es tan exigente en su conservación, habiéndose enviado a países con bajos ingresos adheridos al programa mundial de intercambio de vacunas Covax.

Hasta el día 14 (marzo) la Unión Europea disponía de alrededor de ocho millones de dosis de la vacuna sin utilizar (datos del European Centre for Disease Prevention and Control). Los 27 países de la Unión Europea (junto con Suiza e Islandia) habían inyectado la vacuna a 42 millones de personas aproximadamente.

A título de comparación, en Estados Unidos (donde la vacuna de Oxford-Astra-Zeneca no ha sido aprobada) se vacuna diariamente a 2,4 millones de personas; y el número total de vacunados (con las dos dosis de las vacunas de Pfizer-BioNTech o Moderna Therapeutics) supera ya los 100 millones, aproximadamente la tercera parte de la población. Muy recientemente han aprobado la vacuna de Johnson and Johnson, que solo requiere una inoculación.

Cuando se redacta este texto (16 de marzo, 2021) Astra-Zeneca todavía no ha presentado solicitud de autorización al Organismo regulador estadounidense, la Food and Drug Administration, más conocido por su acrónimo FDA.

En contraposición a la decisión europea de dejar en suspenso la vacunación, Tailandia ha iniciado un programa para la vacunación masiva de toda su población, siendo el Primer Ministro el primer vacunado (véase fotografía al inicio del texto). Sin embargo, esto sucedió solo un día después de haber interrumpido el inicio de la campaña La sorpresiva decisión se justificó en la información recibida de la Organización Mundial de la Salud y de la propia European Medicine Agency.

Tailandia usa la vacuna de Oxford-Astra-Zeneca, junto con otra de fabricación propia, de la empresa tailandesa Siam Bioscience, que espera producir 61 millones de dosis a finales del presente año, 2021. Siam Bioscience también fabrica para Tailandia la vacuna de Oxford-Astra-Zeneca.

No solo Tailandia, también Australia e India (el tercer país más poblado del mundo) continúan usando la vacuna de Oxford-Astra-Zeneca. El laboratorio esgrime esta información para cuestionar la relación causal entre los coágulos de sangre y la administración de su vacuna.

Sin embargo, Indonesia (el segundo país más poblado del planeta) ha retrasado el inicio de la vacunación hasta que las dudas se resuelvan.

La vacuna de Oxford-Astra-Zeneca, cuyo empleo se ha autorizado en más de 70 países, es fundamental para naciones con rentas bajas, al ser más barata y menos exigente en los requisitos de conservación en frio.

Australia no ha interrumpido el programa de vacunación, al no tener constancia de ningún problema de coagulación entre la población vacunada. Astra-Zeneca es fundamental para la vacunación en Australia, donde se fabrican las 53,8 millones de dosis que el gobierno precisa.

Sucede lo mismo en India, donde la vacuna se produce en el propio país bajo el nombre registrado de Covishield®.

Zaragoza, a 17 de marzo de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

El sábado, 6 de marzo de 2021, el gobierno federal de Estados Unidos, siguiendo las recomendaciones de la Food and Drug Administration (FDA) autorizó con criterio de emergencia sanitaria la vacuna anti-covid-19 del laboratorio Johnson & Johnson, si bien en la Unión Europea la comercializa el laboratorio  Janssen Pharmaceutica.

En Estados Unidos, la vacuna de Johnson & Johnson se añade a las otras dos actualmente comercializadas, las de Pfizer-BioNTech, y la de Moderna Therapeutics.

Con 100 millones de dosis de Johnson and Johnson, junto a las 600 millones de dosis añadidas a las ya entregadas hasta ahora por los laboratorios Pfizer-BioNTech y Moderna Therapeutics, se prevé que todos los adultos estadounidenses se puedan vacunar durante los próximos cuatro meses.

¿Qué diferencia a la vacuna anti-covid-19 de Johnson & Johnson?

La diferencia más importante es que solo se precisa una inoculación.

Otra distinción es que mientras las vacunas anti-covid-19 de Pfizer-BioNTech y Moderna Therapeutics usan ARN mensajero, la de Johnson and Johnson usa ADN obtenido a partir de la transcripción inversa del ARN del SARS-CoV-2. Este ADN se integra en un adenovirus (Ad26) que actúa como vector. El ADN que porta la información genética del coronavirus se integra en el ADN del propio adenovirus. El adenovirus Ad26 se ha modificado previamente para anular su potencial patogenicidad, si bien mantiene su capacidad de estimular el sistema inmune de los vacunados.

La vacuna ha sido desarrollada por Janssen Pharmaceutica en colaboración con Beth Israel Deaconess Medical Center. La denominación preclínica de la vacuna es 78436735, también designada Ad26.COV2.S. La vacuna de Johnson & Johnson tiene en común con la  de Oxford-Astra-Zeneca que está formulada a partir de ADN encapsulado en adenovirus (un adenovirus de chimpancé en el caso de Oxford-Astra-Zeneca; y el adenovirus Ad26 en el de Johnson & Johnson).

El laboratorio Johnson and Johnson lleva décadas de investigación de posibles vacunas usando adenovirus como vectores. En julio de 2020 consiguió la autorización por la European Medicine Agency de la primera vacuna basada en esta tecnología contra el virus ébola. Además, existe un proyecto, todavía en fase de investigación, de otra vacuna contra el virus Zika.

Al ser una vacuna que usa ADN no precisa condiciones de congelación (muy extremas en el caso de la vacuna de Pfizer-BioNTech), siendo suficiente su conservación en condiciones de refrigeración (entre 2 y 8 grados Celsius).

Johnson and Johnson comenzó a investigar su vacuna anti-covid-19 en enero de 2020, contando con financiación del gobierno federal estadounidense, dentro de la Operation Warp Speed.

En julio (2020) se inició un ensayo clínico combinado (fases 1 y 2) usando una única administración.

En agosto el gobierno federal [de Estados Unidos] firmó un compromiso de adquisición de 100 millones de dosis por mil millones de dólares.

En septiembre, se inició el ensayo clínico fase 3. En base a sus resultados la Food and Drug Administration informó favorablemente, y el gobierno federal [de Estados Unidos] ha autorizado su comercialización.

En el estudio clínico fase 3 participaron 39.321 personas de Sudáfrica, Estados Unidos, México y algunos países de Sudamérica. Los participantes se distribuyeron de manera aleatoria en dos grupos: grupo de estudio (19.630) y grupo placebo (19.691). La vacunación ofreció una protección aproximada del 67% frente a la infección moderada a crítica durante al menos los 14 días siguientes a la vacunación; y una protección prácticamente idéntica (aproximadamente 66%) frente a la infección de moderada a crítica durante los 28 días siguientes a la inoculación de la dosis.

Una reevaluación de los primeros resultados incrementó el porcentaje de protección hasta 77% y 85% respectivamente.

No existe información sobre la duración temporal de la protección ofrecida por la vacuna.

Los efectos adversos registrados durante el ensayo clínico fueron: dolor en el lugar de inyección, cefalea, fatiga, mialgias (dolores musculares) y náusea. En la mayor parte de los casos los efectos adversos se catalogaron de moderados y graves, persistiendo 1 o 2 días.

La aprobación de la FDA está condicionada a que Janssen Biotech Inc lleve un registro de potenciales efectos adversos, con especial vigilancia de posibles casos de inflamación multisistémica y cualesquiera otros que precisen hospitalización.

La Unión Europea firmó el 8 de octubre el compromiso de compra de 200 millones de dosis. Cuatro días más tarde (12 de octubre) se interrumpe el ensayo clínico por la notificación de una reacción adversa que el laboratorio catalogó, sin mayores explicaciones, como «enfermedad inexplicable». Tras una anamnesis de la persona afectada, el ensayo clínico se reanudó el día 23 (octubre 2020).

Un segundo ensayo clínico fase 3, comenzó el 16 de noviembre, con objeto de confirmar que la protección lograda con una sola administración era adecuada y suficiente.

Hasta donde se sabe, la vacuna de Johnson & Johnson es efectiva para prevenir las formas graves (por consiguiente para reducir la mortalidad por covid-19). En este sentido su eficiencia se considera similar a las de Pfizer-BioNTech y Moderna Therapeutics. La eficacia de la vacuna de Johnson & Johnson para prevenir la infección en su forma leve parece ser algo menor que la de las otras dos con las que se ha comparado.

Una ventaja de la vacuna de Johnson & Johnson es que es válida frente a la mutación B.1.351 (la variante genética sudafricana), altamente contagiosa.

Por otra parte, la vacuna [de Johnson and Johnson] no precisa almacenamiento a temperaturas tan bajas como la de Pfizer-BioNTech. No pierde eficacia conservada en un refrigerador doméstico durante al menos tres meses. En este sentido también es ventajosa en relación a la de Moderna Therapeutics cuya eficacia prácticamente desparece tras un mes descongelada.

Zaragoza, a 12 de marzo de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Alrededor de la década de 1930 las tierras altas de Nueva Guinea continuaban siendo un territorio ignoto para el mundo desarrollado, habitado por gentes todavía ancladas en muchos aspectos en la Edad de Piedra.

Los primeros contactos con Occidente se produjeron hacia 1952 cuando varias patrullas militares se internaron en el Australian Trust Territory para pacificar los conflictos violentos entre las diferentes etnias de esas remotas y aisladas regiones. En estas comunidades seguían siendo habituales las prácticas de brujería, incluido el canibalismo, en el que los muertos eran ritualmente cocinados y consumidos por sus familiares.

Se cree que el navegante portugués Jorge de Meneses fue en 1526 el primer visitante europeo de una de las islas (no la principal) a la que denominó Ilhas dos Papuas (traducible por «islas de gentes de pelo difuso»).

Unos años más tarde el español Íñigo Ortiz de Retes bautiza la isla principal Nueva Guinea en razón de la semejanza étnica de sus habitantes con los de la Guinea africana.

En el año 1920 la Sociedad de Naciones convirtió la isla en un fideicomiso de Australia, incluyendo los archipiélagos de  Bismark y Salomón. Hoy día la isla se divide en dos partes: Nueva Guinea, perteneciente a Indonesia; y Papúa Nueva Guinea, nación independiente desde 1973.

El 6 de diciembre de 1953, J R. MacArthur había escrito: observé como una niña, sentada al lado del fuego, sufría violentos movimientos de los miembros y su cabeza temblaba mientras se movía de atrás hacia delante de una manera espasmódica. [Los nativos] explicaron que era consecuencia de la brujería. La niña, temblorosa, incapaz de comer, acabó muriendo al cabo de algunas semanas. [I observed a small girl sitting down beside a fire. She was shivering violently and her head was jerking spasmodically from side to side. I was that told that she a victim of sorcery, and would continue this shivering, unable to eat, until death claimed her within a few weeks].

