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Autora: Da. María José Madarnás (www.maternidadfacil.com)

Durante la lactancia debes ser especialmente cuidadosa con tu pecho. Amamantar puede provocarte sensibilidad en los pezones o molestias como grietas o ampollas. El cuidado del pecho debe empezar antes de iniciar la lactancia y prolongarse durante todo el tiempo que dure. Sigue estos consejos y conseguirás que tu pecho esté preparado para que la experiencia de la lactancia sea perfecta:

1. Evita el uso de jabones fuertes o alcohol

Para limpiar tu pecho no necesitas seguir ningún ritual adicional de limpieza. Con tu ducha diaria es suficiente para asegurar la higiene adecuada para amamantar a tu bebé. En ningún caso utilices astringentes, jabones fuertes o alcohol en tus pezones porque resecan la piel, algo que puede provocarte grietas o irritaciones molestas a la hora de amamantar.

2. Elige sujetadores especiales para mujeres lactantes

Utiliza ropa cómoda que se ajuste a tu figura pero que no te apriete. Debes ser cuidadosa con los sujetadores que vayas a utilizar en este periodo. Busca sujetadores especiales para la lactancia porque son mucho más cómodos a la hora de amamantar.

Sin molestias

El sujetador no debe molestar ni apretar, pero sí debe ajustarse bien a tu cuerpo. Elegir bien la talla te proporcionará el soporte que necesitas para disminuir las molestias y los dolores de espalda ocasionados por el peso de tu pecho.

3. Separa bien a tu bebé del pezón

La postura del lactante al sujetarse al pezón es muy importante para que realice bien la succión, se alimente correctamente y no haga daño a la madre. Pero también es fundamental que aprendas a separar a tu bebé del pecho una vez que haya acabado para evitar tirones.

¿Cómo lo hago?

Introduce el meñique en la comisura de los labios de tu bebé para eliminar el vacío que se crea por la succión. De esta forma te asegurarás de que el bebé se despega del pezón con suavidad y de que no tire demasiado del pezón al dejar de amamantarlo.

4. Humedece el pezón con tu leche cada vez que acabes de amamantar

La leche materna es un cicatrizante natural. Lo mejor que puedes hacer para mantener la buena salud de tu pecho es aplicar un poco de la leche al acabar de amamantar en tu pezón para protegerlo. 

Higiene adecuada

Además, siguiendo esta sencilla práctica te aseguras de que la higiene de tu pecho es la adecuada para la siguiente toma, gracias a que la leche materna tiene múltiples propiedades antibacterianas, sin necesidad de utilizar ningún producto que pueda resecar tu pezón y provocarte molestias.

5. Deja secar el pecho al aire libre

Después de aplicar la leche en tu pezón deja secar la piel al aire libre. Evita frotar paños, por delicados que sean sobre tu piel. Tras amamantar tu piel quedará sensible y exponerla al roce de paños o toallitas limpiadoras puede molestarte.

Exposición al sol moderada

Al dejar secar tu pecho evita exponer la piel al sol durante mucho tiempo. La exposición moderada al sol es beneficiosa para tu piel, así que aprovecha para tomar el sol unos minutos todos los días, pero evita hacerlo durante las horas en las que el sol está más alto.

6. Hazte masajes en el pecho con regularidad

Los masajes son muy beneficiosos durante la lactancia. Durante los primeros días tras el parto pueden ayudarte a que la bajada de la leche se produzca antes y luego son muy beneficiosos para evitar la congestión del pecho o las obstrucciones que pueden transformarse en una dolorosa mastitis.

¿Cómo lo hago?

Masajea tu pecho haciendo movimientos circulares alrededor de tu areola. Procura que tus movimientos ejerzan una leve presión sobre el pecho pero evita frotar la piel. Rodea todo el pecho repitiendo este movimiento y luego haz lo mismo en el otro pecho. Puedes hacer esto antes de empezar a amamantar para facilitar la lactancia al bebé.

Autora: Da. María José Madarnás (www.maternidadfacil.com)

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Autora: Da. María José Madarnás

Aunque aún sean muchas las madres que son separadas de su bebé tras el nacimiento, sobre todo cuando se ha practicado una cesárea, cada vez son más los médicos que optan por la no separación del bebé de su madre, sobre todo en el momento posterior al parto para facilitar la instauración de la lactancia materna.

Las múltiples ventajas del contacto temprano con el bebé tras el parto

Salvo circunstancias extraordinarias, lo mejor para la madre y el bebé es permanecer juntos después de dar a luz. Tras el parto, el contacto madre e hijo es beneficioso en todos los sentidos:

– acelera la recuperación de ambos
– facilita el inicio de la lactancia materna 
– refuerza el apego madre-hijo

Madre e hijo se recuperan más rápido

Cuando el bebé es colocado sobre el pecho de la madre tras nacer se inhibe la producción de hormonas de estrés en el recién nacido y también bajan los niveles de dichas hormonas en la madre. Esto hace que ambos entren en un estado de relajación mucho antes, favoreciendo la recuperación.

Además, el contacto directo con la piel de la madre permite regular la temperatura del niño con más facilidad, pues el cuerpo de la madre es un termostato natural para el niño.

Otro de los beneficios físicos para el bebé del contacto inmediato con la madre tras el parto, es que su ritmo cardíaco y respiratorio se regula antes, reduciendo así la probabilidad de tener episodios de apnea y otras dificultades respiratorias.

La lactancia comienza de forma natural

Otro de los grandes beneficios del contacto piel con piel tras el parto es que se aprovecha el instinto del recién nacido para comenzar con la lactancia de una forma más fácil y natural.

El bebé al nacer tiene el sentido del olfato muy desarrollado y es capaz de distinguir el olor de su madre y también el del calostro. De forma instintiva, si se coloca al niño en el regazo de su madre, éste buscará asirse al pezón para alimentarse.

Los niños que comienzan a lactar de esta forma tienen menos problemas para sujetarse correctamente al pezón y la estimulación del pecho hace que la madre empiece a producir leche antes, favoreciendo así que el bebé se beneficie de la lactancia materna desde el mismo momento del nacimiento.

El vínculo afectivo madre-hijo se refuerza

El trabajo de parto hace que las madres generen hormonas como las endorfinas y la oxitocina, que están en sus niveles máximos tras el parto.

Si el contacto piel con piel se realiza tras el parto se aprovecha al máximo el alto nivel de oxitocina de la madre, que, además de acelerar la contracción del útero para que vuelva a su tamaño normal, favorece el vínculo afectivo madre-hijo.

Junto a la oxitocina, las endorfinas crean una sensación de euforia y felicidad una vez nace el bebé. La separación temprana de la madre y el bebé puede llegar a provocar en algunos casos el «Síndrome de Extrañamiento Materno» por déficit de oxitocina endógena, situación que es más frecuente en cesáreas programadas.

Parto natural y contacto piel con piel inmediato

Esta es sin duda alguna la situación ideal para las madres que están a punto de dar a luz. Durante el parto natural y no invasivo se producen una serie de cambios hormonales que preparan a la madre para recibir a su pequeño nada más salir al mundo.

El contacto piel con piel es el siguiente paso para crear un entorno perfecto para que madre e hijo comiencen a establecer lazos afectivos para toda la vida. Cuando el parto se produce en circunstancias diferentes o hay una cesárea, es conveniente que siempre que sea posible se favorezca la no separación de la madre y el bebé.

El contacto temprano entre madre e hijo es aún más importante en estas circunstancias, porque puede ayudar a evitar dificultades propias de la recuperación tras la intervención quirúrgica y además, facilita la subida de la leche, que suele tardar más cuando se produce  cesárea.

Autora: Da. María José Madarnás

Cortesía de la página web: www.maternidadfacil.com

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Consultar el texto completo en: www.info-farmacia.com

Frank Palopoli ha fallecido a los 94 años a consecuencia de un fracaso cardíaco. El equipo de investigación que dirigió logró la síntesis de uno de los medicamentos con más trascendencia social, el Clomifeno comercializado por la compañía farmacéutica de William S. Merrell en el año 1967.

El citrato de Clomifeno permitió que millones de mujeres en todo el mundo lograsen ver cumplido su sueño de ser madres. Esta molécula, que el equipo dirigido por el Dr. Palopoli sintetizó y patentó, se comercializa hoy día en distintas versiones genéricas.

Una causa principal de infertilidad femenina se debe a la incapacidad de los ovarios para segregar óvulos durante el ciclo menstrual. Gracias a la administración de citrato de Clomifeno, alrededor del 80% lograban concebir, bien de modo natural, por inseminación intrauterina o por fecundación in vitro.

Clomifeno tiene estructura no esteroidea. Es la mezcla de dos isómeros (cis y trans)[1]. La mezcla equimolar (racémica) de los dos isómeros actúa como agonista parcial del receptor estrogénico, esto es, muestra actividad estrogénica a dosis bajas; y actividad anti-estrogénica a dosis superiores. La actividad anti-estrogénica reside principalmente en el isómero (E), la fórmula que acompaña al texto.

La actividad estimulante de la ovulación está relacionada con sus propiedades anti-estrogénicas.

