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Cuba es poco conocida por su investigación biomédica. Hace un lustro desarrolló una innovadora vacuna denominada CimaVax-EFG®, un tratamiento que se enmarca en la inmunoterapia anticancerosa.

El epíteto vacuna induce a error. No se trata de una vacuna para prevenir el cáncer. Si se usa ese término equívoco es porque el mecanismo de acción es conceptualmente similar al que subyace en el modo de acción de las vacunas. Pero la estrategia de éste, y otros preparados de inmunoterapia contra el cáncer,  consiste en espolear al sistema inmune para reconocer y destruir las células neoplásicas.

CimaVax-EFG® es una vacuna compuesta por EFG (Epidermal Growth Factor) conjugada con una proteína transportadora (carrier) y un adyuvante (Montanide ISA51). Esta vacuna induce la fabricación de anticuerpos que se unen al receptor del EFG (EFG-R), imposibilitando la interacción [EFG↔EFG-R].

Estructura primaria (secuencia de aminoácidos) del EFG, acrónimo de Epidermal Growth Factor.

[El descubrimiento y desciframiento de la estructura del Factor de Crecimiento Epidérmico fue reconocido con la concesión del Premio Nobel de Fisiología y Medicina a Stanley Cohen ex aequo Rita Levi Montalcini en el año 1986.

CimaVax-EFG® ha sido diseñado para tratar el «cáncer pulmonar de células no-pequeñas en estadios IIIb/IV». Está disponible en Cuba desde el año 2011. CimaVax-EFG® también está accesible en otros países, desde Paraguay, Perú o Colombia, hasta Bosnia-Herzegovina. Cuando se redacta este artículo (noviembre 2016) no está disponible en España.

El mes de octubre (2016) el gobernador de New York, Andrew M. Cuomo, anunció que el Roswell Park Cancer Institute, afiliada a la Universidad de Buffalo, Estados Unidos, fue autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) a realizar un ensayo clínico con CimaVax-EFG®. Es la primera vez, desde la Revolución de Cuba en 1959, que instituciones cubanas y norteamericanas establecen una colaboración científica de tipo joint venture, que se puede traducir por una «alianza estratégica».

Algunos pacientes norteamericanos, muchas veces con la aquiescencia de sus médicos, han viajado a Cuba durante los dos últimos años, trayendo de regreso viales de CimaVax-EFG® en pequeñas neveras, sorteando a las autoridades aduaneras. Ello ha sido posible por la progresiva relajación del embargo impuesto por las autoridades norteamericanas durante el segundo periodo legislativo de la Administración de Barack Hussein Obama. El acceso del republicano Donald Trump puede dar al traste con este escenario político favorable a las relaciones entre los gobiernos de los dos países.

Con independencia de lo sorprendente que pueda resultar que un país con graves deficiencias económicas pueda desarrollar un medicamento tan vanguardista, la realidad es que los estudios clínicos realizados en Cuba muestran que CimaVax-EFG® logra beneficios muy modestos en el tratamiento del «cáncer pulmonar de células no-pequeñas estadios IIIb/IV». El fármaco consigue incrementos de la supervivencia de entre 3 a 5 meses (valor promedio). Todos los pacientes que fueron tratados con CimaVax-EFG® habían recibido protocolos de quimioterapia antes de instaurar el nuevo tratamiento. Un trabajo publicado en Clinical Cancer Research a comienzos del presente año 2016 mostró que el medicamento logró índices de supervivencia más prolongados en el subgrupo de pacientes con elevados niveles de EFG.

El actual embargo sobre Cuba prohíbe la importación de bienes de consumo, incluyendo medicamentos. Los ciudadanos norteamericanos pueden viajar a Cuba siempre que su propósito sea uno de los doce autorizados por el Treasure Department. Sin embargo, la adquisición de medicinas no está incluida entre estos doce condicionantes.

Muchos pacientes norteamericanos que viajan a Cuba para comprar CimaVax-EFG® vuelan a través de terceros países, sobre todo Canadá, amparándose en una categoría judicialmente aceptada encuadrada en el ámbito educacional [«people to people»]. El Servicio de Aduanas de Estados Unidos (United States Customs and Border Protection) no ha notificado hasta la fecha ninguna confiscación de viales de CimaVax-EFG®.

Bajo la «política de importación personal», se autoriza la importación de determinados medicamentos de un país extranjero, siempre que no existan alternativas similares en Estados Unidos, o bien cuando el tratamiento se hubiese iniciado en el país de origen, y siempre limitado a tres meses de tratamiento.

Una reciente adenda del Departamento del Tesoro (Treasure Department) autoriza a importar productos farmacéuticos desde Cuba bajo ciertas circunstancias. Aparentemente esta opción no se ha usado hasta la fecha.

Los turistas acuden en La Habana a un centro médico (La Pradera) donde se les ponen las primeras cuatro dosis de CimaVax-EFG®; el resto, a razón de 1 inyección al mes, se administra ya en el país de origen.

Los investigadores cubanos comenzaron a desarrollar CimaVax-EFG® en la década de 1990 motivados por la elevada incidencia de cáncer de pulmón en su país. Un estudio clínico sin grupo control fue publicado en 1995. Los resultados mostraban que CimaVax-EFG® inducía la respuesta inmune frente al EFG en pacientes con «cáncer pulmonar de células no-pequeñas en estadios avanzados (IIIb/IV)». Un segundo artículo se publicó en el año 2010 en una revista médica cubana, pero escrita en inglés (Medicine Review).

Kelvin Lee, director de Inmunología en Roswell Park, que ha colaborado con científicos del Centro de Inmunología Molecular de Cuba desde 2011 ha declarado que espera que CimaVax-EFG® también pueda usarse en «cánceres de cabeza y cuello»; e incluso como tratamiento para «prevenir el cáncer» (sic).

Los enfermos cubanos comenzaron a recibir la vacuna gratuitamente en 2011, habiéndose empleado hasta ahora en más de 4.000 pacientes de diversos países.

El estudio clínico que se va a iniciar en el Roswell Park Cancer Institute combinará CimaVax-EFG® con otra estrategia antineoplásica denominada genéricamente «inhibidores del checkpoint» (técnicamente: «inhibidores del PD-1 ligando»). En este caso, el «inhibidor del checkpoint» que se va a utilizar, Nivolumab (Opdivo®), es uno de los cuatro fármacos de esta clase autorizados actualmente por la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana.

La crítica al ensayo cubano se fundamenta en el escaso número de participantes, algo relativamente usual con este tipo de medicamentos. A esto hay que añadir las expectativas creadas con el medicamento, más por provenir de un país en vías de desarrollo que por los resultados clínicos logrados en los estudios clínicos.

Justin F. Gainor, oncólogo torácico del Massachusetts General Hospital, que trabaja en el diseño de ensayos clínicos, previene acerca de usar CimaVax-EFG® fuera del ámbito del ensayo clínico.

El Sistema de Salud Cubano ha gozado de reconocimiento prestigio internacional por su excelente calidad. Un informe de 2015 emitido por la Organización Mundial de la Salud escribía que «en Cuba, los medicamentos se desarrollaban para solucionar los problemas derivados de la presión asistencial, a diferencia de otros países, en los que predominan intereses comerciales».

La fabricación de cuatro dosis de CimaVax-EFG® en Cuba cuestan $100. Para los turistas cada dosis tiene un coste de $1,500 (mil quinientos dólares). Aun cuando se pueden conseguir dosis para extranjeros en Cuba por $850,  cuando se tienen en cuenta los gastos de viaje, ingreso durante varios días en La Pradera, y el coste de los viales para un año de tratamiento, el montante no baja de los $15,000.

Una red social (Inspire) ayuda a quienes deciden a viajar a Cuba en busca de CimaVax-EFG® orientándoles en todos los preparativos del viaje, desde idiomáticos hasta pormenores del viaje, tales como el tamaño de la nevera que han de llevar para transportar los viales en condiciones de refrigeración.

Hay preocupación acerca de la influencia de la nueva Administración Republicana de Donald J. Trump en las relaciones entre Cuba y Estados Unidos. Ya se sabe que la maldición de Cuba es «estar tan lejos de Dios y tan cerca de Estados Unidos».

Zaragoza, 16 de noviembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

FARMACIA LAS FUENTES

ZARAGOZA

Recomiendo leer el texto completo (incluye reacciones químicas) en www.info-farmacia.com

La dopamina es un importante neurotransmisor del Sistema Nervioso Central, tal como descubrió Arvid Carlsson en el año 1959. Este neurotransmisor está involucrado en varias enfermedades neurológicas (enfermedad de Parkinson, corea de Huntington); así como en el «Desorden de Déficit de Atención» (antes denominado «Síndrome de Hiperactividad»); así como en varias patologías endocrinas.

La distribución de dopamina en el cerebro es más restringida que la de noradrenalina. Las regiones cerebrales con más abundancia de dopamina incluyen el cuerpo estriado o striatum (parte del «sistema motor extrapiramidal»), ciertas zonas del córtex cerebral, región mesolímbica e hipotálamo, donde actúa como «factor regulador» de la secreción de hormonas hipofisarias (inhibe la secreción de prolactina; e induce la secreción de somatotropina).

La síntesis de dopamina parte del aminoácido L-tirosina. En las neuronas dopaminérgicas  la conversión de L-tirosina termina en dopamina. En cambio, en otras neuronas, la dopamina se hidroxila hasta noradrenalina; y ésta se N-desmetila hasta adrenalina (ver reacciones más adelante en este mismo texto).

La dopamina liberada en la sinapsis es, en gran medida, recapturada a las terminales pre-sinápticas mediante un sistema de transporte activo de monoaminas. La interacción de la dopamina con receptores pre-sinápticos es un mecanismo de retroalimentación que regula la síntesis y liberación de la propia neurona.

La dopamina se metaboliza mediante dos enzimas: MAO (Mono-Amino-Oxidasa) de la que existen dos isoenzimas (A y B); y COMT (acrónimo de Catecol-Orto-Metil-Transferasa). Los metabolitos formados son DOPAC (dihidroxifenil-acético) y HVA (ácido homovainíllico).

Un derivado sintético de la dopamina (6-hidroxi-dopamina) destruye químicamente las terminales nerviosas dopaminérgicas. Se utiliza en investigaciones farmacodinámicas para causar la ablación farmacológica dopaminérgica.

Desde un punto de vista funcional, las  vías dopaminérgicas se pueden dividir en tres grupos:

1. Motoras (sistema negro-estriado (los axones parten del striatum y alcanzan la sustancia negra – Locus nigra-).
2. Conductuales (sistema mesolímbico y mesocortical).
3. Endocrinas (desde el hipotálamo a la hipófisis).