Los miembros de las patrullas militares denominaron a esta extraña enfermedad kurú (que en la lengua hablada por los lugareños significaba «temblor causado por miedo o frio»). El hecho llamó la atención de Vicent Zigas, un médico alemán, aunque nacido en Tallin (actual Estonia) en 1911 quien a comienzos de la década de 1950 adquirió la nacionalidad australiana viajando a Nueva Guinea como médico rural. Enseguida se integró en lo que denominaba el paraíso verde, aprendiendo a comunicarse con la tribu Fore. Su objetivo era mejorar las muy precarias condiciones de vida de esas gentes mediante la erradicación del canibalismo, la  mejora de la higiene y alimentación.

Zigas se interesó de modo especial por las regiones donde se manifestaban los casos de kurú, una inexplicable enfermedad degenerativa y mortal. Gracias a su integración en las comunidades primitivas logró enviar muestras de suero y tejido cerebral de fallecidos al Walter and Eliza Hall Institute, de Melbourne, Australia, para su estudio detallado, en busca de una posible explicación, tal vez un microorganismo infeccioso.

Por aquella época, Daniel Carleton Gajdusek, un virólogo estadounidense, se unió a Vicent Zigas en sus trabajos de campo. En el año 1957 Gajdusek y Zigas publicaron un trabajo profusamente ilustrado de la extraña enfermedad: Zigas V., Gajdusek D.C. Kuru: clinical study of a new syndrome resembling paralysis agitans in natives of the Eastern highlands of Australian New Guinea. Medical Journal of Australia 1957; 2: 745-753. En ese mismo año (1957), ambos (Zigas y Gajdusek) publicaron en la revista New England Journal of Medicine un exhaustivo trabajo, de extenso título: Degenerative Disease of the Central Nervous System in New Guinea-The Endemic Ocurrence of Kuru in the Native Population.

La integración de Vicent Zigas en las comunidades tribales facilitó su propia investigación junto a la de su colega estadounidense, Daniel Carleton Gajdusek. Ambos ensayaron numerosos fármacos sin lograr resultado alguno.

La enfermedad neurodegenerativa debutaba con ataxia progresiva e insidiosa (pérdida de la coordinación motora). Este signo clínico era reconocido antes por otras personas que por el propio afectado. Simultáneamente aparecían artralgias (dolor en las articulaciones), cefalea, tos, fiebre y un tipo peculiar de balanceo al desplazarse que los locales describían como si hubiesen «perdido las rodillas». Los afectados, mayormente mujeres y niños, sufrían estrabismo y un temblor progresivo que terminaba por hacer imposible cualquier actividad, sufriendo incontinencia y postración hasta la muerte final. La enfermedad era siempre mortal, generalmente menos de un año desde la aparición de los primeros síntomas.

Las mujeres y niños eran las principales víctimas de la comunidad, probablemente porque durante las prácticas de canibalismo los músculos y tejidos magros del familiar eran ingeridos por los hombres, mientras los tejidos blandos (entre ellos el cerebro) servían de alimento a mujeres y niños, tal vez para preservar en la comunidad el espíritu del difunto.

A partir de 1965 la incidencia de kurú disminuyó progresivamente (sobre todo entre los niños) debido a las mejoras en la higiene y la progresiva erradicación del canibalismo gracias a la influencia occidental.

Esta enfermedad guarda semejanzas con otras encefalopatías espongiformes (nombre derivado de que el aspecto de los cerebros de los fallecidos remeda una esponja, más que una masa compacta, debido a la masiva pérdida de materia gris). Entre estas encefalopatías espongiformes se hallan el scrapie del ganado lanar (lo que los pastores suelen denominar las «ovejas modorras»), la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (variante humana de la denominada «enfermedad de las vacas locas») y la enfermedad de Gerstmann Sträusser. La enfermedad de Creutfeldt Jacok era conocida en Occidente desde la segunda década del siglo XX. En el primer año de esa década Hans Gerhard Creutfeldt realizó la anamnesis en una mujer de 22 años con una demencia neurodegenerativa progresiva. Muy poco tiempo después, Alfons Maria Jacob detalló el cuadro clínico en cuatro pacientes con sintomatología similar. Desde entonces se han descrito otros casos, casi siempre con un patrón sintomático similar: debutan con pérdida de memoria, disminución de la actividad intelectual, grave deterioro de la capacidad de juicio, temblor y ataxia (los dos últimos signos por afectación del cerebelo). La pronta aparición de la ataxia suele ser indicativa de una evolución muy rápida hacia una demencia muy profunda. En cualquier caso, la enfermedad es irremisiblemente mortal.

En el año 1966, Gajdusek, Gibbs y Alpers demostraron experimentalmente que la inoculación de una suspensión de extractos cerebrales de víctimas del kurú en chimpancés desencadenaba en los simios una enfermedad semejante a la humana. El que inicialmente se consideró el «virus del kurú» (hoy se sabe que se trata de un prion, apócope de proteína infecciosa) no se destruye por ebullición. Con la desaparición del canibalismo, la enfermedad (kurú) desapareció en las tribus de Nueva Guinea, pero su estudio hizo posible la explicación de otras encefalopatías espongiformes. La denominación (prion) fue acuñada por su descubridor, Stanley B. Prusiner, galardonado por ello con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en el año 1977.

Si hasta entonces los virus se consideraban los microorganismos más básicos capaces de desencadenar enfermedades neurodegenerativas irreversibles, el kurú permitió el descubrimiento de que proteínas aisladas, resistentes a enzimas (proteasas y nucleasas), formaldehído, calor o radiaciones ionizantes, podían desencadenar terribles enfermedades neurodegenerativas. Todavía más: las proteínas podían auto-replicarse sin intermediación de ácidos nucleicos. De hecho, estas proteínas infecciosas (priones) no son excepcionales, sino proteínas fisiológicas presentes de manera habitual en las neuronas que, por razones ignoradas, han modificado su configuración y conformación haciéndose resistentes a la degradación fisiológica (esto es, a la proteólisis).

Daniel Carleton Gadjusek teorizó que el kurú de estas tribus caníbales de las tierras altas de Nueva Guinea podría haber surgido a partir de otra enfermedad de las ovejas (scrapie), habiendo pasado a los monos. Se sabe también de otras encefalopatías que afectan a visones, mulas y ciervos. La práctica del canibalismo habría dado lugar al kurú, de modo similar a cómo la costumbre aberrante de alimentar con carroña al ganado vacuno (animales herbívoros) habría sido el origen la denominada «enfermedad de las vacas locas»; y la tradición culinaria no tan lejana en el tiempo consumir ojos o sesos de animales sería el origen de la enfermedad de Creutfeldt-Jacob humana.

Daniel Carleton Gajdusek recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1976, ex aequo Baruch S. Blumberg, por la investigación sobre el origen de enfermedades infecciosas.

Vicent Zigas, injustamente ignorado en la concesión del Premio Nobel, tal vez por su condición de outsider, falleció en 1988, habiendo dejado escrito un libro publicado post-mortem sobre el kurú y su experiencia vital con la tribu Fore de Nueva Guinea: Laughing death. The untold story of kuru. Humana Press, Totowa, New Yersey. [Laughing – reír en inglés – hace referencia a que el deterioro neurológico da lugar a crisis espasmódicas que remedan un ataque de risa].

Zaragoza, a 9 de marzo de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes. Zaragoza

El desarrollo de las vacunas contra el SARS-CoV-2, responsable de la infección covid-19, se ha logrado en un tiempo impensable hace pocos años, quizás con demasiada rapidez a la luz de hechos recientes. Algunas de las cuestiones que se plantearon tiempo ha, con otras vacunas para otras enfermedades infecciosas, siguen siendo actuales. La principal, ¿quién se debe vacunar primero?, ¿cómo hacer cumplir las prioridades?, y ¿quién, y cuánto, se ha de pagar? Demasiados actores, a veces mandando, otras huyendo de sus responsabilidades, decidiendo de manera desorganizada y contradictoria, improvisando en medio del incendio.

La retrospectiva puede servir de referencia. He aquí algunos ejemplos:

1803: VIRUELA.-

Antes de esa fecha, en 1796, el médico británico Edward Jenner desarrolló la primera vacuna de la historia partiendo de la observación de que las ordeñadoras de vacas contraían una forma benigna de viruela vacuna que les otorgaba protección de por vida frente a la forma humana, muy grave, con elevada mortalidad y graves e irreversibles secuelas en muchos de los supervivientes. De hecho la palabra vacuna deriva del término latino para referirse al mamífero rumiante (vacca).

Con anterioridad  al desarrollo de la vacuna se practicaba la variolización, arriesgada técnica en la que las costras de supervivientes de la viruela se insertaban bajo la piel de personas sanas. Algunos contraían la viruela en toda su gravedad, muriendo en ocasiones, pero los que sobrevivían lograban inmunidad permanente. Cuando esta práctica llegó a Gran Bretaña traída por la esposa del embajador en Constantinopla (hoy día Estambul), esta metodología se usó con relativa frecuencia, antes de la observación de Jenner que conduciría a la vacuna senso stricto. Los médicos británicos viajaban por los pueblos diseminando deliberadamente la viruela de las vacas para inmunizar a la población, sobre todo a los niños. A este se le puede considerar el primer programa de vacunación.

Esta sistemática funcionó a escala local (Inglaterra), pero no cuando se trataba de inmunizar poblaciones cultural y geográficamente muy lejanas. En este sentido, el ejemplo español nunca se valoró de modo suficiente. En la época, España seguía siendo un país exótico, apenas visitado por viajeros románticos. En el año 1803 el médico alicantino Francisco Xavier de Balmis y Berenguer, cirujano de la corte del Carlos IV (una de cuyas hijas había fallecido de viruela) partió del puerto de La Coruña en la que se conocería como Real Expedición Filantrópica de la Vacuna. El barco llevaba a niños expósitos a los que se había inyectado la vacuna de la viruela. Cuando estos niños desarrollaban las costras variólicas, éstas se raspaban e injertaban bajo la piel de los brazos de otros niños. De esta manera el virus variólico se mantuvo viable durante el largo viaje oceánico, de más de dos meses.

Cuando el barco atracó en Puerto Rico (primera escala en tierras americanas), solo un niño [de la expedición] portaba el virus variólico viable, esto es, con capacidad de inmunizar. Partiendo de este niño la vacunación se fue extendiendo por los distintos países en los que atracaba el barco: tras Puerto Rico, las siguientes singladuras se produjeron en varias islas del mar Caribe, México (entonces denominada Nueva España), Guatemala, Venezuela; y continuó bordeando las dos costas de Sudamérica, en expediciones secundarias. Al cabo de diez años la expedición (no el barco original) llegó a Filipinas y algunas regiones orientales de China.

La Real Expedición Filantrópica de la Vacuna solo tuvo parangón, pero en una dimensión mucho más reducida, con el programa de vacunación variólica que Gran Bretaña llevó a cabo en India (entonces parte del imperio británico).