Clomifeno induce la secreción de las hormonas gonadotróficas, probablemente por su efecto de retroalimentación (feedback) sobre los receptores hipotalámicos e hipofisarios (ver esquema del eje «hipotálamo ─ hipófisis ─ gónadas»).

Clomifeno es eficaz en la infertilidad, siempre que la mujer sea capaz de ovular (fallo ovárico secundario). Sin embargo, Clomifeno es ineficaz en la infertilidad de origen hipotalámico e hipofisario (fallo ovárico primario).

La pauta de administración en el tratamiento de la infertilidad ovárica es la siguiente: 50mg diarios iniciados el 5º día del ciclo menstrual, o cualquier día en caso de amenorrea. La ovulación se debe producir al cabo de entre 5 y 10 días de iniciar el tratamiento, debiendo “programarse” la fecundación natural coincidiendo con estas fechas. Si no se produce ovulación con la dosis de 50mg se prescribe una dosis de 100mg el ciclo siguiente. No se recomiendan más de 6 ciclos de tratamiento consecutivos. Entre cada ciclo de tratamiento es conveniente llevar a cabo una anamnesis de la mujer debido al riesgo de quistes o hipertrofia ovárica.

Clomifeno induce al organismo para que produzca mayores niveles hormonales y, de este modo, estimular los folículos ováricos para que segreguen óvulos a las trompas de Falopio.

De la trascendencia de este medicamento da cuenta que forme parte de la lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud.

Frank Patrick Palopoli nació en Pittsburgh un 19 de febrero de 1922, hijo de una familia de inmigrantes italianos. Su padre, Francesco, era un trabajador de una acería. Su madre fue Paolina DiMauro (nombre de soltera).

Frank Patrick Palopoli se graduó en el año 1943 (Bachelor in Sciences) en la Universidad de Pittsburgh. Participó en la Segunda Guerra Mundial en la Armada, realizando a su regreso un master en Química. Poco después se integró en la compañía farmacéutica fundada por William S. Merrell, más tarde convertida en Merrell-Dow, y últimamente integrada en la multinacional francesa Sanofi Aventis. Inició su actividad como asistente de investigación durante la década de 1950, jubilándose en 1990 como director global de desarrollo químico.

Su equipo de investigación sintetizó Clomifeno en las postrimerías de la década de 1950, publicando el primer estudio clínico sobre la acción folículo-estimulante del fármaco en 1961. Clomifeno se introdujo en terapéutica en el año 1967.

El Dr. Palopoli dirigió también la investigación que condujo a la instauración del Tamoxifeno con un tratamiento clásico del cáncer de mama, tras su fracaso como potencial anticonceptivo. Y, así mismo, contribuyó al desarrollo de Triparanol, el primer hipocolesterolemiante, retirado en el año 1962, poco después de introducido, debido a sus graves efectos tóxicos, que incluían cataratas y otros graves cuadros oftalmológicos, con frecuente resultado de ceguera irreversible.

El fabricante, William S. Merrell, que comercializó Triparanol como MER/29, fue condenado por maledicencia al conocerse que se habían manipulado informes internos del laboratorio que daban cuenta de la toxicidad del fármaco.

Obsérvese la proximidad estructural entre Clomifeno y Triparanol.

Diversas modificaciones sobre la estructura química del Clomifeno condujeron a la síntesis de un trascendente del antes mencionado medicamento, Tamoxifeno, que continúa siendo una piedra angular en el tratamiento del cáncer de mama.

Recomendamos la lectura del texto: “Tamoxifeno: haciendo virtud de la necesidad” (www.info-farmacia.com) Link: http://www.info-farmacia.com/historia/tamoxifeno-haciendo-vie

[1] En algunos textos los isómeros aparecen escritos como endoclomifeno (isómero E) y zucloclomifeno (isómero Z).

Zaragoza, agosto 2016

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Artículo cedido por «Maternidad fácil» (www.maternidadfacil.com)

Autora: Da. María José Madarnás

La OMS (Organización Mundial de la Salud) recomienda la lactancia materna exclusiva durante los primeros seis meses de vida del recién nacido. Para toda madre es muy importante alimentar a su bebé de la forma adecuada y asegurarse de que el niño tiene todos los nutrientes que necesita para crecer sano. Pero a veces es fácil descuidar la propia alimentación.

Como madre lactante debes vigilar lo que comes, para mantener los niveles de energía que tus actividades diarias requieren, así como para evitar problemas de anemia o debilidad que puedan afectar la calidad de la leche que produces.

Durante la lactancia no sigas una dieta de adelgazamiento ni restrinjas el consumo de ningún grupo alimenticio, no es el momento para ello pues tu cuerpo necesitará una media de 600 calorías extra al día para producir la leche que darás a tu bebé.

También debes hidratarte correctamente, porque la producción de leche no solo demanda una mayor cantidad de calorías, sino que además la leche materna es en un gran porcentaje agua. Te recomendamos beber de 2,5 a 3 litros de agua al día.

Recomendaciones para el verano

En verano hay muchas opciones para que tu dieta sea rica, variada y fresca. Aprovecha las frutas de temporada como el melón o la sandía, con grandes cantidades de agua, así como las ciruelas, frambuesas, albaricoques, higos y nectarinas, que poseen una gran cantidad de vitaminas, esenciales para producir una leche muy rica en nutrientes y cuya frescura es perfecta para combatir el calor.

Tampoco escatimes con las verduras. Haz ensaladas variadas, con mucha lechuga y espinacas. Dales color y gusto añadiendo zanahoria, pepino, tomate, cebolla y remolacha. Además, come mucho aguacate, que es rico en grasas ideales para este período y además su textura untuosa es muy agradable al paladar.

Acompaña todas tus comidas con una buena cantidad de verduras y hortalizas, así como de legumbres, arroz o patatas, pues son fundamentales para mantener una dieta equilibrada y para que tengas energía todo el día. Los hidratos de carbono no pueden faltar en tu dieta.

Para aderezar tus ensaladas utiliza aceite de oliva. El nivel de lípidos en la leche que produces está relacionado con el que consumes y aunque no es necesario que aumentes el consumo de grasas durante la lactancia, sí debes vigilar que sean grasas de origen vegetal y evitar las grasas saturadas.

No olvides las proteínas. Come mucho pescado y carnes magras. También puedes consumir muchos huevos, que son una fuente de proteínas ideal y económica. Ten cuidado con los pescados como el atún o el emperador, pues tienen altos niveles de mercurio. Si te gustan mucho, cómelos una vez al mes y elige para el día a día, otros pescados como el bacalao, la merluza o el salmón.

Otro grupo de alimentos indispensable es el de los lácteos. Aprovecha la verdura de temporada para hacer ensaladas frescas con queso y frutos secos, muy nutritivos y ricos en vitaminas y grasas vegetales. Come yogures y leche varias veces al día y para una tarde calurosa prepárate batidos de plátano y frambuesas o de melón y mango, son perfectos para refrescarte.

Lo más importante es mantener una dieta equilibrada, comer de todo y beber mucho. Disfruta del verano y de las bondades de los alimentos de temporada. La lactancia es un período perfecto para que comas en abundancia sin remordimientos, así que aprovecha y no te prives de nada.

Autora: Da. María José Madarnás.

Artículo cedido por cortesía «Maternidad fácil».

Zaragoza, agosto 2016

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El fármaco designado como LMTX ha sido objeto de un extenso ensayo clínico por su posible utilidad en la enfermedad de alzhéimer. El estudio ha valorado su posible utilidad a la hora de retrasar el deterioro cognitivo y la consiguiente mejora de las funciones de la vida diaria de estos pacientes. Considerado en conjunto, los resultados del estudio clínico han sido desesperanzadores. No obstante, un análisis más detallado evidencia relativa eficacia en un subgrupo de enfermos. El estudio clínico se presentó en Toronto, Canadá, durante la Alzheimer’s Association International Conference.

LMTX, desarrollado por TauRX Therapeutics, es el primer medicamento para la demencia de alzhéimer que actúa mediante un mecanismo novedoso, en el que se habían depositado muchas esperanzas: LMTX parece deshacer los agregados de proteína τ, un signo patognomónico de la enfermedad descrita inicialmente por el neurólogo bávaro Alöis Alzheimer.

Tras conocerse los primeros resultados del estudio clínico se produjo una reacción de frustración. Pero quizás haya un atisbo de esperanza.

Durante el estudio, LMTX mostró algún grado de beneficio clínico en el subgrupo de pacientes (15%) que tomaban el nuevo medicamento como único tratamiento. El 85% restante estaba formado por dos grupos de pacientes, uno que recibía LMTX y otro medicamento establecido para la demencia de alzhéimer, y un grupo tratado con LMTX y placebo. Así pues, los pacientes se distribuyeron de manera aleatoria en tres grupos:

1. Tratados con LMTX en régimen de monoterapia.
2. Tratamiento establecido + LMTX.
3. Tratamiento establecido + placebo.

Como se ha escrito antes, los resultados favorables se obtuvieron solo cuando los pacientes recibieron LMTX en régimen de monoterapia, pero no cuando LMTX se asoció con un medicamento para el alzhéimer ya establecido.