Ungersedt observó en el año 1968 que la destrucción quirúrgica de las neuronas de los ganglios basales (que incluyen el striatum y el locus nigra) en ratas, éstas quedaban catalépticas, abandonándose hasta el punto de dejarse morir de hambre si no se las alimentaba artificialmente. Este cuadro remeda la enfermedad de Parkinson en humanos en la que también subyace una extensa destrucción de las neuronas dopaminérgicas  en el striatum y la sustancia negra (núcleos neuronales de los ganglios basales).

La dopamina, al igual que otros neurotransmisores, interacciona sobre receptores pre-sinápticos y post-sinápticos. Cuando lo hace sobre receptores pre-sinápticos inhibe la síntesis y liberación sináptica de dopamina (mecanismo de retroalimentación negativa o feedback negativo). Los receptores dopaminérgicos pre-sinápticos son de tipo D₂.

Otros receptores dopaminérgicos (D₁) intermedian en la vasodilatación renal y la contractilidad cardíaca. Con esta lógica algunos «agonistas dopaminérgicos» se usan para revertir el shock cardiogénico.

La interacción farmacológica con receptores tan ubicuos como los dopaminérgicos da lugar a gran variedad de efectos clínicos. No se han conseguido, sin embargo, medicamentos dopaminérgicos con especificidad de acción en áreas cerebrales concretas.

 Así, el mismo tipo de interacción es terapéutico en una determinada área cerebral, mientras resulta yatrogénico en otra región. Tal es el caso de los medicamentos antipsicóticos, antagonistas del receptor D₂. El bloqueo de la actividad dopaminérgica D₂ en el sistema mesolímbico es el mecanismo bioquímico que explica el control de los síntomas psicóticos. Sin embargo, el bloqueo de la actividad dopaminérgica D₂ en el striatum da lugar a un cuadro extrapiramidal, principal efecto adverso de estos medicamentos.

Hallazgos experimentales confirman las observaciones anteriores. Los ratones modificados genéticamente (ratones transgénicos) que no expresan el gen que codifica el receptor D₂ muestran una impresionante disminución de los movimientos espontáneos, un escenario que se parece a la situación de inactividad motora característica de los enfermos parkinsonianos.

La administración de anfetaminas a ratas da lugar a la biotransformación hasta dopamina y adrenalina. La alteración del patrón de conducta de estos animales es espectacular: dejan su comportamiento habitual, de exploración de su entorno y acicalamiento, realizando otras no relacionadas con los estímulos del entorno, que se podrían definir como comportamientos estereotipados.  Por otra parte, las alteraciones motoras inducidas por las anfetaminas son el resultado de la hiperactividad dopaminérgica del striatum. Estas alteraciones motoras se contrarrestan mediante la administración de «antagonistas dopaminérgicos», o tras la destrucción (farmacológica o quirúrgica) de los cuerpos celulares de neuronas del sistema dopaminérgico. [Recuérdese que la destrucción farmacológica de las neuronas dopaminérgicas del striatum se consigue con la inyección de 6-hidroxi-dopamina, tal como se ha explicado antes en este mismo texto].

La anfetamina y la cocaína inhiben los sistemas bioquímicos involucrados en el transporte de la dopamina. Estas sustancias activan las «vías neuronales dopaminérgicas de recompensa» en la región mesolímbica, dando lugar a un cuadro clínico de euforia en humanos. El receptor dopaminérgico involucrado es el D₁, como se infiere del hecho de que los ratones transgénicos que no expresan este receptor dopaminérgico se comportan de manera desmotivada, mostrándose indiferentes ante la presencia de alimento y otros estímulos, tanto placenteros como potencialmente peligrosos. Estos ratones transgénicos carentes de receptores D₁ no modifican su conducta cuando se les suministra anfetamina o cocaína.

Las vías dopaminérgicas  hipotalámico-hipofisarias se hallan involucradas en la secreción de prolactina. El hipotálamo segrega moléculas y algunos péptidos de pequeño tamaño que controlan la secreción de distintas hormonas desde la hipófisis (glándula pituitaria).  Una de estas pequeñas moléculas es la dopamina. Neuronas dopaminérgicas que parten del hipotálamo prolongan sus axones hasta un área especializada de la hipófisis posterior, inhibiendo la secreción de prolactina. Este mecanismo es de importancia primordial. Muchos medicamentos antipsicóticos, al bloquear los receptores D₂, anulan el efecto inhibidor que ejerce la dopamina sobre la secreción de prolactina. Consecuentemente, los primeros medicamentos antipsicóticos  aumentaban la secreción de prolactina, dando lugar a mastitis, galactorrea en mujeres, y ginecomastia en hombres. Tres «agonistas dopaminérgicos» derivados del ergot (Bromocriptina y, en menor medida, Carbegolina y Pergolida), se usan en situaciones que precisan la inhibición de secreción de prolactina, tales como mastitis, galactorrea; así como en el tratamiento de prolactinomas.

En personas normales la dopamina aumenta la secreción hipofisaria de somatotropina (hormona de crecimiento). La Bromocriptina («agonista dopaminérgico») tiene un efecto paradójico, inhibiendo la secreción de hormona de crecimiento. El mecanismo propuesto para explicar este efecto contradictorio es que la Bromocriptina causa la «des-sensibilización» de los receptores dopaminérgicos. De hecho, la Bromocriptina se ha usado como tratamiento de la acromegalia, si bien hoy existen otras opciones farmacológicas, como son los «antagonistas de la hormona de crecimiento» (Lanreótido, Octréotido, Pegvisomant).

La actividad dopaminérgica intermedia en la náusea y vómito. Casi todos los «agonistas dopaminérgicos», como cabe prever, tienen como efectos secundarios la náusea y el vómito. Por la misma lógica, los «antagonistas dopaminérgicos D₂» en la zona quimiorreceptora del bulbo raquídeo (fenotiazinas, Domperidona, Metoclopramida) son eficaces antieméticos.

ASPECTOS DESTACADOS DE LA DOPAMINA

• Dopamina es un neurotransmisor, a la vez que un precursor de la síntesis de noradrenalina y adrenalina.
• Las cuatro «vías dopaminérgicas» más importantes son:
  • Nitra-striatum (actividad motora).
  • Mesolímbica (neuronas desde el cerebro medio al sistema límbico, sobre todo en el núcleo accumbens) («mecanismo emocional de recompensa»).
  • Mesocortical (neuronas desde el cerebro medio al córtex cerebral) (involucrado en las emociones).
  • Tuberal-hipofisario (neuronas desde el hipotálamo a la hipófisis) (regulación de la secreción de hormonas hipofisarias).
• Existen cinco tipos de receptores dopaminérgicos (D₁, D₂, D₃, D₄ y D₅).
• Los receptores D₁ están asociados a los «síntomas negativos» de la esquizofrenia; mientras los receptores D₂ se hallan vinculados con los «síntomas positivos» de la esquizofrenia.
• El receptor D₄ tiene gran polimorfismo en humanos.
• La enfermedad neurodegenerativa de Parkinson se halla asociada con una destrucción masiva de neuronas dopaminérgicas en la región nigra-striatum de los ganglios basales.
• La dopamina segregada desde el hipotálamo inhibe la secreción de prolactina en la región posterior de la hipófisis; y estimula la secreción de somatotropina desde la región anterior de la hipófisis.
• Las vías dopaminérgicas en la región del bulbo raquídeo denominada quimiorreceptora, se hallan implicadas en la náusea y vómito.

Zaragoza, 14 de noviembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

FARMACIA LAS FUENTES

ZARAGOZA

Fotografía de Muhammad Ali (su nombre inicial era Cassius Clay, antes de convertirse al islamismo), examinado por un médico cuando comenzaba a manifestar los síntomas iniciales de la enfermedad de Parkinson a una edad muy temprana. Falleció el año 2016.

Recomiendo la lectura del texto completo, con todas las fórmulas químicas y organigramas en la página web www.info-farmacia.com

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa prevalente en ancianos, siendo la segunda patología neurológica detrás de la enfermedad de alzhéimer. Los síntomas más característicos son los siguientes:

• Hipocinesia (supresión de los movimientos voluntarios). Es difícil para el paciente iniciar la actividad motora; así como interrumpirla una vez iniciada.
• Temblor en reposo. El temblor disminuye durante el ejercicio. Se evidencia en primer lugar en las manos.
• Rigidez muscular, manifestada sobre todo como resistencia a los movimientos pasivos de los miembros.
• Fallo cognitivo progresivo. En los estadios iniciales de la enfermedad predominan los síntomas motores; los déficits cognitivos adquieren preponderancia sobre los motores en las fases avanzadas de la enfermedad.

La forma de caminar de los pacientes parkinsonianos es característica. De hecho, la observación de varios ancianos y su evolución temporal permitió a James Parkinson describir el síndrome, denominado inicialmente, «parálisis agitante», y más tarde con el patronímico «enfermedad de Parkinson». En 1817 publicó un trabajo seminal titulado «An Essay on the Shaking Palsy», que se continúa considerando la mejor descripción de los signos y síntomas.

Los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen dificultad para iniciar la ambulación; pero, una vez iniciada, les resulta difícil parar o cambiar de dirección.

La enfermedad de Parkinson es un proceso neurodegenerativo de los ganglios basales, responsables de la disfunción autonómica; pero también de otras estructuras cerebrales, porque la depresión y la demencia progresiva están asociados a la afectación de otras áreas cerebrales distintas de los gánglios basales. Mientras los síntomas patognomónicos de la enfermedad son de tipo motor, los síntomas no-motores predominan en las fases avanzadas de la enfermedad.

La característica bioquímica de la enfermedad de Parkinson es la disminución de dopamina cerebral. [Consultar informe sobre «Vías dopaminérgicas en el Sistema Nervioso Central»]. Es por ello que los neurolépticos (Clorpromacina y derivados), al bloquear los receptores dopaminérgicos, dan lugar a un cuadro extra-piramidal que remeda la sintomatología de la enfermedad de Parkinson.

[La dopamina es una catecolamina intermedia en la síntesis de noradrenalina y adrenalina. En el año 1959 el sueco Arvid Carlsson prestigió a la dopamina demostrando que actuaba como neurotransmisor per se, no solo un intermediario de la síntesis de noradrenalina y adrenalina. En el año 2000 Arvid Carlsson fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina ex aequo Paul Greengard y Eric R. Kandel, por sus trabajos sobre la transducción de señales en el sistema nervioso].