Cuando el virus variólico atenuado (la vacuna de la viruela) llegó en los brazos de los niños (no existía otra manera de transportarla en el largo viaje transatlántico) la enfermedad ya estaba asentada en territorio americano, donde se cree que llegó alrededor de 1518 llevado por los conquistadores, causando una enorme mortandad entre aquellas gentes carentes de cualquier tipo de resistencia genética a la infección. Es imposible conocer la morbilidad y mortalidad inicial, que algunos investigadores estiman en la mitad de la población aborigen.

Se cree que la primera epidemia en territorio americano se produjo en Boston (Norteamérica) en el año 1721. Las campañas de vacunación fueron muy polémicas, no pocas veces violentas, ante acusaciones de expandir la enfermedad. En este sentido el compromiso humanitario y la propia tragedia personal de Benjamín Franklin fue paradigmática.

En España, a diferencia de otros países europeos, la práctica de la variolización (antecesora de la vacuna) no fue popular antes de 1770. Sin embargo, se había usado, aunque esporádicamente en territorios americanos (Santiago de Chile en 1765; Caracas en 1776; Lima, en 1777; y México entre los años 1779 y 1797, por citar algunos ejemplos).

La vacuna de Edward Jenner (sustituta definitiva de la mucho más arriesgada práctica de la variolización) llegó a España en el año 1800, al año siguiente de su mención en una revista (Seminario de Agricultura y Artes). A finales de 1801, se habían llevado a cabo programas de vacunación en Cataluña, Madrid, País Vasco y Navarra, las regiones más adelantadas de un país mayoritariamente pobre y analfabeto. Todos los intentos de mantener la vacuna viable fuera del cuerpo de sus portadores fracasaron. Ello condujo a la decisión del rey Carlos IV, siguiendo las recomendaciones del Consejo de Indias, a introducir la vacuna en las posesiones ultramarinas (de Occidente y Oriente) mediante un método novedoso, y arriesgado: en los brazos de niños. La vacuna se mantendría viable pasándola de unos niños a otros.

Finalmente la expedición se dejó en manos de Francisco Xavier de Balmis y Berenguer, que formaba parte del equipo de cirujanos de Carlos IV. Este médico y cirujano había participado activamente en las vacunaciones en Madrid, además de haber traducido en 1801 un tratado escrito por Moreau de la Sarthe sobre la técnica de vacunación. El objetivo de la expedición era triple: la vacunación gratuita de la población general, el adiestramiento de los médicos y sanitarios locales, y la creación de Juntas de Vacunación en los países visitados. La Real Expedición Filantrópica de la Vacuna embarcó a varios médicos, enfermeras; y, los más importantes, veintidós niños expósitos que actuarían como portadores vivos de la vacuna durante los aproximadamente dos meses de viaje oceánico. Todos estos niños se hallaban bajo la responsabilidad de Isabel Zendala y Gómez, única mujer de la expedición.

La goleta, con el nombre de María Pita, zarpó del puerto de La Coruña un 30 de noviembre de 1803. Siguiendo la ruta habitual, para aprovechar los vientos alisios, se dirigió primero a las Islas Canarias, donde también realizaron valiosas tareas de vacunación, muy apreciadas por la población local. Desde allí iniciaron la larga travesía que les llevó a Puerto Rico, donde atracaron en febrero de 1804. A su llegada, Balmis y sus colegas constataron que la vacuna ya se había introducido en la isla cercana de St. Thomas por otra expedición danesa, para controlar una epidemia anterior.

La expedición española decidió continuar su viaje a Venezuela (marzo de 1804), sin haber completado su programa de vacunación en Puerto Rico. Durante las sucesivas campañas de vacunación se añadían nuevos niños inmunes, oriundos de las tierras visitadas, al objeto de que los virus variólicos siguieran siendo viables.

Un efecto incidental de la expedición fue que algunos niños que salieron huérfanos de España acabaron siendo adoptados en diversos países americanos, iniciando una verdadera nueva vida.

La expedición inicial de dividió en otras varias, que fueron expandiendo la vacunación por otros lugares de la entonces América Hispana que, en aquellos años, incluían también territorios sureños de lo que hoy es Estados Unidos, como Texas.

Según algunas estimaciones, solo en México (Nueva España) se vacunaron más de 100.000 niños, la población más susceptible. Con 27 niños mexicanos, Balmis inició en Acapulco en febrero de 1805 otra expedición que le llevaría a Filipinas. Con buen criterio, al velero se le bautizó con el nombre de Magallanes, pero las condiciones del viaje fueron bastante míseras (escasas raciones alimenticias, suciedad, hacinamiento). Con todo, la expedición llegó a Filipinas, donde se procedió a la vacunación hasta donde era posible. Antes de su regreso a México en 1807, como se habían comprometido con las familias de los niños embarcados, la expedición [Magallanes] hizo escalas en Cebú, Mindanao y otros lugares.

Balmis se embarcó hacia las tierras continentales de Asia (septiembre de 1805), vacunando a amplios grupos de población de la colonia portuguesa de Macaco, pero también en Guangzhou – transliterado al español como Cantón), en China.

Durante su campaña asiática, Balmis trabajó en estrecha colaboración con la British East India Company en el año 1805, curiosamente el mismo año que España y Gran Bretaña se enfrentaban bélicamente en Trafalgar (octubre de 1805).

Francisco Xavier Balmis y Berenguer regresó en una fragata portuguesa, tras una breve escala en la isla de Santa Helena en 1806 (donde casi una década después terminaría sus días, desterrado, Napoleón Bonaparte). Finalmente Balmis desembarcó en Lisboa siendo recibido más tarde por Carlos IV en septiembre de 1806.

Ya en España continuó trabajando en los programas de vacunación contra la viruela, hasta la invasión de las tropas napoleónicas.

Balmis viajó de nuevo a México focalizando su esfuerzo en la vacunación de las poblaciones indígenas. Durante su estancia en el país azteco estalló la Guerra de la Independencia [mexicana] en septiembre de 1810. En su condición de cirujano asistió tanto a los insurgentes como a los monárquicos.

En 1813 regresó a España, ya definitivamente, siendo nombrado (1815) cirujano de cámara de Fernando VII, y miembro de la Real Academia de Medicina al año siguiente (1816). Falleció en Madrid en 1819, a los 65 años.

Sería injusto no mencionar la sub-expedición Salvany, un grupo que se introdujo en las elevadas y climatológicamente adversas tierras andinas. De hecho, el propio Salvany realizó toda su expedición en precarias condiciones de salud. El grupo debió disgregarse en equipos más pequeños que, no pocas veces, tenían que ser rescatados por gentes locales. A pesar de todo visitaron y llevaron a cabo vacunaciones en poblados y misiones donde los frailes eran los únicos contactos. Salvany llegó incluso a presentar su tesis doctoral sobre aspectos de la vacunación en la Universidad de San Marcos, Lima, Perú, en noviembre de 1806. La enfermedad cardíaca que padecía se agravó durante sus viajes por las elevadas regiones de Cuzco, Nazca, Arequipa y las orillas del lago Titicaca (septiembre de 1807). Dejó constancia de haber vacunado a más de 200.000 personas en Perú. Su cada vez más precaria salud jamás doblegó su voluntad, viajando en botes, mulas e incluso a lomos de porteadores humanos. Sus días terminaron en Cochabamba, actual Bolivia, en julio de 1810.

Gragajes y Bolaños (otros miembros de la expedición Salvany) llevaron la vacuna desde Lima a Chile, alcanzando Valparaíso en diciembre de 1807. Cuatro años, y una revolución después, navegaron desde el sur de Chile hasta el puerto peruano de El Callao, concluyendo la expedición sudamericana en 1812.

1947: OTRA VEZ LA VIRUELA

Durante el siglo XX las campañas de vacunación contra la viruela habían domeñado la enfermedad. Ya no se desencadenaban los tan temidos brotes epidémicos de antaño. Tal vez por ello, cuando aparecieron algunos infectados en New York en el año 1947, poco antes del desfile de Pascua, durante una primavera excepcionalmente cálida la inquietud se adueñó de las autoridades. En este escenario adquirió notoriedad Israel Weinstein, comisionado de salud de la metrópoli. Recomendó la vacunación masiva de la población (¡alrededor de seis millones de vacunados en menos de 1 mes!), incluso si se habían vacunado cuando niños o en su condición militar durante la todavía muy reciente Segunda Guerra Mundial. El programa fue un éxito: tan solo dos personas murieron, una de ellas el paciente cero, un agente comercial que había llegado a la ciudad tras un largo viaje en autobús procedente de ciudad de México. Tuvo que ser ingresado, falleciendo unos días más tarde.

Vacunación durante el brote de viruela de 1947 en New York

Israel Weinstein que actuó con diligencia, coherencia e indubitada eficacia, renunció a su cargo en noviembre del mismo año, 1947, sin querer vivir de los réditos de su éxito.

1955: POLIOMIELITIS

El 12 de abril de 1955, el gobierno de Estados Unidos autorizó la primera vacuna contra la poliomielitis (polio). Enseguida se organizó un extenso programa de vacunación, dirigido sobre todo a los niños, las principales víctimas de la infección.

Corría el año 1955. La sociedad estadounidense estaba segregada por el color de piel, y los niños afroamericanos tenían un peor acceso a la vacunación en relación a los niños blancos por razones no siempre raciales, sino asociadas a la menor concienciación de la población negra, más pobre y con mucho peor acceso a los programas de salud (History of Vaccines Project, del College of Physicians of Philadelphia).

Niños con secuelas de poliomielitis (fotografía no datada)

Poco tiempo después, la vacunación generalizada se interrumpió tras notificarse que varios niños desarrollaron parálisis de tipo poliomielítica en los brazos (en que se inoculaba la vacuna) en lugar de las piernas, los miembros que, de sólito, sufrían parálisis. Más de 250 casos se atribuyeron a defectos en la fabricación de las vacunas por el laboratorio californiano Cutter Laboratories. Al parecer los virus usados para formular las vacunas no se habían inactivado del modo adecuado. El Organismo Regulador de Fármacos y Alimentos estadounidense (Food and Drug Administration) elevó sus exigencias, no solo para las vacunas, sino también para todos los medicamentos.

Tras este lamentable incidente, la vacunación contra la poliomielitis se reanudó. A la primera vacuna inyectable elaborada con virus muertos desarrollada por Jonas Salk, se añadió a partir de 1962 otra formulada con virus inactivados diseñada por Albert Sabin, cuyos primero estudios de eficacia se llevaron a cabo en la URSS, lo que llevó a que Albert Sabin fuese investigado por el comité de actividades anti-americanas. Hay que tener en cuenta que eran los años álgidos de la Guerra Fria.

Tras varias polémicas, ambas vacunas se demostraron eficaces para prevenir la polio, una infección que, hoy día, ha sido erradicada en los países desarrollados, si bien se continúan notificando casos en países con muy bajos estándares de desarrollo socioeconómico.

1976: GRIPE PORCINA

El 20 de febrero de 1976, la prensa de divulgación se hacía eco, con injustificado alarmismo, de que la más famosa y erróneamente denominada gripe española (1818-1819) había resurgido.