No obstante los limitados resultados, Claude Wischik, director ejecutivo de TauRX Therapeutics, declaró que estaba prevista la solicitud de autorización a la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana), en base a un segundo estudio clínico, financiado por la propia compañía farmacéutica.

Muchos expertos independientes se muestran muy escépticos con este fármaco. No existe una explicación convincente de por qué LMTX consigue mejores resultados cuando se administra solo que asociado a un tratamiento estándar de la enfermedad.

La enfermedad de alzhéimer es un basurero de fármacos experimentales fracasados. El puñado de medicamentos que se han comercializado hasta ahora apenas modifican el curso de la enfermedad, logrando, en el mejor de los casos, un alivio temporal de algunos signos y síntomas, en algunos pacientes, y siempre limitados a los estadios iniciales de la enfermedad neurodegenerativa.

Tras un primer intento, relativamente abandonado, de modular neurotransmisores, la investigación se ha dirigido hacia la inmunoterapia, en un intento de impedir la formación de las placas de proteína amiloide-β, y su posterior acoplamiento en placas neurofibrilares. Esta compleja línea de investigación no ha proporcionado, hasta ahora, los resultados deseados. Algunos estudios plantean hoy día que la acumulación de proteína τ está más estrechamente relacionada con la progresión de la enfermedad que las placas de proteína amiloide-β, como se ha venido creyendo desde los primeros estudios histológicos post-mortem.

El fármaco desarrollado por TauRX Therapeutics abre una nueva línea de investigación. A pesar de estos primeros resultados poco estimulantes, otras multinacionales la consideran una opción de futuro. Así, Eli Lilly, Biogen, Roche Ltd., y otras, mantienen abiertas líneas de investigación.

La empresa TauRX Therapeutics surgió tras realizar Claude Wischik su tesis doctoral en la Universidad de Cambridge, Reino Unido, durante la década de 1980. TauRx Therapeutics opera privadamente en Aberdeen, Escocia, y en la ciudad estado de Singapur (Asia). Sus patrocinadores incluyen, entre otros, a Genting Berhad, una compañía de inversión malaya, y Temasek, una compañía singapuresa con vínculos gubernamentales.

LMTX, primer fármaco desarrollado por TauRX Therapeutics, es un derivado del colorante azul de metileno (ver estructura química al inicio del artículo). El fármaco también se está ensayando como tratamiento de la demencia frontotemporal. [La demencia frontotemporal es una denominación relativamente inespecífica para un conjunto de demencias, de los lóbulos frontal y temporal, cuya sintomatología viene determinada por las regiones involucradas. La conducta (región frontal) y el lenguaje (lóbulo temporal) suelen verse más afectadas. Es frecuente errar en el diagnóstico, confundiéndolas con enfermedades psiquiátricas graves o con demencia de alzhéimer].

El primer ensayo clínico con LMTX en la enfermedad de alzhéimer se conoció ya en el año 2008. Los resultados fueron equívocos: una dosis baja del fármaco consiguió enlentecer el declive cognitivo. Sin embargo, una dosis más elevada no mostró beneficio alguno. La compañía arguyó que se trataba de un problema con la formulación galénica de la dosis más elevada.

El estudio clínico, fase III, ahora presentado incluyó a 891 pacientes de 16 países distintos con diagnóstico confirmado de enfermedad de alzhéimer en estadios leve a moderado. Todos los pacientes se distribuyeron en tres grupos, tratados respectivamente con LMTX a dosis baja, LMTX a una dosis más elevada, o placebo. [El placebo contenía también una mínima cantidad de LMTX al objeto de colorear la orina de azul verdoso, igual que hace LMTX. Esta argucia hacía posible que el ensayo fuese doble-ciego]. El subgrupo de pacientes que solo fue tratado con LMTX mantuvo su función cognitiva estable (escala ADAS-cog) durante 15 meses (duración del ensayo).

La atrofia cerebral, determinada por resonancia magnética, fue mucho menor en el subgrupo de pacientes tratados únicamente con LMTX, en relación a los otros dos grupos de tratamiento.

Los únicos efectos adversos descritos durante el estudio fueron náusea, diarrea y molestias urinarias.

Una trascendente cuestión, no resuelta, es porqué LMTX no funciona cuando se administra junto con otros medicamentos para la demencia de alzhéimer.

Zaragoza, a 13 de agosto de 2016

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El jueves, 4 de agosto (2016) los National Institutes of Health de Estados Unidos hicieron pública su intención de levantar la prohibición de injertar células madre humanas en embriones de animales de experimentación. Así se refiere en el blog de Carrie Wolinetz, director asociado de política científica.

Estos experimentos se diseñan para que animales experimentales actúen como fabricantes de tejidos y órganos humanos. El objetivo es doble: de un lado, se trata de investigación básica; y, en un sentido finalista, la aplicación de los hallazgos teóricos en terapéutica clínica. Un aspecto que emerge siempre cuando se plantean estas técnicas experimentales es la idoneidad ética de tales prácticas experimentales. Estas cuestiones son más teóricas que reales.

Cuando se inyectan en un embrión animal, las células madre (células indiferenciadas con todas sus potencialidades) no solo se diferenciarán, y dividirán, en el tejido deseado, sino en otros muy distintos, incluyendo el tejido nervioso. Se puede especular con la “humanización” del cerebro del animal; y yendo más lejos, con la manipulación de una estructura compleja surgida tras miles de años de filogenia.

Los National Institutes of Health acaban de establecer un período de 30 días para recibir alegaciones tanto desde estamentos políticos como científicos. Así pues, el levantamiento de la restricción se prevé para los últimos día de septiembre (2016).

Los National Institutes of Health financian este tipo de estudios, de tal suerte que han impuesto una moratoria hasta que, en septiembre de 2016 se tome una decisión relevante. Los National Institutes of Health se hallan preocupados por lo que algunos consideran quimeras, palabra que proviene de una deidad de la mitología griega con cuerpo mitad león, mitad serpiente.

En el ámbito científico, la moratoria representó un grave contratiempo para diversos proyectos de trasplante de células madre en el Boston Children’s Hospital, de Boston, Massachusetts, Estados Unidos. Apenas dos meses después de iniciada la moratoria, los National Institutes of Health organizaron una conferencia para debatir el tema desde enfoques tanto éticos como científicos.

En la actualidad hay dos proyectos de investigación pendientes de valoración por un comité de ética, etapa previa para poder obtener financiación pública. El primero implica la adición de células madre humanas a embriones de animales antes de que éstos alcancen un estadio de desarrollo suficiente para la aparición de órganos perfectamente diferenciados. Dado que los primates (monos y chimpancés) son, desde un punto de vista genético, tan próximos a los humanos, la investigación debe esperar a que los embriones de los simios estén suficientemente desarrollados antes de añadir células madre humanas con fines de investigación.

El segundo experimento prevé introducir células madre en embriones de roedores, si bien en este caso, las células madre humanas introducidas podrían llegar a modificar la estructura cerebral de los animales totalmente desarrollados. En este caso, al menos conceptualmente, se podrían crear quimeras de humano y roedor. [Las células madre de origen humano se podrían introducir y diferenciar en el tejido nervioso del roedor].

Los National Institutes of Health mantendrán la prohibición de experimentar con espermatozoides u óvulos humanos en embriones animales enucleados.

Sin embargo, hay que recordar que la regulación de experimentación con células madre solo afecta a los proyectos con financiación pública, pero no a los que se lleven a cabo con dinero de fundaciones privadas.

En este aspecto se están llevando a cabo experimentos muy arriesgados: un equipo de científicos introdujeron células madre de rata en un embrión de ratón cuyas células habían sido modificadas genéticamente de tal suerte que no pudiesen diferenciarse en células pancreáticas. El ratón terminó por formar un páncreas de rata.

El siguiente paso es, siguiendo este proceder, conseguir que cerdos puedan fabricar órganos tales como hígado o riñones humanos, como fuente para trasplantes.

Incluso un equipo está ensayando la introducción de células madre de origen humano en embriones de ratones con la esperanza de poder descifrar aspectos, hoy ignorados, de graves enfermedades psiquiátricas humanas.

Estos experimentos son ciencia de vanguardia para algunos, e inquietantes, casi obscenos, para otros. Esta percepción es común cuando la ciencia bordea sus propios límites. Pero el propio progreso desplaza estos límites, así como su aceptación social. Así acaeció cuando se planteó la posibilidad de realizar un trasplante de corazón a mediados de la década de 1960, siendo hoy día una técnica incuestionada y casi rutinaria.

Hay dos cuestiones ante las que se adoptan posturas distintas, aun cuando subyace en las mismas un idéntico proceso técnico. De un lado la adición de ADN[1] de una especie en otra para obtener, por ejemplo, alimentos modificados genéticamente; de otra parte, la introducción de células madre de una especie en otra como fuentes de tejidos y órganos para trasplante. Mientras no se cuestiona la importancia y utilidad de los denominados alimentos transgénicos, existe mucha controversia por lo que respecta a los animales quiméricos. Al fin y al cabo, en ambas situaciones lo que se está transfiriendo entre especies es ADN.

