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El 30 de septiembre (2016) falleció en Hillborough, California, Estados Unidos, Dale Schenk a la temprana edad de 59 años debido a un cáncer de páncreas. Desde el año 2012 era presidente y director ejecutivo de Prothena Corporation, una compañía biotecnológica asentada en Dublín, Irlanda. Durante su vida realizó trascendentes contribuciones a la investigación de la enfermedad de alzhéimer.

La enfermedad de alzhéimer es la más común y estudiada forma de demencia; continúa siendo un proceso neurodegenerativo irreversible. La farmacoterapia disponible hoy día apenas logra retrasar la evolución de la enfermedad en sus estadios iniciales.

Durante la década de 1990, Dale Schenk logró que la investigación para el tratamiento farmacológico de la enfermedad de alzhéimer virase desde los moduladores de la neurotransmisión hacia el desarrollo de “vacunas” contra las proteínas amiloideas que conforman depósitos cerebrales. [Se considera que la formación de placas de proteína β-amiloidea y estructuras neurofibrilares de proteína τ son las alteraciones estructurales que subyacen en el desarrollo de los signos y síntomas de la enfermedad neurodegenerativa]. Estos tratamientos se enmarcan en la «inmunoterapia de la enfermedad de alzhéimer».

La demencia de alzhéimer es, con algunas diferencias, la sexta causa de muerte en las sociedades desarrolladas. En España se estima que alrededor de 800.000 personas han sido diagnosticadas de demencia de alzhéimer, pero se piensa que el número real de casos será probablemente muy superior.

La inmunoterapia de la enfermedad de alzhéimer ha sido tomada con inusitado interés por la industria farmacéutica, si bien los resultados logrados hasta ahora han sido poco ilusionantes. De momento, la inmunoterapia no parece ser el talón de Aquiles de la enfermedad. No obstante, continúa siendo una de las áreas más dinámicas de investigación en farmacología.

En el año 1999, Dale Schenk dirigió un equipo de Elan Pharmaceuticals que publicó sus resultados en la revista Nature. Se administraron vacunas contra la proteína amiloidea en ratones modificados genéticamente de tal suerte que constituían un modelo de la enfermedad de alzhéimer humana. Las necropsias de los cerebros de ratones jóvenes no mostraban depósitos amiloideos. Por el contrario, los estudios histológicos de cerebros de ratones envejecidos evidenciaban numerosas placas amiloideas. La inmunoterapia daba lugar a una notable disminución de estos depósitos.

Este trabajo cambió los paradigmas de investigación en la enfermedad de alzhéimer. Varias empresas biotecnológicas crearon líneas de trabajo para el desarrollo de potenciales “vacunas” (anticuerpos contra epitopos antigénicos de proteína β-amiloidea).

La traslación de las observaciones con los ratones a los humanos no cumplió las enormes expectativas que se habían generado. Un ensayo clínico en humanos se interrumpió tras la muerte de dos pacientes como consecuencia de procesos inflamatorios cerebrales. En otros ensayos, las necropsias de los cerebros de los pacientes mostraban una disminución de los depósitos amiloideos, pero no se evidenció mejoría clínica alguna en los enfermos.

Se han producido otros resultados desalentadores. Sin embargo, se acaba de publicar un tratamiento de inmunoterapia que reduce los depósitos amiloideos y, al mismo tiempo, mejora los parámetros cognitivos de los pacientes. Ha sido el primer resultado esperanzador de esta nueva estrategia farmacológica.

Casualmente, Dale Schenk falleció el mismo día que otro prominente investigador de la enfermedad de alzhéimer, Allen Roses, quien mantenía puntos de vista discrepantes sobre la causa de la enfermedad. Allen Roses consideraba que los depósitos de proteína amiloidea no eran la causa de la enfermedad, sino uno de los signos que aparecían como consecuencia del proceso neurodegenerativo.

Dale Bernard Schenk había nacido el 10 de mayo de 1957 en Pasadena, California. Se doctoró en Farmacología en la Universidad de California, San Diego (Estados Unidos).

Dale B. Schenk cambió el ámbito académico por la industria, ocupando posiciones ejecutivas en Athena Neurosciences y Elan Pharmaceuticals.

Durante su estancia en Prothena, Dale Schenk llevó a cabo trabajos sobre la enfermedad de parkinson y otras patologías cerebrales relacionadas con la formación de depósitos de proteína amiloidea.

Incluso tras el diagnóstico de su grave enfermedad (cáncer de páncreas), Dale B. Schenk continuó trabajando hasta el final de su vida.

En el año 2001 recibió el American Academy of Neurology’s Potamkin Prize, que reconoce las investigaciones sobre la enfermedad de alzhéimer y otras patologías neurodegenerativas.

Zaragoza, 10 de octubre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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(consultar el informe completo en www.info-farmacia.com)

Racecadotrilo es un inhibidor de la enzima encefalinasa. Está indicado en el tratamiento de los episodios de diarrea aguda.

Racecadotrilo inhibe la degradación de los opiáceos endógenos (encefalinas) mediante el bloqueo de la enzima que cataliza su metabolismo.

Los ensayos clínicos, aleatorizados y doble-ciego, realizados en adultos, a los que se provoca diarrea experimentalmente mediante la administración de aceite de castor, han mostrado que el grupo de estudio (tratado con Racecadotrilo) tuvo menos deposiciones, y éstas fueron de menor tamaño (valor promedio) en relación a los grupos placebo.

Los estudios clínicos (aleatorizados y con doble-ocultación) llevados a cabo en pacientes con diarrea de origen infeccioso (incluyendo los refractarios cuadros diarreicos debidos al SIDA) evidencian una respuesta clínica favorable en comparación con los grupos placebo.

Comparativamente con Loperamida, la eficacia fue similar; pero Racecadotrilo dio lugar a menos estreñimiento reactivo.

Racecadotrilo se administra per os, cada 8 horas. El rango de dosis usado en los estudios clínicos fue 100 a 300mg (adultos); y 1,5mg/Kg (niños).

La posología recomendada es la siguiente:

• Lactantes de > 3 meses, y niños: 1,5mg/Kg, 8 horas x 7 días (duración máxima de un ciclo de tratamiento).
• Adultos: 100mg/8 horas x 7 días (duración máxima de un ciclo de tratamiento).

Recomendamos consultar la información técnica (prospecto) del fabricante.

MECANISMO DE ACCIÓN DEL RACECADOTRILO

Siguiendo la administración de Racecadotrilo, tiene lugar en tejidos la rápida hidrólisis de los dos grupos éster (ver más adelante bajo el epígrafe “Farmacocinética”. La enzima (encefalinasa) se halla embebida en las membranas celulares. La inhibición de esta enzima por Racecadotrilo (más específicamente por su metabolito tras la hidrólisis de los dos grupos éster) incrementa la biodisponibilidad intestinal de los opioides endógenos (encefalinas) que, de esta manera, quedan disponibles para la activación de los receptores δ en el tracto gastrointestinal. A consecuencia de la activación del receptor δ, disminuyen los niveles de AMP_C en las células mucosas que tapizan la pared intestinal; y, en última instancia, hay una disminución del flujo de electrolitos, y agua, hacia el lumen intestinal. [Recuérdese que el mecanismo de acción de Loperamida consiste en un enlentecimiento del tránsito gastrointestinal].

FARMACOCINÉTICA

Racecadotrilo es un pro-fármaco que se hidroliza al verdadero principio activo, (R, S)-N-(1-oxo-2-(mercaptometil)-3-fenil-propil-glicina. Éste inhibe la enzima encefalinasa. Tras la administración de una dosis única de Racecadotrilo de 1,5mg/Kg, la inhibición de la enzima es detectable a los 30 minutos, alcanza un máximo a las 2 horas; y su duración se extiende 8 horas.

Prácticamente no se distribuye en tejidos (<1% de la dosis administrada).

El metabolito activo [(R, S)-N-(1-oxo-2-(mercaptometil)-3-fenil-propil-glicina, se hidroliza a su vez a otros metabolitos secundarios inactivos, que se eliminan por vía renal, fecal y pulmonar. [Obsérvese que las estructuras químicas del texto se refieren únicamente a la configuración (S), si bien tanto Racecadotrilo como su metabolito son mezclas racémicas de los dos isómeros (R) y (S)].

La Vida Plasmática Medica (T_1/2) es de aproximadamente 3 horas.

TOLERANCIA DE RACECADOTRILO

Los efectos adversos de Racecadotrilo descritos durante los ensayos clínicos son prácticamente indistinguibles de los observados en los grupos placebo (16,8% con Racecadotrilo vs 18,4% en los grupos placebo).

En relación a Loperamida, Racecadotrilo causó menos estreñimiento “de rebote” (8,1% vs 31,3% p<0,02).

Así mismo, el número de pacientes que describieron distensión abdominal de más de 1 día de duración fue del 46%, porcentaje comparable al que figura en la bibliografía de la Loperamida.

La tolerancia de Racecadotrilo en niños es excelente, dando lugar a menos estreñimiento post-tratamiento que con Loperamida. La incidencia de náuseas cuando se administra a niños es similar a la comunicada tras la administración de Loperamida.

Se concluye que Racecadotrilo es un tratamiento eficaz para las diarreas de cualquier etiología, tanto en niños como en adultos, siendo su tolerancia muy similar a la del tratamiento clásico con Loperamida.

Zaragoza, 5 de octubre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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ZARAGOZA

Se han publicado los resultados de dos estudios clínicos de Dupilumab para el tratamiento de la dermatitis atópica.