Un militar estadounidense en Fort Dix, New Yersey, había fallecido víctima de un tipo de gripe porcina, genéticamente idéntica al que causó la gripe española. El entonces Presidente de Estados Unidos, Gerald R. Ford se apresuró ante el Congreso estadounidense, que aprobó un presupuesto para la adquisición con extrema urgencia de más de 200 millones de dosis de vacuna. Lejos del éxito esperado, la vacuna causó un inesperado número de casos del denominado Síndrome Guillain Barré, una enfermedad neurológica (secuela conocida pero extremadamente infrecuente tras la administración de cualquier vacuna). El programa de vacunación se interrumpió, no siendo necesaria su reanudación, dado que el virus quedó constreñido al estamento militar donde había surgido, y el primer militar contagiado fue el único fallecido.

2009: GRIPE AVIAR (H1N1)

Este serotipo del virus de la gripe aviar H1N1 apareció en un niño en México durante la primavera de 2009, una estación inusual para que se produzcan brotes epidémicos de gripe. La fotografía del niño mexicano llenó la prensa divulgativa y las televisiones en todo el mundo.

Los primeros informes fueron muy alarmistas, dado que la gripe porcina se manifestaba con mayor gravedad entre niños, jóvenes y mujeres (sobre todo embarazadas), pero afortunadamente la gripe no adquirió tintes pandémicos, como se temió. Las personas de 65 o más años parecían haber desarrollado resistencia natural a la infección.

Cuando se dispuso de una vacuna monovalente (Pandemrix® desarrollada por GlaxoSmithKline), en el otoño (a los 7 meses del caso notificado en México) su utilización fue muy escasa. La irrelevancia de la amenaza pandémica sirvió de argumento para muchos grupos contrarios a la vacunación. Además, se notificaron supuestos casos de narcolepsia (un trastorno relacionado con hiperinsomnio diurno), primero en Finlandia, más tarde en otros países europeos. Sin embargo diversos estudios retrospectivos no hallaron vinculación entre la narcolepsia y la vacuna. Pandemrix® nunca se autorizó en Estados Unidos, pero sí en la Unión Europea.

2010: VACUNAS DE ROTAVIRUS PORTADORAS DEL CIRCOVIRUS PORCINO

Bajo la ampliación de un microscopio electrónico (véase micro-fotografía), los rotavirus tienen una peculiar apariencia de rueda (de ahí el nombre). Es un virus ARN bicatenario sin envoltura. El virus consta de seis proteínas estructurales y cinco no-estructurales.

El contagio de la infección por rotavirus es vía fecal-oral, pero también a través del agua o alimentos contaminados (el virus pervive en los fómites). La infección por rotavirus es la principal causa de diarrea en niños menores de cinco años. El patrón epidemiológico de contagio es estacional, predominante durante los meses cálidos.

Los niños pueden llegar a deshidratarse, precisando ingreso hospitalario. En países pobres causa una elevada mortalidad infantil.

El circovirus es común entre los cerdos. [Existen otros circovirus que afectan a otras especies animales]. En el año 2010 se descubrió que las vacunas contra el rotavirus (Rotarix® y RotaTeq®) contenían en su composición circovirus porcino tipo 1, que no causa enfermedad ni en animales ni en el hombre, el cual se contagia por consumo de productos derivados del cerdo. La presencia de circovirus porcino no se ha mostrado dañina durante la administración de las vacunas contra el rotavirus.

De los ejemplos citados, solo la viruela se ha conseguido erradicar como enfermedad humana en 1980, no habiéndose notificado ningún nuevo caso desde entonces en todo el mundo. Conseguirlo fue una tarea titánica y prolongada en el tiempo. La lucha contra la actual pandemia [covid-19] debería aprender de las directrices seguidas por otros trabajadores sanitarios, en otras épocas, con menos medios técnicos, pero con un enfoque global e inteligente que este año aciago, a juicio de quien suscribe este texto, hemos dejado de lado.

Zaragoza, a 2 de marzo de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Bernard Lown, segundo por la derecha en la fotografía, junto con otros médicos estadounidenses y soviéticos, pertenecientes al International Physicians for the Prevention of Nuclear War. Esta organización recibió el Premio Nobel de la Paz en el año 1985.

Bernard Lown, cardiólogo de la universidad de Harvard, Massachusetts, Estados Unidos, no solo cofundó la International Physicians for the Prevention of Nuclear War, organización de trascendentes implicaciones políticas, sino que desarrolló el primer desfibrilador.

Bernard Lown fue pionero en la investigación de la muerte cardíaca súbita. Una de las consecuencias de sus trabajos fue un novedoso método (desfibrilación) para corregir las fibrilaciones (alteraciones del ritmo cardíaco). En el año 1962 se consideraba que las fibrilaciones (auricular y/o ventricular) eran responsables de alrededor del 40% de las muertes de causa cardiovascular, al menos en Estados Unidos.

Conceptualmente el desfibrilador es un dispositivo que desencadena descargas eléctricas sincronizadas de corriente continua con la que se consigue re-sincronizar los latidos cardíacos cuando éstos se tornan caóticos.

El artilugio diseñado por Bernard Lown, tras décadas de investigaciones fallidas, consiguió solventar miles de situaciones con grave compromiso vital y se hizo imprescindible en la cirugía a corazón abierto. Todavía más: representó una piedra angular en las técnicas de reanimación cardíaca, permitiendo el desarrollo de los modernos marcapasos.

Uno de los pacientes más célebres fue el ex-vicepresidente estadounidense Dick Cheney, a quien se le implantó un marcapasos tras varios ataques cardíacos subsiguientes a una enfermedad cardíaca.

A Bernard Lown también se debe la introducción de la lidocaína como medicamento anti-arrítmico.

El compromiso de Bernard Lown contra el desarrollo de armas nucleares en el entorno de la «Guerra Fría» fue más controvertido. En el año 1980 siete médicos estadounidenses y soviéticos, el más célebre de los segundos Yevgeny I. Chazov, cardiólogo y médico personal de varios Secretarios Generales de la Unión Soviética, crearon la International Physicians for the Prevention of Nuclear War. Su objetivo prioritario era la suspensión de los ensayos nucleares pacíficos y el cese de la desbocada carrera para la construcción de estas armas de destrucción masiva, que pudiesen desencadenar un Amagedón nuclear. Esta organización consiguió la adscripción de 135.000 miembros de 41 naciones; de ellos alrededor de 28.000 estadounidenses y 60.000 soviéticos. Un lustro después, en 1985, su labor fue reconocida con el Premio Nobel de la Paz.

El comité de la Fundación Nobel (el Premio Nobel de la Paz se entrega en Oslo, Noruega) fundamentó su otorgamiento por el considerable servicio a la Humanidad al difundir [la Organización] información autorizada y crear conciencia pública sobre las catastróficas consecuencias de una guerra atómica. Bernard Lown y Yevgueni Chazov, en representación de toda la Organización, recogieron el galardón en el ayuntamiento de Oslo. Los otros cofundadores del International Physicians for the Prevention of Nuclear War fueron Herbert L. Abrams, Eric Chivian y James E. Muller, de Estados Unidos; y Mikhail Kuzin y Leonid Ilyin, de la entonces Unión Soviética.

Si bien la Organización trató de no mostrar afinidad política, muchos quisieron ver en su actividad oscuras estrategias propagandistas soviéticas.

El Premio Nobel de la Paz fue particularmente controvertido para Yevgueni Chazov, miembro del Comité Central del Partido Comunista de la Unión Soviética (PCUS). Fue médico de varios Secretarios Generales del PCUS, entre ellos Khrushchev, Brezhnev, Chernenko e incluso Gorbahev (reconocido con el Premio Nobel de la Paz en 1990, al año siguiente de la desaparición formal de la URSS).

El lado oscuro de Yevgueni Chazov fue su posicionamiento contra la concesión del Premio Nobel de la Paz al físico Andrei D. Sakharov fue, no obstante, le fue concedido en 1975. Recordemos que Andrei D. Sakharov había jugado un trascendente papel en el desarrollo de la bomba de hidrógeno por la Unión Soviética.

Yevgueni Chazov había nacido el 19 de junio del año 1929 en Nizhny Novgorod. Se convirtió en uno de los más prominentes cardiólogos soviéticos, recibiendo numerosas condecoraciones dentro y fuera de la URSS, entre ellas la Medalla de Oro de la Sociedad Europea de Cardiología en el año 2013.

Llegó a ser director del Centro Cardiológico de Moscú en 1976 focalizando sus estudios en la clínica de la aterosclerosis y el infarto agudo de miocardio. Sin embargo, sus trabajos más interesantes se centraron en la terapia trombolítica previa al ingreso hospitalario, una praxis fundamental para la supervivencia de los enfermos.

En un libro de memorias publicado en el año 2008 (Prescription for Survival: A Doctor’s Journey to End Nuclear Madness), Bernard Lown dejó escrito que el fin de la Guerra Fría no había resuelto la amenaza de un cataclismo nuclear.

Bernard Lown, aunque principal representante estadounidense de la Organización (International Physicians for the Prevention of Nuclear War), había nacido en Lituania en el año 1921, nieto de un rabino. Cuando tenía 14 años su familia emigró a Estados Unidos, huyendo de los crecientes pogromos que anticipaban el antisemitismo que se expandió por Europa, no solo en la Alemania bajo el gobierno del Partido Nacional Socialista Obrero Alemán. La familia se instaló en Maine, donde su padre regentaba una fábrica de zapatos. Bernard Lown se licenció (Bachelor) en zoología en la universidad del estado [Maine] en 1942, graduándose en medicina en la universidad Johns Hopkins en 1945.

Sus ideas cambiaron de manera drástica el tratamiento de los enfermos con cardiopatía congestiva. Algunas ideas parecen simples, pero tuvieron importantes implicaciones médicas, tales como recomendar que los pacientes convalecieran sentados en vez de acostados, lo que impedía la acumulación de fluidos en la cavidad torácica comprometiendo la debilitada función cardíaca. Esta recomendación se publicó en la revista JAMA en abril de 1952 (“Armchair” Treatment of Acute Coronary Thrombosis).

Antes de crear la organización que les conduciría a la concesión del Premio Nobel, fue presidente fundador en 1961 de la Physicians for Social Responsability. Con un presupuesto modesto, llevó a cabo un estudio acerca de las consecuencias de un hipotético ataque nuclear en la ciudad estadounidense de Boston. Los resultados de este análisis prospectivo se publicaron en la revista The New England Journal of Medicine.

En ese mismo año (1961) Bernard Lown se involucró en la organización del Committee of Responsability to Save War Burned and War Injured Children, que trasladó a Estados Unidos a muchos niños norvietnamitas gravemente heridos por el napalm (gasolina ardiente) lanzadas por las tropas estadounidenses durante la Guerra de Vietnam. Esta actividad quedó reconocida con la denominación en el año 2008 de un puente que une las ciudades de Lewiston y Auburn, en estado de Maine, hoy llamado The Bernard Lown Peace Bridge.