Tal vez la farmacología del futuro nos deba acostumbrar a intercambiarnos células entre humanos, y entre animales y humanos. El progreso nos ha hecho socialmente quiméricos. Tal vez estemos en la antesala de convertirnos genéticamente en quimeras como estrategia de control y superación de graves enfermedades, hoy por hoy, irreversibles.

[1] ADN, acrónimo de Ácido DesoxiRibonucléico.

Zaragoza, agosto 2016

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¿Cómo han surgido ^[3] centenares de clínicas, incluso cadenas de clínicas, que ofertan tratamiento con células madre para casi cualquier enfermedad, desde traumatismos, artritis, osteoartritis, distrofias musculares, esclerosis lateral amiotrófica; e incluso ictus, parálisis cerebral, cáncer o autismo?

Viajemos en el tiempo diez años atrás:

El concepto de célula madre no es sencillo. Las células madre no se distinguen por su aspecto sino por su comportamiento. Las más versátiles son las células madre de origen embrionario, aisladas inicialmente de ratones hace algo más de tres décadas. Éstas procedían de embriones en los estadios iniciales de su desarrollo (blastocito o, a lo sumo, gástrula). Son células con la potencialidad de convertirse en prácticamente cualquier estirpe celular. De ahí que también nos refiramos a ellas como «células troncales». Generalmente proceden de embriones sobrantes de las técnicas de fecundación in vitro. Aun cuando se conservan bajo refrigeración, se pueden descongelar y cultivar in vitro. Sin embargo, una vez en cultivo su diferenciación ulterior no es uniforme ni predecible.

Las células madre de origen embrionario se diferencian en una mezcolanza de tipos celulares. Esta divergencia se puede encauzar modificando las características del medio de cultivo, por ejemplo añadiendo factores exógenos. La importancia de evitar una diferenciación incontrolada se justifica por el riesgo de que se produzca un teratoma, o porque la deriva celular sea no dé lugar a la estirpe celular deseada. Ambas situaciones se han presentado durante la investigación con células madre. Además existe el riesgo de que panel antigénico de las células troncales desencadene una respuesta inmunitaria del paciente potencial. Este último problema se podría solventar mediante la extracción de las células del propio paciente y su clonación posterior.

La clonación es una manera de retrotraer las células adultas a su estadio embrionario. El organismo humano adulto consta de aproximadamente 200 tipos celulares distintos, todas ellas formadas a partir de células madre (células troncales) en un proceso irreversible.

La biotecnología permite extraer el núcleo de un óvulo fecundado y reemplazarlo por el núcleo de una célula somática. El óvulo así modificado comienza a dividirse tal como lo haría si fuese a formar un embrión normal. Se ha reprogramado el óvulo con el material genético de una célula somática; o, dicho de otra forma, se ha reprogramado la célula somática retrotrayéndola a un estadio embrionario, con potencialidad de dividirse de modo clónico.

Llegados a este punto surgieron cuestiones éticas, todas ellas en el ámbito de la teorización especulativa. Los experimentos que pretendieron producir animales mediante clonación de células somáticas fracasaron por la elevada tasa de deformidades y la elevada mortalidad. Si bien la clonación con fines reproductivos es científicamente muy improbable y éticamente reprobable en humanos, la clonación con fines terapéuticos regeneradores es, al menos conceptualmente, muy interesante.

La partenogénesis, que se presenta en la Naturaleza en animales relativamente simples, posibilita producir células madre embrionarias sin necesidad de transferencia nuclear. Conceptualmente consiste en engañar químicamente un óvulo sin fecundar para que comience a dividirse tal que hubiese sido fecundado. Los seudoembriones obtenidos (partenotas) se cultivan más fácilmente que los embriones obtenidos mediante transferencia nuclear (ver párrafo previo). Además, los partenotas (seudoembriones) contienen los genes de un solo progenitor, si bien duplicados. Se reducen así a la mitad las posibles combinaciones de antígenos y, por consiguiente, la probabilidad de rechazo.

Las células troncales paradigmáticas del organismo adulto son las células hematopoyéticas. Se diferencian (ver esquema que acompaña al texto) en más de media docena de células especializadas y algunos elementos formes, tal como los eritrocitos; y éstos lo hacen a un ritmo impresionante: 350 millones cada minuto. Otros órganos también se reparan con considerable rapidez. Así sucede con la piel; y el hígado, capaz de regenerar el 50% de su peso (1,5Kg) en aproximadamente 1 semana. Por razones que desconocemos, otros órganos como cerebro y corazón no pueden auto-repararse a pesar de contar con células madre, como queda de manifiesto en estudios histológicos.

Existe una cuestión trascendente: la trans-diferenciación, esto es, si una célula madre procedente de un tejido puede diferenciarse en un tejido distinto. Esta pregunta se planteó durante los estudios sobre trasplantes de médula ósea. Se hallaron células del donante en una amplia variedad de tejidos del receptor. Se consideró posible que, bajo determinadas circunstancias, las células troncales de la médula ósea podrían regenerar cualquier parte del organismo. Esta estrategia no ha dado los resultados esperados.

Se han obtenido algunos éxitos que mantienen la esperanza de mayores logros en el futuro. El proyecto alemán TOPCARE-AMI ^[7] fue un estudio llevado a cabo en pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio. Se inyectaron células del propio corazón del paciente en la arteria donde se había localizado la obliteración que condujo al infarto. Al cabo de cuatro meses la extensión del tejido necrosado se había reducido un 36%, y los parámetros de función cardíaca mejoraron un 10%.

El principal problema para realizar este tipo de estudios es la dificultad de aislar células troncales en los tejidos, dada su escasez y la falta de marcadores específicos. Esta circunstancia redirige la investigación hacia la búsqueda de sustancias que hagan migrar las células troncales al tejido lesionado. Una de estas sustancias es la IGF1 (Insulin Growth Factor tipo 1). Antonio Musarò, de la Universidad La Sapienza (Roma) ha demostrado que IGF1 atrae células madre al lugar de la lesión. Y no solo eso: también promueve la reversión de las células dañadas a su estadio de potencialidad primigenia. Este proceso de des-diferenciación constituiría la meta de la medicina regenerativa.

Resulta difícil de explicar, pues, el auge de clínicas que ofrecen tratamientos “terapéuticos” no desarrollados bajo criterio de evidencia científica.

En la web de una clínica ortopédica se oferta el tratamiento con células madre para restaurar tejido degenerado a la vez que se consigue alivio del dolor. En otra se promociona para pacientes con enfermedades neurodegenerativas usando la siguiente argumentación: “la naturaleza regenerativa de células madre de tejido adiposo pueden ayudar a mejorar la degeneración y aliviar los síntomas asociados con la enfermedad”. Muchos científicos vinculados con la investigación con células madre han expresado su disgusto con la rápida proliferación de este tipo de clínicas que ofrecen terapias pretenciosamente vanguardistas sin que exista un respaldo científico.

La Food and Drug Administration (FDA) norteamericana permite a estas clínicas inyectar a pacientes sus propias células madre, o extractos tisulares de las mismas, tras una mínima manipulación in vitro. Se presupone que una vez re-injertadas funcionarán como células normales del tejido en cuestión ^[4].

Estas clínicas se sitúan en los márgenes de la legalidad, ofreciendo células de líquido amniótico (no sometidas a regulación alguna por la FDA); en otras ocasiones se publicitan células madre obtenidas de la sangre o grasa de una persona para tratar una enfermedad neurológica, tal como la enfermedad de Parkinson o la esclerosis múltiple. Es muy poco probable que estas células se conduzcan como células normales del tejido cerebral.

Por otra parte no existe registro alguno de estas clínicas por lo que no se sabe cuántos pacientes han sido tratados, ni las consecuencias de estas terapias no avaladas científicamente.

Las clínicas declaran que se ajustan a las regulaciones establecidas por la FDA. Además suelen incluir en su promoción online vídeos con pacientes que declaran espectaculares mejorías de sus graves cuadros clínicos mediante la terapia con células madre.

En el otro lado se hallan las sociedades corporativas médicas. Así, Insoo Hyun, profesor de Ética en Case Western Reserve University, y antiguo responsable de Ética en la International Society for Stem Cell Research, declaró que “estas clínicas cuentan con un equipo médico, y el código deontológico les obliga a usar solo aquellos tratamientos basados en la evidencia”. Las sociedades médicas pueden asesorar pero carecen de poder ejecutivo. Esta es la opinión de George Q. Daley, investigador de células madre de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard, y actual responsable de la International Society for Stem Cell Research. La disputa entre las sociedades científicas y las clínicas es como el juego del “gato y el ratón”.

Mientras los estudios científicos buscan evidencias tras laboriosos y tediosos estudios clínicos, las clínicas intentan atraer a los pacientes mediante una atractiva publicidad en la que nunca faltan vídeos con emocionales historias personales.

Un aspecto que mantiene el negocio de las clínicas de terapia con células madre es que muchos pacientes llegan a gastar importantes sumas de dinero en terapias que no cuestionan. Si los resultados no son los esperados, prefieren mantener el anonimato, a veces por vergüenza, otras por cláusulas de confidencialidad que firmaron antes de acceder a los tratamientos. Los litigios en que podrían verse involucrados son muy costosos; y no pocas veces han gastado ya demasiado dinero para iniciar procesos judiciales de dudoso resultado.