La dermatitis atópica es una enfermedad crónica que afecta a la piel. Cursa con inflamación de la dermis (dermatitis) de origen alérgica (atopía). Los principales síntomas, además de la alteración cosmética, son prurito intenso, y eritema exudativo, agravado por la propia tendencia del paciente, sobre todo si es niño, a rascarse para aliviar el picor. Las alteraciones dermatológicas acaban desembocando en costras y estrías. Además se produce sequedad y subsiguientemente descamación. La piel se torna especialmente sensible a las infecciones estafilocócicas.

La dermatitis atópica cursa generalmente de modo cíclico, con exacerbaciones y remisiones, generalmente asociadas a situaciones de estrés, cambios hormonales (adolescencia) o enfermedades que afecten al status inmunitario.

La dermatitis atópica es el más común de todos los tipos de eczema, término genérico con que se designan las patologías que cursan con inflamación de la piel.

Los factores hereditarios y ambientales juegan un papel trascendente, pero no bien definido en la dermatitis atópica. La incidencia de dermatitis atópica en niños aumenta si uno o ambos progenitores sufren asma o alergias. En cualquier caso, la dermatitis atópica se cataloga como enfermedad autoinmune, en la que los linfocitos reaccionan contra diversos componentes, celulares y acelulares, de la piel.

Antiguamente se creía que las alteraciones emocionales eran la causa de la dermatitis atópica.

Algunos de los signos patognomónicos de la dermatitis atópica son los siguientes:

• Pliegue de Dennie-Morgan: doblez extra de la piel que aparece bajo los ojos.
• Queilitis: inflamación de la piel en, y alrededor de, los párpados.
• Aumento del número de pliegues cutáneos en las palmas de las manos.
• Ictiosis: placas secas de forma rectangular en la piel.
• Queratosis: abultamiento de la piel, sobre todo cara, brazos y muslos.
• Liquenificación: aspecto de piel curtida.
• Pápulas: pequeñas protuberancias de la piel que se infectan con facilidad.
• Urticaria: picor, a veces, casi insoportable.

El anticuerpo monoclonal Dupilumab ha mostrado excelentes resultados en el tratamiento de la dermatitis atópica durante un reciente estudio clínico comparativo frente a placebo. Los pacientes del grupo de estudio vieron como su prurito se desvanecía al cabo de dos semanas de tratamiento, y el eritema exudativo al cabo de algunos meses, lográndose una remisión completa en un 40% de los sujetos de estudio; efecto observado tras períodos de tratamiento muy cortos.

Dupilumab bloquea la subunidad α  del receptor para la interleucina-4 (IL4α). El bloqueo de este receptor inhibe las vías de señalización celular de las interleucinas 4 y 13 (IL4 e IL13). Al tratarse de un anticuerpo monoclonal inhibe la actividad de las células T helper tipo 2 (abreviadamente: Th2). Dupilumab es uno de los escasos ejemplos de diseño racional de medicamentos a partir de hallazgos de investigación básica. [Las células Th2 son un tipo de linfocitos T que suelen expresar en su membrana el receptor CD (de Culster of Differentation), denominándose por ello T_CD4⁺ Su función, como se infiere de su nombre (helper, en inglés) es ayudar a otras células del sistema inmunitario, tales como fagocitos, macrófagos, otros linfocitos T, Natural Killer].

Para evaluar la importancia de la activación Th2 en la patogénesis de la dermatitis atópica, se llevaron a cabo dos ensayos clínicos aleatorizados, con doble-ocultación y controlados frente a placebo, designados como M4A y M4B. Un tercer estudio clínico (M12), que incluyó también grupo control, valoró a 109 pacientes a lo largo de 12 semanas. Un cuarto estudio clínico (ensayo C4) comparó Dupilumab +  glucocorticoides vs placebo + glucocorticoides. Los primeros estudios (M4A, M4B y M12) valoraron fundamentalmente la eficacia de Dupilumab; y el estudio C4, de cuatro semanas de duración, se dirigió a estimar la incidencia y gravedad de efectos adversos de Dupilumab. Todos estos estudios han proporcionado sólida evidencia del papel de los linfocitos Th2 en la patogénesis de la dermatitis atópica. Estos estudios no se han realizado con fines estrictamente clínicos. Sin embargo, el conocimiento hará posible el desarrollo de terapias eficaces contra esta insidiosa enfermedad.

Durante el ensayo  clínico con Dupilumab los únicos efectos adversos descritos fueron conjuntivitis, junto con dolor e inflamación en el sitio de inyección.

El estudio clínico al que me he referido al inicio del artículo ha sido financiado por Regeneron y Sanofi Aventis, fabricantes de Dupilumab, registrado con el nombre de Dupixent®. George D. Yancopoulos, presidente y director científico de Regeneron, declaró que prevé que la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana autorice el medicamento antes del 29 de marzo de 2017.

La dermatitis atópica es una patología carente, hasta ahora, de tratamientos específicos. Se suelen usar off label potentes inmunosupresores y esteroides que, no obstante, llevan asociados graves efectos adversos (fracaso de la función renal con los inmunosupresores; osteoporosis e incluso brotes psicóticos con los esteroides).

Muchas personas con dermatitis atópica sufren física y psicológicamente los brotes de la enfermedad, mientras sus médicos se ven limitados a prescribir preparados tópicos de dudosa eficacia. Esto ha llevado a muchos pacientes a recurrir a terapia alternativas, cuyos resultados nunca son superiores a los observados entre los pacientes que forman parte de los grupos placebo en los ensayos clínicos.

Se han puesto muchas esperanzas con este nuevo medicamento, Dupilumab. Si bien los primeros resultados en el control de la dermatitis atópica son muy significativos, es preciso ser prudente y valorar el fármaco en un contexto global de seguridad y eficacia.

Más allá de lo estrictamente científico, están los casos personales. Varios participantes en el estudio, todos ellos afectados de formas graves de dermatitis atópica, han escrito cartas al laboratorio y a la prensa de divulgación contando sus amargas historias personales; dando cuenta de las espectaculares mejorías tras participar en el estudio clínico, formando parte obviamente del grupo de estudio (los pacientes que recibían Dupilumab). Los resultados han sido tan notables que todos aquellos que aleatoriamente formaron parte del grupo placebo, recibieron ya fuera del ensayo, tratamiento con el fármaco.

A título de ejemplo, una de las pacientes refería: “…Era como si todos los días tuviera una hiedra venenosa y hormigas ardiendo en mí misma. No podía dormir. Tenía infecciones estafilocócicas todo el tiempo porque la barrera protectora de la piel se rompe con la erupción. No podía conducir a mis hijos a la escuela porque el picor era tan fuerte que me resultaba imposible sujetar el volante del coche con mis manos”. Esta paciente, concertista de arpa, volverá a tocar su instrumento en un próximo concierto en el Carnegie Hall, New York, el próximo 30 de octubre.

Existen otros casos, aleccionadores, que ayudan a comprender la importancia de hallar un tratamiento eficaz para la dermatitis atópica, sobre todo en sus manifestaciones graves. Los parámetros estadísticos de los ensayos clínicos son determinante para que un determinado fármaco sea autorizado o rechazado; pero las historias personales de los pacientes, aunque cargadas de apreciaciones subjetivas, deben tenerse en cuenta.

Zaragoza, a 4 de octubre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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ZARAGOZA

How have  hundreds of clinics offering stem cell treatment for almost any illness,  from trauma, arthritis, osteoarthritis, muscular dystrophy, amyotrophic lateral sclerosis and even stroke, cerebral palsy, cancer or autism emerged? ⁽³⁾.

Let us go back in time about ten years:

The concept of stem cells is not easy to explain. Stem cells are not distinguished by their appearance, but their behaviour. The most versatile are of embryonic origin. Initially they were isolated from mice more than three decades ago. This type of cell comes from embryos in their early stages of development (the blastocyst phase or, at the latest, the gastrula phase). They are cells with the potential to turn into virtually any cell line, so we also refer to them as “trunk cells”. Generally, they are extracted from the surplus embryos of in vitro fertilization techniques. Even from frozen, they can be thawed out and cultivated in vitro. However, the differentiation of these cells in a culture is not uniform.

Stem cells taken from embryos can be divided into an array of different cell types. This diversity can be exploited by modifying the characteristics of the culture medium, such as the addition of exogenous factors. It is vital to avoid the uncontrolled differentiation of these cells as there could be a risk of teratoma. This situation has often arisen during research. There is also the risk of antigenic panel stem cells triggering an immune response in patients. This second problem could be overcome by removing the patient’s own cells and subsequently cloning them.

Cloning is a way of returning adult cells to their embryonic stage. Our bodies contain more than 200 cell lines. The differentiation of stem cells is an irreversible process. However, when the nucleus of an unfertilised ovum is removed and replaced with the nucleus of a somatic cell, it begins to divide as if it were a normal embryo. In this way the somatic cell can be reprogrammed and thus turned into a stem cell capable of regenerating any tissue or organ.

At this point researchers raised ethical questions. Experiments with stem cells which sought to clone animals using somatic cell cloning largely failed because of the high rate of deformities and high mortality involved. While reproductive cloning is unpredictable in humans, cloning cells for therapeutic purposes is, at least conceptually, very interesting.

Parthenogenesis, which occurs in nature in relatively simple animals, is able to produce embryonic stem cells without nuclear transfer. Conceptually it involves a chemical “deception” of an unfertilized egg so that it starts dividing as if it had been fertilized. The pseudo-embryos obtained are more easily cultivated than those obtained by nuclear transfer.

Paradigmatic adult stem cells are hematopoietic cells. There are more than half a dozen of these specialized cells, and some produce elements such as erythrocytes, and do this at an impressive rate: 350 million every minute. Other organs are also renewed quite quickly. This also happens in the case of the skin, and the liver can regenerate 50% of its weight (1,5Kg) in about a week. For reasons yet to be discovered, other organs, such as the brain and the heart cannot regenerate themselves despite containing stem cells, as showed by histological studies.

There is a vital issue: trans-differentiation, which is when a stem cell from one tissue can produce a different tissue. This issue was raised during bone marrow transplants. Donor cells were found in a wide variety of the recipient’s tissues. It was considered possible that, under certain circumstances, stem cells from bone marrow could regenerate any part of the body. This strategy has not yielded the expected results.

There has been some success that gives hope of greater achievements in the future. The German TOPCARE-AMI project was a study conducted on patients who had suffered a myocardial infarction. The patient’s own heart cells were injected into a damaged artery which had been the cause of the infarction, and after four months, the extension of necrotic tissue was reduced by 36%, and heart function improved by 10%.

The main problem with this type of study is the difficulty of isolating stem cells in tissues, given their scarcity and the lack of specific markers which indicate that they are, in fact, stem cells. These factors have led to a reprogramming of the research. Now, a search for substances that cause stem cells to migrate to the damaged tissue has been investigated. One of these substances is IGF1 (Insulin Growth Factor type 1). Antonio Musarò, La Sapienza University, Rome, has shown that IGF1 attracts stem cells to the site of injury. And not only that: it also promotes the reversal of damaged cells to their primordial stage. The process of de-differentiation is the aim of regenerative medicine.

It is difficult to explain, then, the rise of clinics that offer «therapeutic» treatment which is not scientifically guaranteed.

The website of one orthopaedic clinic offers treatment using stem cells to restore degenerated tissue, claiming to relieve pain at the same time, which could easily be a fallacy. On another website, stem cells are offered to patients with neuro-degenerative diseases postulating the following argument: «the regenerative nature of stem cell adipose tissue can help relieve symptoms associated with the disease.» Many scientists associated with stem cell research have expressed their displeasure with the rapid proliferation of these clinics that pretentiously offer cutting-edge therapies without any scientific evidence to back them up.

The Food and Drug Administration (FDA) allows these clinics to inject their own stem cells, or the tissue extracts thereof, into patients after only a minimal in vitro manipulation. It is assumed that these re-grafted cells will behave normally once injected ⁽⁴⁾.

These clinics operate on the fringes of illegality, offering amniotic fluid cells which are not subject to any regulation by the FDA. In other cases, they even offer stem cells derived from blood or fat tissue to treat neurological diseases such as Parkinson’s disease or multiple sclerosis; another slightly dubious practice. It is highly unlikely that these cells will behave like normal cells when applied to brain tissue.

Moreover, many of these clinics are not legally registered, so it is unknown how many patients have been treated, or the consequences of these therapies which lack scientific endorsement.

These clinics say that they adhere to the regulations set by the FDA. They also tend to have online promotional videos on their websites which include patients who report dramatic improvements in their serious disease when treated with stem cell therapy.

On the other hand, Corporate Medical Societies exist. Thus, Insoo Hyun, professor of ethics at Case Western Reserve University, and former head of Ethics at the International Society for Stem Cell Research, said that «these clinics have a medical team, and the Deontology Codex requires them to use only those treatments based on medical evidence». Medical Societies can advise, but lack executive power. This is the opinion of George Q. Daley, a researcher at Mother School of Medicine at Harvard University, and current head of the International Society for Stem Cell Research. The dispute between scientific societies and clinics is like a game of “cat and mouse”.

While scientific studies searching for evidence after laborious and time-consuming clinical trials, some clinics try to lure patients by means of attractive advertising.

One thing that keeps clinical stem cell therapy in business is that many patients come to spend significant sums of money on treatment without questioning the validity of it. If the results are not as they had expected, patients prefer to remain anonymous, sometimes due to shame, others because of confidentiality clauses signed before commencing treatment.

The litigation that may result is extremely costly, and often patients have already spent too much money to allow them to initiate judicial proceedings whose results may extremely unpredictable.

The authors of this article recommend reading “Handbook of Stem Cells” ^[5].

Dr. Knoepfler has a blog that receives queries from many patients who have been treated these clinics. For the reasons stated above, they are reluctant to give their names and recount their personal cases. They simply want to “get things off their chests”.

Many people who go to these clinics overstate the alleged success of the therapy they have undergone while spurning any stories of failure, despite the precautionary warnings given by the academic medical community.

As pharmacists, we cannot ignore these dubious therapeutic practices which only seek to obtain immediate profits.

Bibliography:

1. Musarò, A., et al. Stem cell-mediated muscle regeneration is enhanced by the local isoform of insulin-like growth factor 1. Proc Natl Aca Sci 2004; 101 (5): 1206-10.
2. Rosenthal, N. Prometheus’s Vulture and the Stem-Cell Promise. N Engl J Med 2003; 349: 267-74.
3. Regenberg AC., et al. Stem cell «Wild West» takes root amid lack of US regulation. Stem Cells 2009; 27: 2312-19.
4. Turner LG. Federal Regulatory Oversight of US Clinics Adipose-Derived Marketing Autologous Stem Cell Interventions: Insights from three New FDA Draft Guidance Documents. Mayo Clinic Proceedings 2015: 50 (5): 567-571.
5. Lance R., et al. Handbook of Stem Cells, vol 1 and 2. Elsevier/Academic Press. 2004.
6. Lance R., et al. Regeneration of the Infarcted Heart with Stem Cells Derived by Nuclear Transplantation. Circulation Research 2004; 94: 820-927.

Zaragoza, September 29^th 2016

López-Tricas, JM MD

Hospital Pharmacy

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El ultraje que representan los aumentos especulativos de precio de antiguas pero insustituibles medicinas sigue un procedimiento que empieza a ser rutinario en Estados Unidos: un fármaco muy antiguo, por lo tanto no patentable, se formula para ser administrado por una técnica relativamente novedosa. Tras conseguir la patente del nuevo dispositivo de administración, el laboratorio aumenta el precio hasta valores escandalosos. [En Estados Unidos el gobierno no tiene potestad legislativa para regular el precio de los medicamentos, gozando el fabricante de libertad absoluta para establecer el precio de los fármacos que comercializa]. Los grupos sociales encauzan su protesta a través de los congresistas (mayoritariamente demócratas); y éstos se reúnen con ejecutivos farmacéuticos haciéndoles llegar el malestar de los grupos sociales afectados. Los ejecutivos mantienen audiencias, soportan entrevistas televisivas más o menos fastidiosas, y el asunto pronto pierde actualidad con el surgimiento de un nuevo escándalo. El refranero español describe muy bien la situación cuando refiere que los fríos de enero los olvida febrero.

El ejemplo más reciente es el incremento de precio del auto-inyector de Epinefrina (heterónimo de Adrenalina). Su precio se ha incrementado desde $100 (año 2007) hasta $600 (2016). El coste de la dosis de Epinefrina en una jeringa subcutánea normal es de $1. Esta disparatada escalada comenzó cuando Mylan Pharmaceuticals adquirió en el año 2007 los derechos de patente de comercialización de Epinefrina a Merck KGaA.

Ante la ola de protestas de organizaciones sociales, incluyendo manifestaciones donde se mostraban pancartas dirigidas a Mylan Pharmaceuticals, con el texto “the face of greed” (“la cara de la avaricia”), el laboratorio ha declarado que pronto comercializará una versión genérica de su propio fármaco a $300 cada auto-inyector conteniendo dos dosis de Epinefrina. La actual directora ejecutiva de Mylan Pharmaceuticals, Heather Bresch, declaró que las compañías aseguradoras deberían asumir el coste íntegro del preparado farmacéutico. [Obsérvese que los pacientes deben asumir el copago de la mayoría de los medicamentos prescritos]. Esta situación solo sería factible si Epipen® se incluyese en la lista de Servicios Médicos Preventivos, una especie de medicamentos imprescindibles que nunca han de faltar a los pacientes.

Mylan Pharmaceuticals actúa en régimen de monopolio. La Food and Drug Administration (FDA) ha rechazado recientemente una solicitud presentada por Teva Pharmaceuticals, debido a deficiencias importantes en la reproducibilidad de las dosis. No obstante, Teva prevé disponer de su propio inyector de Epinefrina en el año 2018.

Mylan Pharmaceuticals ha ejercido presiones sobre los usuarios, tanto individuales como colectivos, ofreciéndoles descuentos previa firma de acuerdos en que se comprometen a no adquirir en el futuro posibles versiones genéricas de la competencia.

El gasto promedio por habitante entre los años 2008 y 2015 en 19 países industrializados es de $400, mientras en Estados Unidos es más del doble ($858).

Los gobiernos europeos mantienen la potestad de regular, dentro de ciertos límites, el precio de los medicamentos que autorizan. No así el gobierno federal norteamericano. Esta política ultra-liberal resultó útil cuando el mercado farmacéutico tenía un índice de innovación importante, dado que los precios en el libre mercado estadounidense se usaban como referencia para la negociación del precio en terceros países. Durante los últimos años la innovación se ha reducido notablemente; y han surgido éstas, y otras argucias, para el sostenimiento de la industria farmacéutica. Otra estrategia ha sido la concentración en un reducido número de empresas.

Es otro ejemplo más de cómo la codicia se ha inmiscuido en la estructura individual, social y empresarial.

Zaragoza, 26 de septiembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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Final del formulario

The approval by the US Food and Drug Administration (FDA) of Eteplirsen, a drug for the treatment of Duchenne muscular dystrophy, the most common of childhood muscular dystrophies, is a clear example of the influence of lobbyists on the political decisions made on medical issues. The worldwide incidence of Duchenne muscular dystrophy is estimated at 1 out of 3,600 births. Being a sex-linked genetic disorder (a mutation of the X chromosome), virtually all patients are boys (X*Y); girls suffer a less severe form, or are asymptomatic (X*X). Women are carriers of this genetic alteration, although the emergence of cases where there has been no family history (spontaneous mutations) are relatively frequent.

The eponym of the disease derives from Guillaume-Benjamin-Amand Duchenne (1806-1875), considered the founder of neurology in France. He described various muscle diseases which immortalized his name, such as Duchenne muscular dystrophy, Duchenne-Aran muscular dystrophy and Duchenne-Erb palsy. The very first muscle biopsy is among his achievements. His research into the electro-physiology of muscle activity laid the groundwork for further progress.

Steroids (corticosteroids) are used to decelerate the progression of the disease by virtue of their anti-inflammatory properties, but these drugs have many side effects which limit both the dose that can be administered and the duration of treatment.

Eteplirsen is marketed by Sarepta Therapeutics under the trade name of Exondys 51®. It is indicated for approximately 13% of all patients with Duchenne Muscular Dystrophy, who are affected by a specific mutation of exon 51, found in raw RNA (where introns have yet to be removed), the final stage before translate to protein.

A clinical study of Eteplirsen was led by Dr. Jerry R. Mendell, director of gene therapy for Muscular Nationwide Children’s Hospital in Columbus, Ohio, USA. The study was carried out on only 12 patients; 4 of them were treated with the highest dose, four with a placebo, and the remaining 4 received suboptimal doses.

Exondys 51® was authorized by Fast Track Designation ⁽¹⁾, although the manufacturer, Sarepta Therapeutics, committed itself to performing a clinical trial ⁽²⁾ in order to confirm their preliminary results. The study, which the FDA used as a basis to authorize the drug, involved only 12 boys, with neither a control nor placebo group. The endpoint measured the number of additional metres that patients were able to walk over a 6- minute period. After four years of weekly infusions of Eteplirsen, they were able to walk an average of 162 meters further than a group of patients from Belgium and Italy, whose detailed clinical histories were used as a «control group». Moreover, 10 of the 12 participants in the clinical trial were still able to walk after four years of treatment as opposed to one out of thirteen in the «control group». Those who were critical of the approval of Eteplirsen stated that the results were based on too low a number of patients to be considered statistically significant. Furthermore, the observed differences in the ability to walk are within the range of the natural variability usually associated with the illness. Moreover, the increase in the amount of dystrophin (the protein lacking in these patients) is about 1% ⁽³⁾; an insufficient value to demonstrate a significant clinical improvement.

For the reasons stated in the previous paragraph, many independent experts believe that there is no clinical evidence to justify the authorization of the medicine.

In the United States, associations of relatives of patients with Duchenne muscular dystrophy have been organized in lobbies. They have managed to mobilize some members of US Congress to write letters to the Food and Drug Administration pushing for the approval of the drug.

The final FDA decision has been delayed many months. A committee led, by Dr. Robert M. Califf, announced the final decision after a members’ vote: seven votes in favour of approval, three against, and three abstentions.

The immediate economic repercussion was a significant increase in the share price of Sarepta Therapeutics on Wall Street.

Sarepta Therapeutics changed its name recently from AVI BioPharma, in an attempt to change its prolonged misfortune.

The preclinical designation of Eteplirsen was AVI4658.

However, the approval of Eteplirsen could affect the prestige of the FDA, who made the decision under political pressure without conclusive evidence regarding the efficacy and safety of Eteplirsen.

Diana Zuckerman, President of the National Centre for Health Research, in Washington, said the FDA has created a dangerous precedent by authorizing a drug without having been contrasted against other drugs for the same indication, or even a placebo.

Dystrophin is a cytoplasmic protein found in muscle cells which allows the dissipation of the contractile force during muscle cell contraction.

Duchenne muscular dystrophy is a recessive genetic disorder linked to the short arm of the X chromosome (Xp21 loci), which affects about 1 out of 3.500 births. Children with this disorder suffer progressive muscle weakness leading to death in late adolescence or early adulthood.

The genetic basis is a mutation of the gene encoding dystrophin. This gene, one of the longest, known as dmd (Duchenne Muscular Dystrophy), contains 79 exons. The mutation of exons 47 or 48 causes the synthesis of a shortened version of dystrophin, which retains of its activity, and is responsible for Becker dystrophy, a less severe type than Duchenne Muscular Dystrophy. However, another mutation, in the exons 50 and 51 of the dmd gene makes dystrophin synthesis unfeasible. The lack of this protein leads to Duchenne Muscular Dystrophy, the most serious version of all muscular dystrophies.

The gene associated with Duchenne Muscular Dystrophy was identified ⁽⁵⁾ in 1989. Dystrophin is found in the sarcolemma, in both skeletal and smooth muscle, and also located in the heart muscle, the central and peripheral system, and the retina. The lack of dystrophin (as in Duchenne Muscular Dystrophy) or the existence of partially functional dystrophin (as in Becker Muscular Dystrophy) leads to a progressive deterioration of muscle function, the most serious, and ultimately fatal consequence of these disorders.

Becker Muscular Dystrophy is milder because a partially functional version is synthesized. The life expectancy of patients with Becker Dystrophy is superior, in terms of decades, to that of patients with Duchenne Dystrophy, in which there is no synthesis of dystrophin at all.

Duchenne muscular dystrophy is a rare genetic alteration affecting boys. Sufferers are unable to produce a muscle protein called dystrophin, which acts as a buffer against the impacts of everyday life. Children show symptoms when they start to walk, at about two or three years of age. The disease progresses in such a way that boys at the age of 10 require a wheelchair, and usually die within their second or third decade of life.

The drug, now approved, Eteplirsen (Exondys 51®), is based on the technology of Exon Skipping ⁽⁴⁾. Conceptually, the drug allows the ribosome machinery to «skip» the defective exon, and the synthesis of dystrophin is uninterrupted.  This synthetized dystrophin, although defective, maintains about half of its normal activity. Eteplirsen is specific for a type of mutation located at gene 51 position (hence the registered name Exondys 51®) affects approximately 13% of patients with Duchenne muscular dystrophy. Using Exon Skipping technology, others drugs are being developed for other specific mutations.

Eteplirsen mutes part of the gene which encodes the synthesis of dystrophin known as exon 51, which contains a mutation that disrupts the synthesis of dystrophin in some patients. During transcription, if this exon is circumvented, muscle cells can produce a dystrophin which, although imperfect, maintains some residual physiological activity (~ 50%), and therefore alleviates the symptoms of patients with Duchenne muscular dystrophy.

The cost of treatment with Exondys 51® is $300,000 annually. As said before, Exondys 51® has been authorized through an accelerated procedure because of the absence of other pharmacological alternatives. However, the FDA obliges the manufacturer (Sarepta Therapeutics, based in Cambridge, Massachusetts) to conduct clinical studies to support the very limited preliminary conclusions regarding the effectiveness of the drug. The FDA reserves the right to withdraw the drug if the results of the prospective clinical trial do not confirm the results of the pivotal study mentioned earlier. Sarepta Therapeutics argues that a clinical trial with a placebo group would not meet the appropriate ethical standards because this would deprive a number of children of the benefits of the drug. In a premarket study involving 12 children, the clinical histories of Belgian and Italian children were taken as a “placebo group”. In addition, the patients’ families would not accept that their children participate in the clinical trial of an already approved drug where they might be included in a placebo group.

However, Janet Woodcock, Director of the Centre for Drug Evaluation and Research at the FDA, stressed the need for a post-marketing confirmatory clinical study.

When it comes to drugs for rare diseases, the FDA, based on a legislative amendment in 2012, is increasingly taking into account the views of patients, and assessing the benefits the drug would lend their quality of life, not just the impersonal statistical findings of clinical studies.

Sarepta Therapeutics received an additional priority authorization conceded to laboratories which develop drugs for uncommon paediatric diseases. This is the seventh rare paediatric disease that benefits from this special programme aimed at the urgent approval of medicinal products.

Bibliography

• López-Tricas, JM. Approval of New Drugs. In: www.info-farmacia.com. Consult: September 2016.
• Efficacy Study of AVI-4658 to Induce Dystrophin Expression in Selected Duchenne Muscular Dystrophy Patients. In: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01396239?term=%22Eteplirsen%22+AND+%22Sarepta+Therapeutics%22&rank=4. In: www.ClinicalTrials.gov. Consult: September 2016.
• Efficacy, Safety, and Tolerability Rollover Study of Eteplirsen in Subjects with Duchenne Muscular Dystrophy. In: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01540409?term=%22Eteplirsen%22+AND+%22Sarepta+Therapeutics%22&rank=6. In: www.ClinicalTrials.gov. Consult: September 2016.
• López-Tricas, JM. Exon Skipping, a New Pharmacological Strategy for Duchenne Muscular Dystrophy. In: http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/revisiones-farmaceuticas/exon-skipping-new-pharmacological-strategy-for-duchenne-muscualr-d. In: info-farmacia.com. Consult: September 2016.
• Aartsma-Rus A, Bremmer-Bout M, Janson A, den Dunnen J, van Ommen G, and van Deutekom J. Targeted exón skipping as a potential gene correction therapy for Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2002;12: 571-577.

Zaragoza, September, 26^th 2016

López-Tricas, JM MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

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ZARAGOZA

(texto completo en: www.info-farmacia.com)

Los nativos norteamericanos usaban decocciones de raíces de Nuphar lutea, un nenúfar que crece en charcas plagadas de caimanes de la península de Florida, preparando cataplasmas para tratar heridas infectadas. La traslación de este uso tradicional a la ciencia farmacéutica es un ejemplo de lo que la etnobotánica (botánica médica) puede representar como tabla de salvación para el grave problema mundial del aumento de la resistencia bacteriana a los antibióticos, y la falta de reposición con moléculas novedosas y eficaces.

Según estimaciones, las infecciones bacterianas resistentes matan alrededor de 700.000 personas cada año en todo el mundo. Los expertos prevén que el número de muertes por infecciones refractarias a todos los antibióticos disponibles hoy día será de más de diez millones de personas alrededor del año 2050. Nos enfrentamos a un problema muy grave, y solo medidas anticipatorias pueden evitar una posible catástrofe médica, más cuanto que la sociedad no está intelectualmente preparada para afrontarla. Podemos afirmar, sin exagerar, que nos hallamos en el borde del precipicio de una era post-antibiótica. Cualquier crisis sanitaria puede derivar con inusitada rapidez en una crisis mundial.

La complejidad del mundo microbiano es inmensa. Nuestro organismo alberga normalmente un número de bacterias muy superior al de células. Mientras un sinnúmero de bacterias son imprescindibles para el mantenimiento de las funciones orgánicas, otras comprometen nuestra supervivencia.

Las bacterias compiten entre ellas por los nichos ecológicos. En estas guerras del submundo, un arma estratégica es la producción de moléculas, denominadas apropiadamente antibióticos. La síntesis y secreción de estas moléculas por una determinada especie bacteriana inhibe la multiplicación de otras especies con las que compiten por el espacio vital.

Desde mediados del siglo XX la ciencia farmacéutica ha sido capaz de identificar, aislar y usar estas sustancias en beneficio propio. Son estratégicas, a la vez que tácticas, en la guerra contra las infecciones. Sin embargo, las bacterias han adquirido la capacidad de soslayar las acciones de estas armas químicas, tornándose indemnes sus efectos, bacteriostáticos y/o bactericidas.

La 4ª, 5ª y 6ª década del siglo XX fue la podríamos denominar «edad de oro de los antibióticos». Hongos y bacterias que crecían en el suelo y en las alcantarillas se convirtieron en una mena de potentes moléculas antibióticas. La fuente parecía inagotable y se tenía la impresión (incluso la convicción) de que la humanidad conseguiría domeñar la mayoría de las infecciones en unas pocas décadas. Una revista médica de prestigio llegó a recomendar a los estudiantes de medicina que dejasen de lado su pretensión de especializarse en enfermedades infecciosas, ante la plausibilidad de “no tener trabajo” en el futuro. La esperanza pronto se mostró fútil. Solo el 1%, aproximadamente, de todas las especies bacterianas se podía cultivar in vitro. Hacia la década de 1970 los antibióticos disponibles parecían suficientes para abordar con éxito casi cualquier patología de origen bacteriana. En los años siguientes muchos laboratorios farmacéuticos abandonaron proyectos de búsqueda de familias antibióticas. Se continuaban comercializando “nuevos” antibióticos, pero mayoritariamente eran variaciones “cosméticas”  de los ya disponibles, tales como pautas de administración más cómodas, formulaciones orales en lugar de inyectables, y otras estrategias que permitiesen prolongar la vigencia de patentes. La búsqueda en la Naturaleza fue abandonada a favor de la síntesis de laboratorio, menos costosa que la investigación etnobotánica.

El desarrollo de la química combinatoria, surgida en la década de 1980, alcanzó su pleno apogeo durante la década siguiente, 1990 (The Logic of Chemical Synthesis, E.J. Corey & Xue-Min Cheng). Esta estrategia hizo posible crear inmensas bibliotecas de estructuras moleculares que combinadas posibilitarían la síntesis de casi cualquier molécula. Una actitud pretenciosa, muy humana. Pero la ciencia se halla muy lejos de emular la complejidad y perfección resultante de más de 400 millones de años de evolución. El progreso científico nada puede hacer frente al diseño molecular que la Naturaleza ha perfeccionado durante millones de años, mediante la sistemática de “prueba y error” o, en palabras de Jaques Monod y François Jacob, de “azar y necesidad”.

Muy pocos antibióticos verdaderamente novedosos se han comercializado desde 1980. En lo que llevamos del siglo XXI, grandes multinacionales farmacéuticas, Pfizer, Eli Lilly, Bristol Myers Squibb, y otras, han interrumpido interesantes programas de investigación antibiótica. El fracaso relativo de la síntesis química completa de nuevos antimicrobianos, junto a la menor rentabilidad en relación a otros medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades crónicas (hipertensión, patologías psiquiátricas, reumatológicas, cáncer, etc.) han motivado este desinterés de la industria farmacéutica por la búsqueda de nuevos antibióticos.

Las advertencias sobre los riesgos del uso descontrolado de antibióticos, tanto en el ámbito de la prescripción médica, como en su utilización veterinaria, apenas ha surtido efecto. El surgimiento de bacterias resistentes es inevitable, pero la masiva utilización de antibióticos ha ejercido una presión de selección favorable hacia las cepas resistentes.

Se están ideando diversas estratagemas para dinamizar el desarrollo de antibióticos. Algunas tratan de aprovechar las bacterias ya conocidas y estudiadas, modificándolas genéticamente, con la esperanza de que fabriquen otras moléculas antibióticas distintas de las ya conocidas. Otra argucia es modificar los dispositivos de cultivo para hacer posible que determinadas bacterias puedan cultivarse in vitro. Pero tal vez haya que regresar a los orígenes, esto es, buscar nuevas familias de antibióticos en la Naturaleza, desde las plantas, a los océanos e incluso el mundo animal invertebrado. La Naturaleza nos ha regalado antibióticos, y muchos otros medicamentos de trascendental importancia. Durante las últimas décadas hemos creído que podíamos emular en el laboratorio los logros de millones de años de evolución.

La historia del descubrimiento de la Artemisinina, el mejor medicamento disponible en la actualidad contra la malaria, es aleccionador. En 1967, Mao Zedong puso en marcha un proyecto militar secreto para hallar posibles remedios naturales contra la malaria (paludismo) a petición del líder norvietnamita Ho Chi Min, en su guerra contra el entonces Vietnam del Sur y sus aliados norteamericanos, la Guerra del Vietnam. La malaria causaba estragos en las junglas de Vietnam. Los plasmodios (las formas hemáticas del parásito de la malaria) se habían vuelto resistentes a los medicamentos clásicos. El proyecto, en el que participaron más de 500 científicos e investigadores chinos, tuvo dos enfoques. Mientras varios grupos llevaban a cabo investigaciones de laboratorio, otros (etnobotánicos) indagaban entre los remedios populares en las regiones tropicales chinas, en las que la malaria era endémica. Se fijaron de preferencia en los preparados usados para tratar las fiebres (plantas febrífugas). El estudio de textos médicos antiguos se compaginaba con la búsqueda de remedios en remotas aldeas. La investigación etnobotánica condujo finalmente a una planta, el ajenjo dulce, botánicamente Artemisia annua. La directora del proyecto, Tu Youyou, en nombre de su equipo, muchos ya fallecidos, recibió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina 2015. Los primeros ensayos con la planta no funcionaron muy bien. Sin embargo, un manual de recetas del siglo IV escribía lo siguiente: “…para extraer las propiedades medicinales de la planta se debe usar agua relativamente fría, en lugar de té hervido”. Siguiendo los consejos de la medicina tradicional aderezada con la tecnología de laboratorio, se llegó finalmente al aislamiento del principio activo Artemisinina. Algunos años más tarde se descifró su compleja estructura molecular.

Una de las más prestigiosas etnobotánicas de la actualidad es la norteamericana Cassandra Leah Quave, de la Universidad de Emory. Su infancia no fue fácil. Nació con varias deformidades en su pierna derecha que hicieron necesaria su amputación a la edad de tres años. Tras la operación sufrió gangrena estafilocócica de su muñón. Como todo niño, hizo virtud de la necesidad; y, como parte de ese encomiable afán de superación, decidió estudiar medicina y antropología, derivando su interés hacia la etnobotánica. Pronto tomó conciencia de que conceptualmente  la etnobotánica es anterior a la civilización. Muchos animales parecen auto-medicarse con determinadas plantas, evitando la toxicidad de otras. Es fácil observar en nuestro entorno más cercano cómo las vacas que pastan libremente durante el verano en los prados de montaña, evitan una vistosa planta, digital (por el aspecto de dedal de su flor abierta) (Digitalis purpurea). Existen otros muchos ejemplos: los mapaches se frotan con las hojas del árbol del té para disuadir a pulgas, garrapatas y piojos de buscar acomodo en su peluda piel; los grandes simios ingieren hojas ligeramente tóxicas para evitar la infestación por helmintos. [Es preferible una leve intoxicación que las consecuencias crónicas de una infestación por gusanos]. Nuestros ancestros, más o menos simios, sobrevivieron, y prosperaron, gracias a las plantas medicinales. Una tablilla sumeria datada de hace unos 3.000 años refiere 15 recetas con plantas tales como mirto, tomillo, sauce y otras, mezcladas con miel, cerveza o vino.

Entre los años 50 y 70 A.D., Dioscórides viajó con los ejércitos de Nerón recopilando plantas medicinales con los que formulaba bálsamos, elixires y ungüentos. Redactó “De Materia Medica”, un texto referencial durante más de 1.500 años.

El descubrimiento de América trajo a Europa nuevos medicamentos, tales como la corteza del árbol de la quina (los “polvos del obispo de Lugo” como fueron conocidos en el Vaticano), del que se extrae la quinina, durante mucho tiempo el principal remedio contra la malaria. [Hoy día es totalmente ineficaz por el desarrollo de resistencias]. En aquella época, y durante siglos posteriores, el mundo estaba plagado de “terra incognita”, inexplorada. Sin embargo, solo a finales del siglo XIX y comienzos del siglo XX la etnobotánica llegó a ser una disciplina científica.

Richard Evans Schultes fue considerado el padre de la etnobotánica. Durante 12 años convivió con tribus de la cuenca noreste del Amazonas. Participó en sus rituales y recopiló valiosa, y hasta entonces ignorada información sobre remedios populares. A su regreso a Estados Unidos formó varias generaciones de etnobotánicos en la Universidad de Harvard, muchos de ellos líderes de reconocido prestigio internacional.

Alrededor del 25% de la farmacopea actual deriva de plantas y, sin embargo, solo una mínima fracción de las 50.000 plantas que se estima tienen propiedades medicinales se han estudiado en el laboratorio.

La Dra. Cassandra Leah Quave realizó diversos viajes iniciáticos a la amazonia peruana, pero también al sur de Italia, Albania, Kosovo, etc., aprendiendo por ejemplo que la hierba de San Juan mezclada con aceite de oliva es un cicatrizante para las quemaduras; que la nuez verde inmadura resuelve infecciones fúngicas; que el arbusto de hoja perenne Daphne gnidium (ver dibujo que acompaña al texto) es hemostático y antiparasitario; y que las moras son usadas en el sur de Italia contra forúnculos y abscesos. Todavía más: las raíces de mora pulverizadas tratadas con diversos disolventes impiden que los estafilococos resistentes a Meticilina (SAMR – Staphylococcus aureus Meticilina-resistentes) formen películas biológicas que les permiten adherirse tanto a tejidos vivos como a dispositivos médicos tales como catéteres y sondas.

El problema de la resistencia antibiótica surge cuando se forman colonias de gérmenes. Cuando se alcanza una “masa crítica” las bacterias comienzan a fabricar masivamente toxinas, se intercambian material genético y modifican la estructura de muchas glucoproteínas de membrana que otorgan resistencia a muchos antibióticos al bloquearles el acceso a sus dianas moleculares, bien en la pared celular, membrana celular o intracelularmente. Una estrategia para mantener la eficacia de los antibióticos consistiría en “distraer” a las bacterias, a la manera de un mago con su auditorio. Estas sustancias, al no ser bactericidas, no ejercen una presión evolutiva a favor del desarrollo de cepas resistentes.

Muy recientemente el equipo de investigación de Cassandra Leah Quave descubrió que las bayas del árbol de la pimienta brasileña, introducido como planta ornamental en muchos países occidentales,  previene la formación de biopelículas por los estafilococos resistentes a la Meticilina. En opinión de la Dra. Quave, y otros expertos, tal vez haya que buscar aquí la estrategia contra la resistencia bacteriana a los antibióticos.

Al menos conceptualmente, este tipo de moléculas se pueden asociar con antibióticos para abordar determinadas cirugías o el tratamiento de infecciones ya instauradas por gérmenes multirresistentes.

Durante la última década, la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana solo ha aprobado dos medicamentos botánicos. El primero es Veregen®, una mezcla de polifenoles denominados sinecatequinas, extraídos de hoja de té verde que se prescriben para tratar verrugas genitales.

El otro fármaco derivado de la etnobotánica es Fulyzaq® (Crofelemer), un derivado pro-antocianidina, con actividad  anti-diarreica, hecho a partir de la resina de la corteza de un árbol (Croton lechleri – dibujo adjunto al texto -), siendo la composición tan compleja que algunos componentes de la mezcla todavía no se han identificado. Sin embargo, la industria farmacéutica no es partidaria de preparados complejos por la dificultad de evaluación y estandarización.

La investigación académica universitaria es financiada con creciente frecuencia por la industria farmacéutica. Es muy difícil económicamente iniciar proyectos vanguardistas si no son de interés para patrocinadores con gran solvencia económica. Además, la investigación sobre nuevos antibióticos se enfrenta a dos problemas añadidos: el tiempo de uso de los nuevos fármacos suele limitarse a unos pocos días a lo sumo (duración de los tratamientos); y las autoridades sanitarias ponen trabas a su prescripción indiscriminada al objeto de preservar su eficacia terapéutica. Ambas circunstancias limitan las posibilidades de reembolso de la inversión, antes del vencimiento de la patente con la consiguiente aparición de versiones genéricas, más baratas.

Finalmente, hay un aspecto de gran trascendencia. En el año 1992, más de 150 países firmaron el Convenio sobre la Diversidad Biológica, un tratado que establece los derechos de los países sobre las medicinas tradicionales que se usan en su territorio, determinando que solo deben compartirse si los beneficios obtenidos tienen una distribución equitativa y no monopolística.

El problema es que un estímulo de la investigación de nuevos antibióticos no tendría una traslación inmediata  a la farmacia. No menos de 10 años serían necesarios, en la mejor de las situaciones posibles. Por ahora nos hallamos con unos gérmenes cada vez más blindados y un ejército de antibióticos cada vez más reducido y “desmotivado”.

Zaragoza, a 23 de septiembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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ZARAGOZA

La adrenalina¹, un fármaco vital y muy barato, se administra hoy día  usando sofisticados artefactos denominados auto-inyectores. Aun cuando el principio activo no ha cambiado, el dispositivo de inyección ha logrado derechos de patente. Usando esta argucia, y al auspicio de la libertad de precios del mercado farmacéutico norteamericano, el actual propietario (Mylan Pharmaceuticals) ha incrementado el precio del preparado hasta un nivel prohibitivo, en verdad escandaloso. El caso del Epipen® es el más reciente, pero no el único, ni siquiera el más escandaloso, aunque sí el que ha tenido una inaceptación social más contundente.

Durante los últimos años, Mylan Pharmaceuticals, el fabricante del auto-inyector Epipen®, ha incrementado su precio aproximadamente un 20% cada año. En esta codiciosa escalada, el año pasado, el coste de dos bolígrafos con Adrenalina (Epinefrina, en Norteamérica) era de $600. Heather Bresch, directora ejecutiva de Mylan Pharmaceuticals, fue equiparada a Martin Shkreli, inmigrante albanés, quien adquirió los derechos de Daraprim® (Pirimetamina²), un antiguo y barato medicamento antiparasitario, aumentando su precio más de un ¡5.000%! en una sola noche. Para ello, Martin Shkreli creó una compañía emergente (start-up), Turing Pharmaceuticals. [El coste del Daraprim® pasó de $13.50 a $750].

En agosto de 2015 el Congreso de Estados Unidos investigó los espectaculares incrementos de precio de dos viejas glorias de la farmacología: Nitropress® (Nitroprusiato sódico) e Isuprel® (Isoprenalina). Sus precios aumentaron un 212% y 525% respectivamente. En el año 2013 Marathon Pharmaceuticals adquirió los derechos de patente de ambos productos, vendiéndolos a Valeant Pharmaceuticals. En este trasiego de derechos de patente entre empresas, el precio de estos medicamentos se quintuplicó.

Otro ejemplo lo hallamos en la Doxiciclina, un antibiótico introducido en terapéutica en 1967. Su precio pasó de $20 (octubre 2013) a $1,849 (abril 2014).

El gobierno federal norteamericano no puede intervenir por Ley en el precio de las medicinas, si bien muchos congresistas e incluso la candidata demócrata, Ms. Clinton, han manifestado su contrariedad por lo que consideran, con razón, un aprovechamiento inmoral de la libertad de mercado.

Ante la ola de indignación, Mylan Pharmaceuticals anunció la entrega de cupones de $300 a los pacientes asegurados para facilitarles la adquisición del medicamento en las farmacias. Se trata de un apaño. El verdadero problema es el incremento exagerado de precio de antiguos pero insustituibles medicamentos.

La estrategia se puede calificar casi de burda: re-empaquetar viejos medicamentos, ya no patentables, conseguir derechos de patente para la nueva formulación galénica, e incrementar el precio hasta los límites de lo que puede soportar el propio mercado. Si la reacción social es significativa, ofrecer alternativas para la adquisición del fármaco en condiciones supuestamente favorables, pero sin modificar sustancialmente la estrategia general. La legislación vigente en Estados Unidos no permite que el gobierno pueda intervenir en el precio. Y el libre mercado está mostrando una vez más su amoralidad, esta vez con la salud de la población.

El problema no se circunscribe a la Adrenalina (Epinefrina). Afecta a muchos antiasmáticos clásicos, formulados ahora en nuevos dispositivos patentables. Algunos de estos medicamentos, con costes de menos de $15, han incrementado su precio hasta $50 o incluso $100.

Muchos de los supuestamente novedosos sistemas para la administración de insulina han utilizado esta estrategia para aumentar su precio de manera espectacular. Este ha sido también el caso del glucagón, una hormona sintética para contrarrestar el coma diabético; así como la Naloxona, un fármaco para revertir la depresión respiratoria potencialmente mortal, que sobreviene tras sobredosis de opiáceos.

La atención sanitaria de una población cada vez más longeva exige presupuestos de salud cada vez más abultados. En este contexto, estas estrategias de algunas compañías farmacéuticas son incomprensibles. No nos hallamos ante progresos de la farmacología sino de argucias más cercanas a la picaresca que al avance científico.

Epipen® surgió de una idea loable. Las inyecciones de Adrenalina (Epinefrina) han salvado vidas durante más de un siglo. El auto-inyector se inventó en la década de 1970, comenzando a usarse en el año 1987, tras su aprobación por la Food and Drug Administration norteamericana. Este sistema permitía la auto-administración, tanto por el paciente como por personas sin entrenamiento en situaciones médicas de urgencia. Epipen® tiene una aguja que permite la administración de la dosis correcta, incluso a través de la ropa del paciente.

El propio fabricante ha llevado a cabo interesadas campañas publicitarias incidiendo en el incremento de las alergias en la población, los riesgos de una reacción anafiláctica y la importancia de tener siempre al alcance auto-inyectores con Epinefrina (Adrenalina). En un reciente artículo³, Aaron Kesselheim, profesor asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard, critica los elevados precios de estos medicamentos vitales, así como la necesidad autoimpuesta por muchos padres de disponer de auto-inyectores de Epinefrina en diferentes escenarios de la vida diaria, así en la escuela, el hogar, incluso en la guantera del coche.

Una dosis de Epinefrina (Adrenalina) cuesta alrededor de $1. Cuando se comercializó en 2004 el sistema de auto-inyección Epipen® su coste era de $50. [En España los sistemas auto-inyectores de Adrenalina tienen un coste de alrededor de 45€]. Al principio los incrementos anuales de precio eran “razonables”. Todo cambió cuando Mylan Pharmaceuticals adquirió en 2007 todos los derechos de comercialización de Epipen®. En un principio los incrementos de precio fueron relativamente moderados ($250 en 2013).

Ese año (2013), Kaleo, una empresa emergente (start-up en la jerga financiera) consiguió la aprobación para un auto-inyector con un dispositivo sonoro que va guiando su utilización. Este sistema se denominaba Auvi-Q®, comercializándose a $400.

En esa misma época se comercializó Adrenaclick®, a $450.

A pesar de estas alternativas, con precios algo inferiores, muchos padres prefieren continuar adquiriendo Epipen® por la confianza que les otorga la marca registrada.

En el año 2015, Auvi-Q® fue retirado del mercado farmacéutico debido a problemas (falta de fiabilidad) con las dosificaciones administradas. Mylan Pharmaceuticals perdió su más directo competidor, e instauró, aprovechando su condición monopolística, una disparatada escalada de precios que lo ha llevado hasta los $600 actuales. [Epipen® contiene dos dosis y un kit de entrenamiento].

Se están estudiando procedimientos para evitar, o regular, estas escaladas de precio, que van desde la importación desde terceros países (por ejemplo, Canadá, donde los medicamentos son mucho más baratos que en Estados Unidos), a limitar la autorización de patentes para dispositivos, supuestamente novedosos. La directora ejecutiva de Mylan Pharmaceuticals, Heather Bresch, ha tenido que enfrentarse a entrevistas incómodas, si bien con el respaldo de su impresionante salario, de 18 millones de dólares anuales.

Bibliografía:

• López-Tricas JM. Adrenalina, su historia. En: http://www.info-farmacia.com/adrenalina-su-historia. En: info-farmacia.com. Consultado: septiembre 2016.
• López-Tricas, JM. http://www.info-farmacia.com/actualidad/desarrollo-y-conciencia-social/start-up-companies-y-el-espectacular-aumento-de-precio-de-farmacos-muy-antiguos. En: info-farmacia.com. Consultado: septiembre 2016.
• Kesselheim A., et al. The High Cost of Prescription Drugs in the United States. JAMA 2016; 316(8): 851-878.

Zaragoza, 15 de septiembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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ZARAGOZA

Osteoporosis is a silent clinical condition that mainly affects women (about 80% of all cases) after menopause, and is characterized by a net bone loss. Osteoporosis makes bones fragile, with a risk of fractures, even after only a minor trauma. A major incidence of traumatic fractures increases disability, pain and even mortality. It can be considered that osteoporosis is a disease that weakens the skeleton beyond what would be expected from the normal physiological aging process.

A new drug, Abaloparatide, yet to be commercialized (as of September 2016), stimulates bone formation and reduces the risk of fractures.

The result of a Phase 3 ^[1] clinical trial, sponsored by the manufacturer, Radius Pharmaceuticals, has been published. This study compared Abaloparatide with a placebo, and Teriparatide ^{[2] [3]} (Forteo®), manufactured by Eli Lilly.

Abaloparatide was formulated for subcutaneous administration. It is closely related to a peptide parathyroid hormone (PTH), showing an affinity for PTH-1 receptors.

The manufacturer of Abaloparatide, Radius Pharmaceuticals, is also developing a transdermal patch containing Abaloparatide, using Microstructured Transdermal System® designed by 3M laboratory. ^[4]

Abaloparatide’s direct competitor is Teriparatide. In the United States, the cost of a monthly treatment with Teriparatide is $3,100. (Eli Lilly increases the price of the drug Teriparatide twice a year between 9% and 15%). Thus, Forteo® cost $947.20 in 2010 and $2,551.77 in early 2016. [In the US, prices of medicines are not regulated; government intervention is prohibited by law]. Radius Parmaceuticals have to take into account the price of Teriparatide, Abaloparatide’s most direct competitor, if the latter is to be included in the list of insurance beneficiaries and prescription managers. The manufacturer, Radius, a start-up company, should bear this in mind when deciding what their trading price of Abaloparatide should be. [On writing this article in September 2016, the trade name of Abaloparatide was yet to be decided].

At present, many insurance companies only partially finance treatment with Teriparatide, leaving patients the alternative of the cheaper and almost obsolete bisphosphonates. These older drugs do not produce osteoblast action; they merely limit the slowing down the loss of bone mass (osteoclast activity). In addition, bisphosphonates can produce rare, but serious, side effects, such as osteonecrosis after maxillofacial interventions ^[6] and diaphysis femur fractures ^[7].

Many clinicians consider the price of Forteo® immoral, mainly because, in the US, many patients cannot afford the co-payment, and also reject the option of bisphosphonates due to their possible adverse side effects, which have been deliberately exaggerated by the sector of the pharmaceutical industry which sells others drugs for the treatment of osteoporosis. J. Scott MacGregor, spokesman for Eli Lilly, justifies of the high price of Forteo® arguing that it is «expensive to manufacture», and that «the laboratory has come to agreements with insurers to facilitate patients’ access to treatment.»

Abaloparatide, like Teriparatide, must be injected daily, but while Abaloparatide only stimulates osteoblastic activity (bone-forming), Teriparatide stimulates both osteoblastic and osteoclastic activities, although the net result facilitates osteogenesis.

Densitometric ratings show that osteoporotic bone seems to be saturated with Abaloparatide more quickly than with Teriparatide. However, a short Phase 3 clinical study cannot conclude that a long-term decrease in fracture risk can be inferred from these observations. The results with both drugs were clearly more effective when compared to the placebo. After 18 months of treatment, within the study group treated with Abaloparatide, only 4 out of 824 women suffered another vertebral fracture; these occurred in 8 out of 818 women in the group that received Teriparatide (comparator group), and in 30 out of 821 in the placebo group.

This study is pivotal in order to be able to ask the Food and Administration for authorization to market the drug.

Osteoporosis, usually viewed as a single clinical entity, has its nuances, which are rarely taken into account when prescribing the most suitable treatment. Simplistically speaking, there are two types of osteoporosis: one which causes a rapid loss of bone mass, and a second in which bone loss is what would normally be expected, but where osteoblastic activity is insufficient, resulting in a net loss of bone surface. [Bear in mind that bone turnover occurs on the surface of the bone] .In the first group of patients, the most suitable treatment is the administration of drugs which slow down excessive osteoclast activity, such as classic bisphosphonates, and the monoclonal antibody Denosumab ^[5]. For patients suffering the latter type, the most appropriate drugs are those that promote the building of new bone (osteogenesis): Teriparatide, and Abaloparatida.

Teriparatide treatment has a limited period of use (two years), due to an increased risk of bone cancer observed in experimental studies in rats when using doses several times higher than the equivalent that would be used in human therapeutics. This kind of risk has not been observed in humans. However, since this information has been included in prospects, insurance companies limit the reimbursing of treatment to a maximum of two years.

The development of Abaloparatide arose from cancer research. Two endocrinologists, Andrew F. Stewart (director of The Diabetes, Obesity and Metabolism Institute, Icahn School of Medicine, associated with Mount Sinai Hospital) and his mentor, Arthur E. Broadus, of Yale University, found that some patients with cancer suffer hypercalcemia. They studied the causes of this condition. It is a consequence of a release of calcium from the skeleton caused by a hormone, so far undiscovered.

How does this hormone, which causes depletion of bone calcium, cause bone growth? At first glance, this is apparent oxymoron. The explanation lies in how the hormone is secreted into the blood. While a continuous flow of this hormone (such as during physiological secretion) leads to the release of calcium from the skeleton to the blood, the administration of a dose (bolus) of the hormone subcutaneously, causes osteogenesis.

Teriparatide also leaches bone calcium into the blood when administered continuously (intravenous infusion), but if administered as a bolus it stimulates bone turnover, although the net result is favourable, with net increase of bone mass. This is why treatment with Teriparatide is preferred.

It is expected that if, finally, the marketing of Abaloparatide is authorized, its prescription will be subject to restrictions. Predictably, it will be aimed at high-risk patients, such as those who develop osteoporosis at relatively early ages, as well as those patients who have suffered one of the rare side effects of bisphosphonates.

There are many unresolved issues. Prolonged studies with many patients are necessary, but this clinical setting is technically unfeasible. Therefore, the Regulators approve new drugs against osteoporosis under the criteria of «non-inferiority» with respect to other similar drugs already on the pharmaceutical market.

Bibliography

1. Miller PD., et al. Abaloparatide vs Placebo Effect of New Vertebral Fractures on in Postmenopausal Women with Osteoporosis. A randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 316 (7): 722-733.
2. Quattrocchi E., H. Kourlas Teriparatide: a review. Clin Ther 2004; 26: 841-54.
3. Anonymous. Teriparatide For Postmenopausal Osteoporosis. Drug Ther Bull 2004; 42: 93-5.
4. Microstructured Transdermal System. Consult: http://solutions.3m.com/3MContentRetrievalAPI/BlobServlet?lmd=1320085245000&locale=en_WW&assetType=MMM_Image&assetId=1319208531599&blobAttribute=ImageFile. September 2016.
5. López-Tricas, JM. Primer anticuerpo monoclonal para tratamiento de la osteoporosis. European Journal of Clinical Pharmacy 2011: 13 (1): 34-42. (Spanish).
6. Tarassoff P., Hei Y-J. Osteonecrosis Of The Jaw and Bisphosphonates. N Engl J Med 2005; 353: 101-102.
7. Kwek EBK, et al. More on atypical fractures of the femoral diaphysis. N Engl J Med 2008; 359: 316-17.

Zaragoza, September 7, 2016

López-Tricas, JM MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

Adrenalina es una hormona sintetizada por las glándulas suprarrenales. Etimológicamente proviene del latín: ad (junto a), renis (riñón), al (relativo a), e –ina (sufijo que se aplicaba a todas las sustancias que se aislaban de fuentes naturales).

La etimología de Epinefrina procede del griego: epi- (sobre), nefron (riñón), e -ina (sufijo de cualquier sustancia de origen natural, no sintética).

Adrenalina y Epinefrina son la misma entidad química, usándose distintos nombres en función de la etimología aplicada. Epinefrina es el nombre USAN (United States Approved Name). Adrenalina es el nombre BAN (British Approved Name). De hecho, Adrenalina fue nombre registrado cuando el japonés Jokichi Takamine consiguió la patente de síntesis de Epinefrina (ver más adelante en este texto).

En los siguientes párrafos usaremos Adrenalina o Epinefrina de modo indistinto.

¿Cómo se aisló la Epinefrina (Adrenalina)?

En 1894, George Oliver y Edward Schäfer, a la sazón en el laboratorio de fisiología del College of London, preparaban extractos fluidos de glándulas adrenales pulverizadas usando sencillos disolventes, agua, alcohol o glicerol. Cuando estos extractos se administraban per os a diversos animales de laboratorio, daban cuenta de poderosos efectos sobre los vasos sanguíneos, el corazón y el músculo esquelético ^[1]. Al año siguiente comenzó a venderse en Alemania un «extracto líquido adrenal» como preparado hemostático de aplicación tópica.

Diversos grupos de investigación indagaron la naturaleza química de la misteriosa sustancia. Tras varios intentos fallidos, Sigmund Fränkel, en Viena, dedujo acertadamente que la sustancia en cuestión respondía a los ensayos analíticos de la función amina y la estructura catecol ^[2] (1,2-dihidroxibencénica).

Otto von Fürth, en la Universidad de Estrasburgo, preparó un quelato de esta sustancia con hierro, a la que denominó suprarrenina, y que se mostró suficientemente estable para que Farbwerke Höchst la comercializase como preparado hemostático tópico. En aquellos años, apenas existían restricciones legales para la comercialización y venta de preparados con actividad farmacéutica. Esta actitud que hoy día calificaríamos como arriesgada, hizo posible el descubrimiento de importantes medicamentos, pero también dio origen a notables fraudes.

Entre tanto, en la Universidad de Baltimore, Estados Unidos, John Abel había aislado la sustancia en forma sulfato, bautizándola como Epinefrina (etimológicamente “sobre el riñón” porque se aislaba de glándulas situadas sobre los riñones, denominadas por tanto glándulas suprarrenales).

En el año 1900 un químico industrial japonés afincado en New Yersey (Estados Unidos), Jokichi Takamine, vinculado comercialmente con compañía de Parke-Davis, obtuvo 4 gramos de Epinefrina base en forma cristalina ^[3]. Al año siguiente (1901) patentó el procedimiento de síntesis y  registró la sustancia con el nombre de Adrenalina. Su patente se adelantó a la presentada por Thomas Aldrich, quien en 1899 había logrado independientemente la síntesis de Epinefrina.

Ya en aquellos primeros tiempos, muchos científicos se referían a la sustancia, bien como Epinefrina o Adrenalina.

La confusión generada por el empleo indistinto de los dos nombres (Epinefrina y Adrenalina, dependiendo de si se seguía la etimología griega o latina) condujo a que la Organización Mundial de la Salud crease una sistemática general para la denominación internacional de los medicamentos. Se trata de la designada con el acrónimo r-INM (Recommended International Nonpropietary Name). Esta denominación se ha hecho imperativa para nombrar cualquier nuevo medicamento, excepto, curiosamente, al fármaco cuya confusión semántica dio origen a esta sistemática. Los dos nombres (Adrenalina y Epinefrina) se siguen considerando válidos; y también sus formas desmetiladas (Noradrenalina y Norepinefrina). [El prefijo “nor”, del alemán nitrogen öhne radikal, significa “nitrógeno sin radical”].

A pesar de la sencilla estructura química de la Adrenalina, su desciframiento no fue fácil. Téngase en cuenta la época, anterior al espectacular progreso de la Química Orgánica que se produjo en Alemania en el período de entreguerras.

En el año 1903 dos grupos de investigación abordaron la dilucidación de la estructura química de la Adrenalina. Fueron éstos los dirigidos por Friedrich Stolz, de Farbwerke Höchst, y Henry Dakin, de la Universidad británica de Leeds. Ambos prepararon la cetona de la Adrenalina, Adrenalona, que llegó a comercializarse en Alemania como hemostático y descongestionante nasal. Tres años más tarde, en 1906, se resolvió la estructura química de la Adrenalina, iniciándose ese mismo año su producción industrial.

La Adrenalina obtenida por síntesis tenía la mitad de potencia farmacológica que la extraída de las glándulas suprarrenales. Ello era debido a que la procedente de síntesis química era la mezcla racémica de los isómeros levorrotatorio[1] (R) – farmacológicamente activo – y destrorrotatorio (S), carente de actividad farmacológica. El problema se resolvió mediante la síntesis de la sal ácida del ácido tartárico y su posterior disolución en metanol, sistemática de trabajo que posibilitaba la separación de los dos isómeros, de los que solo el isómero levorrotatorio mostraba actividad farmacológica.

Al principio el uso más importante de la Adrenalina (isómero levorrotatorio) era el tratamiento del asma, en sustitución a la Atropina. Tras diversos estudios,  la Adrenalina se convirtió en el tratamiento electivo de las crisis asmáticas. Muy poco tiempo después,  su uso se extendió al tratamiento crónico del asma (no solo las crisis asmáticas), así como la rinitis (o «fiebre del heno», como entonces solía denominarse) ^4,5.

Además la Adrenalina recuperó el uso de los primeros extractos, como hemostático, tanto en cirugía como en las hemorragias post-parto; formulándose incluso en supositorios para el tratamiento de las hemorroides.

Su empleo, vía intravenosa, en el tratamiento del paro cardíaco, si bien fue muy común durante muchos años, es ahora controvertido, debido a vasoconstricción periférica asociada a una brusca caída de la presión arterial.

Friedrich Soltz y Henry Dakin sintetizaron también la Noradrenalina. Pronto se descubrió que ésta, y no la Adrenalina, era el principal neurotransmisor de las vías nerviosas del sistema simpático (Ulf von Euler, en el Instituto Karolinska de Estocolmo, en 1949)⁶. El laboratorio Sterling Winthrop comercializó el isómero levorrotatorio de la Noradrenalina como tratamiento alternativo a la Adrenalina para la reversión del choque séptico.

Bibliografía

• Oliver G., Schäfer E.A. On the physiological action of extract of the suprarrenal capsules J Physiol. 1894; 16: 1-4.
• Fränkel S. Physiological action of the suprarenal capsules. Wien. Med. Blätter 1896: 1: 14-16.
• Takamine J. Adrenalin: the active principle of the suprarenal gland. Am. J. Pharm. 1901; 73: 523-31.
• Solis-Cohen, S. The Uses of Adrenal Substance in the treatment of Acute Asthma. J Am Med Ass. 1900; 34: 1164.
• Camps P.W.L. A Note on the Inhalation Treatment of Asthma. Guy’s Hosp Rep. 1929; 79: 496-8.
• Dakin H.D. Synthesis of a substance allied to Adrenaline. Proc. Roy. Soc. (London) 1905; B76: 491-7.

[1] Los símbolos R y S se asignan a cada centro de asimetría. Aun cuando puede inducir a error, no existe relación con la isomería molecular. Así, la R)-Adrenalina es levorrotatorio (desvía la luz polarizada plana hacia la izquierda), mientras la (S)-Adrenalina es dextrorrotatorio (desvía la luz polarizada plana hacia la derecha).

Zaragoza, a 13 de septiembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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ZARAGOZA