Al año siguiente (1962), Bernard Lown redactó un informe para la American Society for Clinical Investigation que preludió a la técnica de la desfibrilación. Los estudios previos habían demostrado que el ciclo de un latido cardíaco contenía dos puntos de vulnerabilidad, cada uno de tan solo unas milésimas de segundo. Las sacudidas de corriente alterna usadas entonces para corregir las irregularidades del ritmo cardíaco eran imprecisas, y no pocas veces, fatales. El dispositivo diseñado por Bernard Lown al que se denominó cardioversor; usaba corriente continua (en vez de alterna) y se sincronizaba para soslayar los «puntos peligrosos» del latido cardíaco. Las pruebas no estandarizadas en unos pocos enfermos fueron favorables; todos sobrevivieron. En 1964 American Optical Company comenzó a fabricar el dispositivo, disponible muy poco tiempo después en miles de hospitales de todo el mundo. El aparato logra restaurar el ritmo cardíaco normal cuando los latidos se tornan erráticos.

Más tarde, Bernard Lown descubrió que el factor desencadenante de ritmos cardíacos anormales no se hallaba en el propio órgano [corazón] sino en el sistema nervioso central, y era muy dependiente del estrés emocional. En el año 1973 concluyó que el sueño era más eficaz que muchos fármacos a la hora de impedir que surgieran ritmos cardíacos peligrosos. Estas investigaciones le condujeron a re-descubrir en 1976 que el denominado «gas de la risa» (óxido nitroso) podía aliviar el dolor agudo asociado a los ataques cardíacos sin adormecer al enfermo. De hecho, Bernard Lown observó las primeras aplicaciones del óxido nitroso durante una visita a un hospital de Moscú. Después, este gas se ensayó en pacientes del Peter Bent Brigham Hospital de Boston.

El óxido nitroso desencadena una sensación de euforia o histeria leve (de ahí, la denominación de «gas de la risa»). No obstante su empleo se remonta al año 1799, cuando sir Humphrey David lo ensayó en sí mismo, sugiriendo su posible utilidad durante los procedimientos quirúrgicos, cuando todavía no se habían descubierto los anestésicos. No obstante, tuvo que pasar medio siglo hasta que el dentista estadounidense Horace Wells generalizara su empleo en su práctica odontológica. El óxido nitroso todavía se emplea en la praxis anestésica.

El alivio del dolor es un problema crítico para los cardiólogos porque la recurrencia del dolor refleja destrucción adicional (necrosis) del músculo cardíaco tras el ataque original. Además, el dolor genera un proceso perverso que incrementa el estrés del enfermo haciendo trabajar más a un corazón ya debilitado.

Una de las ventajas del óxido nitroso es que puede sustituir a la morfina en el tratamiento del dolor asociado a ataques cardíacos, relativamente refractario al tratamiento con opiáceos.

Bernard Lown fundó SatelLife USA, organización filantrópica con sede en Boston que consiguió financiación para lanzar un satélite de comunicaciones en 1991, destinado a capacitar online a miles de médicos y otros trabajadores de salud en regiones empobrecidas de África y Asia.

Además del libro de memorias antes citado (Prescription for Survival: A Doctor’s Journey for End Nuclear Madness), también escribió otros, el más célebre The Lost Art of Healing (1996) y alrededor de 400 artículos científicos. A título individual fue reconocido con numerosos premios, entre ellos el UNESCO’s Peace Education Prize.

Aunque se retiró como profesor emérito de la Harvard’ Public Health School en el año 2000, siguió ejerciendo como médico senior en el Brigham & Women’s Hospital, dirigiendo el Lown Cardiovascular Center, en Brooklyn, Massachusetts.

Bernard Lown falleció, en el último año de la novena década de su vida, a consecuencia de las complicaciones de una enfermedad cardiovascular.

Zaragoza, a 27 de febrero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Cada coronavirus SARS-CoV-2 contiene un ácido nucleico ARN (ácido ribonucleico) de tamaño modesto (alrededor de 30.000 nucleótidos), pero suficiente para infectar células humanas y hacer que la maquinaria bioquímica celular trabaje a su servicio con el único fin de multiplicarse formando nuevas partículas víricas.

Durante este desenfrenado proceso duplicativo (una nueva generación de virus se origina en menos de un minuto) se producen errores (mutaciones). Estas variantes genéticas modifican el genoma vírico (en consecuencia, el propio virus), a veces disminuyendo su capacidad infecciosa; pero otras veces tornándolo más contagioso e incluso más mortífero.

Refiero a continuación las cepas (variantes genéticas) conocidas más importantes:

B.1.1.7.

Notificada primero en Reino Unido se designó inicialmente como 202012/01 (primer caso notificado el 1 de diciembre de 2020). Otra forma de denominarla fue 20I/501Y.V1. Sin embargo la designación que ha perdurado es B.1.1.7

Esta variante genética ha mostrado mayor contagiosidad (30% – 50% mayor en relación al coronavirus SARS-CoV-2 inicial). Aun cuando se afirmó en un principio que no era más grave, la experiencia ha desmontado ese supuesto.

Tras su surgimiento en Reino Unido, se extendió pronto por muchos países. En Estados Unidos su prevalencia se duplicaba cada diez días aproximadamente. Por fortuna las vacunas disponibles se muestran eficaces contra esta variante genética.

La variante B.1.1.7 acumula varias mutaciones en el gen que codifica la proteína S (de Spike, espiga o espícula) que tachona el esferoide vírico y es responsable de la infección de las células. ¿Qué mutaciones acumula la variante B.1.1.7?

• N501Y: esta mutación da lugar a una proteína S con mayor afinidad por las células que infecta, pero no modifica el engarce de los anticuerpos, desarrollados tras la infección o sintetizados tras la vacunación).
• P681H: esta mutación se traduce en una mayor producción de proteínas S, por lo tanto incrementa la probabilidad de infección.
• P69-V70 e Y144/145: ambas mutaciones dan lugar a la síntesis de una proteína S con una conformación alterada que permite al virus soslayar la unión de (algunos) anticuerpos.

La proteína S del coronavirus es multimérica, formada por tres péptidos engarzados, de tal manera que cada una de las mutaciones mencionadas altera cada uno de estos péptidos, esto es, aparece por triplicado en la estructura cuaternaria de la proteína S íntegra.

Aun cuando la se detectó por primera vez en Reino Unido en diciembre de 2020, se estima que ya circulaba en la comunidad desde septiembre. Desde entonces se ha extendido en más de 80 países.

B.1.351

Una variante de B.1.351 designada 20H/501Y.V2 se identificó inicialmente en Sudáfrica en diciembre de 2020.

Esta variante genética es más inquietante porque compromete la eficacia de las vacunas existentes; los anticuerpos se unen débilmente a la proteína S de esta variante genética. Tanto los laboratorios como los Organismos Reguladores están anticipando esta posibilidad.

¿Qué mutaciones acumula la variante genética B.1.351?

• N501Y: la proteína S derivada de esta mutación muestra más afinidad por las células humanas.
• K417N: la proteína S resultante de esta mutación se engarza con mayor afinidad a las células humanas.
• E484K: la proteína S derivada de esta mutación evade la unión de los anticuerpos anti-proteína-S.

La mutación B.1.351 surgió en Sudáfrica, expandiéndose rápidamente a países próximos; y más tarde a otros continentes.

P.1.

La variante genética P.1 guarda semejanzas con la mencionada antes B.1.351, si bien surgió de manera independiente.

Las mutaciones asociadas con la variante genética P.1 son las siguientes:

• N501Y: esta mutación también está presente en las variantes genéticas B.1.1.7 y B.1.351, citadas antes.
• K417T: presente también en la variante B.1.357 de origen sudafricano.
• E484K: permite a la proteína S soslayar el ataque por (algunos) tipos de anticuerpos.

Los primeros casos se notificaron en octubre en Manaus, ciudad costera en el estuario del rio Amazonas, Brasil. Desde entonces se ha expandido a otros países.

Una modificación de la variante P.1, designada como 20J/501Y.V3 se extendió rápidamente por diversos países de Sudamérica, llegando a Japón a través de turistas que visitaron la ciudad amazónica.

Existe el temor que personas que se hayan contagiado con otras variantes del coronavirus, se puedan re-infectar con esta variante.

Otras mutaciones…

Mutaciones simples, algunas ya presentes en otras variantes genéticas, que pueden tornar el coronavirus SARS-CoV-2 más contagioso y refractario a las vacunas. Son éstas las siguientes:

• D614G: esta mutación apareció en China al inicio de la crisis sanitaria por SARS-CoV-2. La cepa con esta mutación desplazó a las primeras cepas del virus y propició su expansión pandémica.
• N501Y (en forma aislada): ya comentada al formar parte de otras variantes.
• E484K (en forma aislada): ya comentada en otras variantes.
• N501Y: observada (ver antes) en las variantes ya mencionadas (B.1.1.7, B.1.351, y P.1). La mutación N501Y modifica la estructura cuaternaria de la proteína S, aumentando su afinidad por los receptores celulares (ACE2, acrónimo de Angiotensin Convertase Enzyme type 2).
• E484K: esta mutación aparece independientemente en múltiples variantes del coronavirus SARS-CoV-2. Esta mutación modifica la estructura del extremo apical de la proteína S, entorpeciendo el engarce de los anticuerpos (derivados de la infección o de la vacunación). Esta mutación se observó inicialmente en las variantes genéticas B.1.357 (Sudáfrica) y P.1 (Brasil); y más recientemente en la variante de Reino Unido (B.1.1.7). La mutación E484K también modifica la región más externa de la proteína S, entorpeciendo su unión a los anticuerpos. Esta mutación se ha detectado en Brasil, Estados Unidos, Reino Unido, Canadá y Argentina. Un reciente estudio ha detectado una peor unión del coronavirus con esta mutación a los anticuerpos.
• L452R: inicialmente observada en marzo en Dinamarca, se ha tornado prevalente en California, Estados Unidos. Allí donde aparece desplaza a otras versiones del coronavirus menos virulentas.
• Q677P / Q677H: esta mutación se ha observado en siete cepas (variantes genéticas) del coronavirus. Los virus portadores de esta mutación son más contagiosos. En estas mutaciones el aminoácido Glutamina (Q) en la posición 677 de la cadena de aminoácidos es sustituido por los aminoácidos prolina (P) o histidina (H). Estas mutaciones, situadas en regiones internas de la proteína S parecen facilitar la entrada del virus en las células humanas. Estas mutaciones, surgidas en México, se han expandido por diversos países.

Existen otras mutaciones más recientes (CAL.20C, B.1.427, y B.1.429) que, hasta donde se conoce, no parecen otorgar al virus mayor contagiosidad, mortalidad y refractariedad frente a las vacunas.

Toda la información precedente, está sujeta a cambios, imposibles de prever cuando se redacta este texto. Solo hay una evidencia en medio de la incertidumbre: nos hallamos en una carrera frente a un virus mefistofélico, capaz de transformarse como un avatar invisible.