Recomendamos así mismo la lectura del texto Handbook of Stem Cells ^[5].

El Dr. Knoepfler tiene un blog que recibe consultas de muchos pacientes de estas clínicas. Por las razones expuestas en el párrafo previo, son renuentes a dar sus nombres y contar sus casos de manera personalizada. Sencillamente buscan en el blog un cauce de desahogo.

Muchas personas que acuden a estas clínicas sobrevaloran los supuestos éxitos, mientras desdeñan cualesquiera historias de fracasos o las advertencias precautorias del mundo académico.

Aunque víctimas de la desregulación, las historias, algunas trágicas, de muchos pacientes pueden conducir a que la FDA termine por tomar cartas en este grave asunto. Este es otro ejemplo de que la desregulación y el liberalismo económico no mejoran los estándares de vida de la mayoría de la población. Muy al contrario.

Bibliografía:

• Musarò, A., et al. Stem cell-mediated muscle regeneration is enhanced by local isoform of insulin-like growth factor 1. Proc Natl Aca Sci 2004; 101(5): 1206-10.
• Rosenthal, N. Prometheu’s Vulture and the Stem-Cell Promise. N Engl J Med 2003; 349: 267-74.
• Regenberg AC, et al. Stem cell “Wild West” takes root amid lack of US regulation. Stem Cells 2009; 27: 2312-19.
• Turner LG. Federal Regulatory Oversight of US Clinics Marketing Adipose-Derived Autologous Stem Cell Interventions: Insights from 3 New FDA Draft Guidance Documents. Mayo Clinic Proceedings 2015: 50(5): 567-571.
• Lanza R., et al. Handbook of Stem Cells, vol 1 y 2. Elsevier/Academic Press 2004.
• Lanza R., et al. Regeneration of the Infarcted Heart with Stem Cells Derived by Nuclear Transplantation. Circulation Research 2004; 94: 820-927.
• Leitsner DM., et al. Transplantation of progenitor cells and regeneration enhacement in acute myocardial infarction (TOPECAR-AMI): final 5-year results suggest long-term safety and efficacy. Clin Res Cardiol 2011; 100(10): 925-34.

Zaragoza, agosto 2016

FARMACIA LAS FUENTES

ZARAGOZA

Imagen del hemisferio cerebral izquierdo (en falso color a fin de resaltar las características buscadas). Muestra áreas en rojo con elevado contenido de mielina, y otras coloreadas en azul e índigo, escasamente mielinizadas.

El cerebro es un órgano de tacto gelatinoso de un peso aproximado de 1,5Kg, con aparente uniformidad en su aspecto exterior, pero con pliegues y hendiduras tras los que esconden territorios invisibles a primera vista. Cada región del cerebro está especializada de tal suerte que algunos grupos de neuronas se muestran activas (química y eléctricamente) coincidiendo con determinadas actividades tales como leer o levantar las manos.

El miércoles, 20 de julio de 2016, se publicó un espectacular mapa del cerebro en el que se detallan alrededor de 100 nuevas regiones no identificadas hasta ahora. El trabajo es trascendente, por cuanto contribuye a una visión más  detallada de la maquinaria en que se sustenta la mente humana.

Los pormenores de este mapa allanará el arduo sendero que sigue la ciencia para desentrañar aspectos tan importantes como el desarrollo infantil, nuestro devenir existencial y la corrupción del funcionamiento cerebral asociado a enfermedades crónicas como la esquizofrenia o degenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson o la demencia de alzhéimer, por citas dos bien conocidas.

Este mapa ha sido creado usando sofisticadas herramientas tecnológicas e informáticas, desarrolladas por mentes científicas que tratan de desentrañar cerebros similares a los suyos. Tal vez la tarea sea imposible, como si tratáramos de levantarnos del suelo tirando de los cordones de nuestros zapatos. Quizás este intento de comprendernos a nosotros mismos tope con una imposibilidad que se halla más allá de la física, imbricada en la metafísica. No obstante, la investigación continúa a pesar de los escasos progresos logrados en la comprensión del funcionamiento cerebral. La perseverancia es probablemente otra característica de nuestro cerebro, que nos ha hecho humanos. De momento, los estudios han permitido encontrar “terra incognita” en algunas regiones profundas de ese quilo y medio de aparente infinita complejidad. En cualquier caso, este nuevo mapa del cerebro representa el intento más amplio de cuántos se han realizado hasta ahora.

Un aspecto a considerar es que el nuevo atlas representa las últimas palabras de un proceso del que desconocemos la sintaxis. Todos los neurocientíficos comparten la opinión de que se tardará décadas descifrar qué funciones, generales o relativamente específicas, realiza cada región del tejido nervioso. Remedando la informática, podíamos estar en la versión 1.0 de la comprensión de nuestro cerebro.

Los primeros indicios de la geografía oculta del cerebro humano emergieron hace más de 150 años. En 1860, Paul Broca[1] investigaba a dos pacientes que eran incapaces de hablar sin que existiese impedimento fisiológico alguno. La necropsia de sus cerebros mostró que ambos pacientes tenían dañada la misma región del córtex cerebral. [El córtex o región cortical del cerebro es una fina capa de varios milímetros donde se integran las tareas más complejas de la condición humana]. A esta región del córtex se la denomina desde entonces Área de Broca. Estudios posteriores han demostrado que esta región permanece activa cuando la persona habla o escucha una disertación ajena.

A finales del siglo XIX un grupo de investigadores alemanes identificaron otras regiones de la corteza cerebral, cada tipo organizado en grupos uniformes de estirpes celulares. En el año 1907, Korbinian Brodmann[2] publicó un catálogo de 52 regiones cerebrales.

Desde entonces, los científicos han descrito regiones diferenciadas, otorgando nombres en función de criterios particulares, bien por su localización o su apariencia. Esta manera particular, probablemente poco operativa, de designar las distintas regiones del cerebro, se ha mantenido y continúa estando vigente.

Hace ahora tres años, el equipo del Dr. Glasser creó una novedosa sistemática. Partieron de la inmensa colección de datos del Human Connectome Project, llevado a cabo con 1.200 voluntarios y el empleo de poderosos escáneres.

El grupo de investigación registró imágenes de alta resolución del cerebro de cada participante mientras llevaban a cabo diversos test de memoria, lenguaje y otras habilidades del pensamiento. Con la tecnología aplicada se ha mapeado el córtex cerebral con un grado de detalle nunca logrado hasta ahora.

Además de indagar la actividad cerebral, los científicos también han estudiado su anatomía. Por ejemplo, se ha determinado la cantidad de mielina, una compleja sustancia grasa que recubre algunos axones (prolongaciones de las neuronas). Se hallaron notables contrastes en la concentración de mielina entre regiones próximas de la corteza cerebral.

Un complejo programa informático procesó la información procedente de 210 cerebros para discriminar regiones discretas del córtex.

El mapa obtenido por computación incluye 83 áreas, tales como el área de Broca, pero incluye también otras 97 áreas, desconocidas hasta ahora.

Durante la década de 1950 investigadores alemanes comunicaron la diferenciación de una región del cerebro con neuronas apenas mielinizadas, en relación con las neuronas de regiones próximas. Sin embargo, este hallazgo paso desapercibido en la literatura científica. El actual proyecto ha redescubierto ésta región sin par, designada 55b, mostrándose eléctricamente muy activa cuando nos cuentan historias, y estando relacionada con el área de Broca.

Por ejemplo los científicos han clasificado el córtex prefrontal dorsolateral en doce regiones menores. Estas áreas se hallan activas cuando se llevan a cabo tareas tan dispares como la toma de decisiones o experimentamos el sentimiento de decepción. Es posible que en un futuro no lejano se pueda asociar cada sentimiento o percepción con un área cada vez más específica.

El programa informático es tan sofisticado que permite identificar regiones discretas, aun cuando éstas adopten formas inusuales. Doce de los cerebros estudiados tienen una región 55b que está, a su vez, subdividida en regiones diferenciadas. Nadie sabe la razón, así como tampoco cómo se traduce este hecho en el patrón del lenguaje de estas personas, sin diferencias aparentes.

Además de discriminar nuevas regiones, estos estudios podrían permitir comenzar a desentrañar el engranaje entre distintas zonas cerebrales, bien definidas unas, otras apenas perfiladas en la actualidad.

Otro aspecto intelectualmente atractivo es la relación entre la genética y la especialización de las distintas regiones del cerebro. Parece un teorización sugestiva pensar que la expresión genética varía no solo entre distintas regiones cerebrales, sino en distintos momentos en una determinada área.

¿Y qué decir de la relación entre cultura (un concepto tan ambiguo) y función cerebral?; cómo ésta condiciona aquella; y cómo la cultura modula nuestra actividad cerebral más sofisticada.

Tal vez la pequeñez de las unidades funcionales del cerebro (fundamentalmente neuronas, pero también otras estirpes celulares) hace posible que el conjunto se comporte como un sistema integrado enormemente maleable de exquisita y elegante precisión.