No se conoce la causa de la enfermedad de Parkinson, si bien se ha achacado a diversos factores, desde aspectos genéticos (en la enfermedad de surgimiento temprano), hasta factores ambientales (es más común en ambientes rurales que urbanos), encefalitis vírica y otras patologías. Por ejemplo, las personas que padecieron de jóvenes la gripe del año 1918, tuvieron, ya ancianas, una incidencia superior de enfermedad de Parkinson.

Los cambios neuroquímicos que subyacen en la enfermedad de Parkinson se descubrieron durante la década de 1960 gracias a los trabajos de Oleh Hornykiewicz. En necropsias de enfermos de Parkinson observó que el contenido de dopamina en los ganglios basales y la sustancia negra (Locus nigra) era inferior al 10% en relación a las cifras habituales de personas fallecidas por otras causas. Además, los estudios histológicos mostraron la degeneración de las terminales nerviosas del núcleo estriado (striatum). Los primeros síntomas de la enfermedad aparecen cuando la cantidad de dopamina en las áreas cerebrales relacionadas con el movimiento ha disminuido hasta el 20 al 40% de las cifras normales.

Las lesiones del tracto negro-estriado o la depleción química de dopamina en animales de experimentación dan lugar a un cuadro clínico que semeja la enfermedad de Parkinson en humanos, siendo la hipocinesia el primer signo observado. Además, se manifiesta la hiperactividad compensatoria de las neuronas dopaminérgicas que no se han dañado. Se observa un incremento de los receptores dopaminérgicos D₁ (excitadores) y D₂ (inhibidores), con mínima alteración de los otros dos subtipos de receptores dopaminérgicos identificados hasta ahora (D₃ y D₄).

De manera fisiológica la actividad colinérgica del núcleo negro-estriado se halla inhibida por la actividad dopaminérgica. La pérdida de dopamina “libera” la actividad colinérgica, agravándose la sintomatología de la enfermedad.

De manera muy resumida, la enfermedad de Parkinson es una descompensación entre las actividades colinérgica y dopaminérgica (­actividad colinérgica vs ¯ actividad dopaminérgica).

Al igual que con otras enfermedades neurodegenerativas, se observa el plegamiento erróneo y la agregación de proteínas.

UN HALLAZGO CASUAL

En el año 1982 un grupo de adictos a la heroína en California, Estados Unidos, desarrolló un súbito y grave cuadro clínico semejante a la enfermedad de Parkinson en un estadio avanzado. Al inesperado, y al principio inexplicable cuadro clínico se le denominó «síndrome del adicto congelado», por la rigidez extrema que causaba. La sustancia causante fue MPTP, acrónimo de «1-Metil-4-Fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina», un contaminante de las preparaciones de heroína que usaban los adictos. Cuando MPTP se inyectaba a animales de experimentación se observaba causaba la destrucción masiva de neuronas dopaminérgicas en el núcleo negro-estriado. De hecho, MPTP se metabolizaba por la MAO-B hasta la forma neurotóxica (MPP⁺). [MPP+ es el acrónimo en inglés de Methyl Phenil Pyridinio]. Este catión inhibía selectivamente la oxidación mitocondrial en las neuronas dopaminérgicas. Por razones ignaras MPTP solo destruye las neuronas dopaminérgicas en el núcleo negro-estriado, pero no en otras regiones cerebrales.

Selegilina, un inhibidor de la enzima MAO-B, bloquea la conversión de MPTP ® MPP⁺. Cuando se administraba Selegilina a los animales, las inyecciones de MPTP no desencadenaban el clásico cuadro parkinsoniano. No se sintetizaba MPP⁺, la verdadera toxina. Este hallazgo experimental ha resultado muy útil en la investigación del grupo de fármacos «inhibidores de la MAO-B» para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Un aspecto importante de la enfermedad de Parkinson es el fallo de la función mitocondrial. Algunos herbicidas (vg rotenona) inhiben de modo selectivo la función mitocondrial. Tal vez este hecho podría explicar, al menos en parte, porque la prevalencia de la enfermedad de Parkinson es más elevada en áreas rurales, donde hay una mayor exposición a herbicidas, en relación a las áreas urbanas.

A ESCALA MOLECULAR…

La enfermedad de Parkinson, a semejanza de otras enfermedades neurodegenerativas, está asociada al desarrollo en varias regiones cerebrales de agregados proteicos intracelulares, denominados «cuerpos de Lewy», constituidas por α-sinucleína, una proteína sináptica muy abundante en el cerebro.

Una forma hereditaria de enfermedad de Parkinson consiste en una mutación que bloquea la degradación de la α-sinucleina. Esta proteína es fundamental en el reciclaje de vesículas sinápticas donde se almacena dopamina. Al no poder depositarse en las vesículas, aumenta su concentración en el citosol (fracción soluble del citoplasma), donde se metaboliza más rápidamente.

Otras mutaciones que incrementan el estrés oxidativo mitocondrial también dan lugar a cuadros clínicos de tipo parkinsoniano.

FARMACOTERAPIA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

• Levodopa (L-DOPA), asociada a Carbidopa, Benserazida (inhibidores de la actividad enzimática «dopa-descarboxilasa periférica»).
• Levodopa (L-DOPA) asociada a Entacapone o Tolcapone (inhibidores del enzima COMT («Catecol-Orto-Metil-Transferasa»).
• Agonistas dopaminérgicos (Apomorfina, Bromocriptina, Pramipexol, Ropinirol, Rotigotina).
• Inhibidores de la enzima MAO-B (Rasagilina, Selegilina).

LEVODOPA

Torquato Torquati en 1913 notificó la presencia de actividad catecolamina en la leguminosa Vicia faba L., el haba común. Muy poco después, Marcus Guggenheim, partiendo de habas cultivadas en las plantaciones de Fritz Hoffmann, fundador del laboratorio homónimo y hoy día, Hoffmann La Roche, aisló y purificó una sustancia con un comportamiento analítico acorde con una estructura tipo catecolamina. Se trataba de «L-dihidroxifenil-alanina». En un principio no se le otorgó valor terapéutico. Sin embargo, tras el descubrimiento de la importancia de la dopamina en la función cerebral, el enantiómero levógiro de esta molécula («L-dihidroxifenil-alanina»)  se registró con el nombre de Levodopa.

La Levodopa («L-dihidroxifenil-alanina») no se aislaba de los tejidos de los mamíferos debido a su rápida metabolización hasta dopamina. La reacción está catalizada por la «dopa-descarboxilasa», enzima aislada en el año 1939.

Dos grupos de investigación (Peter Holtz en Alemania, y Hermann Blaschko, en Oxford, Reino Unido) lograron sintetizar dopamina partiendo del aminoácido L-tirosina. La secuencia de reacción es la siguiente: L-tirosina ® Levodopa («L-dihidroxifenil-alanina») ® Dopamina ® Noradrenalina ® Adrenalina. [Trabajos referenciales: Holtz P. Dopadescarboxylase. Naturwissen 1939; 27: 724-5; y: Blaschko H. The Specific Action of l-Dopa descarboxylase. J Physiol., 1939; 96: 50-1].

Oleh Hornykiewicz, en la Universidad de Viena, Austria, había demostrado la relación entre los síntomas de la enfermedad de Parkinson y la depleción de dopamina en el cerebro. Comenzó a inyectar dosis de entre 50 y 150 mg de «dihidroxifenil-alanina» (en forma racémica) a pacientes parkinsonianos. Aunque se publicaron resultados favorables en algunos pacientes, el problema era la escasa difusión de esta molécula polar (obsérvese que es un zwiterion) a través de la barrera hemática-cerebral. Oleh Hornykiewicz no fue el único. Otros grupos de investigadores llevaron a cabo experimentos similares. Cada grupo de trabajo exageraba sus resultados buscando más el reconocimiento ante sus colegas que la veracidad del beneficio clínico logrado, en verdad, bastante escaso.

Los protocolos de tratamiento fueron pergeñados en 1967 por George Cotzias, a la sazón en el Medical Research Centre, en Brookhaven National Laboratory, Estados Unidos. Se constató que dosis de 16 gramos de «dihidroxifenil-alanina»  conseguían resultados favorables en aproximadamente 1 de cada 2 pacientes. [Cotzias G.C., van Woert M.H. Schiffer L.M. Aromatic Amino Acids and Modification of Parkinsonism. N. Engl. J. Med. 1967; 276: 787-8]. Sin embargo, el beneficio clínico estaba asociado a la administración de dichas dosis, desapareciendo al interrumpir el tratamiento. Pronto se observó que el efecto terapéutico se vinculaba a uno de los dos isómeros, la forma levógira. Así pues, pronto comenzó a usarse «L-dihidroxifenil-alanina» (Levodopa) como tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Levodopa continúa siendo el tratamiento de elección de la enfermedad de Parkinson. Todos los pacientes terminan precisando Levodopa. El resto de la farmacoterapia anti-parkinsoniana se dirige a retrasar la prescripción de Levodopa, con un doble fin: evitar sus efectos adversos y prolongar durante más tiempo su efecto terapéutico.

Una vez administrada per os, la Levodopa se absorbe muy bien utilizando los mecanismos de transporte activo de la mucosa intestinal mediante los que se absorben los aminoácidos (L-aminoácidos) de la dieta. Sin embargo, la «actividad enzimática oxidasa de las monoaminas» de la mucosa intestinal disminuye drásticamente su biodisponibilidad. Su Vida Plasmática Media (T_1/2) es muy corta (aproximadamente 2 horas).

Prácticamente el 95% de la poca Levodopa que llega a la circulación sistémica se convierte en dopamina, reacción catalizada por la «Dopa-descarboxilasa». [La enzima «dopa-descarboxilasa» tiene dos versiones – isoenzimas -, una en tejidos periféricos, y otra en el sistema nervioso].

La asociación en el mismo preparado farmacéutico de Levodopa con un inhibidor de la dopa-descarboxilasa (Carbidopa o Benserazida) permite administrar una dosis más baja de Levodopa, limitándose sus efectos adversos. Sin embargo, una vez que la Levodopa ha difundido al tejido nervioso, es rápidamente descarboxilada porque los inhibidores (Carbidopa y Benserazida) no atraviesan la barrera hemática cerebral).

La Levodopa actúa a pesar de la masiva destrucción de las neuronas dopaminérgicas. Ello se infiere a partir de la eficacia de los «agonistas dopaminérgicos».

En los pacientes con «efecto on-off» («fluctuaciones de final de dosis»), Levodopa se suele asociar con Entacapone o Tolcapone, inhibidores de la enzima COMT («Catecol-Orto-Metil-Transferasa»).

Al inicio del tratamiento con Levodopa (siempre asociada a un inhibidor de la «dopa-descarboxilasa» periférica), la rigidez y la hipocinesia mejoran en aproximadamente el 80% de los enfermos; y en un 20% de éstos, las alteraciones motoras prácticamente desaparecen, creando falsas expectativas a largo plazo.

La Levodopa es el tratamiento de elección de la enfermedad de Parkinson. Consigue retrasar la progresión de la enfermedad, pero su eficacia inicial disminuye con el tiempo. Algunos síntomas (función motora) mejoran, mientras otros (declive cognitivo y disfagia) apenas se ven afectados por el tratamiento.

EFECTOS ADVERSOS DE LA LEVODOPA

Los más importantes son de dos tipos:

• Discinesia (movimientos involuntarios). Afecta sobre todo a rostro y miembros. Se manifiesta en la mayoría de los pacientes al cabo de aproximadamente dos años de tratamiento con Levodopa. Suele ser máximo cuando se alcanza la máxima concentración de dopamina en plasma. Por otra parte, el intervalo temporal entre las concentraciones máximas siguiendo la administración de cada dosis (C_MÁX) y la aparición de discinesia se acorta a lo largo del tiempo. Esta es una de las razones por las que se ha investigado en el desarrollo de sosias farmacológicos de la dopamina («agonistas dopaminérgicos»). Éstos parecen causar menos discinesia en relación a la Levodopa.
• «Efecto on-off» de la Levodopa: es una consecuencia de las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas de dopamina. Su trasunto clínico es un agravamiento súbito de la hipocinesia y la rigidez durante un tiempo variable, desde pocos minutos a varias horas. El paciente se ve incapacitado para llevar a cabo la misma actividad que estaba realizando (caminar, levantarse o sentarse, por citar los ejemplos más habituales). Conforme aumenta la pérdida de las neuronas dopaminérgicas, el paciente depende del suministro exógeno de dopamina (en forma de su precursor Levodopa). La comercialización de preparaciones farmacéuticas de Levodopa de liberación modificada, y la asociación con un inhibidor de la enzima COMT son estrategias para contrarrestar las fluctuaciones plasmáticas de dopamina. El «efecto on-off» no se observa en pacientes parkinsonianos no tratados, ni en aquellos que solo reciben agonistas dopaminérgicos distintos de la Levodopa.
• Náusea y anorexia. Para controlar este efecto se usa Domperidona, a pesar de ser un antagonista dopaminérgico. Éste actúa en la zona quimiorreceptora del bulbo raquídeo, donde la barrera hemática cerebral es más laxa. Por fortuna, la Domperidona no difunde a los ganglios basales, no contrarrestando el efecto de la dopamina formada a partir de la Levodopa.
• Hipotensión postural u ortostática (infrecuente).
• Alucinaciones y otros síntomas que remedan un brote esquizofrénico. No en vano, los antipsicóticos basan sus efectos en su acción anti-dopaminérgica.

«AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS»

Dos antiguos medicamentos, Bromocriptina y Pergolida, son agonistas de los receptores dopaminérgicos, más específicamente de los receptores D₁ y D₂.

Los «agonistas dopaminérgicos» más recientes incluyen: Carbegolina (Sogilen®), un derivado del ergot (como la Bromocriptina), y que, al igual que ésta, disminuye la secreción de hipofisaria de prolactina, efecto que se consigue a dosis inferiores a las empleadas para el control sintomático de la enfermedad de Parkinson; Pramipexol (Mirapexin®), Ropinirol (Requip®), y Rotigotina (Neupro®), formulado en parches transérmicos. [Referencia bibliográfica de la Rotigotina: Splinter M.Y. Rotigotine, transdermal dopamine agonist treatment of Parkinson’s disease and restless legs syndrome. Ann Pharmacother 2007; 41: 285-295].

Los «agonistas dopaminérgicos» Pramipexol y Ropinirol son agonistas específicos de los receptores D₂ y D₃. Su único problema es que pueden dar lugar a conductas compulsivas, probablemente por excesiva actividad dopaminérgica.

La desventaja inicial de la breve Vida Plasmática Media (6-8 horas) de los nuevos «agonistas dopaminérgicos» se ha solventado mediante el diseño de formulaciones de liberación retardada (para Pramipexol y Ropinirol); e incluso mediante la preparación en parches transdérmicos (Rotigotina).

BROMOCRIPTINA.-

La Bromocriptina inhibe la secreción de prolactina desde la región posterior de la hipófisis. De hecho, el primer uso clínico de la Bromocriptina fue en el tratamiento de la galactorrea, la ginecomastia y los prolactinomas. Su utilidad en la enfermedad de Parkinson fue secundaria, y lo sigue siendo, debido a sus limitantes efectos adversos (náusea, vómito y somnolencia). Su prescripción se restringe a pacientes en los que la Levodopa deja de ser efectiva. Un equipo de investigación sueco descubrió en el año 1973 su acción agonista dopaminérgica [Corrodi H., Fuxe K., Hökfelt T., et al. Effect of Ergot Drugs on Central Cathecolamine Neurons: evidence for a Stimulation of Central Dopamine Neurones. J. Pharm Pharmacol. 1973; 25: 409-12].

PERGOLIDA.-

Pergolida es un derivado semi-sintético del lisergol. [Lisergol se sintetizó primero en el año 1949, si bien más tarde se obtuvo también a partir de las semillas de ololiuqui]. Investigadores adscritos a laboratorios Lilly descubrieron que Pergolida tenía importante actividad «agonista dopaminérgica». [T.T., Stamm N.B., Clemens J.A. Pergolide: a Potent Dopaminergic Antihypertensive. Life Sci. 1979; 25: 209-15] Durante algún tiempo se usó como adyuvante a la Levodopa, a la manera de la Bromocriptina (ver antes en este mismo texto). [Referencia bibliográfica: Markham A., Benfield P. Pergolide: a review of its pharmacology and therapeutic use in Parkinson`s disease CNS Drugs 1997; 7:328-40].

Pergolida dejó de usarse cuando se descubrió que dañaba la funcionalidad de las válvulas cardíacas.

APOMORFINA.-

Apomorfina: se prescribe como último recurso para controlar los «efectos on-off» de la Levodopa. Téngase en cuenta que Apomorfina es un potente emético por lo que su administración se ha de realizar conjuntamente con potentes medicamentos antieméticos (vg Ganisetrón, Ondansetrón).

«INHIBIDORES DE LA MAO-B»

La enzima MAO-B – Mono Amino Oxidasa tipo B – se sintetiza en las células de glía y en las neuronas serotoninérgicas, pero, sorprendentemente, no en las neuronas dopaminérgicas].

Selegilina [heterónimo: L-deprenilo].- Es un inhibidor selectivo de la isoenzima tipo B de la Mono Amino Oxidasa (MAO-B). Carece de los efectos que resultan de la inhibición inespecífica característica de los IMAOs usados para el tratamiento de la depresión. La Selegilina se asocia con Levodopa al objeto de reducir su metabolización en tejidos periféricos. Selegilina se metaboliza hasta anfetamina, razón por la que causa excitación, ansiedad e insomnio en algunos pacientes.

Rasagilina.- Es otro inhibidor de la MAO-B, similar a la Selegilina.

Algunos estudios clínicos recientes muestran una mejor tolerancia, además de un efecto modesto retrasando la progresión de la enfermedad.

AMANTADINA

Introducido inicialmente en terapéutica como antiviral, su acción en la enfermedad de Parkinson se descubrió accidentalmente en el año 1969. No hay consenso acerca de su mecanismo de acción. Su uso en la enfermedad de Parkinson es hoy día muy restringido.

Amantadina es un agonista dopaminérgico, pero con algo de actividad antimuscarínica, y antagonista del receptor NMDA (N-Metil-D-Aspartato).

Zaragoza, a 11 de noviembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

FARMACIA LAS FUENTES

ZARAGOZA

Imagen microscópica de tejido cardíaco proveniente de la necropsia de un paciente con melanoma que desarrolló un miocardiopatía mortal. Se observan células T (puntos azules) invadiendo y destruyendo fibras musculares cardíacas.

Los «inhibidores de PDL-1», también conocidos como «inhibidores de checkpoint» representan una esperanzadora estrategia farmacológica contra el cáncer. La experiencia clínica es, hasta ahora, muy limitada. Sin embargo, alrededor del 1% de los pacientes tratados han experimentado efectos tóxicos de tipo cardíaco que son una extensión indeseada del propio mecanismo de acción de estos fármacos, la activación del sistema inmunitario en su lucha contra el cáncer. Como se muestra en la fotografía, las células T (derivadas de los linfocitos T) se inmiscuyen en el tejido cardíaco destruyendo las fibras musculares. Se han notificado varias muertes por esta causa.

La yatrogenia de estos «inhibidores del checkpoint» aumenta cuando se toman dos medicamentos del mismo grupo simultáneamente.

Estos hallazgos se han publicado en la revista The New England Journal of Medicine, en un trabajo dirigido por Javid J. Moslehi, experto en cardiología y oncología en Vanderbilt School of Medicine.

La inmunoterapia no es, al menos por ahora, el talón de Aquiles del cáncer. Esta estrategia terapéutica funciona en algunos pacientes y tipos de cáncer.

Aun cuando los «inhibidores de checkpoint» se han autorizado para seis tipos de cáncer, se usan para otros muchos. Además, es común su asociación con otros medicamentos (quimioterapia clásica) para conseguir mejores respuestas clínicas.

Los casos comunicados de cardiotoxicidad son un inconveniente, pero no deben invalidar la investigación en este campo. Estos fármacos continúan ofreciendo un potencial anticanceroso poco frecuente.

Hasta ahora se han autorizado cuatro «inhibidores de checkpoint»: Ipilimumab (Yervoy®), Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab (Keytruda®) y Atezolizumab (Tecentriq®).

Cuando se administran estos anticuerpos monoclonales se realizan pruebas de función cardíaca con el fin de anticiparse hasta donde sea posible a la potencial toxicidad cardíaca. Cuando se manifiesta cardiotoxicidad se instaura tratamiento con corticosteroides, aprovechando su capacidad de reprimir la respuesta inmunitaria.

Conforme aumenta el número de pacientes tratados con estos medicamentos, cabe prever que se comunicarán más casos de toxicidad cardíaca.

El primer «inhibidor del checkpoint» fue autorizado en el año 2011. Estos fármacos estimulan (sería mejor decir “des-reprimen”) a las células T para actuar contra las células cancerosas. [Muchos procesos neoplásicos inhiben el sistema inmunitario, una estrategia perniciosa que facilita su crecimiento]. Pero, en ocasiones, la reacción es desmedida, y las células T atacan a células de tejidos sanos. Se conocían estas reacciones sobre otros tejidos, tales como intestino, pulmón y glándula tiroides, pero no sobre el tejido cardíaco. Si bien se habían comunicado casos aislados de cardiotoxicidad en revistas médicas de poca influencia (bajo índice de impacto), esta es la primera vez que se publica un análisis exhaustivo, que incluye posibles causas, genéticas y/o virales (nunca encontradas), indagando en las bases de datos del fabricante (Bristol Myers Squibb) para detectar posibles casos no comunicados.

Los pacientes descritos en el artículo del Dr. Moslehi – una mujer de 65 años y un hombre de 63 – desarrollaron problemas cardíacos a las pocas semanas de la infusión intravenosa de dos «inhibidores de checkpoint» para tratamiento de melanomas. Ninguno tenía antecedentes de enfermedad cardíaca. Ambos pacientes terminaron falleciendo.

Los problemas cardíacos de la mujer debutaron con dolor torácico, disnea y fatiga. Ingresó en el hospital a los 12 días de haber recibido la primera inyección (infusión intravenosa) de los fármacos. La evolución de su cardiopatía condujo a miocarditis, miositis y arritmias. Al objeto de disminuir la inflamación muscular, sobre todo del miocardio, la paciente fue tratada con corticoides, pero el deterioro del corazón prosiguió irreversiblemente.

El caso del hombre fue posterior en el tiempo al de la mujer. Tras la experiencia adquirida con la paciente,  se optó por usar dosis muy elevadas de corticoides, pero el paciente, aun cuando sobrevivió algunos días más, terminó falleciendo.

Las autopsias revelaron que el sistema inmune reaccionó contra el propio corazón como si fuese un xenotrasplante.

El grupo de estudio analizó las bases de datos del fabricante de ambos medicamentos (Bristol Myers Squibb). El número de pacientes que habían sido tratados con Yervoy® (Ipilimumab) y Opdivo® (Nivolumab) fue de 20.594. Se habían registrado 18 casos de miocarditis yatrogénica, de los que 6 fallecieron por esta causa; de éstos, 5 se produjeron en pacientes que habían sido tratados conjuntamente con ambos fármacos.

Un grupo de expertos dirigido por Michael B. Atkins, representante del Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center, en Washington, se reunieron con ejecutivos de Bristol Myers Squibb en septiembre de 2016. Se acordó que los pacientes que vayan a recibir tratamiento con «inhibidores de checkpoint» hayan de someterse a electrocardiogramas, y hemogramas que incluyan la determinación de troponina, una proteína segregada por el miocardio dañado.

Los «inhibidores de checkpoint» son medicamentos trascendentes para muchos cánceres, si bien hasta ahora los ensayos se han centrado en el melanoma. Alrededor del 60% de los pacientes han de tratarse con ambos medicamentos (Ipilimumab y Nivolumab); y prácticamente se consiguen en todos los casos supervivencias prolongadas.

Antes de la existencia de estos «inhibidores de checkpoint» la supervivencia de los pacientes con melanoma era de seis a nueve meses; y menos de un 10% lograban sobrevivían dos años. La preocupación actual es conseguir que estos valiosos fármacos se puedan usar en condiciones fiables.

Algunas experiencias demuestran que es posible evitar que los pacientes desarrollen cardiopatías si se actúa con prontitud para desactivar el proceso inflamatorio derivado de la reacción de las células T contra los propios músculos del paciente, principalmente contra el miocardio.

Sin embargo, la actividad antiinflamatoria de los corticosteroides media a través de la inactivación de la respuesta inmune; y esto contrarresta el efecto terapéutico inherente a los «inhibidores del checkpoint».

Es pues necesario hallar algún marcador que haga posible discernir aquellos pacientes con elevada probabilidad de desarrollar cardiopatías con los «inhibidores de checkpoint». Pero, por ahora la única opción es monitorizar cuidadosamente los parámetros básicos de función cardíaca, incluyendo la troponina, muy especialmente cuando se recibe un tratamiento conjunto con Ipilimumab y Nivolumab.

Zaragoza, 9 de noviembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

FARMACIA LAS FUENTES

ZARAGOZA

(texto completo en: www.info-farmacia.com)

Alrededor de 970 millones de personas son hipertensas; y aproximadamente 170 millones tienen diabetes tipo 2 diagnosticada. Ambas condiciones (hipertensión y diabetes tipo 2) predisponen a sufrir accidentes cardiovasculares y nefropatías.

Consecuentemente, la prevención y el tratamiento de la hipertensión y la diabetes tipo 2 constituyen una prioridad de cualquier programa de salud.

Ciñéndonos al tratamiento farmacológico de la hipertensión, existen distintos tipos de medicamentos. Uno de estos grupos farmacológicos son los «antagonistas del receptor para la angiotensina-II», siendo Irbesartán uno de los medicamentos de esta clase. De hecho, Irbesartán representa una excelente opción para el tratamiento de pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y nefropatía.

Irbesartán es un antagonista no-peptídico del receptor para la angiotensina-II. En estudios farmacodinámicos, Irbesartán bloquea el efecto presor de la angiotensina-II. Además, Irbesartán disminuye la masa del ventrículo izquierdo, mejora la elasticidad arterial, y disminuye la inflamación del endotelio vascular.

Irbesartán disminuye la proteinuria (indicador del fallo renal); y lo consigue de manera más eficiente que dosis de «bloqueantes de los canales lentos del calcio» con los que se logra una reducción similar de la presión arterial (estudios con Amlodipino). Así pues, el efecto protector de la función renal logrado con Irbesartán no es enteramente achacable a la disminución de la presión arterial.

EFECTOS DE IRBESARTÁN SOBRE LA FUNCIÓN VENTRICULAR

Irbesartán reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo (estudios comparativos frente al «bloqueante de los canales lentos del calcio» Amlodipino, y frente al «β-bloqueante» Atenolol).

Irbesartán reduce la dispersión del intervalo QT del electrocardiograma, de lo que cabe inferir eficacia frente a la fibrilación.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS «ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA»

Los primeros intentos de desarrollar moléculas «antagonistas del receptor de angiotensina-II» datan de comienzos de la década de 1970. Inicialmente se estdudiaron moléculas con estructura peptídica, tales como saralasina, sarcosina, «8-isoleucina-angiotensina-II». Éstos péptidos no se podían formular para administración oral porque el enlace peptídico es fácilmente hidrolizable en ambiente ácido del estómago; y, además, tenían actividad agonista parcial sobre el receptor de angiotensina. Ambas circunstancias hacían inviable su uso clínico.

A comienzos de la década de 1980 una serie de derivados con estructura «imidazol-5-acética» mostraban la capacidad de atenuar el efecto presor de la angiotensina en ratas. Dos estructuras, designadas S-8307 y S-8308, tenían elevada especificidad por el receptor, careciendo de actividad agonista parcial. La modificación estructural condujo a la síntesis de Losartán en el año 1995, el primer «antagonista del receptor de la angiotensina-II» (de sólito designado como ARA-II).

CONSIDERACIONES FARMACOCINÉTICAS

Irbesartán se absorbe de modo rápido y completo (biodisponibilidad del 60 al 80%), sin apenas acumulación tras dosis múltiples (1,9mg/L tras una dosis única de 150mg vs 2,0mg/L tras dosis múltiples de 150mg).

Existe una relación lineal entre la dosis administrada y C_MÁX o AUC (Area Under Curve).

La toma junto con alimento no modifica la biodisponibilidad.

Las concentraciones de equilibrio (steady-state) se alcanzan a los tres días en un régimen de dosis múltiples ajustado a una posología de una única dosis diaria.

Se une extensamente a proteínas plasmáticas (≥90%).

El Volumen Aparente de Distribución (V_D) se halla en el rango 53-93L.

Irbesartán se metaboliza en el hígado (conjugación con ácido glucurónico y oxidación). Se han detectado hasta 9 metabolitos, carentes de actividad farmacológica. Los metabolitos y el Irbesartán sin metabolizar se eliminan en bilis, heces y orina

Los siguientes parámetros se han obtenido en estudios llevados a cabo en voluntarios sanos: Aclaramiento plasmático ≈ 9-11 L/hora; aclaramiento renal ≈0,18 L/hora; y T_1/2 = 11-16 horas.

No se precisa modificación de la posología en pacientes añosos, ni en caso de insuficiencia renal y/o hepática.

EFECTOS ADVERSOS.

Los efectos adversos notificados con Irbesartán fueron similares a los observados con otros fármacos de su mismo grupo farmacológico («antagonistas del receptor de angiotensina-II»). Además no se observaron diferencias en el patrón de efectos adversos cuando Irbesartán se prescribió para tratamiento de la hipertensión y cuando se usó en pacientes con nefropatía diabética.

Los efectos adversos con una incidencia ≥1%, y superior a la observada en el grupo placebo durante los estudios clínicos fase 3, incluyen: diarrea, dispepsia (ardor), fatiga, hipotensión ortostática, modestos incrementos de la creatinina en suero y del nitrógeno en orina, cefalea y vértigo. Cuando se prescribe para la hipertensión asociada a nefropatía diabética se puede producir hiperpotasemia.

La incidencia de tos (un efecto común con los «inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina») es incidental con los «antagonistas del receptor de angiotensina-II». La explicación bioquímica radica en la inhibición de la hidrólisis de bradicinina (un péptido que aumenta la permeabilidad capilar y es factor desencadenante de tos) por los «inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina»

El porcentaje de pacientes que abandonaron los estudios clínicos debido a intolerancia a efectos adversos fue similar en los grupos de estudio (tratados con Irbesartán) y placebo.

POSOLOGÍA DE IRBESARTÁN

El fármaco está autorizado en la mayoría de los países desde el año 2008 para el tratamiento de la hipertensión esencial (150mg q.d.) o asociada, o no, a nefropatía por diabetes tipo 2 (300mg q.d.). [q.d.: quaque in die, una vez al día].

Irbesartán se puede tomar en ayunas o junto con alimento (no se afecta la biodisponibilidad, véase bajo epígrafe «Consideraciones farmacocinéticas»).

La administración de Irbesartán (y cualquier «antagonista del receptor de angiotensina-II») está contraindicado durante el embarazo, debido a los efectos teratógenos observados con los «inhibidores del enzima de conversión de angiotensina», con el argumento de la proximidad del mecanismo de acción de ambos grupos farmacológicos.

CONSIDERACIONES FINALES

Se estima que casi mil millones de personas, aproximadamente una séptima parte de la población mundial, son hipertensas. Existe una relación claramente demostrada entre hipertensión, accidentes cardiovasculares y enfermedad renal. El objetivo es lograr una presión sanguínea <140/90 mm Hg en la población general; y de 130/80 mm Hg en pacientes diabéticos y/o con enfermedad renal crónica.

Todos los grupos farmacológicos antihipertensivos tienen una eficacia similar. Sin embargo, existen matices. Y así, los «antagonistas del receptor de angiotensina-II», tales como el Irbesartán, están especialmente indicados en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y nefropatía; así como en post-infartados y/o con fibrilación atrial. Recuérdese que Irbesartán reduce la hipertrofia ventricular izquierda más allá de lo esperable por la disminución de la presión arterial.

Las dosis recomendadas de Irbesartán varían de 150 a 300 mg q.d. (excepto en pacientes japoneses en los que las dosis recomendadas se hallan en el rango de 50 a 200 mg q.d.). Por otra parte, las personas de raza negra responden peor al Irbesartán, siguiendo el patrón observado con el resto de los medicamentos del grupo («antagonistas del receptor de angiotensina-II»).

En España y otros muchos países se han comercializado asociaciones de Irbesartán con Hidroclorotiazida en dos combinaciones de dosis (150/12,5 mg, y 300/25mg), para los pacientes que no consiguen normalizar  su presión arterial con Irbesartán en régimen de monoterapia.

Las guías clínicas de hipertensión y diabetes recomiendan usar «inhibidores del enzima de conversión de angiotensina» y «antagonistas del receptor de angiotensina».

La American Diabetes Association recomienda de modo específico prescribir «antagonistas del receptor de angiotensina-II» en pacientes con macroalbuminuria e insuficiencia renal; e «inhibidores del enzima de conversión» o «antagonistas del receptor de angiotensina-II» en pacientes con microalbuminuria.

Resumiendo: Irbesartán es un excelente medicamento para tratamiento de la hipertensión, incluyendo a pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía.

Los demás principios activos comercializados en España (noviembre 2016) pertenecientes a la clase farmacológica de los «antagonistas del receptor de angiotensina-II» son los siguientes: Candesartán, Eprosartán, Losartán, Olmesartán medoxomilo, Telmisartán y Valsartán.

Zaragoza, a 31 de octubre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

FARMACIA LAS FUENTES

ZARAGOZA

(texto completo en: www.info-farmacia.com)

Cada año nacen entre 20.000 y 40.000 niños con infección por citomegalovirus, y alrededor del 20% de ellos padecen discapacidades de por vida, tales como sordera, microcefalia, déficits intelectuales y alteraciones visuales (inflamación de la retina). No existe vacuna, ni tratamiento específico.

La infección por citomegalovirus es la más común de todas las infecciones virales congénitas; y la principal causa no-genética de hipoacusia y sordera en niños.

Considérese que el número de infecciones por el virus Zika no llega al millar. Sin embargo, la atención mediática, incluso médica, se centra en este virus exótico, dejando de lado el más frecuente citomegalovirus, con potenciales graves consecuencias para los recién nacidos de madres que se han infectado con el virus durante la gestación. El riesgo de transmisión materno-fetal es mayor durante el tercer trimestre del embarazo (40-70%), pero los riesgos para el feto son mayores si el contagio al feto se produce durante el primer trimestre, cuando el riesgo es porcentualmente menor (30-40%).

Los riesgos para los recién nacidos infectados por citomegalovirus incluyen: pérdida de audición (el más frecuente), retinitis con pérdida de visión, déficits intelectuales, microcefalia, pérdida de coordinación, debilidad muscular e incluso convulsiones.

El citomegalovirus pertenece a la familia de los virus herpes. Se transmite por contacto con la saliva y la orina de infectados. El contagio de las mujeres embarazadas se produce por el contacto con otros niños pequeños y sus pañales. Para una madre es muy difícil que pueda evitar el contagio de un niño infectado que se halla a su cuidado.

Prácticamente un tercio de todos los niños menores de 5 años han contraído la infección; y más de la mitad de todos los adultos hacia la cuarta década de la vida. El virus puede permanecer latente o, a lo sumo, causar un cuadro clínico leve que suele confundirse con un proceso gripal. Sin embargo la infección por citomegalovirus de los fetos tiene consecuencias muy graves.

Se debería hacer hincapié que las embarazadas extremaran las precauciones higiénicas, con normas tales como no compartir utensilios con sus hijos pequeños o lavarse las manos tras cada cambio de pañal. Sin embargo, a pocas mujeres gestantes se les aconseja sobre la importancia de las normas básicas de higiene cuando tienen a su cuidado niños pequeños. Pocos ginecólogos y obstetras informan a las embarazadas acerca del riesgo de infección por citomegalovirus.

Por extraño que pueda parecer, no hay acuerdo acerca de la conveniencia de informar a las embarazadas acerca de los riesgos de infección por citomegalovirus. De hecho, hay una corriente de opinión tendente a no alarmar demasiado a las futuras madres en lo tocante a los riesgos de su maternidad, sobre todo porque poco puede hacerse frente al virus más allá de disminuir ligeramente las posibilidades de contagio, aún más si la embarazada ha de atender a otros niños muy pequeños. Se ha escrito al principio del artículo: no existe vacuna, ni tratamiento específico para la infección por citomegalovirus.

La opinión de otros obstetras y ginecólogos es discrepante, declarándose favorables a informar y educar a las embarazadas, única estrategia que se ha mostrado eficaz para prevenir graves consecuencias, desde aborto (muerte intrauterina) a dar a luz un niño con graves discapacidades, la más común hipoacusia parcial o total (sordera).

Un estudio epidemiológico realizado en Francia evidenció que tan solo cinco minutos de información sobre citomegalovirus a las futuras madres redujo de un modo apreciable el número de infecciones; y que la entrega de un sencillo manual de higiene disminuyó la incidencia de infecciones desde un 41,7% hasta un 5,9%. Estos datos, además del sentido común, deberían ser suficientes para avalar la utilidad de informar a las embarazadas. No obstante, algunas normas pueden parecer exageradas. Así, habría que evitar por ejemplo que las madres besasen a sus hijos pequeños en la boca, una importante vía de transmisión del virus.

En muchos países se realizan serologías a las embarazadas que incluyen la detección de citomegalovirus. Sin embargo, no siempre se informa, porque no hay mucho que hacer. Las secuelas de la infección en los recién nacidos solo son perceptibles al cabo de semanas, incluso años, del parto. Una situación habitual es la de un parto normal, en la que el niño supera sin problemas el test de Apgar, pero a los seis meses de vida aproximadamente comienza a mostrar problemas de audición.

Algunos expertos proponen realizar una serología a las tres semanas del alumbramiento con objeto de determinar una posible infección por citomegalovirus. Si el resultado es positivo para el virus, se les somete a pruebas de visión, audición y a resonancia magnética cerebral, valorándose la conveniencia de un tratamiento antiviral.

La detección del citomegalovirus se realiza en orina, saliva, sangre u otros tejidos en la 2ª o 3ª semana de vida. Los análisis más allá de la 3ª semana de vida no permiten saber si la infección se contrajo en estadio fetal o bien es una infección adquirida durante o después del parto.

Los títulos de IgG en sangre fetal no son indicativos de la infección fetal, porque éstos pueden provenir de la sangre materna, ya que atraviesan la barrera placentaria. Sin embargo, los anticuerpos IgM anti-citomegalovirus en el recién nacido son indicativos de infección congénita, porque éstos no atraviesan la placenta.

No se sabe por qué el citomegalovirus causa pérdida irreversible de audición. Todo lo que hoy puede hacerse es detectarlo prontamente para evitar problemas ulteriores en el habla y el aprendizaje.

Un estudio publicado en la revista The New England Journal of Medicine descubrió que el tratamiento de los recién nacidos con infección por citomegalovirus que recibían un tratamiento durante seis meses con Valganciclovir, un fármaco antiviral, tenían una menor pérdida de audición en relación al grupo que solo era tratado durante seis semanas. El tratamiento solo es aplicable a los recién nacidos que muestran déficits auditivos al nacer, pero no en los que, aun siendo citomegalovirus-positivos, no padecen problemas auditivos. En éstos, hay que contrapesar los efectos adversos del Valganciclovir frente a un riesgo impredecible de alteraciones auditivas a medio o largo plazo.

Zaragoza, a 28 de octubre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

FARMACIA LAS FUENTES

ZARAGOZA

Una hormona, irisina, de la que se tiene conocimiento no hace demasiado tiempo, convierte la denominada «grasa blanca», metabólicamente inerte, en «grasa parda», más activa desde un punto de vista metabólico. Esta hormona, irisina, se segrega durante el ejercicio físico.

Irisina, nombre derivado de la diosa griega Iris[1], fue descubierta por investigadores de la Universidad de Harvard, Massachusetts, Estados Unidos, en el año 2012. Se aisló de músculos de ratones a los que se obligaba a realizar ejercicio físico. Este interesante hallazgo se dio a conocer en la revista Nature.

En los ratones, la irisina se produce en los músculos activos, distribuyéndose a través de la sangre a otros tejidos corporales, de preferencia al tejido adiposo. La hormona da lugar a que los adipocitos, normalmente de aspecto blanquecino («grasa blanca»), tornen a color marrón («grasa parda»). Esta grasa, de aspecto más oscuro, es más activa metabólicamente, respondiendo mejor a la acción de la hormona pancreática insulina. La mayor sensibilidad del esta «grasa parda» a la acción de la insulina disminuye el riesgo de diabetes tipo 2.

Las crías de muchas especies animales, también los recién nacidos humanos, tienen abundante «grasa parda». Ésta se pierde al crecer, conservándose muy poca en el estado adulto. Tal vez la cantidad de «grasa parda» en el estado adulto determine las diferencias en la tendencia a ganar peso. El cociente «grasa blanca vs grasa parda» determina la tendencia a la ganancia ponderal. Recuérdese, la «grasa parda» se metaboliza más rápidamente que la «grasa blanca».

Un estudio realizado en el año 2012 mostró que cuando se inyectaba irisina a ratones, se observaba la conversión de «grasa blanca» en «grasa parda»; y los roedores parecían estar protegidos frente a la obesidad aun cuando se alimentasen con una dieta hiper-calórica enriquecida en grasas.

Durante algún tiempo se cuestionaba que el hallazgo en roedores se pudiera extrapolar a los humanos. Incluso, se dudaba que la hormona irisina se sintetizase en los músculos humanos durante la actividad física.

El mismo grupo de investigación que aisló irisina en roedores, acaba de publicar un estudio en Cell Metabolism, dando cuenta que la hormona también se sintetiza en humanos; y los niveles de hormona son mucho más elevados en personas que realizan actividad física en relación a las que tienen hábitos sedentarios.

En agosto (2016) investigadores de la Universidad de Florida, Estados Unidos publicaron un nuevo estudio en la revista American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism. Para realizar este estudio los autores obtuvieron «grasa blanca» de mastectomías por cáncer de mama; y «grasa parda» a partir de nefrectomías por carcinomas renales. [La escasa «grasa parda» del organismo adulto suele localizarse alrededor de los riñones].

Se estudió la acción de la hormona irisina sobre adipocitos en cultivo, y sobre tejido adiposo subcutáneo. Así mismo se ensayó el efecto de la irisina sobre la adipogénesis y osteogénesis.

Se usaron alícuotas de «grasa blanca» subcutánea y «grasa parda» peri-renal para desentrañar las vías metabólicas que activa la irisina. Se detectaron varias proteínas en esta ruta de señalización celular: MAPK (Mitogen Activated Protein Kinases), ERK (Extracellular signal Regulated protein Kinases), STAT3  (STeroidogenic Acute Regulated), y UCP1 (UnCoupling Protein 1). Se investigaron los genes involucrados en esta ruta de señalización celular.

La mayor actividad metabólica desencadenada por la secreción de irisina se evidenció por el incremento de la termogénesis en un valor de 5nmol/L. [1nmol = 10^-9 mol].

Cuando se contrae un músculo esquelético (como sucede durante el ejercicio físico), libera a la circulación varias hormonas denominadas genéricamente mioquinas. En estas condiciones se podría considerar el músculo esquelético como un órgano endocrino. Como tal segrega una prostaglandina, PGC1α, que inicia una cascada de activación molecular que conduce a la síntesis final de irisina. Ésta actúa sobre el sistema nervioso activando la proliferación y diferenciación neuronal; así como sobre el tejido adiposo inerte («grasa blanca») incrementando la actividad mitocondrial, el consiguiente consumo de O₂ y la termogénesis. Estos cambios metabólicos hace que los adipocitos se oscurezcan, formándose la denominada «grasa parda», metabólicamente más activa que la «grasa blanca». La irisina también da lugar a la des-represión de ciertos genes con los cambios fenotípicos subsiguientes. Desde un punto de vista conceptual la irisina se ha convertido en una teórica diana farmacológica para patologías tan diversas como diabetes y enfermedades neurodegenerativas tales como la demencia de alzhéimer y la parálisis agitante de parkinson.

La grasa peri-renal se mostró refractaria a la acción de la irisina.

Por otra parte, la irisina inhibe la diferenciación adipogénica, al mismo tiempo que promueve la diferenciación osteogénica (las células grasas cambian su patrón de diferenciación formándose nuevos osteocitos en lugar de adipocitos). Estas observaciones son teóricamente atractivos por su potencial utilidad en el tratamiento de la obesidad y en la osteosíntesis asociada al ejercicio físico.

En palabras de Li-Jun Yang, autor senior del estudio, el trabajo presentado ayuda a comprender, a escala celular, cómo el ejercicio físico nos hace más saludables. [El estudio se llevó a cabo sin financiación externa].

No obstante hay que tener presente que se trata de un estudio a escala celular y los resultados no se pueden, ni deben, extrapolar a un organismo completo. Numerosos estudios epidemiológicos han mostrado de manera indubitada que el ejercicio físico no es suficiente para lograr una sustancial reducción ponderal. Hoy por hoy queda muy alejada la posibilidad de usar irisina, o algún sosia de la hormona, con propósitos médicos.

Nadie pone en duda que el ejercicio físico moderado es saludable. Estos trabajos arrojan luz acerca de los mecanismos moleculares en que subyace tal afirmación.

[1] La diosa alada Iris, en la mitología griega es, junto con Hermes, un mensajero de los dioses. Esposa de Zephyrus, dios del viento del oeste (viento ábrego). Se decía que viajaba en el arcoíris llevando mensajes a los mortales. La diosa griega Iris se transmutó en la versión romana Arcus. De ahí el término arcoíris.

Zaragoza, a 22 de octubre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

FARMACIA LAS FUENTES

ZARAGOZA

(consulte el texto completo en www.info-farmacia.com)

La diferencia de color entre la leche y su derivado, la mantequilla, es debido al mayor contenido de grasa de ésta en relación a aquélla.

Las vacas se alimentan de hierba, pero también de flores, ricas en β-caroteno, un pigmento amarillo. Este pigmento se acumula en la grasa y la leche. La leche de vaca está compuesta mayoritariamente por agua, con un 3% aproximadamente de grasa. La nata tiene un porcentaje de grasa de entre el 30 y el 40%; y el contenido de grasa de la mantequilla llega al 80%.

Los glóbulos de grasa suspendidos en la leche y la nata están rodeados por una fina membrana que oculta el pigmento amarillo. La luz se refleja en los glóbulos de grasa, de tal suerte que la leche (y la nata) parecen blancas.

Durante el proceso de fabricación de la mantequilla, se centrifuga la leche, bien manualmente o por procedimientos automatizados. Este centrifugado rompe los glóbulos de grasa que sobrenadan en la leche entera o la nata. De esta manera el β-caroteno queda liberado de los glóbulos. Una vez separado el suero (sobrenadante del proceso de centrifugación) el producto resultante, la mantequilla, tiene color amarillento.

Sin embargo la mantequilla preparada a partir de la leche de otras hembras animales (oveja, cabra) es blanca. En estos animales el β-caroteno se transforma en vitamina A, incolora.

De un modo natural, la mantequilla obtenida de las vacas que pastan libremente durante el verano es más amarillenta que la obtenida cuando pastan en los prados de invierno. Durante los meses invernales, apenas hay flores y el contenido de β-carotenos en la ingesta de las vacas es muy bajo. No obstante, las industrias lácteas solventan este asunto, bien congelando la mantequilla del verano, o añadiendo aditivos que mantengan la uniformidad de color durante todo el año.

Las mantequillas menos coloreadas suelen obtenerse de vacas que raramente pastan en los prados, alimentándose en los establos con forraje.

La mantequilla llegó a Europa con las tribus bárbaras (en su sentido original, de extranjeros), no formando parte de la dieta habitual de los habitantes de Grecia y Roma. Solo a partir del siglo XV entró a formar parte de la alimentación habitual de los países europeos en su conjunto.

Cuando era niño mi merienda solía ser una rebanada de pan con mantequilla y azúcar espolvoreado. Cuando llegaba la primavera, la mantequilla iba adquiriendo ese color amarillento que tanto me gustaba, que ahora asocio con borrosos a la par que imborrables recuerdos, otro oxímoron de la propia existencia.

Las industrias lecheras suelen añadir achiote, extraído de las semillas de un árbol (botánicamente: Bixa Orellana) de las regiones tropicales de Centroamérica y Sudamérica. Estas semillas pulverizadas se usan para colorear tanto la mantequilla como algunos tipos de queso (vg, Gouda holandés).

Según expertos, el color de los alimentos y nuestros primeros recuerdos, son determinantes para el sentido de gusto.

Zaragoza, a 20 de octubre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

FARMACIA LAS FUENTES

ZARAGOZA

(Consultar el texto completo en: www.info-farmacia.com)

Las vacunas meningocócicas se usan para la inmunización activa contra Neisseria meningitides, agente causal de la enfermedad meningocócica, que se manifiesta clínicamente como meningitis, septicemia o ambas simultáneamente. Con mucha menor frecuencia se presenta como poli-artritis, pericarditis, neumonitis e infecciones genitourinarias.

En el año 1887 Weichselbaum identificó por primera vez el meningococo en el fluido cerebroespinal de un paciente con meningitis (estudios microscópicos).

Las primeras epidemias de meningitis meningocócica descritas en la literatura científica se produjeron en Ginebra (Confederación Helvética) de 1805; y casi a la vez, al otro lado del Atlántico, en New Bedford, Massachusetts, Estados Unidos, en 1806. Naturalmente, se produjeron muchas más.

Hacia 1900 se describieron diversos brotes epidémicos en los países del Sahel, que acabaron delimitando el denominado «cinturón africano de la meningitis».

En aquella época los brotes de meningitis eran relativamente frecuentes en los acuartelamientos, orfanatos, prisiones y, en general, en lugares donde el hacinamiento y la ausencia de higiene eran la norma.

Antes de la Gran Guerra (Primera Guerra Mundial) el único tratamiento aplicado era la sueroterapia. A partir de 1937, se comenzaron a usar sulfonamidas (apocopadas como sulfamidas), sustituidas por los antibióticos a partir de su introducción en terapéutica a mediados de la década de 1940. Las primeras vacunas (frente al serotipo[1] C del meningococo) comenzaron a usarse durante la década de 1960.

Antes del inicio de la sueroterapia como tratamiento de la meningitis en 1913, la mortandad de la meningitis meningocócica era de aproximadamente 75% (3 de cada 4 enfermos). Hoy día sigue siendo elevada para los estándares actuales, entre un 10 y un 15%. Las secuelas permanentes entre los supervivientes de la infección son importantes y graves, incluyendo sordera, amputaciones de miembros, alteraciones visuales, déficits cognitivos, retraso mental, graves deficiencias motoras, y alteraciones psiquiátricas.

Neisseria meningitides es una bacteria Gram[2] negativa de la que se han identificado varios serotipos; el serotipo A, C y W135 son responsables de la mayoría de los casos de meningitis en el África subsahariana («cinturón africano de la meningitis»[3]): los serotipos B y C son los más comunes en Europa y Norteamérica. En Centro y Suramérica cada región tiene un particular patrón de serotipos. Los casos de meningitis serotipo C han disminuido drásticamente en los países desarrollados tras la introducción protocolizada de la vacunación desde mediados de la década de 1960.

La enfermedad meningocócica es más común en dos fases de la vida: niños de menos de 5 años, y adolescentes. El porcentaje de portadores humanos asintomáticos oscila entre 10 y 25%, según los estudios y las poblaciones consideradas.

Neisseria meningitides se acantona en la región nasofaríngea. Ocasionalmente la bacteria atraviesa la mucosa y penetra en el torrente sanguíneo, desarrollándose un grave cuadro clínico que puede derivar en shock y fallo multi-orgánico. Llegados a este punto la mortalidad es elevada. Los signos y síntomas iniciales de la enfermedad meningocócica comienzan siendo relativamente inespecíficos (fiebre elevada, vómito, malestar y letargia); seguidos por signos patognomónicos (cefalea intensa, signo de Brudzinski – rigidez del cuello -, y fotofobia). Otros signos solo aparecen en la forma septicémica de la meningitis (así sucede con las petequias o púrpura tromocitopénica), mientas la forma meningocócica da lugar a vasculitis.

La mortalidad se incrementa con la gravedad de la sintomatología. Es pues fundamental la pronta instauración de un tratamiento eficaz. No obstante, la versión de la enfermedad meningocócica que da lugar a inflamación de las meninges (meningitis) tiene menor mortalidad que la forma septicémica.

Las vacunas anti-meningocócicas (vacunas contra las infecciones por Neisseria meningitides) contienen preparaciones de polisacáridos (que actúan como antígenos). Pueden ser monovalentes o polivalentes, según sean específicas para un serotipo específico de Neisseria meningitides, o varios serotipos. Los polisacáridos de Neisseria meningitides muestran baja inmunogenicidad (escasa capacidad para desencadenar la respuesta inmunitaria) por lo que se asocian con un transportador (carrier) para aumentar su potencial inmunogénico. Los transportadores usados habitualmente son la toxina diftérica CRM₁₉₇ o la toxina del tétanos (ambas inactivadas). Desde hace años se dispone de vacunas efectivas contra los serotipos más habituales de Neisseria meningitides (A, C, W135 e Y). Sin embargo, la baja inmunogenicidad del serotipo B de Neisseria meningitides imposibilitó hasta muy recientemente el desarrollo de una vacuna específica. Finalmente se ha conseguido formular una vacuna contra el serotipo B, comercializándose con el nombre registrado de Bexero® (véase información específica sobre esta preparación más adelante en este mismo texto).

En España la única vacuna contra Neisseria meningitides incluida en el calendario de vacunación (Comunidad de Aragón) es la vacuna monovalente contra el serotipo C, debiendo administrarse tres dosis, a los 2, 4 y 15 meses de edad.

En otras regiones hay diferencias. Así, en Madrid, se protocolizan 4 dosis, a los 2, 4, 12 meses; con una dosis de refuerzo a los 12 años.

He aquí otro ejemplo del sinsentido de la división de España en autonomías, en lugar de la organización en provincias, mucho más racional, menos costosa y más distributiva entre todos los ciudadanos, a semejanza de la que gozan en Francia.

La vacuna monovalente contra el serotipo C se inyecta por vía intramuscular, reservándose la inyección subcutánea para pacientes con hemofilia o trombocitopenia.

Los adultos que viajan a zonas con elevada prevalencia de enfermedad meningocócica deberían recibir la vacuna tetravalente (contra los serotipos A, C, W135 e Y), aun cuando hayan recibido las dosis contra el serotipo C en su país de origen. A título de ejemplo: todos los peregrinos a La Meca y Medina (Arabia Saudí) se les exige presentar el certificado de vacunación, o bien vacunarse antes de acceder a las ciudades santas del Islam.

En el año 2013 se autorizó en la Unión Europea una vacuna contra el meningococo B formulada con tres proteínas de Neisseria meningitides obtenidas por recombinación genética (NHBA, NadA, y fHbp), junto con vesículas de la membrana externa de la bacteria. Se administra por vía intramuscular según el siguiente esquema: 1ª dosis (2 meses de edad); 2ª dosis (a los 3 meses de edad); y 3ª dosis (a los 4 meses de edad). Se ha de inyectar una dosis de refuerzo a los dos años.

CUADRO CLÍNICO DE LA INFECCIÓN POR NEISSERIA MENINGITIDES SEROTIPO B.

La muerte puede sobrevenir en apenas 24 horas tras el inicio de los primeros síntomas, que suelen ser inespecíficos y comunes con muchas otras infecciones banales.

Alrededor del 20% de todos los que sobreviven a la meningitis serotipo B quedan con secuelas permanentes, tales como amputaciones de miembros o sordera irreversible.

BEXERO® (VACUNA CONTRA NEISSERIA MENINGITIDES TIPO B)

Es una jeringa precargada para inyección intramuscular formulada con 4 antígenos: fHbp, NadA, NHBA y PorA (PorA, localizada en vesículas de la membrana exterior de la bacteria). [fHbp: factor H binding protein; NadA: Neisserial adhesin A; NHBA: Neisserial Heparin Binding Antigen; PorA: Porina A]. [La jeringa precargada se puede inyectar por vía subcutánea en caso de hemofilia o trombocitopenia].

En la actualidad la prevalencia de meningitis en la mayoría de los países (excepto en el «cinturón africano de meningitis») es muy baja (0,5 a 5 casos por cada 100.000 habitantes). Esta baja prevalencia hace que no se puedan llevar a cabo extensos estudios a fin de valorar la eficacia de las vacunas. Es por ello que la autorización de la vacuna contra el serotipo B de Neisseria meningitides (Bexero®) se haya establecido mediante un ensayo de actividad bactericida en suero. Este ensayo está avalado por los estudios de correlación entre actividad bactericida sérica y prevención de contagio llevados en acuartelamientos durante el desarrollo de las vacunas contra los serotipos A, C y W135 hace más de 40 años.

Aun cuando GlaxoSmithKline comercializa la vacuna en la Unión Europea, Bexero® fue desarrollada por Novartis Vaccine & Diagnostics.

El objetivo era desarrollar una vacuna segura que otorgase inmunidad permanente a toda la población, con énfasis especial en niños, el mayor grupo de riesgo. Además la vacuna debería ser heteróloga para cubrir todos los sub-serotipos circulantes.

La vacuna finalmente desarrollada contiene 4 componentes, designándose por tanto como 4CMenB (4 Componentes de la vacuna Meningitis contra el serotipo B). De estos cuatro componentes dos están presentes como proteínas de fusión con otros dos antígenos identificados como GNA2091 y GNA1030: Neisseria adhesin (NadA), fHbp (factor H-binding protein) con GNA2091; NHBA (Neisseria Heparin-Binding Antigen) con GNA1030; y: OMV (Outer Membrane Vesicle) con NZ98/254 (cepa 254 aislada en 1998 en New Zeland).

Efectos secundarios de Bexero®

(Información recopilada de los ensayos clínicos)

• Dolor en el punto de inyección (≥83%).
• Mialgia (≥48%).
• Eritema (≥45%)
• Fatiga (≥35%).
• Cefalea (≥33%)
• Induración en el punto de inyección (≥28%)
• Náusea (≥18%)
• Artralgia (≥13%).

[1] Serotipo: cada una de las categorías en que se clasifica una determinada bacteria en función de su serología, determinada por un conjunto específico de antígenos, o bien de los anticuerpos fabricados contra ellos.

[2] Gram: técnica de tinción desarrollada por el bacteriólogo danés Hans Christian Joachim Gram (1853-1938). Las bacterias se clasifican en Gram positivas y Gram negativas, según fijen, o no, el colorante.

[3]  Los países que conforman el denominado cinturón africano de la meningitis son: Benín, Burkina Fasso (antiguo Alto Volta), Camerún, Chad, Costa de Marfil, Etiopía, Gana, Malí, Níger, Nigeria, República Centroafricana, República Democrática del Congo (antiguo Zaire) Sudán, Sudán del Sur y Togo.

Zaragoza, 17 de octubre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

FARMACIA LAS FUENTES

ZARAGOZA

Un reciente trabajo ha dado cuenta que un medicamento antihipertensivo del grupo de los «antagonistas de los ARA-II», de extensa utilización, Irbesartán, puede reducir la mortalidad en enfermos graves de paludismo (malaria) al disminuir la incidencia de hemorragias cerebrales.

Los experimentos se han realizado sobre animales experimentales (ratones), no pudiéndose extrapolar de un modo empírico los resultados a los humanos. El estudio se ha publicado en The Journal of Clinical Investigation.

Se estima que la incidencia anual de malaria es de 216 millones de personas, y la mortalidad de aproximadamente 400.000 personas, sobre todo niños afectados por malaria cerebral. La mortandad más elevada se produce en África.

Una característica patológica de la malaria cerebral es la adhesión de los hematíes infectados por las formas hemáticas de Plasmodium falciparum al endotelio vascular cerebral. Se altera la barrera endotelial produciéndose micro-hemorragias. Hoy día, no existen medicamentos que eviten o contrarresten este proceso, responsable de la mortandad asociada a la malaria cerebral.

El trabajo recién publicado ha demostrado que la adhesión de los eritrocitos infectados con plasmodios activa las β-cateninas.

Las cateninas son un conjunto de proteínas involucradas en la adhesión de células contiguas, proceso fundamental para la integridad de la capa endotelial que envuelve los vasos capilares.

Irbesartán, un antagonista del receptor para la angiotensina-II, prescrito de sólito para el control de la hipertensión, mantiene la integridad de las cateninas, protegiendo las células del endotelio frente a la agresión sufrida por la adhesión de los eritrocitos infectados por plasmodios.

El mecanismo es muy complejo, conociéndose solo los trazos gruesos. En última instancia, el antagonismo de receptor para la angiotensina-II (base de la acción antihipertensiva del Ibersartán) contrarresta la destrucción del “pegamento químico” que mantiene la adhesión de las células del endotelio vascular, evitando las micro-hemorragias, especialmente trascendentes en el cerebro, responsables a su vez de la muerte debida a malaria cerebral.

En el estudio referenciado, 82% de los ratones con malaria cerebral experimental tratados solo con el fármaco antimalárico Cloroquina terminaron muriendo, comparado con el 35% en el grupo que recibió conjuntamente Cloroquina e Irbesartán.

Irbesartán se vende a un costo aproximado de 4,50 dólares en Estados Unidos; y a 11 céntimos de dólar, las versiones genéricas fabricadas fundamentalmente en India. Un paciente con malaria cerebral solo requeriría unas pocas dosis. El tratamiento de Irbesartán para reducir la mortalidad por malaria cerebral tendría pues con coste insignificante.

Los autores del trabajo están buscando financiación para iniciar un estudio clínico con el que confirmar en humanos los hallazgos en animales de experimentación.

Zaragoza, 11 de octubre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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