Zaragoza, a 18 de febrero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Denis Burkitt junto a un mapa de África

El linfoma de Burkitt, un linfoma maligno de células B, es el tumor infantil más común entre los niños pequeños de regiones tropicales. Su prevalencia es especialmente elevada en el África sub-sahariana y algunas áreas de Papúa Nueva Guinea. Este tipo de linfoma infantil debuta fundamentalmente en las mandíbulas; y, en menor medida, en las órbitas oculares, ovarios, glándula tiroides y nódulos linfáticos retroperitoneales. En ausencia de tratamiento las metástasis se desarrollan rápidamente y la supervivencia no suele sobrepasar los nueve meses.

El tratamiento clásico se realizaba con tres medicamentos antineoplásicos: Ciclofosfamida, Vincristina y Metotrexato. La respuesta inicial es favorable, pero casi la mitad de los pacientes recaen.

Retrospectiva…

El virus Epstein-Barr se aisló de las células de un tipo de linfoma. Estudios ulteriores con marcadores tumorales específicos involucraron al virus con este tipo de linfoma, catalogándole como virus oncogénico, de hecho el primero al que se atribuyó dicha condición.

Por otra parte, la distribución geográfica de este linfoma mandibular tiene un elevado grado de solapamiento con regiones de malaria endémica debida a Plasmodium falciparum.

La historia del linfoma de Burkitt se inicia con su caracterización como entidad nosológica independiente y la delimitación geográfica de su prevalencia.

En el año 1958 Denis Burkitt era un cirujano del Servicio Colonial Británico adscrito a Uganda, entonces Protectorado británico. En ese año publicó un trabajo seminal titulado A sarcoma involving the jaws of African children. Como se ha escrito antes, a mediados del siglo XX. Todavía a mediados del siglo XX no se consideraba posible la existencia de virus tumorales; y ello a pesar de los trabajos de Francis Peyton Rous que, en el año 1912, descubrió que un virus desencadenaba un tipo de sarcomas en pollos, al que se designó con su epónimo, sarcoma de Rous. Sin embargo, la existencia de virus oncogénicos humanos contravenía los axiomas de la medicina de la época. [El descubrimiento de Peyton Rous fue galardonado en 1966 con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina, ex aequo Charles B. Huggins, éste por el tratamiento hormonal del cáncer de próstata].

¿Cómo se desmontó el prejuicio de la inexistencia de virus oncogénicos humanos?

Muchos años antes del trabajo publicado por Denis Burkitt, otro médico y filántropo británico, Albert Cook (1870-1950), primer médico occidental que llegó a Uganda, comenzó a examinar y describir un tipo inusual de tumor mandibular en niños pequeños, Bajo su patrocinio se construyó el Mengo Hospital, en Kampala, capital del país. Albert Cook también desmontó otro prejuicio imperante en la medicina occidental: que el cáncer era inusual entre los africanos, un mito que persistió hasta comienzos de la década de 1950.

El primer caso clínico descrito de este tipo de tumor mandibular fue un niño, Jejefu Omukalazi en el año 1910. El tumor deformó su rostro y le hizo perder toda su dentición. Falleció pocos días después de su ingreso en el hospital.

Quedaba poca duda que estos tumores afectaban a los habitantes de estas regiones mucho tiempo antes de la influencia occidental.

A comienzos del siglo XX los tumores en África no se consideraban un problema prioritario; las infecciones parasitarias eran las «enfermedades africanas».

Tejido de linfoma de Burkitt teñido con eosina y hematoxilina

Smith y Elmes describieron en un hospital de Lagos (principal ciudad y capital administrativa, no política, de Nigeria) más de 500 cánceres, entre ellos varios mandibulares y un ovárico, similares a los que Albert Cook había visto en Uganda, los que andando el tiempo se denominarían linfoma de Burkitt. Las células de los tumores (véase fotografía que acompaña al texto) tenían forma redondeada, clasificándolos como linfosarcomas, término obsoleto hoy día referido como tumores linfáticos. [Smith E.C., Elmes B.G.T. Malignant disease in native of Nigeria; an analysis of five hundred tumours. Annals of Tropical Medicine and Parasitology 1934; 28: 461-513]. [Elmes B.G.T., Baldwin R.B.T. Malignant diseases in Nigeria; An analysis of 1,000 tumours. Annals of Tropical Medicine and Parasitology 1947; 41: 321-328].

Denis Burkitt había llegado a Uganda en el año 1946. Dos años después comenzó a ejercer como cirujano en el Mulago Hospital de Kampala. Desde el principio se interesó, junto con Hugh Trowell, en los tumores mandibulares infantiles. Burkitt y Trowell eran los dos únicos cirujanos especialistas que trabajaban en el país. Además de su desempeño clínico, limitado el entorno de la capital, también formaron especialistas en la Makerere University College. De sus estudios, observacionales y experimentales, concluyeron que se trataba de un síndrome específico, no de otro tumor que secundariamente afectaba a las mandíbulas. Denis Burkitt publicó un trabajo (British Journal of Sugery, 1958; 46: 218-223) en el que describe un tumor maligno que, en algunos casos remedaban linfosarcomas. Esta publicación tuvo una gran repercusión entre los oncólogos de muchos países. Por fin, el asunto despertó interés internacional.

Las observaciones iniciales de Denis Burkitt se confirmaron con otros trabajos. Los tumores afectaban principalmente a niños varones en el rango etario de 2 a 15 años (muy raramente en edades superiores), con la mayor incidencia en el rango etario de 4 a 7 años. La tumoración afectaba a uno o más cuadrantes maxilares o mandibulares, con extensión (metástasis) a otros órganos: ovarios, nódulos linfáticos retroperitoneales, hueso, tiroides, testículos, tejidos blandos y sistema nervioso central. Los niños no tratados fallecían al cabo de pocos meses, y en sus necropsias se observaba afectación de ganglios linfáticos renales, hepáticos y retroperitoneales, pero no de otras localizaciones.

Algunos tumores mandibulares de niños africanos se diagnosticaban bien como linfosarcomas o como metástasis de neuroblastomas. Tras diversos estudios realizados en el Departamento de Patología de la Facultad de Medicina de la universidad de Makerere, en Kampala, se concluyó que en más de la mitad de los casos se trataba de tumores primarios de mandíbula.

Un artículo publicado por O’Connor en la revista Cancer se refería a esta entidad patológica como linfosarcoma o linfoma linfocítico poco diferenciado. En la época todavía no existía una clasificación definida de los tipos de linfomas malignos. Estas observaciones determinaron que se le catalogase como un subtipo de linfoma maligno de origen linfocítico de células B. Durante un simposio que tuvo lugar en París sobre Tumores Linfo-reticulares en África, se decidió denominarlo con el epónimo linfoma de Burkitt.

Tras la aceptación internacional del linfoma como entidad nosológica independiente, Denis Burkitt comenzó a recopilar información de su prevalencia en otras áreas de África. La primera observación fue que era frecuente en muchas regiones del África sub-sahariana. La única forma de establecer un mapa de su distribución real era contactar con médicos locales, para lo que llevó a cabo un viaje descrito en el libro escrito por Bernard Glemser en 1970 titulado The long safari (editado por The Bodley Head, London). Recorrieron más de 20.000 quilómetros en apenas dos meses, atravesando pésimas carreteras  y pistas forestales de 12 países, visitando hospitales y misiones religiosas. Denis Burkitt viajó junto a E. H. Williams de la Kuluva Mission Hospital, del Nilo Occidental en Uganda, y Clifford Nelson, del Kola-Ndoto Mission Hospital de Tanzania. Una de las primeras observaciones fue que existía una relación inversa entre la incidencia de este tipo de linfoma y la altitud. Los casos eran infrecuentes, prácticamente inexistentes, en las elevadas mesetas de Burundi, Ruanda y Kenia.

Hacia el año 1964 el linfoma de Burkitt se había descrito en muchos países del África sub-sahariana, pero con significativas diferencias dentro de un mismo país. Por ejemplo, el tumor tenía elevada prevalencia en el sur de Nigeria, siendo muy infrecuente en las regiones del norte. En Ghana se notificaban casos a lo ancho y largo de todo el país, excepto en la región de Accra, la capital, y otras áreas costeras. Estas diferencias se atribuyeron a la variable pluviosidad durante la estación lluviosa (menor en el norte de Nigeria y la región ghanesa de Accra). La distinta prevalencia del linfoma de Burkitt en función de la altitud y pluviosidad se observaba también en Uganda.

No obstante, a partir de 1963 se fue pergeñando el mapa de distribución de la enfermedad. El cinturón del linfoma de Burkitt afectaba a los países sub-saharianos, pero con «áreas negativas» en las que apenas se notificaban casos, siempre coincidentes con elevada altitud, baja temperatura y escasa pluviosidad.

El interés internacional por este tumor derivó en una reunión científica sobre el linfoma de Burkitt que tuvo lugar en Kampala (capital de Uganda) en el año 1966. En aquellos años, este tipo de cáncer de origen mandibular, junto con algunas leucemias, eran casi los únicos tumores que respondían relativamente bien a los tratamientos farmacológicos. Fruto de este simposio surgió el Uganda Cancer Institute.

Durante la década de 1960 se notificó que en ciertas áreas de Papúa Nueva Guinea la prevalencia del linfoma de Burkitt era similar a la observada en el África sub-sahariana. Siguiendo el modelo de distribución observado en África, en Papúa Nueva Guinea, los casos eran más abundantes en las tierras bajas, mucho menor en las áreas montañosas, distribución que, al igual que sucedía en África, se solapaba con las del paludismo endémico.

Etiología viral del linfoma de Burkitt.-

El linfoma de Burkitt era muy raro antes de los dos años de edad, alcanzando una incidencia máxima entre los cuatro y siete años. Todos los estudios retrospectivos inducían a considerar un origen vírico. Dos grupos de investigación se involucraron en la búsqueda del microorganismo causal: Bell, a la sazón en Entebbe (Uganda) con fondos aportados por el Imperial Cancer Research Fund; y Anthony Epstein, en el Middlesex Hospital Medical School de Londres, con financiación del entonces denominado British Empira Research Fund. Las muestras de tejidos de pacientes usadas para el estudio procedían del Departamento de Patología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Makerere, Kampala, Uganda.

En 1963, Epstein y Barr cultivaron células de tejido tumoral y revelaron la presencia de un virus hasta entonces desconocido, hoy día apellidado con los epónimos de ambos investigadores: Este virus es ubicuo y responsable en climas templados de la mononucleosis infecciosa («enfermedad del beso»).

Se llegó a un punto donde coexistían dos posibles explicaciones sobre el origen del linfoma de Burkitt: de un lado la superposición de áreas de elevada prevalencia del linfoma de Burkitt en regiones muy endémicas de malaria cuaternaria; y, de otra parte, la cada vez más indubitada relación entre este tumor y una infección. Para conciliar ambas teorías, Denis Burkitt escribió en el año 1969 que la formación del tumor epónimo era resultado de la interacción del virus de Epstein Barr (tal vez también de otros virus) con un sistema retículo-endotelial alterado por la infección crónica de paludismo. El modelo teórico quedó plasmado en el libro publicado en 1970, escrito por Denis Burkitt y D. H. Wright titulado Burkitt’s lymphoma.