[1] Paul Broca: neurólogo, antropólogo y filántropo francés del siglo XIX. Centró sus investigaciones en pacientes con afasia de origen sifilítico.

[2] Korbinian Brodmann: neurofisiólogo prusiano del siglo XIX. Publicó el primer mapa de las áreas cerebrales en el año 1909. En este mapa discriminaba 43 regiones por su distinta tinción, el método más avanzado de su época para llevar a cabo estudios histológicos. [Durante el siglo XIX la histología constituía un área troncal de las ciencias médicas]. Además, Brodmann pergeño las primeras relaciones entre la ontogenia y función cerebral.[La ontogenia es la rama de la ciencia que estudia el desarrollo de un organismo desde sus primeros estadios de desarrollo hasta su senescencia].

Zaragoza, julio 2016

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Los laboratorios Leo, en Copenague, Dinamarca, aislaron el ácido fusídico a partir del hongo Fusidium coccineum.

Ácido fusídico tiene una estructura esteroide (anillo de ciclopentanoperhidrofenantreno), si bien está relacionado con la cefalosporina P[1] aislado del hongo Cephalosporium acremonium.

Debido a su semejanza con la estructura de la prednisona, el ácido fusídico se consideró el primer representante de una nueva clase, los antibióticos esteroides. Sin embargo, no se han desarrollado nuevos antibióticos con la estructura química ciclopentanoperhidrofenantreno.

Todas las modificaciones estructurales realizadas sobre la molécula del ácido fusídico han conducido a derivados con menor actividad antimicrobiana.

Las diferentes formulaciones galénicas de ácido fusídico comercializadas en España (julio 2016) son:

• Comprimidos recubiertos conteniendo 250mg de ácido fusídico, formulado como su sal sódica
• Pomada[2] al 2%
• Crema[3] al 2%
• Gel oftalmológico al 1% (aplicación en el saco conjuntival)

MECANISMO DE ACCIÓN DEL ÁCIDO FUSÍDICO

A pesar de derivar estructuralmente de la cefalosporina P (notar que todas las cefalosporinas antibióticas derivan de la cefalosporina C), el ácido fusídico inhibe la síntesis de proteínas[4]. Consigue este efecto al evitar la translocación del Factor de Elongación (EF, de su acrónimo en inglés) desde el ribosoma. La unión del ácido fusídico al Factor de Elongación bloquea la translocación del aminoacil-ARNt al péptido en crecimiento. El ácido fusídico debe penetrar en la bacteria para ejercer su efecto. La resistencia de las bacterias Gram negativas al antibiótico se debe probablemente a que no atraviesa la pared celular[5].

El Factor de Elongación (más propiamente, los Factores de Elongación) tienen como función trasportar los aminoacil-ARNt hasta el ribosoma.

El proceso es el siguiente: el aminoacil-ARNt se inserta en el locus A del ribosoma. El aminoacil-ARNt que se una depende del codón del ARNm que ocupe el lugar A ribosómico. La sintetasa que ha catalizado la síntesis del aminoacil-ARNt transfiere el aminoácido a una proteína de 43 kd[6] denominada Factor de Elongación-Tu (EF-Tu, de su acrónimo Elongation Factor Thermo unstable). Es esta proteína la encargada de ubicar el aminoácido en el lugar A del ribosoma.

EF-Tu, se une al aminoacil-ARNt en su forma GTP. ¿Por qué? Hay dos razones: en primer lugar el Factor de Elongación-Tu (EF-Tu) protege de la hidrólisis el lábil enlace éster del aminoacil-ARNt desde que se libera del centro activo de la enzima sintetasa hasta que se sitúa en el locus A ribosómico. Y, en segundo lugar, la energía para la fijación del EF-Tu-aminoacil-ARNt al ribosoma procede de la hidrólisis GTP → GDP.

Existe un segundo Factor de Elongación (EF-Ts de su acrónimo Elongation Factor Thermo stable) cuya tarea es la disociación del EF-Tu-GDP, liberando el EF-Tu que, de esta guisa, se puede volver a unir a otra molécula de GTP e iniciar su función de acomodar otro aminoacil-ARNt en la cadena proteica en formación.

El ciclo GTP ↔ GDP del EF-Tu recuerda al de las proteínas G heterométricas en el proceso de transducción de señales, y al de las proteínas codificadas por el gen Ras[7] en el control del crecimiento. En todas estas proteínas (EF-Tu es también una proteína G) se produce un cambio de conformación entre las isoformas asociadas a GTP o GDP que condiciona la acomodación de una u otra proteína en el centro activo.

ADMINISTRACIÓN DEL ÁCIDO FUSÍDICO

El ácido fusídico se administra generalmente por vía oral. La dosis usual en pacientes adultos es de 0,5g cada 8 o 12 horas (hasta 1g cada 8 o 12 horas en infecciones graves). Se recomienda tomarlo junto con alimentos para evitar o reducir la dispepsia.

Las formulaciones orales más recientes se han traducido en una biodisponibilidad oral próxima al 100%. Las concentraciones en suero tras la administración oral son similares a las que se logran tras la administración intravenosa.

El ácido fusídico también se formula en pomada y crema al 2%; así como en un gel oftalmológico al 1% (administración en el saco conjuntival).

En España, y otros países, también existe una presentación que asocia ácido fusídico e hidrocortisona para uso tópico[8].

La pauta de administración en niños de hasta 1 año de edad de edad es la siguiente: 50mg/Kg-día, dividido en tres tomas (t.i.d.[9]). En niños de edades comprendidas entre 1 año y 5 años: 250mg t.i.d. A partir de 5 años, se usa la misma posología que en adultos (0,5mg t.i.d.).

No hay preparaciones tópicas especiales para niños, usándose las de los adultos y con idénticos protocolos de aplicación.

ÁCIDO FUSÍDICO EN INSUFICIENCIA RENAL

El ácido fusídico no precisa reajuste de dosis en caso de insuficiencia renal.

ÁCIDO FUSÍDICO EN INSUFICIENCIA HEPÁTICA

Los pacientes con colelitiasis tienen insuficiente cantidad de albúmina en suero. La mayor concentración sérica del antibiótico da lugar a un incremento de la difusión tisular, incluyendo la acumulación hepática. Se recomienda disminuir la dosis manteniendo la frecuencia de administración; o alternativamente mantener la dosis del fármaco espaciando la frecuencia de administración.

Por el contrario, en pacientes con bilirrubinemia, el ácido fusídico tiene menos competencia por los mecanismos enzimáticos de glucuronidación[10]. Así pues, el fármaco se metaboliza más deprisa.

En consecuencia, el ácido fusídico se puede administrar, incluso a dosis elevadas, a pacientes con bilirrubinemia; pero no a pacientes con insuficiencia hepática[11].

ADMINISTRACIÓN A PACIENTES ANCIANOS (>65 AÑOS)

La administración de ácido fusídico a ancianos da lugar a náusea con mayor frecuencia que en pacientes adultos. Se recomienda la administración de 500mg b.i.d.[12] (b.i.d., de bis in die, o “dos veces al día”).

BACTERIOLOGÍA DEL ÁCIDO FUSÍDICO

La principal característica del ácido fusídico es su elevada actividad frente a Staphylococcus aureus, incluyendo las cepas productoras de β-lactamasas, y las cepas meticilin-resistentes.

Staphylococcus epidermidis, incluyendo las cepas meticilin-resistentes, son también susceptibles al ácido fusídico.

Las bacterias Gram negativas son usualmente resistentes, a excepción de Neisseria spp., Legionella pneumophila y Bacteroides fragilis.

ÁCIDO FUSÍDICO FRENTE A BACTERIAS GRAM POSITIVAS

Las CIMs (Concentraciones Inhibitorias Mínimas) de Staphylococcus aureus susceptibles, otros staphylococi coagulasa-negativos y Streptococcus pneumoniae se hallan en el rango 0,016mcg/ml ↔ 0,5mcg/ml.

Las CIMs para Streptococcus pyogenes son superiores (1mcg/ml ↔ 16mcg/ml).

Las demás especies de Gram positivos son menos susceptibles (tienen CIMs superiores) en relación con Staphylococcus aureus.

Streptococcus pneumoniae solo es parcialmente resistente (CIM de 2mcg/ml).

Cocos anaerobios Gram positivos, tales como Peptococcus y Peptostreptococcus son susceptibles.

Otras bacterias Gram positivas, aerobias y anaerobias, tales como Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetanii y Clostridium perfringens son también susceptibles al ácido fusídico. Sin embargo, no todas las cepas de Clostridium difficile son susceptibles[13].

El ácido fusídico ha demostrado ser altamente eficaz frente a Mycobacterium leprae[14].

RESISTENCIA BACTERIANA AL  ÁCIDO FUSÍDICO

Se han identificado varias mutaciones que dan lugar al desarrollo de resistencia bacteriana al ácido fusídico en las cepas susceptibles.