Hoy existe la certeza que la infección crónica y repetida por Plasmodium falciparum desde la primera infancia tiene un profundo efecto sobre el sistema retículo-endotelial, con proliferación de linfocitos B y depresión de la «inmunidad celular». Estas condiciones favorecen la infección por el virus Epstein Barr y la consiguiente formación de clones de linfocitos B infectados. Estos linfocitos B desarrollan tendencia a translocaciones cromosómicas en los genes que codifican la síntesis de inmunoglobulinas. Una de estas translocaciones da lugar al oncogén c-myc, cuya expresión (transcripción y traducción) desencadenan la deriva tumoral.

El linfoma de Burkitt es raro en Europa, América y Oceanía, presentándose en personas añosas y con un patrón clínico característico. El tumor tiene una prevalencia moderada en el norte de África, Oriente Medio y entre algunas poblaciones de Sudamérica. En estas poblaciones la vinculación con el virus Epstein Barr se estima en un 80% aproximadamente; pero es del 100% en las áreas endémicas del cinturón sub-sahariano y Papúa Nueva Guinea.

Ex Africa Semper aliquid novi («siempre algo nuevo en África»)…

La expresión, ya usada por los romanos durante sus campañas por el norte de África y curso arriba del Nilo, continúa siendo verdad.

En la actualidad, el linfoma de Burkitt sigue siendo endémico en regiones tropicales, con las peculiaridades geográficas y climatológicas antes mencionadas. Los niños pequeños es el grupo social más afectado, prácticamente siempre vinculado a la infección por el virus Epstein Barr junto a la infección crónica por paludismo cuaternario (el más agresivo).  En otras zonas del mundo hay un menor correlato entre el linfoma y la infección por el virus Epstein Barr, tal vez por la ausencia del tercer actor en juego, la infección palúdica. Un objetivo deseable sería el desarrollo de una vacuna eficaz.

Zaragoza, a 16 de febrero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Paragonimus westermani (adulto)

Paragonimiasis es la infección por trematodos parásitos que, en su forma adulta, son hermafroditas. Desde el punto de vista patológico humano, la especie principal es Paragonimus westermani.

Se estima que alrededor de 22 millones de personas sufren paragonimiasis.

Aspectos históricos.-

A la paragonimiasis westermani también se le conoce como distomiasis pulmonar, hemoptisis endémica o infección por el trematodo oriental del pulmón. [Etimológicamente, distómidos se refiere a «dos bocas» haciendo referencia a la presencia de dos ventosas].

El parásito fue descubierto por Kerbert y Westerman (de donde el término específico) en el tejido pulmonar de dos tigres de Bengala que murieron en los zoológicos de Hamburgo (Alemania) y Ámsterdam (Países Bajos).

El primer caso humano se notificó en un ciudadano portugués de Formosa, que falleció (no se sabe si a consecuencia de la infección). En la necropsia del paciente el fisiólogo Sydney Ringer encontró un trematodo distómido. Un año después, Patrick Manson descubrió en los esputos de un paciente chino de Formosa huevos del parásito semejantes a los descritos por Sydney Ringer.

En un principio se denominó al trematodo Distoma ringeri (en honor de Ringer), nombre que no ha perdurado.

En los años que siguieron, investigaciones realizadas en varios países (sobre todo Japón y Corea) hallaron huevos y larvas del trematodo en diversas localizaciones corporales.

Finalmente, dos investigadores japoneses (Kobayashi y Yokogawa) desentrañaron el ciclo biológico del parásito.

Ciclo biológico.-

Los gusanos adultos se alojan en el tejido pulmonar. Son ovalados, algo romos en el extremo apical y afilados en el distal. Cuando adultos son hermafroditas.

Los huevos de Paragonimus westermani son inmaduros tras la ovoposición. En las bolsas donde se encapsulan los guanos adultos, se realiza la ovoposición. Los huevos salen a los bronquiolos, desde donde tienen dos opciones: ser deglutidos y eliminados junto con las heces, o expulsados con los esputos durante los paroxismos de tos que sufren las personas infectadas. Cuando los gusanos se hallan en otros órganos o tejidos, los huevos solo son expulsados previa formación de abscesos y su apertura posterior.

Tras su expulsión del cuerpo, los huevos deben madurar, proceso que dura varias semanas. Al cabo, las primeras larvas (miracidios) emergen del huevo, y nadan libremente. Tras la ingestión de los miracidios por diversas especies de caracoles (primer hospedador), la larva experimenta varias metamorfosis hasta esporozoitos, redias y cercarias, en esa secuencia. Las cercarias abandonan el caracol, nadan en libertad hasta que, tras su ingestión, se alojan en las vísceras y músculos de langostinos u otros crustáceos (sus segundos hospedadores intermediarios).

Cuando un hospedador humano (definitivo) ingiere vísceras crudas, o insuficientemente cocinadas, de estos crustáceos, las metacercarias salen de los quistes en el duodeno e inician la migración a través del diafragma hasta los bronquiolos donde se convierten en gusanos adultos, que se alojan en cápsulas formadas a partir de los tejidos del hospedador. El largo camino desde el duodeno hasta los bronquiolos hace que algunos gusanos se asienten en focos ectópicos, principalmente mesenterio, ingle, pleura o encéfalo.

Epidemiología.-

La paragonimiasis es prevalente en Extremo Oriente, Japón, península de Corea, Taiwán, República Popular China (focos aislados), Vietnam, Filipinas, Tailandia e India (Assam, Bengala y Malabar).

Se considera endémica en Nueva Guinea, islas Salomón, Java, Sumatra, Samoa (norteamericana y británica), Camerún, República Democrática del Congo y Congo-Brazaville, Nigeria, Perú, Ecuador, Colombia y Venezuela. Hay quien pone en entredicho que todas las especies notificadas sean la misma.

Patogenicidad de la paragonimiasis.-

Desde que el hombre se infecta mediante la ingestión de tejidos blandos de cangrejos y langostinos con quistes de Paragonimus westermani, hasta que las larvas [que eclosionan de los huevos] dan lugar a gusanos adultos, el proceso es asintomático.

Los gusanos adultos tienen tropismo por el tejido pulmonar, donde se produce una reacción granulomatosa.

Cuando el gusano se asienta en el abdomen, se suele producir un absceso alrededor del trematodo, mientras en el músculo se forma una úlcera indolente. Los focos ectópicos aparecen durante la migración del gusano adulto desde el intestino (tras la ingestión de los huevos, eclosión de las larvas y maduración de éstas) hasta el tejido pulmonar, su principal ubicación.

Una vez alojados en el parénquima pulmonar se produce la infiltración leucocitaria, fibrosándose hasta que el gusano queda envuelto en una gruesa cápsula quística del tamaño de una avellana. Se forma a continuación un exudado purulento teñido de sangre, donde los gusanos adultos (hermafroditas) depositan sus huevos. También se han hallado quistes ectópicos en el hígado, pared intestinal, ganglios linfáticos mesentéricos, músculos, testículos, encéfalo, pleura y peritoneo. Cuando se alojan en la médula espinal se puede producir una paraplejia espástica.

Sintomatología.-

La paragonimiasis, de inicio insidioso (fiebre y escalofríos), deriva hacia la cronicidad, si bien se han notificado casos (muy raros) de muertes fulminantes. La sintomatología se focaliza en tórax, abdomen, ganglios linfáticos y encéfalo.

Las lesiones pulmonares desencadenan un cuadro de cirrosis (localizada o generalizada), neumonía con abscesos tuberculosos, tos persistente, sudoración nocturna e intenso dolor torácico. El esputo es viscoso, con tonalidad rojo-castaño debido a la presencia de huevos del parásito. En ocasiones, tras paroxismos de tos, hay hemoptisis. La rotura de los huevos puede dejar libres las larvas (miracidios) visibles en los esputos.

En la paragonimiasis de tipo abdominal, la sintomatología es más inespecífica (dolor abdominal difuso). A veces se produce diarrea con expulsión de huevos en las heces.

Cuando los gusanos invaden los ganglios linfáticos el signo más característico es la fiebre.

En la dermis y tejido subcutáneo lo más usual es la formación de abscesos.

Cuando invaden el encéfalo se suele producir epilepsia de Jackson (un cuadro observado también tras la cisticercosis cerebral caracterizado por convulsiones sensoriales, motoras o mixtas).

En regiones endémicas de Japón y la península de Corea, muchos cuadros clínicos en niños que cursan con parálisis, hemorragia cerebral, encefalitis o meningitis, son infecciones por Paragonimus westermani.

La infección por este trematodo persiste años después de que los afectados abandones las zonas endémicas.

El diagnóstico trasciende el objetivo de este informe. No obstante, es necesario diferenciar la infección por Paragonimus westermani de otras como la mononucleosis infecciosa, filariasis (filaria de Bankroft), toxoplasmosis, tuberculosis miliar, y de otros cuadros clínicos como miositis.

Tratamiento.-

La primera medida es abandonar la región endémica. No obstante, la clínica de la infección declina al cabo de varios años (un lustro aproximadamente), si bien hay casos de pervivencia del gusano hasta dos décadas.

Los tratamientos electivos son Praziquantel (Biltricide®) y Triclobendazol.

Otros fármacos más antiguos son: Bithionol y Hexacloroparaxilol.

La profilaxis consiste en evitar el consumo de cangrejos y langostinos crudos o insuficientemente cocidos, sobre todo en regiones endémicas.

Existen otras especies de Paragonimus de mucha menor trascendencia clínica humana. Las diferencias entre ellas son fundamentalmente morfológicas, además de las localizaciones donde se hallaron o describieron. Citamos algunas:

Paragonimus africanus, descrita por Voelker y Vogel en 1965 en Camerún. Hasta donde se sabe no hay casos humanos.

Paragonimus caliensis, descrito por Littlle en 1968 en el tejido pulmonar de zarigüeyas, en Colombia. Se han notificado casos humanos de paragonimiasis en Perú y Ecuador atribuibles a este trematodo.

Paragonimus heterotremus, descrito por Chen y Hsia en 1964 en ratas (en China), y perros y gatos (en Tailandia). Solo se ha descrito un caso humano en Tailandia.

Paragonimus kellicotti, descrito por Ward en 1908 en visones norteamericanos (esporádicamente en otros animales). El único caso humano fue un alemán que, durante una visita a Estados Unidos, había comido langostino en un restaurante chino.

Paragonimus mexicanus, descrito por Miyazaki e Ishii en 1968 en zarigüeyas de México.

Las especies del género Paragonimus mencionadas no son las únicas, pero sirven de referencia en el complejo campo de las paragonimiasis.