1. Mutación del gen “fusA”: disminuye la afinidad del ácido fusídico por el Factor de Elongación ribosómico. Esta mutación se ha notificado en Staphylococcus aureus, Streptococcus epidermidis y diversas especies del género Salmonella (Salmonella typhi, Salmonella paratyphi).
2. Mutación del gen “fusB”: es la causa más frecuente de pérdida de susceptibilidad. Este gen mutante forma parte de un plásmido de 21kd[15]. Este gen codifica una proteína que, de alguna manera, protege al Factor de Elongación frente al ácido fusídico. Este plásmido (elementos génico móvil) es prevalente en casos de impétigo causado por Staphylococcus aureus resistente al ácido fusídido.
3. Mutaciones “fusC” y “fusD” son homólogas de la mutación “fusB” pero localizadas en el cromosoma de Staphylococcus aureus y Staphylococcus saprophyticus.
4. Mutación “fusE”, observada en cepas de Staphylococcus aureus fusídico-resistente que se traduce en la aparición de colonias fenotípicamente distintas[16].
5. Síntesis de una acetiltransferasa (observado en enterobacteriáceas).
6. Desacetilación del ácido fusídico por una enzima con actividad esterasa (observado en cepas de Streptomyces).
7. Eflujo del ácido fusídico al exterior de la bacteria por un sistema de bombeo AcrAB-TolC (observado en cepas de Escherichia coli).

Durante los últimos años un clon causante de impétigo bulboso (portador de la mutación “fusB”) se ha expandido ampliamente por el norte de Europa[17]. Por esta, y otras razones, el ácido fusídico se debería reservar para infecciones por Staphylococcus meticilin-resistentes. Cuando se utiliza por vía sistémica debería asociarse con otros antibióticos (penicilinas isoxazólicas, vancomicina o rifampicina).

FARMACOCINÉTICA DEL ÁCIDO FUSÍDICO

Siguiendo la administración oral, la biodisponibilidad del ácido fusídico es del 69%, pero con una enorme variabilidad. Al cabo de 1 hora de la toma de un comprimido de 250mg de ácido fusídico la concentración plasmática puede variar desde 0,7mcg/ml a 35mcg/ml; al cabo de 2 horas tras la administración el rango de concentraciones plasmáticas se estrecha (14mcg/ml – 38mcg/ml).

En estudios in vitro, la unión a proteínas es muy elevado (>97%).

Tras una dosis de 500mg per os, C_MÁX es de 27mcg/ml (valor promedio). Tras este máximo, la concentración disminuye, siendo todavía detectable al cabo de 24 horas tras la administración. La vida plasmática media (T_1/2) se halla en el rango de 10 a 16 horas.

El ácido fusídico se distribuye muy bien por todos tejidos del organismo. Atraviesa la barrera placentaria.

El ácido fusídico apenas difunde al tejido nervioso de personas con las meninges normales. Sin embargo, sí atraviesa las meninges cuando éstas están inflamadas, lográndose concentraciones cercanas a las CIM para los staphylococi coagulasa-negativos.

El antibiótico ácido fusídico difunde de modo suficiente en articulaciones inflamadas durante procesos reumáticos.

CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA FARMACOCINÉTICA DEL ÁCIDO FUSÍDICO

No hay consenso en relación a la actividad bacteriostática o bactericida del ácido fusídico, dependiendo de diversos factores tales como la concentración del antibiótico en el lugar de la infección, el tamaño del inóculo, y la susceptibilidad particular de las distintas cepas de Staphylococcus aureus. Estas circunstancias determinan que la consideración del antibiótico como bacteriostático o bactericida sea relativa.

El «efecto post-antibiótico» del ácido fusídico es modesto con una duración máxima de 2 o 3 horas (estudios en Staphylococcus aureus y Streptococcus epidermidis).

Gran parte del ácido fusídico sistémico se metaboliza en el hígado, convirtiéndose en metabolitos con algo de actividad antibiótica residual.

La cantidad de antibiótico (y sus metabolitos) recogidos en orina, heces y bilis es inferior a la dosis total administrada. De hecho, la cantidad de ácido fusídico excretada por los riñones es < 1% de la dosis administrada. A pesar de las baja concentración del antibiótico detectada en la bilis, ésta es suficiente para el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Como cualquier fármaco con una elevada tasa de unión a proteínas plasmáticas y metabolismo hepático, cabe prever un significativo número de interacciones farmacológicas.

Un ejemplo son los cuadros de rabdomiolisis[18] en pacientes tratados con simvastatina que reciben tratamiento sistémico (oral o intravenoso) con ácido fusídico.

[1] Todas las cefalosporinas antibióticas derivan de la cefalosporina C.

[2] Emulsiones semisólidas O/W (Oil/Water), o W/O (Water/Oil)

[3] Emulsiones semilíquidas O/W (Oil/Water), o W/O (Water/Oil); a veces se refieren como ungüentos.

[4] Harvey C.L., Knights S.G., Sih C.J. On the mode of action of fusidic acid. Biochemistry 1966; 5: 3320.

[5] La existencia de pared celular diferencia a las bacterias en Gram positivas y Gram negativas, en función de la fijación del colorante desarrollado por Hans Christian Joachim Gram.

[6] kd: kilo daltons [dalton es equivalente a unidad de masa atómica, siendo la forma de expresar el peso molecular de las moléculas de gran tamaño, tal como proteínas o ácidos nucleicos].

[7] El gen Ras es apócope de Rats sarcome, porque fue identificado en ratas afectadas de sarcoma.

[8] Fucidine H® pomada.

[9] t.i.d.: ter in die (tres veces al día)

[10] Glucuronidación: conjugación con ácido glucurónico.

[11] Peter J-D, Jehl F., Pottecher T., et al. Pharmacokinetics of Intravenous fusidic acid in patients with cholestasis. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 501.

[12] Howden B., Grayson ML. Dumb and dumber – the potential waste of a useful antistaphylococcal agent: emerging fusidic acid resistance in Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2006; 42: 394-400.

[13] La CIM de las cepas de Clostridium difficile susceptibles al ácido fusídico varía de 0,5mcg/ml a 64mcg/ml.

[14] Franzblau S.G., Biswas A.N., Harris E.B. Fusidic acid is highly active against extracellular and intracellular. Mycobacterium leprae. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 92.

[15] Kd: kilodalton [Dalton: unidad de masa atómica].

[16] Afectan a la proteína ribosómica L6.

[17] Tveten Y., Jenkins A., Kristiansen B-E. A fusidic acid resistant clone of Staphylococcus aureus associated with impetigo bullosa is spreading in Norway. J Antimicrob Chemother 2002; 50: 873-6.

[18] Rabdomiólisis: destrucción del músculo esquelético que libera a la sangre diversos compuestos nefrotóxicos.

Zaragoza, julio 2016

FARMACIA LAS FUENTES

ZARAGOZA

Rosuvastatina es un hipocolesterolemiante del grupo de las estatinas («inhibidores de la enzima hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa», la enzima alostérica que cataliza la primera etapa en la síntesis de colesterol).

Numerosos estudios epidemiológicos han confirmado una relación inequívoca entre las concentraciones de colesterol, específicamente LDL[1]-colesterol, y la aparición de enfermedad cardíaca coronaria. [La aterosclerosis es el principal factor que desencadena la enfermedad de las arterias coronarias]. Por otra parte, la dislipidemia es uno de los muchos determinantes modificables vinculados con el ictus[2] y la enfermedad vascular periférica[3].

Los «inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductas» constituyen, hoy por hoy, una piedra angular en el tratamiento de la hipercolesterolemia. Todas las estatinas son sosias farmacológicas de un intermediario de la reacción enzimática catalizada por la “hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa”, inhibiendo de esta guisa la síntesis de mevalonato, precursor de la síntesis de colesterol.

La inhibición de la biosíntesis de colesterol es una de las aproximaciones terapéuticas más eficientes para disminuir las concentraciones de colesterol en plasma.

Todos los «inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa» disminuyen la mortalidad global de tipo cardiovascular, mediante la reducción primaria y secundaria de la incidencia de enfermedad cardíaca coronaria en un amplio rango porcentual: 25% a 60%.

Rosuvastatina se formula como sal cálcica (ver estructura química al inicio del artículo).

Rosuvastatina es una de las estatinas de elección en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigótica u homocigótica.

Existen otros dos medicamentos para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica: Lomitapide (Juxtapid®) que recibió la recomendación de autorización por parte de un comité asesor de la Food and Drug Administration norteamericana en octubre del año 2012; y Mipomersen (Kynamro®) autorizado en enero del año 2013. Mipomersen representa el primer medicamento que actúa a través de la tecnología del «ARN anti-sentido». Para mayor información sobre estos fármacos, consulte la página web http://www.info-farmacia.com/bioquimica/lafdaapruebakynamromipomersenparalahipercolesterolemiafamiliar.

CINÉTICA DE LA ROSUVASTATINA.-

Rosuvastatina es, detrás de la Pravastatina, la estatina más hidrófila [log D a pH 7,4 es de -0,33].

Rosuvastatina muestra una relación lineal entre dosis, C_MÁX., y AUC₂₄ (estudios clínicos aleatorizados, controlados frente a placebo, y con doble ocultación, realizados en voluntarios sanos, usando un amplio rango de dosis diarias: de 20mg a 80mg. La relación lineal anterior justifica que no se produzca acumulación de fármaco cuando se logran las concentraciones de estabilización (C_SS), al cabo de 7 días de tratamiento, tal como se evidenció en estudios en que se usaron dosis diarias de 40mg, las más habitualmente prescritas. Con la posología de 40mg q.d.[4], la C_SS ≈ 37mcg/L. La T_{1/2, β} ≈ 20 horas; y la AUC₂₄ ≈ 256mcg/L x hora.

Rosuvastatina se metaboliza en una extensión muy limitada, habiéndose aislado un único metabolito,  N-desmetil-Rosuvastatina (estudios in vitro). La administración de una dosis de 20mg de Rosuvastatina* (radiactiva) a seis voluntarios sanos mostró que aproximadamente el 90% del fármaco se recuperó en heces, y el 10% restante en orina. Del 90% recuperado en heces, 92% lo fue como Rosuvastatina sin metabolizar, y el 8% restante como Rosuvastatina N-desmetilada.

Dada su escasa metabolización, la cinética de Rosuvastatina no se afecta por el fallo hepático moderado (Child Pough clases A y B). Por la misma razón (escaso metabolismo hepático), Rosuvastatina tiene poca propensión a interacciones farmacológicas. Las potenciales interacciones y su importancia clínica deben consultarse en la siguiente página web de Atención Farmacéutica (www.farmacialasfuentes.com).

CONSIDERACIONES SOBRE ENSAYOS CLÍNICOS.-

El potencial hipocolesterolemiante de la Rosuvastatina se ha establecido en una serie de estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, con doble-ocultación, llevados a cabo en pacientes con concentraciones de LDL-Colesterol ≥160mg/dl e <250mg/dl [≥4,1mmol/L e <6,5mmol/L]. Los comparadores en estos ensayos clínicos fueron Atorvastatina, Pravastatina y Simvastatina.

Estudios adicionales han evaluado la eficacia de Rosuvastatina en pacientes con hipertrigliceridemia, con valores de triglicéridos[5] séricos ≥7,76mmol/L e <20,69mmol/L; habiéndose valorado también en dislipidemias mixtas (LDL-Colesterol ≈3,7mmol/L), hipercolesterolemia familiar homocigótica (LDL-Colesterol > 13mmol/L), e hipercolesterolemia familiar heterocigótica (LDL-Colesterol ≥5,69mmol/L e <12,93mmol/L). En estos estudios se usaron posologías entre 5mg q.d. y 80mg q.d. El punto final (endpoint) primario en estos estudios fue la concentración de LDL-Colesterol. Los puntos finales secundarios incluyeron las concentraciones de colesterol total, apolipoproteína-B, y triglicéridos. La duración de los diferentes estudios varió de 6 a 52 semanas.

TOLERANCIA DE LA ROSUVASTATINA.-

Diversos estudios clínicos (fase II/ fase III) establecieron una incidencia de efectos secundarios comunes de 63,6%, distribuidos de la siguiente manera: faringitis (12,2%), dolor inespecífico (6,7%), cefalea (6,6%), sintomatología gripal (5,3%), mialgia (5,1%). La incidencia y distribución de efectos secundarios fue similar entre los voluntarios sanos y entre pacientes con hipercolesterolemia, en distintos estadios del ensayo clínico. Por lo que respecta a estos efectos secundarios, la incidencia con Rosuvastatina fue similar a la notificada con otras estatinas (Pravastatina, Atorvastatina y Simvastatina).

Otros efectos adversos de la Rosuvastatina, comunes a todas las estatinas, incluyen diabetes mellitus, rabdomiolisis y nefrotoxicidad. Se comentan bajo el epígrafe siguiente.

VALORACIÓN GLOBAL DE LA ROSUVASTATINA.-

Rosuvastatina es la estatina más prescrita (julio 2016). Solo en Estados Unidos se realizan 22,3 billones de prescripciones que representaron una facturación de más de 5 billones de dólares. A escala global la facturación de Rosuvastatina fue (año 2013) superior a 8 billones de dólares, siendo el tercer medicamento más prescrito en todo el mundo.

Rosuvastatina (Crestor®) se autorizó en Estados Unidos en el año 2003 con una indicación concreta: «disminución del colesterol en plasma». Otras tres estatinas (Simvastatina, Pravastatina y Lovastatina) se habían aprobado con anterioridad para «disminuir el riesgo cardiovascular»; y una cuarta estatina, Atorvastatina, evidenció «beneficio clínico» («disminución de riesgo cardiovascular») en el año 2004, un año después de comercializada la Rosuvastatina. La demostración de «disminución del riesgo cardiovascular» con Rosuvastatina no se confirmó (estudio JUPITER[6]) hasta el año 2010; y aun entonces, su indicación se circunscribió a la «prevención de ataques cardíacos e ictus». El aspecto más criticable del estudio JUPITER fue su pronta interrupción por los “excelentes resultados preliminares” (sic), tal vez exagerados deliberadamente.

Cuando Rosuvastatina se autorizó en el año 2010 para la «prevención primaria de ataques cardíacos e ictus», otras tres estatinas habían sido autorizadas tanto para la «prevención primaria» como para la «prevención secundaria» amparados por varios ensayos clínicos (cuatro en el caso de Atorvastatina; tres para la Pravastatina; y dos en el caso de la Simvastatina).

Los puntos finales (endpoints) en los estudios con Rosuvastatina fueron la evidencia de reducción del riesgo cardiovascular (beneficio) y la aparición de diabetes (efecto adverso asociado con todas las estatinas). Sorpresivamente, la incidencia de diabetes de nuevo cuño, era más elevada con Rosuvastatina (26%) en relación a la Pravastatina (7%)[7]. Estudios metabólicos han evidenciado que Rosuvastatina incrementa la hemoglobina glucosilada, los niveles de insulina en ayunas y la sensibilidad a la insulina, mientras Pravastatina muestra efectos opuestos (disminución de la hemoglobina glucosilada, de la insulinemia y de la sensibilidad tisular a la hormona insulina). La información técnica (prospecto) de Rosuvastatina indica que “la frecuencia de diabetes mellitus es del 2,8% en relación con 2,3% en los grupos placebo” (sic). En cambio, con las demás estatinas la información técnica advierte de manera general de “un incremento de la hemoglobina glucosilada, así como de la glucemia en ayunas, un efecto adverso considerado «de grupo», característico de todoslos «inhibidores del enzima hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa».

Así pues, el riesgo de diabetes mellitus es significativamente más importante con Rosuvastatina en relación a las demás estatinas.

Otro efecto adverso «de grupo» es la rabdomiolisis[8] y, secundaria a ésta, la nefrotoxicidad.

La única estatina que dio lugar a casos de rabdomiolisis durante los estudios fase III (pre-comercialización) fue Rosuvastatina. Por esta misma razón, otra potencial estatina, Cerivastatina, fue retirada poco tiempo después de comercializarse.  

Durante un estudio que involucró a más de 600.000 pacientes (exactamente: 641.703), un número significativo de participantes en el estudio mostraron concentraciones anormalmente elevadas de creatinina-fosfoquinasa. Estas concentraciones solo se obtenían tras la administración de otras estatinas (Simvastatina, Pravastatina y Atorvastatina) a dosis elevadas.

Por lo que respecta a la nefrotoxicidad, probablemente subsiguiente a la rabdomiolisis, Rosuvastatina es la única estatina que ha producido proteinuria y hematuria. La nefrotoxicidad puede derivar en Síndrome Nefrótico[9] y eventualmente en fracaso renal.

El argumento del fabricante y comercializador, AstraZeneca, avalado por la Food and Drug Administration norteamericana, es que estos efectos (rabdomiolisis y toxicidad renal) solo fueron significativos cuando se usaba la dosis más elevada de Rosuvastatina, de 80mg.

[1] LDL, acrónimo en inglés de Low Density Lipoproteins.

[2] Ictus: Interrupción del flujo de sangre en el cerebro. Puede desencadenarse por isquemia o hemorragia. El ictus hemorrágico suele derivar en un ictus isquémico. Las consecuencias del bloqueo del flujo cerebral varían desde secuelas clínicamente imperceptibles y un cuadro de apoplejía con elevado riesgo de mortalidad.

[3] Enfermedad vascular periférica: es un bloqueo del flujo sanguíneo en diversas partes del cuerpo, distintas del cerebro (ictus) que causan necrosis del tejido que pierde irrigación.

[4] q.d.: quaque in die (una vez al día).

[5] Triglicéridos: apócope de triacilglicéridos.

[6] JUPITER, acrónimo en inglés de Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaulating Rosuvastatin.

[7] Pravastatina está asociada al menor riesgo de diabetes de todas las estatinas comercializadas (julio 2016).

[8] Rabdomiolisis: lisis (disolución) del tejido muscular. Los subproductos de la degradación del músculo, entran en circulación sistémica, siendo tóxicos para la función renal.

[9] Síndrome Nefrótico: término genérico para un conjunto de patologías con el hecho común de una mayor permeabilidad de los glomérulos renales. Se produce hematuria y proteinuria con hipoalbuminemia subsiguiente, ascitis, edema e hiperlipemia, alterándose los parámetros de coagulación.

Zaragoza, 19 de julio, 2016

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ZARAGOZA