Zaragoza, a 10 de febrero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Célula tumoral de un cáncer pulmonar microcítico

Tras cuarenta años de investigación se ha conseguido desactivar una de las mutaciones genéticas carcinogénicas más comunes. El hallazgo es trascendente para muchos pacientes con cáncer de colon y recto, y pulmonar refractarios a los tratamientos convencionales.

Esta línea de investigación se ha traducido en un primer medicamento, Sotorasib, del laboratorio estadounidense Amgen (apócope de Applied molecular GENetic), fundado en abril de 1980.

Sotorasib se ha ensayado en pacientes con el más común de los cánceres de pulmón, el microcítico (también referido en la literatura como «cáncer de células no-pequeñas»). Hasta ahora, los estadios avanzados de este tipo de cáncer se consideran incurables.

Sotorasib contrarresta una mutación carcinogénica de la proteína KRAS designada G12C, que se expresa en aproximadamente el 13% de los pacientes con cáncer pulmonar, casi todos fumadores o exfumadores. Según la información hecha pública por Amgen en el último simposio del World Conference Lung Cancer. Sotorasib (AMG510 en su designación preclínica) logró sustanciales retracciones de los cánceres pulmonares microcíticos: reducción del 60% (mediana) del tamaño tumoral en el 37,1% de enfermos con cáncer pulmonar microcítico KRAS G15C positivo. La supervivencia libre de progresión tumoral fue de 6,8 meses.

Sotorasib, administrado per os, actúa de manera selectiva, bien sobre el gen que codifica la proteína KRAS portador de la mutación G12C, bien sobre el ARN mensajero que resulta de la transcripción del gen, o sobre la proteína resultante de la traducción del ARN mensajero. En cualquier caso, inhibe el inicio de la ruta de señalización que desencadena la progresión de las células tumorales. [K–ras es el acrónimo de: Kirsten rat sarcoma viral oncogen]. La proteína KRAS es una enzima con actividad GTP-asa, que cataliza la desfosforilación del GTP a GDP, primera etapa de la vía de señalización.

El peaje en efectos secundarios notificados en los estudios clínicos fueron diarrea, náuseas y fatiga. Consultar los ensayos clínicos en curso (febrero 2021).

En la actualidad, a todos los pacientes con cáncer de pulmón se les realiza un análisis para detectar la presencia de la mutación (KRAS G12C⁺).

La eficacia de Sotorasib no es espectacular, pero asociada a otros tratamientos, puede lograr resultados en situaciones en las que casi no hay alternativas terapéuticas.

Existen ejemplos de este proceder: los medicamentos dirigidos frente a mutaciones específicas en pacientes con melanoma, el más maligno de los tumores cutáneos. Al principio estos fármacos [dirigidos contra las mutaciones] lograban pobres resultados. Sin embargo, cuando se asociaron con otros medicamentos, se conseguía modificar la perspectiva de esta mortal enfermedad.

Aun cuando la mutación G12C del gen (K-ras), que codifica la proteína KRAS, es más frecuente en cáncer de pulmón, se presenta en hasta el 3% de los cánceres de colon y recto, así como en el 90% aproximadamente de los cánceres pancreáticos.

¿Cómo se descubrió esta mutación?

Es una historia de perseverancia y serendipia («la suerte favorece a quien la busca», Pasteur dicibat). En el año 2008, Kevan Shokat, químico de la Universidad de California en su sede de San Francisco, reanudó la investigación sobre mutaciones del gen K-ras descubiertas treinta años atrás en ratas afectadas de sarcomas (tumores óseos y de tejidos blandos). Halló que estas mutaciones eran muy frecuentes en muchos tumores humanos. Sin embargo, una de ellas (G12C) ocurre prioritariamente en cánceres pulmonares.

La investigación se centró sobre potenciales moléculas que se unieran a la proteína mutada (KRAS G12C⁺) para detener su actividad funcional. Una estrategia similar había funcionado para las moléculas «inhibidoras de las tirosina-quinasas», de las que se han comercializado alrededor de 50 fármacos.

La proteína KRAS es sorprendente: cambia su conformación on/off a sorprendente velocidad (miles de veces por segundo). En la conformación  on activa una ruta de señalización que da lugar al crecimiento y división celular; pero en la conformación desactivada (off) detiene el crecimiento celular. Con la mutación G12C del gen K-ras codifica la síntesis de una versión de la proteína KRAS que mantiene congelada la conformación activa (on), y la célula entra en una deriva cancerosa (multiplicación masiva y disruptiva). Una solución farmacológica teórica consistiría en congelar a la proteína KRAS G12C⁺  en la conformación desactivada (off). Sin embargo, la proteína, de apariencia globular no parecía accesible a pequeñas moléculas (fármacos). Era como clavar una cuña en una bola de acero. Los científicos comenzaron a denominarla la «estrella de la muerte».

La investigación parecía condenada al fracaso. Se sintetizaron más de 500 moléculas hasta que hallaron una que se unía a la hasta entonces inaccesible proteína reteniendo la conformación en su estadio inactivo. Todavía más: el fármaco se engarzaba al aminoácido cisteína, que solo se torna accesible en la proteína KRAS mutada. Por lo tanto, solo actuaba sobre la proteína mutada, no sobre la versión fisiológica normal.

Además del Sotorasib de Amgen, no menos de ocho empresas farmacéuticas tienen líneas de investigación de «inhibidores de la proteína KRAS [mutada]». Con algunas de estas moléculas ya se han iniciado ensayos clínicos.

Hasta ahora las investigaciones se han focalizado en el cáncer de pulmón microcítico. El siguiente desafío es el cáncer pancreático, uno de los más letales y refractarios a casi cualquier tratamiento.

Zaragoza a 8 de febrero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Año 2019: un chimpancé joven en la reserva Tacugama, Sierra Leona

Desde el año 2016 se observa en Tacugama, reserva sierraleonesa de vida salvaje, una mortandad relativamente elevada entre los chimpancés. El patrón de la enfermedad de los simios es similar, siempre con sintomatología neurológica. La infección no se extendió a otras zonas, ni era contagioso para los humanos.

Los brotes epidémicos surgen siempre en la misma época del año, durante la estación seca. Debutaban con signos neurológicos (ataxia y convulsiones), a los que siguen otros: distensión abdominal y vómitos. Una vez que se desarrolla el cuadro clínico, la mortalidad de los chimpancés es del 100%.

En ocasiones el proceso es muy rápido, aparentemente de un día para otro, aunque es difícil saber cuál es la duración real de la enfermedad desde los primeros signos clínicos.

Esta reserva, que alberga a unos 90 simios de una especie en peligro de extinción, es una atracción turística. Acoge a los chimpancés del bosque lluvioso que han quedado huérfanos. Además, este animal se ha convertido recientemente en emblema nacional de la misma manera que el arpa (instrumento musical) lo es de la República de Irlanda.

Lo peculiar de esta mortandad [en Tacugama] es el patrón uniforme de enfermedad entre los chimpancés. Se investigaron virus o plantas que se vuelvan tóxicas durante los meses sin lluvia, no hallándose respuesta.

En el año 2016, Goldberg, epidemiólogo veterinario adscrito a la universidad d Wisconsin, Estados Unidos, director del Kibale EcoHealth Project, conjuntamente con la Pan African Sanctuary Alliance trataron de resolver el enigma. A tal fin estudiaron sangre y tejidos de chimpancés muertos que se conservan congelados en hospitales de la región.

Tras un lustro de investigaciones, acaban de publicar sus hallazgos en la revista Nature Communications: se trata de una infección bacteriana. No existe certidumbre de que la bacteria, del género Sarcina, sea la única causa de la enfermedad.

La realización del estudio no hubiese sido factible sin la colaboración de Ismael Hirji, veterinario canadiense y director en 2016 de la reserva Tacugama.

Tras la llegada de las muestras a Wisconsin, Estados Unidos, se llevaron a cabo estudios genómicos y tisulares para hallar la diferencia entre los chimpancés sanos y los fallecidos por esta misteriosa enfermedad.

Los primeros resultados hicieron pensar en una bacteria, ya que estaba presente en el 68% de los tejidos en los simios muertos, y ausente en las muestras tisulares de los sanos.

El cultivo in vitro de la bacteria, imprescindible para su secuenciación, solo fue posible en frotis de tejido cerebral. Bajo la ampliación del microscopio electrónico la bacteria remeda a un trébol de cuatro hojas, pero un examen visual más minucioso le otorga la apariencia de un cubo de cuatro esferas. Se determinó que la bacteria pertenecía al género Sarcina, del que solo se conocen dos especies, una que prospera en el suelo, y otra que se identificó por primera vez en el año 1844, denominada Sarcina ventriculi, de la que se sabía que causaba síntomas gastrointestinales en hombres y animales, del mismo tenor que los observados en los chimpancés de la reserva de Tacugama.

Sarcina ventricui, con su característica forma de cubo en una tinción tisular

En el hombre, Sarcina ventriculi puede prosperar tras la cirugía abdominal, produciendo gas en la pared intestinal (gastroenteritis enfisematosa). Este cuadro clínico es irremisiblemente mortal.

Sarcina ventriculi es una bacteria redondeada (coco), anaerobia, Gram positiva y formadora de esporas.

Se han notificado algo más de 30 casos durante los últimos 25 años, siempre tras procedimientos quirúrgicos, con mayor prevalencia en mujeres, y con infecciones por Helicobacter pilory; pero tan solo 1 caso en un paciente asintomático (A Rare Case of Sarcina venticuli of the Stomach in an Asympotmatic Patient).

Sarcina ventriculi no solo se ha asociado a gastroenteritis enfisematosa, sino a perforaciones gástricas, peritonitis y adenocarcinomas gástricos.

La especie del género Sarcina que infectaba a los chimpancés era distinta a la humana, tanto genómica como morfológicamente. Se le dio el nombre de Sarcina troglodytæ. La aceptación taxonómica todavía es objeto de controversia, a la espera de que se pueda cultivar in vitro de manera protocolizada y de que se demuestre de modo indubitado ser el organismo causal de la infección de los chimpancés, y no un hallazgo aleatorio. El nombre específico «troglodytes» se otorgó porque se encontró en los simios de la especie Pan troglogytes. [Otras especies asignadas inicialmente al género Sarcina se han reclasificado dentro de los géneros Clostridium y Microscopora].

Los brotes epidémicos [en los simios] aparecen alrededor del mes de marzo, durante la estación seca en Sierra Leona. Impedir que los simios estén en el exterior ayuda a prevenir la infección.

Se ha hallado que un fármaco «inhibidor de la bomba de protones» (Omeprazol) dificulta que la bacteria prospere al reducir la acidez gástrica. No obstante, el tratamiento de los animales (y los esporádicos casos humanos) se realiza mediante antibióticos.

Hasta ahora se ha prestado escasa atención a las infecciones por Sarcina ventriculi. Es una bacteria relativamente ignorada que puede estar tras muertes humanas por infecciones no diagnosticadas.

Zaragoza, a 4 de febrero de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza