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Los ensayos clínicos en amplios grupos de población han demostrado ser el mejor método empírico para evaluar la seguridad de los productos farmacéuticos.

Un estudio clínico con anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la infección covid-19 ha sido desarrollado por el laboratorio Eli Lilly, cofinanciado por el gobierno federal estadounidense a través de los National Institutes of Health. Este estudio se ha interrumpido debido a problemas de seguridad (potential safety concern, sic). Este tipo de tratamiento es similar al que recibió el Presidente D. Trump durante su ingreso hospitalario tras contagiarse por covid-19, si bien en su caso se utilizó una combinación de anticuerpos monoclonales del laboratorio Regeneron Pharmaceuticals.

Este contratiempo sigue al de la multinacional Johnson & Johnson que días atrás se vio impelida a interrumpir el estudio clínico fase 3 de su potencial vacuna por «enfermedad inexplicable» en uno de sus voluntarios; y un mes después de que la multinacional sueco-británica Astra-Zeneca frenara el ensayo clínico de su vacuna debido a que dos participantes del grupo de estudio desarrollaran mielitis transversa, una grave enfermedad neurológica. 

Sin embargo, los reguladores del estudio clínico de Astra-Zeneca de Brasil, India, Japón, Sudáfrica y Reino Unido permitieron su continuidad.

Mientras las interrupciones de los ensayos clínicos de nuevas vacunas es relativamente habitual, no lo es cuando se estudian nuevos tratamientos farmacológicos, sobre todo en pacientes gravemente enfermos.

El ensayo clínico [de Eli Lilly] designado con el acrónimo ACTIV–3 (Accelerating Covid-19 Therapeutic Interventions and Vaccines phase 3) se diseñó para ensayar anticuerpos monoclonales o combinaciones de éstos.

Este estudio es uno de los cuatro planificados por los National Institutes of Health a través de la Operation Warp Speed que si bien se pergeñó para estimular el desarrollo de vacunas contra covid-19, se ha ampliado a tratamientos farmacológicos contra la infección.

El estudio se lleva a cabo en hospitales seleccionados de todo el mundo.

Un ensayo clínico fase 2 (ACTIV-2), previo al actual, se diseñó para estudiar el anticuerpo monoclonal LY-CoV555, una IgG₁ contra la proteína S (de Spike) del SARS-CoV-2, que se aisló a partir de muestras de sangre de un paciente que se recuperó de la infección. El aislamiento se llevó a cabo en AbCellera Biologics, en Vancouver, Columbia Británica, Canadá, en colaboración con NIAID’ s Vaccine Research Laboratories, y Eli Lilly & Company, de Estados Unidos.

El anticuerpo LY-CoV555 (ahora ya sintetizado en laboratorio como anticuerpo monoclonal) se está estudiando también en pacientes ambulatorios con síntomas leves a moderados de covid-19 (estudio ACTIV-2). El comité evaluador (Data Safety Monitoring Board) analiza los resultados de ambos estudios clínicos [ACTIV-2 y ACTIV-3], remodelando transaccionalmente cada uno de ellos en función de los resultados que se obtienen del otro.

Un objetivo prioritario de ambos estudios es delimitar los grupos de pacientes que podrían obtener un mayor beneficio.

El estudio ACTIV-3 se planteó inicialmente con 300 voluntarios hospitalizados por covid-19 con menos de 13 días de evolución. Los participantes se distribuyeron aleatoriamente en dos grupos: brazo de estudio, tratado con una infusión intravenosa de LY-CoV555, y grupo placebo, cuyos participantes reciben una infusión de solución salina fisiológica, farmacológicamente inocua. Todos los pacientes (grupo de estudio y grupo placebo) reciben Remdesivir como tratamiento de base para el covid-19. Al cabo de 5 días de iniciado el ensayo se lleva a cabo una primera valoración clínica, basada fundamentalmente en la necesidad de oxígeno suplementario o ventilación mecánica. Además, el estado clínico de todos los participantes se monitorizará durante 90 días.

La primera evaluación (a los 5 días de instaurar el tratamiento) fue determinante para extender el estudio clínico a otros 700 participantes voluntarios, siguiendo los mismos criterios de inclusión de los 300 primeros. El punto final (end point) será la recuperación clínica a los 14 días del alta hospitalaria.

El investigador principal de ACTIV-3 es el danés Jens Lundgren, de la universidad de Copenhague y el Rigshospitalet.

Eli Lilly ha comenzado también a estudiar (estudio clínico fase 3 BLAZE-1) la combinación de dos anticuerpos monoclonales: LY-CoV555 y LY-CoV016, ambos dirigidos contra la proteína S del SARS-CoV-2, pero interaccionando con epÍtopos de la proteína S (de Spike). Se valorará la reducción de la carga viral y la consiguiente necesidad de hospitalización. Se prevé contar con 800 participantes voluntarios. El estudio se inició el 17 de junio; la primera valoración parcial de los resultados: 20 de septiembre; y la finalización (estimativa) se prevé el 15 de enero de 2021.

En los extensos ensayos clínicos fase 3, los efectos adversos no son infrecuentes, y no siempre existe una relación causal con el fármaco (o la vacuna) estudiada. Un comité de expertos confirmará la relación causal antes de reanudar el estudio ACTIV-3 y aceptar la inscripción de nuevos voluntarios.

El estudio de Eli Lilly se detuvo cuando un comité independiente de evaluación observó un estado clínico distinto en los participantes tratados con anticuerpos (grupo de estudio) en relación a los incluidos en el grupo placebo. Las diferencias clínicas habían traspasado el umbral predeterminado de seguridad establecido previamente. Los pacientes del grupo de estudio recibieron 7 gramos del anticuerpo LY-CoV555, una dosis diez veces mayor que la prevista por el laboratorio para el tratamiento de los pacientes con covid-19 en régimen ambulatorio.

Uno de los criterios para la interrupción de cualquier ensayo clínico es la futilidad, esto es, la consideración de que un tratamiento tiene muy pocas probabilidades de funcionar. Otro criterio para la interrupción es que los pacientes de uno de los grupos (al ser ensayo «doble-ciego» no se sabe cuál es el grupo de estudio y cuál el grupo placebo) empeore su estado de salud de manera indubitada.

El comité de expertos (Data and Safety Monitoring Board) que supervisa el ensayo dictaminará el próximo 26 de octubre (2020) si se debe continuar o interrumpir el estudio clínico.

Eli Lilly, junto con Regeneron Pharmaceuticals, investigan la utilización de anticuerpos monoclonales como potencial tratamiento contra covid-19. Es una estrategia distinta, pero complementaria, a la de los laboratorios que tratan de desarrollar potenciales vacunas.

La experiencia de los anticuerpos monoclonales de Regeneron Pharmaceuticals con el Presidente estadounidense D. Trump ha motivado a los dos laboratorios que desarrollan anticuerpos monoclonales (Eli Lilly y Regeneron Pharmaceuticals) a solicitar a la Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA) la autorización de sus productos usando alguna de las vías urgentes previstas en la legislación para los cuadros leves a moderados de covid-19.

El tratamiento con anticuerpos monoclonales se dirigiría a personas con sintomatología leve a moderada con objeto de controlar los síntomas antes de que su agravamiento comprometiese su supervivencia. Así pues, serían un tratamiento en el estadio temprano de la enfermedad.

Tal vez la selección de los pacientes a tratar con estos anticuerpos monoclonales sea fundamental para lograr los resultados óptimos. Quizás la administración a pacientes gravemente enfermos, lejos de lograr una mejoría, podrían incluso empeorar la situación clínica, activando la denominada «tormenta de citoquinas».

Zaragoza, a 16 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

1935: escolares británicos haciendo gárgaras para evitar la gripe (influenza)

La actual pandemia sobrecoge a la Humanidad pero, por suerte, en su peaje de muertos parece respetar de modo general a los niños. No siempre fue así. La muerte impresiona; la muerte infantil se nos torna ética y estéticamente insoportable, a tal punto que una norma no escrita entre los guionistas de películas de Hollywood rechaza mostrar la muerte infantil demasiado evidente o las escenas de niños moribundos.

Ninguna sociedad moralmente consolidada aceptaría que se recortara en recursos destinados a reducir la mortalidad infantil, desde la atención a niños prematuros al tratamiento de graves infecciones, enfermedades o discapacidades. Quienes hemos asistido al funeral de un niño conocemos la desazón de todos los presentes, con independencia del grado de parentesco, hecho que no sucede cuando quien fallece lo hace tras una vida plena, siguiendo el decurso de la existencia.

Alrededor del año 1800 una tercera parte de los niños no cumplía los cinco años; en algunos países la proporción todavía era peor, uno de cada dos. Cada mujer en esa época daba a luz un promedio de entre 5 y 7 hijos.

Hacia 1950 la situación había cambiado drásticamente: la mortalidad infantil (antes de los cinco años de vida) era inferior al 5% en Norteamérica, Europa, Australasia y algunos países de Sudamérica. La tasa reproductiva había disminuido a entre 2 y 4 hijos por mujer. Por primera vez en el siglo XX muchos padres no veían morir a un hijo en edad temprana. Sin embargo, el mundo quedó fracturado entre los países ricos y el resto, en los que la mortalidad infantil continuó siendo escandalosamente elevada.

En la actualidad (final de la segunda década del siglo XXI) la mortalidad infantil ha seguido disminuyendo, situándose en aproximadamente 1 de cada 200 (sobre todo prematuros) en Europa, Norteamérica y Australasia. Aunque con notables diferencias, la mortandad también se ha reducido en el resto del mundo, hasta valores entre el 1% y el 2%. Algunos ejemplos son paradigmáticos: China redujo la mortalidad infantil desde 1 de cada 3 niños nacidos vivos, a 1 de cada 100; en India y Kenia pasó del 25% al 5%; Tanzania la redujo del 40% al 5%. Las tasas de mortalidad en algunos de los países con índices más elevados son comparables a las existentes en Europa a mediados de la década de 1950.

En este año (2020) Perri Klass, pediatra, ha publicado el libro A Good Time to Be Born (Un buen tiempo para nacer). Podría parecer un cruel sarcasmo, pero, si lo vemos con perspectiva, es cierto. Los actuales padres del mundo desarrollado, y en cierta medida también aquellos de países con estándares socioeconómicos bajos, son probablemente los más afortunados de la Historia. Al menos en los países desarrollados, los padres pueden aspirar razonablemente a ver crecer a sus hijos; y que éstos entierren a sus progenitores.

A comienzos del siglo XX alrededor del 20% de los niños nacidos en países occidentales no llegaban a su quinto cumpleaños; situación mucho peor en siglos pasados.

Cuando la hija menor del novelista británico [Charles] Dickens, Dora (llamada así por la novia del personaje David Copperfield) murió de modo repentino en 1851 tras sufrir una crisis convulsiva, Dickens escribió a su esposa, Catherine, quien se hallaba en el balneario de Malvem, tomando una cura, en los siguientes términos « we can never expect to be exempt, as to our many children, from the afflictions of other parents» («nunca podremos estar exentos, como para nuestros muchos niños, de las aflicciones de otros padres»).

El mismo año, 1851, Charles Darwin viajó con su hija Annie, entonces de diez años, al mismo balneario que la esposa de Dickens. Trataba de buscar la curación de una enfermedad (¿escarlatina, tuberculosis?). Esmeró sus cuidados, de los que informaba regularmente a su esposa, Emma. En una de sus cartas describía cómo curaba a su hija con una esponja impregnada en vinagre. No fue suficiente; y dos días más tarde Charles Darwin dejó el desolador testimonio de su muerte: «se fue a su sueño final de la manera más tranquila, más dulce, a las 12 de hoy. Nuestra pobre y querida niña ha tenido una corta vida, pero confío que feliz; solo Dios sabe las miserias que le esperaban» («She went to her final sleep most tranquility, most sweetly at 12 O’clock today. Our poor and dear child has had a very short life but I trust happy, and God only knows what miseries have been in story for her»).

Aun cuando los ejemplos mencionados pertenecen a clases sociales elevadas, la verdadera tragedia se presentaba sobre todo en los suburbios pobres de las grandes ciudades emergentes. Surgieron grupos de ayuda altruista dedicados a educar a las madres en la atención a sus hijos recién nacidos, aconsejar acerca de la planificación familiar (entonces inexistente) y a la mejora de la salubridad de sus infraviviendas.

Ya en el año 1906, el médico británico George Newman publicó Infant Mortality: A Social Problem. En el libro se menciona la impresionante mortandad de niños neonatos en la Europa de la época, entre el 10% y el 30% no lograban llegar a su primer cumpleaños. Fue a partir de entonces cuando la tasa de mortalidad infantil formó parte del índice de desarrollo social, un parámetro usado por la Organización Mundial de la Salud. En la lucha por reducir la mortalidad infantil fue fundamental el desarrollo de las vacunas y los antibióticos, pero también los proyectos de ingeniería, los programas de salud pública, la mejora de la educación y el compromiso político para legislar con inteligencia y previsión a futuro.

Aun antes de que se dispusiese de antibióticos y vacunas, los programas de educación (muchas veces llevados a cabo puerta a puerta) enseñaban a las madres, mucho más jóvenes que en la actualidad, a prevenir contagios infecciosos y diarreas infantiles que mermaban la salud y, no pocas veces, ponían en riesgo la supervivencia (miles de niños muy pequeños morían por diarrea en países desarrollados). La mortalidad por diarrea continúa siendo un enorme problema en países pobres, donde más de un millón de niños menores de cinco años fallecen cada año por esta patología banal. Esta estrategia logró excelentes resultados, pero las discrepancias raciales, sociales y económicas condicionaron, y lo siguen haciendo, los resultados dispares en cuanto a la reducción de la mortalidad infantil.

La actual pandemia está enseñando muchas cosas, entre ellas que no es posible vivir sin asumir riesgos, sanitarios y de otro tipo. Hemos de mirar atrás, a la época de nuestros abuelos y bisabuelos para comprender que la existencia ha de sortear graves riesgos. Ellos confrontaron complejas situaciones (bélicas, sanitarias, económicas) con una sabiduría y humildad que parece faltarnos a nosotros, una sociedad inane, encogida sobre sí misma que espera agazapada y temerosa el final de la pandemia, sin reflexionar y ni realizar la más mínima autocrítica.

Zaragoza, a 14 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Corte tisular mostrando una glándula sebácea asociada a un folículo piloso

En las sociedades desarrolladas el acné afecta a entre el 80% y el 100% de las personas en algún momento a lo largo de sus vidas, sobre todo durante la pubertad y la adolescencia, lo que ha llevado a la creencia, incluso entre el estamento médico, que se trata de un proceso «normal» del desarrollo. El término acné deriva del griego latinizado acme que significa «flor de la vida», en referencia a que debutar durante esa la adolescencia.

Sin embargo, el acné también se presenta durante la adultez, estimándose una prevalencia del 5% entre las personas de más de 45 años. Tiene un impacto psicológico notable; pero también puede dejar escaras y causar artralgias e incluso fiebre moderada.

¿Qué es el acné?

Son lesiones que se desarrollan a partir de las glándulas sebáceas asociadas a folículos pilosos. Las lesiones aparecen en rostro, tórax, espalda y región ano-genital. [Las glándulas sebáceas también existen en la palma de las manos, pies, párpados, mucosas, prepucio y cérvix, pero en esas zonas no se asocian con folículos pilosos, por lo que no se presenta acné]. En la literatura se refiere a veces como glándula filosebácea a la asociación de una glándula sebácea con un folículo piloso.

Las glándulas sebáceas contienen células holocrinas que segregan triacilglicéridos (apocopado triglicéridos), ácidos grasos, cera, ésteres y esteroles, a los que globalmente no referimos con el término genérico de sebo. Las principales alteraciones asociadas con el acné incluyen:

• Engrosamiento del recubrimiento de los conductos secretores de las glándulas filosebáceas con subsiguiente obstrucción, dando lugar a comedones que pueden estar abiertos («puntos blancos»), o cerrados («puntos negros», debido a la oxidación de los ácidos grasos y la presencia de melanina).
• Incremento de la secreción de sebo (grasa endurecida).
• Proliferación de la bacteria Propionibacterium acnes, en el conducto secretor de la glándula sebácea.
• Respuesta inflamatoria alrededor de la glándula sebácea debido a la proliferación bacteriana.

Causas del acné.-

La principal es el efecto trópico de las hormonas androgénicas sobre las glándulas sebáceas, en ambos sexos.

En algunas mujeres con acné se produce una disminución de las globulinas en sangre a las que se unen las hormonas sexuales, incrementándose la concentración de testosterona libre en plasma. Este cambio en el balance hormonal también se observa durante el uso de contraceptivos orales (un factor desencadenante del acné). Los contraceptivos orales que contiene más de 50μg de etinilestradiol también empeoran el acné. Por el contrario, los estrógenos tienen un efecto contrario en muchachos prepuberales.

En casos muy raros, el acné es debido a hiperplasia adrenal congénita o tumores virilizantes.

La exacerbación premenstrual del acné se debe a la retención de fluidos (por inflamación del conducto de la glándula sebácea). El sudor también agrava [el acné] a través de un mecanismo similar.

Las dietas ricas en azúcares refinados y almidón, junto a alimentos como derivados lácteos, chocolate, frutos secos, bebidas gaseosas, café y especias contribuyen a empeorar los cuadros de acné.

El acné mejora de modo general con la luz solar.

Algunas sustancias son acneogénicas, desde cosméticos formulados con aceites comeidogénicos, al contacto con sustancias como los hidrocarburos halogenados, carbón, alquitrán y dicofano (más conocido como DDT).

Los corticosteroides, tópicos o sistémicos, potencian la queratinización de los conductos filosebáceos desencadenando o agravando el acné.

Los contraceptivos orales y los medicamentos antiepilépticos causan acné, a excepción de aquellos que combinan estrógenos a dosis elevadas y andrógenos a dosis bajas, lo cuales pueden ser un tratamiento efectivo.

Tipos de acné.- (consultar con un médico especialista en dermatología).

• Acné vulgaris.- Es la forma más común. Se presenta a partir de la pubertad. En la versión del adulto, afecta aproximadamente al 3% de los hombres, y al 5% de las mujeres, alrededor de la 4ª década de vida. La piel se torna grasa, con formación de pápulas inflamatorias y pústulas. Estas lesiones se resuelven dejando cambios pigmentarios post-inflamatorios y queloides (escaras hipertróficas) predominantes en cuello, región escapular, hombros y esternón.
• Acné con escoriaciones.- Es un tipo de acné que se caracteriza por dejar erosiones des-figurantes.
• Acné infantil.- Debuta en los primeros meses de vida. En algunos casos puede ser preciso tratamiento tópico o sistémico, si bien tiende a resolverse espontáneamente, aunque es común su reaparición durante la adolescencia.
• Acné conglobata / fulminans.- Es la forma más grave de acné nódulo-quístico, presente sobre todo en varones de regiones tropicales. El acné fulminans se asocia con sintomatología sistémica (malestar, febrícula y artralgias), asociado a hipersensibilidad a Propionibacterium acnes. Otra variante es la pioderma facial, observado sobre todo en mujeres adultas.

Tratamientos del acné.-

Todavía existe la opinión, incluso entre muchos médicos, que el acné es un problema asociado a cambios hormonales que se resuelve con el tiempo. Sin embargo, para quienes lo padecen el impacto psicológico puede ser importante. Existe una escala de valoración que ayuda a establecer el grado de inaceptación de los pacientes: se trata de la escala DLQI, acrónimo en inglés de Dermatology Life Quality Index. Este índice también se utiliza para la psoriasis.

La pronta intervención médica en el acné reduce la probabilidad de escaras permanentes y cambios pigmentarios inflamatorios irreversibles.

Cuando se opta por un tratamiento tópico, es prioritario establecer las características del tipo de piel: para pieles sensibles y secas se prescribirá una crema; y para pieles mixtas o zonas de crecimiento piloso la formulación óptima será una loción o un gel. Es importante advertir al paciente que la mejoría puede tardar varios meses y el tratamiento prolongarse durante varios años.

Los cosméticos limpiadores (queratolíticos) pueden ayudar a resolver los comedones, pero su uso incrementa la sequedad y descamación de la piel.

Tratamientos tópicos.-

• 
• Peróxido del ácido benzoico.- Se formula en cremas, lociones y geles, en el rango de concentraciones del 1% al 10%. Resuelve moderadamente los comedones, además de tener una acción bacteriostática contra Propionibacterium acnes. Puede dar lugar a dermatitis irritativas; y blanquear la ropa en contacto con la piel.
• Ácido salicílico.- Causa descamación del epitelio folicular previniendo la formación de comedones. Se formula en cremas o lociones, a concentraciones entre el 0,5% y el 2%, para aplicación i.d. (bis in die).

• Ácido azeláico.- [CO₂H-(CH₂)₇-CO₂H].Formulado en crema al 20% para aplicación dos veces al día durante 6 meses (Zeliderm® crema 30g); o bien gel tópico de 30g al 15% (Finacea®). Su acción es queratolítica y antibacteriana, pero en un 5% de pacientes irrita la piel y causa despigmentación.
• Fototerapia con luz visible o ultravioleta.- Exclusivamente en pacientes refractarios o intolerantes a los tratamientos anteriores.

Tratamientos sistémicos.-

• Terapia hormonal.-Se usan los contraceptivos orales que disminuyen los niveles de testosterona libre en plasma. Éstos tienen en su composición mayor cantidad de estrógenos y menor de andrógenos (verbigracia, Yasmin®). Se ha de tener en cuenta que el tratamiento anti-andrógeno es teratógeno, por lo cual se administra a mujeres en forma de contraceptivos formulados con Ciproterona con Etinilestradiol. En cualquier caso, los estudios de seguridad a largo plazo se ciñen a un lustro.
• Antibióticos orales.- Las tetraciclinas continúan siendo el tratamiento de elección a partir de los 12 años, por riesgo de hipoplasia y decoloración de la dentición a edades menores. Las tetraciclinas de una única dosis diaria (Limeciclina, Minociclina) son mejor opción que las que precisan dos tomas diarias (Tetraciclina, Doxiciclina, Oxitetraciclina). [Antibióticos y quimioterapéuticos alternativos son: Eritromicina y Trimetoprim]. Los beneficios del tratamiento antibiótico tardan en manifestarse entre 6 y 8 semanas, y se deben prolongar durante 6 a 12 meses.
• Retinoides orales.- La Isotretinoina ha revolucionado el tratamiento de los distintos tipos de acné. No obstante, no se considera un tratamiento de primera elección debido a sus efectos adversos, el más importante es el teratógeno (incidencia de efectos al nacer > 90%); también la alteración del patrón lípido y la elevación de las enzimas hepáticas. Por ello, las mujeres que inician un tratamiento deben tener absoluta seguridad de no hallarse embarazadas. Isotretinoína afecta también la función mental (distimias y depresión). Además, todos los pacientes tratados experimentan sequedad en labios y piel, un efecto que condiciona la aceptación por el paciente de las dosis requeridas, generalmente elevadas. Teniendo muy en cuenta todos los condicionantes mencionados, el tratamiento se inicia con dosis bajas (20-40mg diarios durante 1 o 2 meses), incrementándolo hasta una dosis diaria de 1mg/Kg. Cuando se logra una dosis total acumulativa de 120-150mg/Kg, la curación clínica suele ser completa. Las lesiones residuales (escaras queloides, quistes y nódulos persistentes se pueden tratar con inyecciones de Triamcinolona.

La Isotretinoida, análogo de la Vitamina A disminuye el tamaño de la glándula sebácea con la consiguiente reducción de la producción de sebo. Como efecto derivado, disminuye la proliferación de Propionibacterium acnes y altera el patrón de queratinización

ROSÁCEA.-

Es un tipo de acné caracterizado por enrojecimiento facial, eritema persistente, telangiectasia (dilatación de vasos sanguíneos faciales), pápulas inflamatorias, pústulas y edema. En algunos pacientes se observa rinofima (engrosamiento de la membrana nasal), conjuntivitis, blefaritis, edema palpebral.

Determinados factores exógenos agravan el cuadro clínico: calor, ejercicio físico, ingesta de bebidas o alimentos calientes, especias, luz solar, consumo de bebidas alcohólicas, y estrés emocional.

El acné puede coexistir con la rosácea, denominándose en este caso acné rosácea.

Además del acné (en sus distintas modalidades) la rosácea se ha de distinguir del eczema seborreico, dermatitis peri-oral, y lupus eritematoso sistémico.

Tratamiento de la rosácea.-

Es prioritario evitar los factores predisponentes (ver antes).

Hay que fomentar el empleo de cremas de protección solar de amplio espectro; al mismo tiempo que evitar formulaciones cosméticas astringentes (secantes de la piel).

Otros tratamientos farmacológicos son similares a los recomendados para el acné: antibióticos tetraciclinas, y gel de ácido azeloico al 15%.

Más específicos para la rosácea están el Metronidazol (gel o crema) a concentraciones de 0,75% a 1% aplicadas dos veces al día en el área afectada.

Más recientemente, se recomienda una preparación del antihelmíntico Ivermectina (Soolantra® crema 10mg/g). Referencias bibliográficas de Ivermectina:

• Stein L., et al. Efficacy and safety of ivermectine 1% cream in treatment of papulopustular rosacea: result of two randomize, double-blind, vehicle-controlled pivotal studies. J. Drugs Dermatol. 2014; 13: 316-323.
• Taieb A., et al. Ivermectine Phase III study group. Superiority of ivermectine 1% over metronidazole 0.75% cream in treating inflammatory lesions of rosacea; a randomized, investigator blinded trial. Br. J. Dermatol. 2015; 172: 1103-10.

Bibliografía recomendada:

Cunliffe W.J., et al. Acne, Diagnosis and management. Taylor and Francis Ltd. Oxford 2001.

Zaragoza, a 8 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

De izquierda a derecha: Harvey J. Alter, Michael Houghton, y Charles M. Rice

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2020 ha reconocido la trascendencia del descubrimiento del virus de la hepatitis C, uno de los virus hepatótropos.

Los galardonados han sido: Harvey J. Alter, Michael Houghton y Charles M. Rice.

Los virus de la hepatitis A y B se identificaron a comienzos de la década de 1960. Las vacunas para el virus de la hepatitis B (Engerix-B®) se comercializó en 1986; y la de la hepatitis A (Havrix®) en 1997.

Existen diferencias importantes entre los virus de las hepatitis A y B: el virus de la hepatitis A se contagia por vía oral, y da lugar a una hepatitis aguda, nunca crónica. En cambio, el virus de la hepatitis B se contagia por transfusiones sanguíneas, y solo raramente por contacto sexual. Por esta razón, en la época en que solo se conocía la existencia de estos dos virus hepatrótopos, a la hepatitis caudada por el tipo B se le denominaba «hepatitis sérica».

El virus de la hepatitis A es un ARN virus que pertenece a la familia Enteroviridae; el virus de la hepatitis B es un adenovirus (ADN-virus) perteneciente a la familia Hepadnaviridae.

El virus de la hepatitis C (hasta su aislamiento denominado «no-A no-B») es un virus ARN de la familia Flavoviridae.

Según registros del año 2019, alrededor de 170 millones de personas son portadoras del virus de la hepatitis C, aproximadamente el 3% de la población mundial. La mortalidad anual estimativa supera las 350.000 personas.

La prevalencia en España es de aproximadamente el 2% de la población, significativamente superior al de la Unión Europea (alrededor de 7,3 casos por 100.000 habitantes). La enfermedad es más común en hombres que mujeres, todos ellos en el rango etario de 25 a 44 años.

La infección aguda por hepatitis C tiene un pródromo anodino, con leve ictericia, náuseas y malestar inespecífico. Sin tratamiento, en una tercera parte de los contagiados la infección se torna crónica, el virus persiste acantonado en el parénquima hepático pudiendo derivar al cabo de varias décadas en cirrosis (alrededor del 20 al 30%), o cáncer hepático primario (en un 5% aproximadamente).

El virus de la hepatitis A no tiene consecuencias tardías sobre la salud de los infectados.

El virus de la hepatitis B es responsable de millones de infecciones en todo el mundo; su descubridor, el egipcio Baruch Samuel Blumberg recibió el Premio Nobel de Fisiología y Medina en 1976, galardón compartido ex aequo con Carleton Gajdusek por sus investigaciones sobre el kurú.

Durante la década de 1970, Harvey J. Alter dirigió un proyecto de investigación. En él se demostró que la hepatitis transfusional no estaba causada por el virus A y, con poca frecuencia, por el virus B.

El grupo de trabajo de Michael Houghton, en colaboración con Qui Lim Choo y George Kuo, descubrió durante la década de 1980 la relación entre la hepatitis transfusional y el nuevo virus, al que se designó formalmente como virus de la hepatitis C. En el año 1989 la empresa Chiron Corporation (adquirido por Novartis AG en 2006) logró clonar el genoma del virus.

Harvey J. Alter y Michael Houghton ya recibieron en el año 2000 el Lasker Award (los denominados «Nobel americanos») por sus trabajos sobre el virus de la hepatitis C, junto con Baruch Samuel Blumberg.

Los experimentos llevados a cabo por Rice añadieron detalles trascendentes a la comprensión del virus [de la hepatitis C], demostrando que se podría aislar en el laboratorio, y causar hepatitis cuando se inyectaba a simios. Estas investigaciones mostraron que las denominadas hepatitis «no-A no-B» estaban causadas por un único virus, creando un modelo para la ulterior investigación en animales experimentales.

Si no se trata prontamente, la infección crónica por hepatitis C es muy difícil de tratar, llegando a requerir trasplante hepático.

Uno de los aspectos más sobresalientes de las investigaciones reconocidas con la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2020, es la posibilidad de realizar análisis de sangre que detecten la presencia del virus de la hepatitis C, reduciendo las infecciones transfusionales a valores residuales, al menos en los países desarrollados. Ortho Clinical Diagnostics (filial de Johnson & Johnson) desarrolló un test para la detección serológica del virus. La prueba es bastante específica para el 80% de las personas, debiéndose los casos de negatividad (falsos negativos) a variaciones genotípicas no tipificadas del virus.

Así mismo, ha sido posible el descubrimiento reciente de fármacos de elevada eficacia.

El aislamiento del virus de la hepatitis C, a diferencia de los virus A y B) que solo se logró con la entonces vanguardista tecnología de la «genética inversa». Esta misma técnica hizo posible el aislamiento e identificación del gen de la mucoviscidosis (fibrosis quística) en 1989.

Sin embargo, la mayoría de las personas con hepatitis C crónicas asintomáticas no han sido diagnosticadas, sobre todo en regiones del mundo con bajos ingresos en los que los test diagnósticos se llevan a cabo en menos del 10% de la población que lo precisaría.

El progreso farmacológico ha sido muy notable logrando la curación clínica (no detección de ARN vírico al cabo de entre 12 y 24 semanas de la conclusión de los tratamientos farmacológicos) en alrededor del 95% de los pacientes. La etapa siguiente es desarrollar una vacuna eficaz, similar a la existente contra otros virus hepatótropos causantes de hepatitis (hepatitis A y hepatitis B). Dada la posibilidad de detectar el virus en muestras de sangre, algunos consideran posible erradicar la hepatitis C dentro de algunas décadas, incluso si no se consiguiese desarrollar una vacuna eficaz.

Incidentalmente, medicamentos que se desarrollaron para tratar la hepatitis C, pero que nunca se autorizaron, han hallado un uso en la actual pandemia de covid-19; este es el caso del Remdesivir, del laboratorio Gilead Sciences.

Harvey J. Alter, nacido en 1935, trabaja en los National Institutes of Health desde 1961.

Charles M. Rice, nacido en Sacramento en el año 1952, en la actualidad es profesor de la Rockefeller University en New York. Durante el septenio 2001-2007 fue director científico y ejecutivo del Center for the Study of Hepatitis C, adscrito a la Weill Cornell Medicine.

Su área de investigación también incluye otros flavivirus, algunos de ellos causantes de cuadros clínicos de encefalitis, otros como el virus de la hepatitis C.

Michael Houghton, de origen británico, es catedrático de Investigación de Excelencia en Virología, y profesor del Li Ka Shing Institute of Virology de la Faculty of Medicine and Dentistry de la Alberta University, Canadá. En el año 2013 recibió el Canada Gairdner International Award, que rehusó al no haber incluido también a sus colegas Choo y Kuo.

Esta es una primera y apresurada aproximación al Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2020.

Zaragoza, a 6 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

En la búsqueda de una vacuna para prevenir la infección covid-19, el laboratorio estadounidense Novavax ha iniciado (septiembre 2020) un ensayo clínico en Reino Unido, y prevé comenzar otro en Estados Unidos a mediados de octubre (2020).

En el ensayo del Reino Unido se administran dos dosis de la vacuna con un intervalo de separación de 21 días.

Este ensayo clínico fase 3, es el quinto dentro del programa federal estadounidense que bajo el sintagma Operation Warp Speed, se dio a conocer el 15 de mayo de 2020 con la finalidad de promover la urgente investigación , de una vacuna eficaz.

Novavax es una empresa farmacéutica con sede en Gaitherburg, Maryland, Estados Unidos, que en sus 33 años de historia nunca ha logrado comercializar algún tipo de vacuna pese a varios intentos para conseguirlo. Ahora, su programa de investigación de una vacuna para el covid-19 cuenta con una financiación del gobierno federal estadounidense de mil seiscientos millones de dólares. Esta importante aportación económica se suma a los 388 millones de dólares entregados por la organización Coalition for Epidemic Preparedness Innovations dependiente de la Organización Mundial de la Salud.

Un proyecto de Novavax para desarrollar una vacuna contra el Virus Respiratorio Sincitial, una infección generalmente mortal en recién nacidos, fracasó, circunstancia que situó a la empresa al borde del colapso financiero.

Hay quien critica la aportación económica recibida por Novavax en razón de sus reiterados fracasos. Además de la vacuna contra el Virus Respiratorio Sincitial, el laboratorio también trató de obtener vacunas contra el SARS-CoV-1 (de los años 2002-2003), el MERS (que se inició en 2014) y contra la infección por el virus ébola. Estas tres potenciales vacunas no superaron los estudios de seguridad. Estos hechos han condicionado que ninguna multinacional farmacéutica mostrase interés a la hora de establecer acuerdos de colaboración para la investigación de una potencial vacuna contra el SARS-CoV-2 causante del covid-19.

BARDA, acrónimo de Biomedical Advanced Research and Development Authority, es una de las Agencias federales de Estados Unidos que lleva a cabo el programa Operation Warp Speed de la Administración de Donald Trump. Este programa ha estado dirigido por dos directivos de Novavax, razón que algunos esgrimen para explicar la importante aportación recibida, queriendo ver en ello un claro conflicto de intereses. La aportación [económica] se canaliza a través del Departament of Health and Human Services, y del Defense Departament (equivalentes a nuestro Ministerio de Sanidad y Asuntos Sociales, y Ministerio de Defensa, respectivamente).

Novavax sufrió un duro revés científico y económico cuando fracasó en la investigación de la vacuna para el Virus Respiratorio Sincitial, una grave infección que aflige a personas de edad avanzada. La empresa se vio obligada a prescindir de la tercera parte de su plantilla.

Gracias a la Bill and Melinda Gates Foundation, 89 millones de dólares mediante, Novavax llevó a cabo un nuevo ensayo [de su vacuna contra el Virus Respiratorio Sincitial] en mujeres embarazadas para prevenir la infección en sus recién nacidos. Aun cuando la vacuna logró elevados títulos de anticuerpos en el suero materno, el estudio fracasó a la hora de prevenir la infección en los recién nacidos. La crisis de la empresa se agravó todavía más.

Un entramado de excelentes relaciones personales permitió a la empresa recibir financiación cuando surgió la pandemia del covid-19. Novavax comenzó a trabajar en una potencial vacuna en enero de 2020 tan pronto se hizo público, el día 10 de enero, el genoma (conjunto de genes) del nuevo virus. Aprovechó la tecnología que había desarrollado en el diseño de las vacunas (fracasadas) del Virus Respiratorio Sincitial y contra el virus de la gripe estacional que tampoco se comercializó.

Para la producción de la vacuna [contra el covid-19] utiliza células de la polilla de gusano cogollero (Spodoptera frugiparda) a las que convierte en verdaderas fábricas de las proteínas del coronavirus. En este aspecto, la multinacional francesa Sanofi-Aventis utiliza una estrategia similar, en este caso células de un insecto. Sin embargo, la multinacional francesa todavía no ha iniciado los ensayos clínicos con su vacuna potencial. La vacuna de Novavax utiliza las proteínas S (de Spike, espiga en inglés) que tachonan el esferoide del virus que alberga el ARN y otras proteínas imprescindibles. Estas proteínas, junto con un adyuvante (potenciador de la inmunogenicidad) se integran en una nano-partícula.

Las vacunas a base de proteínas están autorizadas para enfermedades como la hepatitis B y el herpes zóster.

En el mes de mayo, Novavax inició un estudio clínico fase 1 en 134 voluntarios. No se notificaron efectos adversos significativos. La vacuna dio lugar a títulos de anticuerpos más elevados en voluntarios sanos que en aquellos que se habían recuperado de la infección.

Novavax no es única primera empresa farmacéutica que diseña una vacuna contra el covid-19 usando proteínas víricas como antígeno.; otras tres compañías farmacéuticas también se han centrado en esta estratagema: Clover Biopharmaceuticals, la universidad australiana de Queensland, y Vaxine, si bien sus vacunas potenciales se hallan en fase 1 de ensayos clínicos.

La estrategia de usar células de polilla del lepidóptero Spodoptera frugiperda (popularmente gusano cogollero) no es novedosa. Una vacuna antigripal cuadrivalente (Flublok®) desarrollada por Sanofi Pasteur (división de Sanofi-Aventis) ya usa esta tecnología.

Para confrontar la infección por covid-19 probablemente no sea suficiente la respuesta humoral (a base de anticuerpos), siendo también potenciar la respuesta inmune celular, mediada por células T. No es descartable, pues, que dos vacunas (una basada en proteínas, y otra en ácido nucleico) puedan ser necesarias para conseguir una adecuada respuesta inmune.

Aunque Novavax no se hallaba entre los laboratorios con los proyectos más avanzados, los resultados preliminares son muy esperanzadores: los simios a los que se administró [la vacuna experimental] lograron una protección muy elevada frente al covid-19. Además, los primeros estudios (fase 2) en humanos, publicados en The New England Journal of Medicine, no dieron lugar a problemas de seguridad, y los títulos de anticuerpos fueron significativamente altos, superiores a los de otras vacunas experimentales, si bien no se puede extrapolar una mayor protección frente al contagio de la infección. No obstante, los resultados están sesgados por el reducido número de participantes en los ensayos fase 2. Se ha de ser muy prudente con los análisis en estos puntos de corte de los ensayos preliminares.

Otra ventaja de los estudios clínicos fase 3 de la vacuna de Novavax será la participación de personas con un riesgo más elevado  con edades ≥ 65 años y de minorías étnicas.

Las conclusiones iniciales, toda vez que parciales, se prevén para los primeros meses de 2021.

Por otra parte, Novavax utiliza una tecnología para el desarrollo de vacunas más antigua y experimentada que las de empresas competidoras, tales como Moderna Therapeutics, Pfizer y Johnson & Johnson, que usan estrategias más vanguardistas, no autorizadas hasta ahora para su empleo en humanos. En cambio, la vacuna de Novavax se basa en proteínas víricas (antígenos) para estimular la síntesis de anticuerpos, una metodología similar a la que condujo en fechas relativamente recientes al desarrollo de las vacunas contra el herpes zóster (Shingrix®) y contra los principales serotipos de virus del papiloma humano (Gardasil®).

Novavax se ha asociado con Serum Institute de India (un importante fabricante de vacunas) para implementar la logística que haga posible su producción y distribución masiva, de hasta mil millones en un año.

Novavax se ha asociado en España con la biotecnológica Biofabri, perteneciente al grupo químico-farmacéutico Zendal, para la producción de su vacuna.

Otra notable ventaja es que la conservación de la vacuna solo exige refrigeración, no congelación, permitiendo usar los canales habituales para la distribución de vacunas. Otras [vacunas] han de conservarse y distribuirse en condiciones de congelación bastante exigentes.

No obstante, la apuesta financiera del gobierno federal estadounidense, al otorgarle mil seiscientos millones de dólares a Novavax, es arriesgada teniendo en cuenta que el laboratorio nunca ha comercializado ninguna vacuna, y que se hallaba el año pasado (2019) con serios problemas financieros.

El estudio clínico que se lleva a cabo en Reino Unido concluirá cuando 116 personas desarrollen sintomatología de covid-19, o bien cuando 63 contraigan la infección moderada o grave. En ese momento se analizará cuántas de estas personas formaban parte del grupo de estudio (vacunadas) cuántas del grupo placebo. El objetivo buscado es que la protección de las personas del grupo de estudio (vacunadas) sea al menos un 60% superior a las del grupo placebo.

Siguiendo la política de otras empresas involucradas en el desarrollo de vacunas frente a covid-19, Novavax hará público el protocolo de la vacuna.

Además de los ensayos en Reino Unido (ya iniciado) y Estados Unidos (comienzo a mediados de octubre), el laboratorio está llevando a cabo una prueba de seguridad más limitada (con un menor número de voluntarios) en Sudáfrica.

El estudio estadounidense incluirá a 30.000 personas. Además, a 400 participantes se les administrará simultáneamente la vacuna antigripal de esta campaña, con objeto de evaluar la seguridad e idoneidad de inyectar dos vacunas al mismo tiempo. [Novavax desarrolló una vacuna contra la gripe estacional, que nunca fue aprobada por la Food and Drug Administration]. En un paso más, el laboratorio podría formular las dos vacunas (contra la gripe estacional y contra el covid-19) en una única inyección. No obstante, este escenario es, hoy por hoy, imposible de prever.

Zaragoza, a 1 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

En el verano de 1945 se recibió en los entonces laboratorios Lederle, en Pearl River, New York, una muestra de suelo conteniendo un actinomiceto dorado (Streptomyces aureofaciens) del que se aisló una molécula antibiótica a la que se denominó Clortetraciclina.

Cuando se administraba por vía oral se comportaba como un antibiótico de amplio espectro con un patrón de susceptibilidades similar al del Cloranfenicol, pero sin efecto sobre la micobacteria tuberculosa.

A partir de 1948 se comenzó a producir en grandes tanques de fermentación a comercializándose como Aureomicina® de modo casi simultáneo al Cloranfenicol.

La comercialización de Clortetraciclina y Cloranfenicol amenazaba el entonces rentable negocio que Pfizer había conseguido con la Penicilina, cuyo precio, no obstante, se había reducido sustancialmente.

Como estrategia, Pfizer promovió un ambicioso proyecto de investigación en el que se estudiaron más de 100.000 muestras de suelo procedentes de los más diversos lugares del mundo en busca de potenciales nuevas moléculas antibióticas. De forma inesperada, la muestra de suelo que resultó óptima estaba ¡en los terrenos que rodeaban el edificio central del propio laboratorio! Allí se aislaron cepas de Streptomyces rimosus de las que obtuvo Oxitetraciclina, patentada en 1949, un año después de la Clortetraciclina.

El grupo de Robert Woodward bajo el paraguas económico y científico de Pfizer dedujo en 1952 las estructuras químicas de ambos antibióticos, Clortetraciclina y Oxitetraciclina.

La Clortetraciclina tiene baja biodisponibilidad oral y su Vida Plasmática Media (T_1/2) es breve, circunstancias que limitan su practicidad clínica en el tratamiento de infecciones sistémicas.

Hasta entonces Pfizer vendía los derechos de comercialización [de sus productos] a otros laboratorios. Al no disponer de suficiente red comercial, el laboratorio promocionó su más reciente antibiótico (Oxitetraciclina) en los medios de comunicación no-especializados. Durante los dos años siguientes gastó en publicidad el doble de lo invertido en descubrir la Oxitetraciclina (4 millones de dólares ¡de 1949!).

En 1952, como parte de una guerra científica y comercial, por el mercado farmacéutico antibiótico, Lederle y Bristol-Myers aislaron independientemente Tetraciclina a partir del actinomiceto del que Lederle había obtenido Clortetraciclina.

Casi simultáneamente Lloyd H.Conover de Pfizer obtuvo Tetraciclina mediante la hidrogenación catalítica de Clortetraciclina.

Los tres laboratorios involucrados en el desarrollo farmacéutico de las tetraciclinas (Lederle, Bristol-Myers, y Pfizer) reclamaron derechos de patente sobre el descubrimiento de la Tetraciclina. La patente se otorgó finalmente a Lloyd H. Conover, quien los vendió a empresas que deseaban desarrollar derivados semisintéticos. Su decisión fue demandada en base a la Ley anti-monopolio estadounidense (Sherman Antitrust Act[1], de 1890) con la que se trataba de evitar los monopolios y con ellos la fijación de precios al alza. Tras años de procesos judiciales, en 1982 el Tribunal de Apelación de Filadelfia dio la razón a Lloyd H. Conover. Pero, para entonces, las tetraciclinas habían perdido su aura de «antibióticos milagro», debido a la aparición de numerosas resistencias sobre todo por su empleo masivo en el ámbito hospitalario, así como en horticultura.

La promoción que Pfizer había llevado a cabo surtió efecto; los tres antibióticos (Tetraciclina, Clortetraciclina y Oxitetraciclina) se catalogaron de «antibióticos excepcionales». Se exageraban sus ventajas en relación a la Penicilina, dado que se podían administrar por vía oral (la primera formulación oral de Penicilina no se desarrolló hasta mediados de la década de 1950), pero la biodisponibilidad por vía oral era escasa, y alteraban la microbiota intestinal.

No obstante, las tetraciclinas siguieron siendo medicamentos de elección para condiciones clínicas como tracoma, psitacosis, «enfermedad de Lyme», «Fiebre de las Montañas Rocosas», Fiebre Q, e infecciones por clamidias; así como frente a casi todas las cepas de Haemophilus influenzae.

En el año 1957 laboratorios Lederle aisló Demeclociclina (desmetil-clortetraciclina) a partir de cepas mutantes Duggar de Streptomyces aureofaciens.

El aislamiento de Demeclociclina abrió la espita para la investigación y desarrollo de tetraciclinas semisintéticas.

Las tetraciclinas son moléculas muy poco hidrosolubles. Cuando se acidifica el medio para aumentar la solubilidad se produce la epimerización del sustituyente dimetilamino, lo cual disminuye notablemente la eficacia.

Otro problema es la eliminación catalítica del hidroxilo terciario. Su presencia determinaba que las formulaciones inyectables se tuvieran que inyectar inmediatamente tras la reconstitución del vial en agua estéril para inyección. El problema se soslayó mediante la reacción del grupo carboxamido con formaldehído y aminas para formar derivados hidrosolubles. De este modo se obtuvo Limeciclina, desarrollado en 1959 por Willy Logemann y Francesco Lauria, del Instituto Carlo Erba, Milán, Italia. Lymeciclina (tetraciclin-L-metilen-lisina) se formulaba en cápsulas orales que liberaban tetraciclina in vivo.

Un año antes, en 1958, un grupo de trabajo de Pfizer eliminó el hidroxilo terciario de las tetraciclinas, mediante hidrogenolisis, proceso catalizado por carbón-paladio. La pérdida del hidroxilo terciario aumentaba tanto la estabilidad como la liposolubilidad. La molécula sintetizada se denominó Metaciclina (6-metilen-5-hidroxitetraciclina).

A ésta le siguió la Doxiciclina (α-6-desoxitetraciclina), cuya características diferenciales más notorias fueron la mejor absorción intestinal y la reabsorción en los túbulos renales. El tiempo de permanencia del fármaco se incrementaba permitiendo una única dosis diaria.

De todas las tetraciclinas semisintéticas que siguieron a la Doxiciclina, la única que adquirió significación clínica fue la Minociclina (7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina), sintetizada en 1965 por Lederle Division de American Cyanamid. Su mayor lipofilia optimizaba su difusión tisular, incluso al sistema nervioso central, pero al precio de causar náusea, ataxia y vértigo. Se mostró eficaz en el tratamiento de las meningitis meningocócicas. Además, dado que se conseguían concentraciones significativas en lágrimas y saliva, se utilizó también para el tratamiento de los portadores del meningococo.

Mecanismo acción de las tetraciclinas.-

Modelo de la subunidad ribosómica 30S, con los lugares de unión de las tetraciclinas, siendo Tet1 y Tet2, las principales dianas farmacológicas.

Las tetraciclinas antibióticas inhiben la síntesis proteica, mediante el bloqueo del engarce de aminoacil-ARN_t  al complejo ribosómico. Con ello se interrumpe el crecimiento (elongación) del ARN_m y su traducción en proteínas.

Como mecanismo secundario, las tetraciclinas alteran la integridad de la membrana bacteriana permitiendo la exclusión de nucleótidos y otros compuestos fundamentales para el metabolismo celular.

La resistencia bacteriana a las tetraciclinas se debe a una menor acumulación del antibiótico en el interior de la bacteria. La resistencia está relacionada con la síntesis de determinadas proteínas de la membrana bacteriana codificadas por plásmidos (en bacterias Gram negativas). La resistencia bacteriana se puede transferir entre plásmidos mediante trasposones.

A concentraciones superiores a las terapéuticas, las tetraciclinas también inhiben la subunidad ribosómica 30S de las células de mamíferos.

Jawetz y Gunnison clasificaron en 1952 los fármacos quimioterapéuticos en bactericidas (Penicilina G) y bacteriostáticos (tetraciclinas). [Recomiendo la siguiente referencia bibliográfica: Jawetz  E, Gunnison J B Studies on antibiotics synergism and antagonism: a scheme of combined antibiotic action. Antibiot. Chemother 1952; 2: 243].

Toxicidad de las tetraciclinas.-

Los efectos adversos de tipo gastrointestinal incluyen: náusea, dolor epigástrico, vómito y diarrea. Esta última [diarrea] se debe a la irritación directa del antibiótico no absorbido sobre la mucosa intestinal; y, en menor medida, por la alteración de la microbiota.

Se ha descrito esteatorrea debida a enterocolitis antibiótica o colitis pseudomembranosa. Este efecto adverso es más notorio en pacientes post-quirúrgicos. Las elevadas concentraciones que las tetraciclinas alcanzan en la bilis, facilitan la sobreinfección estafilocócica.

Las tetraciclinas administradas por vía oral están contraindicadas en pacientes con obstrucción intestinal. Se han de administrar con no menos de 100ml de agua, y, siempre que sea posible, con el paciente erguido.

Las reacciones anafilácticas son muy infrecuentes. Por otra parte, la reacción de Harris Herxheimer se ha observado cuando las tetraciclinas se prescriben para infecciones causadas por espiroquetas (tularemia, leptospirosis, brucelosis).

Las reacciones de foto-sensibilidad se ciñen exclusivamente al uso de Demeclociclina y, con mucha menor frecuencia, Doxiciclina.

El efecto más conocido es el riesgo de pigmentación de la dentición y otras estructuras óseas.

Todas las tetraciclinas se depositan en núcleos de calcificación activos de huesos y dientes. Este efecto adverso en la dentición, con implicación estrictamente cosmética, se descubrió cuando se administraban ciclos de tratamiento prolongados a niños con fibrosis quística. Es muy interesante la lectura de esta referencia bibliográfica: Shwachman H., et al. The effect on the a long-term antibiotic therapy in patients with cystic fibrosis of the pancreas. Antibiot. Annual 1969; 1958-1959, página 692.

La mineralización ósea tiene lugar desde la semana decimocuarta de la gestación (las tetraciclinas cruzan la barrera placentaria) hasta en recién nacido alcanza los dos o tres meses de vida, periodo de mayor riesgo de decoloración de la dentición; un segundo período de mineralización se produce desde los 4-5 meses de vida, hasta que el niño cumple 5 o 6 años. El riesgo de coloración dental (entre amarillenta y parduzca) es especialmente grave durante el primer año de vida debido a que la inmadurez renal impide el eficiente aclaramiento del antibiótico. De todas las tetraciclinas, Doxiciclina es la menos propensa a causarlo.

En cualquier caso, se CONTRAINDICA la prescripción de tetraciclinas a niños menores de 8 años. En Australia todas las preparaciones pediátricas de estos antibióticos se retiraron en 1977.

Toxicidad hepática.-

La toxicidad hepática se limita a las preparaciones intravenosas cuando la dosis total diaria excede 1 o 2g. La sintomatología incluye: náusea, vómito, fiebre, ictericia, hematemesis, fallo renal con acidosis e hipotensión. El cuadro puede derivar en coma irreversible.

Toxicidad renal.-

Las tetraciclinas se han vinculado con cinco tipos de daño renal, cuya descripción detallada trasciende el objeto de esta revisión. Son los siguientes:

• Agravamiento de un fallo renal preexistente.
• Toxicidad renal por esteatosis.
• Daño tubular renal.
• Diabetes insípida de causa renal causada por Demeclociclina.
• Nefritis intersticial.

Se han notificado otros efectos adversos (vestibulares, neurotóxicos) que por su particularismo trascienden en objetivo de esta revisión.

Bibliografía recomendada sobre las tetraciclinas:

• Chopra, I. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular, and epidemiology of bacterial resistance. Microbiology and Molecular Biology Reviews 2001; 65(2): 232-26.
• Nguyen, F., et al. Tetracycline antibiotics and resistance mechanisms. Biological Chemistry 2014; 395(5): 559.

Zaragoza, a 23 de septiembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

^[1] El senador por el Estado de Ohio promovió la Ley antimonopolio (Sherman Antitrust Act), que fue firmada por el Presidente en 1890, Benjamin Harrison.

La Lincomicina se aisló a partir de una cepa de Streptomyces linconlnensis[1] (en Lincoln, capital de Nebraska, Estados Unidos) como parte de un programa de investigación de microorganismos del suelo llevado a cabo por Upjohn Research Laboratories.

A pesar de no guardar relación química con la Eritromicina, comparte con ésta, y el resto de los antibióticos macrólidos, su espectro antibacteriano.

El único derivado de la Lincomicina que superó su farmacología fue la Clindamicina[2] (inicialmente denominado clinimicina).

Espectro antibacteriano.-

Lincomicina y Clindamicina tienen espectros antibacterianos similares, si bien la Clindamicina tiene claras ventajas: espectro más amplio, mayor biodisponibilidad oral y la posibilidad de formulación parenteral. Ambos comparten con la Eritromicina (y el resto de los macrólidos) la actividad antibacteriana, pero con algunas diferencias.

Bacterias Gram positivas.-

La mayoría de las bacterias Gram positivas son susceptibles. Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Streptococcus pyogenes, Strep. pneumoniae, Strep. viridans son sensibles, pero Streptococcus faecalis (sensible a la Eritromicina) es resistente frente a Lincosamina y Clindamicina.

Otros microorganismos (Clostridium diphtheriae y diversas especies de Nocardia) son también sensibles.

Entre los Gram positivos anaerobios, prácticamente todas las especies de Peptococcus, Peptostreptococcus, Eubacterium, Propionobacterium, Bifidobacterium y Lactobacillus, son susceptibles.

A semejanza de lo que sucede con Eritromicina, los estafilococos pueden adquirir un tipo de resistencia in vitro que puede transferirse al medio hospitalario. Como criterio general, Lincomicina (y Clindamicina) no se deben de prescribir para infecciones estafilocócicas que se muestran resistentes a la Eritromicina, aun cuando el antibiograma evidencia sensibilidad a Lincomicina y Clindamicina.

Los SAMR (Staphilococcus aureus meticilin-resistentes) se deben considerar refractarios tanto a Lincosamina como a Clindamicina, aunque algunas cepas puedan ser sensibles.

Gram negativos aerobios.-

De modo general, todas las bacterias Gram negativas aerobias son resistentes.

Gram negativas anaerobias.-

De modo general, todos los bacilos Gram negativos anaerobios son susceptibles.

Solamente el Cloranfenicol y el Metronidazol tienen un espectro de actividad frente a los anaerobios similar a la Lincomicina y Clindamicina.

Protozoos.-

La Clindamicina se ha mostrado eficaz en animales infectados por Plasmodium falciparum resistentes a la Cloroquina.

En base a todas las consideraciones previas, estos antibióticos, preferentemente Clindamicina (mejor espectro antibacteriano, biodisponibilidad y formulación parenteral) se usa en las siguientes infecciones clínicas:

• Infecciones estafilocócicas.
• Infecciones pneumocócicas y estreptocócicas.
• Infecciones por anaerobios Gram negativos.
• Difteria.
•  
• Bronquitis crónica por Haemophilus influenzae.
• Acné.
• Septicemias fulminantes.
• Abscesos agudos.
• Endocarditis por fiebre Q.
• Malaria.

Mecanismo de acción.-

Estos antibióticos interactúan con el ribosoma bacteriano 50S bloqueando el inicio de la síntesis proteica.

Un estudio[3] mostró que Lincomicina y Clindamicina desrreprimen las β-lactamasas, hecho que podría explicar la resistencia de los bacilos Gram negativos.

Aspectos cinéticos [de la Clindamicina].-

La biodisponibilidad oral es de aproximadamente el 40%, con independencia de la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. Las concentraciones máximas en suero se alcanzan al cabo de entre 1 y 2 horas de la administración. Las concentraciones siguiendo dosis de 600mg son más elevadas, pero no duplican, las obtenidas tras dosis de 300mg.

Los niveles séricos son más elevados en pacientes con celiaquía, diverticulosis o enfermedad de Crohn.

Siguiendo la administración (IV o IM) de la sal fosfato de Clindamicina (equivalente a 300mg de Clindamicina base) se obtienen niveles en suero de 4,9μg/ml al cabo de 2,5 horas, disminuyendo a 2,8μg/ml a las 8 horas de la inyección. [1μg = 10^-3mg].

En pacientes diabéticos, tras la inyección IM, las concentraciones son más bajas de lo predecible (un efecto idéntico al observado con Penicilina G).

Tras una infusión IV de 30 minutos, las concentraciones en suero se hallan en un amplio rango: 2,6−26μ/ml (dosis de 300mg); y 6−29μg/ml (dosis de 600mg).

Excreción.-

Siguiendo una dosis per os de Clindamicina (bien en ayunas o junto con alimento), el 13% de la dosis administrada se recupera en orina durante las siguientes 24 horas; cifra que se reduce al 1% en pacientes con grave insuficiencia renal.

En pacientes con disfunción hepática, los riñones ejercen una excreción renal compensatoria.

La Clindamicina alcanza concentraciones significativas en bilis, si bien apenas el 5% del fármaco activo se recoge en heces.

En cualquier caso, el conjunto de la excreción renal y biliar no explica el destino de la dosis administrada, de lo que se infiere un importante metabolismo hepático, siendo N-desmetil-clindamicina y clindamicina-sulfóxido, los principales, pero no únicos, metabolitos.

El metabolismo hepático es notablemente más importante en niños.

Distribución tisular de la Clindamicina.-

Cuando se administra a las dosis recomendadas se alcanzan concentraciones adecuadas en muchos tejidos corporales, tales como pleura, peritoneo y tejido óseo, pero no en el líquido cefálico y raquídeo, excepto en caso de inflamación de las meninges (meningitis).

Los niveles del antibiótico en saliva, y en esputo de pacientes con infecciones purulentas son similares a los séricos.

Las concentraciones en bilis pueden duplicar o triplicar las séricas, salvo en caso de obstrucción biliar, siendo entonces indetectable su presencia en bilis.

Así mismo, la Clindamicina también difunde en el líquido ascítico de pacientes con peritonitis bacteriana; y en úlceras de decúbito.

Difunde a través de la placenta, alcanzando concentraciones en el cordón umbilical de aproximadamente la cuarta parte de las presentes en el suero materno.

Concentraciones sub-inhibitorias de Clindamicina promocionan (in vitro) la fagocitosis de Escherichia coli por leucocitos polimorfo-nucleares. También se ha demostrado que favorece otros mecanismos inmunitarios, como opsonización y fijación del complemento.

Su unión a proteínas plasmáticas es moderada, alrededor del 60%.

Toxicidad.-

El principal efecto adverso de ambos antibióticos, Lincomicina y Clindamicina, es la diarrea, que puede ser, bien auto-limitada, o la primera señal indicativa de colitis pseudomembranosa, que persiste 1 o 2 semanas tras la interrupción del tratamiento. La signología y sintomatología incluyen: profusa diarrea acuosa, espasmos abdominales, rectorragia con  presencia de neutrófilos, megacolon tóxico y perforación intestinal potencialmente mortal. El efecto se puede producir con Lincomicina oral o parenteral, pero solo tras la administración parenteral de Clindamicina. El riesgo es más significativo cuando el paciente ha sido sometido a cirugía abdominal. En estas circunstancias se puede producir tras la administración oral o parenteral, y no está relacionado con la duración del tratamiento antibiótico.

La colitis pseudomembranosa no es una nueva enfermedad asociada con todos los antibióticos (excepto Vancomicina). Este cuadro clínico ya se presentaba en la era pre-antibiótica, generalmente asociado a la obstrucción del colon por presencia de un carcinoma, o como secuela de cirugía abdominal. En los cuadros de colitis pseudomembranosa es muy frecuente la colonización por Clostridium difficile.

Se han descrito también reacciones de hipersensibilidad, toxicidad hepática moderada y neutropenia.

La información anterior no es exhaustiva. Siempre hay que recurrir a la ficha técnica (prospecto) del medicamento, y a la información que obtenga directamente de su médico y farmacéutico.

Zaragoza, a 29 de septiembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

^[1] Lewis C., et al. In vitro, and in vivo evaluation of Lincomycin, a new antibiotic. Antimicrob. Agents Chemother. 1963; 1962, p. 570.

^[2] Magerlein B.J., et al. Chemical modification on Lyncomycin. Antimicrob. Agents Chemother. 1967; 1966, p.727.

^[3] Sanders C.C., et al. Effects of Clindamycin of des-repression of β-lactamases in Gram negative bacteria. J. Antimicrob. Chemother. 1983; 12(Suppl C): 97.

El laboratorio estadounidense Johnson & Johnson ha iniciado la última etapa (ensayos clínicos fase 3) de su vacuna potencial contra el SARS-CoV-2. Aunque se ha producido un ligero retraso (dos meses) la vacuna es prometedora en dos aspectos: no precisa conservarse congelada (pero sí refrigerada), y es suficiente una única dosis para lograr protección adecuada.

El estudio fase 3 es el más amplio (60.000 participantes) de todos los llevados a cabo por otros laboratorios en la carrera por desarrollar una vacuna eficaz.

Paul Stoffels, director científico de Johnson & Johnson declaró que, de no surgir contratiempos, se podría conocer la eficacia real de la vacuna a finales del presente año 2020; si bien su comercialización se postergaría varios meses más. Además, la multinacional farmacéutica publicará online los resultados de los ensayos previos, fase 2.

La vacuna es un adenovirus (virus con ADN como material genético) en cuyo genoma se han insertado algunos genes (no el genoma completo) del coronavirus SARS-CoV-2. Las células infectadas por el adenovirus genéticamente modificado sintetizan algunas proteínas del coronavirus, pero no  el virus completo. Estas proteínas inducen al sistema inmunitario a elaborar anticuerpos contra el coronavirus.

La vacuna de Johnson & Johnson exige mantenerse refrigerada, pero no congelada, una gran ventaja para su distribución masiva, sobre todo en países con bajos estándares de desarrollo socioeconómico y, como consecuencia, grandes limitaciones logísticas y organizativas. Por el contrario, las vacuna de otros laboratorios, Moderna Therapeutics (diseñada en colaboración con los National Institutes of Health, de Estados Unidos), así como la de Pfizer (en colaboración con la empresa biotecnológica alemana BioNTech) usan ARN_m del virus, mucho más lábil, por lo que se deben conservar congeladas.

La primera etapa es conseguir una vacuna eficaz y segura; la siguiente cómo distribuir millones de dosis (en viales de vidrio) a temperaturas extremadamente bajas. La logística necesaria será impresionante. Estados Unidos ha previsto la colaboración del ejército para su distribución.

Una cuarta vacuna, la desarrollada por la multinacional sueco-británica Astra-Zeneca (en colaboración con la universidad de Oxford) solo exige refrigeración, si bien el ensayo fase 3 se ha interrumpido, o reanudado muy prudentemente, tras notificarse casos aislados de mielitis transversa.

Las compañías farmacéuticas externalizarán la distribución en empresas que ya tienen amplia experiencia con diversas vacunas, entre ellas la vacuna de la gripe estacional.

A tal fin se están fabricando enormes congeladores industriales Stirling Ultracold con capacidad para albergar 48.000 viales.

Otra dificultad técnica es que los aviones que transporten los viales de vacuna (congelada) deberán llevar cantidades de hielo seco que emiten dióxido de carbono, muy tóxico para la tripulación de los aeroplanos.

Por si el desafío no fuese suficiente, la pandemia ha dado lugar a escasez global de hielo seco (dióxido de carbono congelado), un subproducto de la fabricación de etanol (alcohol). A su vez la producción de etanol es muy dependiente de la demanda de gasolina. Durante el confinamiento en muchos países la demanda de gasolina (y secundariamente de etanol) se desplomó a escala global.

Otro problema añadido es que el vidrio [de los viales que contienen la vacuna] se agrieta a temperaturas extremadamente bajas.

A diferencia de la vacuna de Johnson & Johnson que solo requerirá una única dosis, las vacunas de Moderna Therapeutics, y Pfizer precisan dos dosis para lograr una protección adecuada.

La vacuna de Johnson & Johnson se ha elaborado en colaboración con el Beth Israel Deaconess Medical Center, en la que trabaja el virólogo Daniel H. Barouch.

Daniel Barouch investigó durante la primera década del siglo XXI el desarrollo de vacunas que usan adenovirus como vectores. Posteriormente, Johnson & Johnson adquirió los derechos de patente de esta investigación, empleando esta tecnología para producir vacunas contra el virus ébola, el VIH, Zika y «Virus Sincitial Respiratorio».

Se han realizado ensayos clínicos en las que participaron más de 100.000 personas con las vacunas contra estas cuatro enfermedades sin notificación de efectos adversos significativos. La vacuna contra el virus ébola se autorizó en la Unión Europea el pasado mes de junio (2020), tras varios retrasos; las vacunas contra las otras tres enfermedades infecciosas (Zika, VIH y «Virus Respiratorio Sincitial») no se han aprobado.

Los adenovirus usados en la vacuna [contra el covid-19] desarrollada por Astra-Zeneca son distintos de los utilizados por Johnson & Johnson.

Tras una primera experimentación en monos, cuyos resultados (favorables) se publicaron en julio del presente año 2020, Johnson & Johnson inició los ensayos clínicos combinados (fase 1 y fase 2) en 395 voluntarios. No se notificaron efectos adversos graves, y se lograron títulos de anticuerpos suficientes tras una única inyección.

Los ensayos clínicos fases 1 y 2 determinan la intensidad de la respuesta inmune desencadenada por la vacuna, pero no permiten establecer si realmente previene la infección por covid-19, siendo necesarios para ello los ensayos clínicos fase 3. Para los estudios pre-clínicos fase 3, Johnson & Johnson ha reclutado 60.000 voluntarios mayores de 18 años en Estados Unidos, Argentina, Brasil, Chile, Colombia, México, Perú y Sudáfrica.

Cuanto mayor sea el número de participantes, los resultados (de eficacia y seguridad) serán más fiables, acelerándose los protocolos previos a su autorización y comercialización.

Zaragoza, a 25 de septiembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Han transcurrido ya muchos meses, durante los que un grave problema de salud pública está derivando en un enquistamiento ético en el que sobran pleonasmos y faltan rigurosos debates, asunción de responsabilidades (por acción e inacción) y autoridad sin superflua gestualidad. Solo en España decenas de miles de compatriotas se han quedado en este camino a ninguna parte; y lo mínimo que podríamos esperar, en nuestra condición de ciudadanos, es comprensión por el esfuerzo y sacrificio. Alguien puede pensar que escribo desde el más rancio gremialismo boticario. No, no es así. Los farmacéuticos y los técnicos, sin quienes no sería posible nuestro quehacer, nos consideramos (es mi opinión) trabajadores sanitarios que colaboran, desde el ámbito público-privado, a la distribución informada de medicamentos entre la población a la que atendemos. Durante los meses del estado de alarma, las farmacias han seguido estando abiertas en la proximidad de sus domicilios, sirviendo a veces de excusa para salir de casa, pero también como lugar de acogimiento, otorgando la seguridad de que su salud no estaba abandonada. En este punto es imprescindible el reconocimiento a tantos trabajadores, desde barrenderos, a cajeras, personal sanitario, policías y otros, imprescindibles todos para el mantenimiento de una mínima estructura socioeconómica en medio de la parálisis general Algunos han pagado un duro precio por su compromiso, pero nadie ha manifestado arrepentimiento por su acción. Gracias.

Aunque sea brevemente deseo dejar constancia de algunos de los problemas que los farmacéuticos hemos tratado de solventar, pero lamentablemente pocas veces solucionar. El primero, muy enojoso, fue la carencia de productos básicos, como mascarillas, geles hidroalcohólicos, incluso termómetros y el clásico alcohol desinfectante. No se trató solo de imprevisión (que quien suscribe prefiere denominar pésima gestión anticipatoria), sino que se añadió a la falta creciente de medicamentos que ya veníamos sufriendo tiempo ha. Durante años, los responsables de la gestión de los recursos sanitarios, solo interesados por el supuesto (nunca demostrado) ahorro de costes, no se han preocupado por la disponibilidad de medicinas; y este problema, lejos de disminuir se agrava, en parte por los ridículos precios de los fármacos en España en relación a los demás países de la Unión Europea, cada día más cuestionada; y, por la concentración de la producción en un número cada día más limitado de fabricantes, situación que conduce al desabastecimiento crónico. ¿Se imaginan ustedes cuál hubiese sido el escenario de existir un medicamento verdaderamente resolutivo del covid-19? Los desabastecimientos hubiesen creado fracturas sociales difícilmente soportables. Esta situación se puede presentar si se logra una vacuna verdaderamente segura y eficaz, pero inaccesible para todo el mundo.

No sabemos cómo evolucionará la pandemia durante los próximos meses. En cualquier caso, los farmacéuticos y los técnicos seguiremos estando donde siempre hemos permanecido, en su botica, extremando todas las medidas de seguridad, menos una: la comprensión y el afecto, teñido de información precisa, que ha sido, es, y seguirá siendo nuestro principal compromiso ético con la comunidad. Gracias, de nuevo.

Zaragoza, a 23 de septiembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

La Eritromicina se aisló de un estreptomiceto (Streptomyces erythreus) del suelo de Iloilo, Filipinas en 1952. Fue el resultado de una investigación auspiciada por Eli Lilly & Company, logrado por Robert Bunch y James McGuire. Su compleja estructura química se desentrañó en 1956. Fue el primer representante de un grupo de antibióticos denominados macrólidos (macrolactonas cíclicas).

Es un antibiótico bacteriostático, pero in vitro, a concentraciones elevadas se comporta como bactericida; otro ejemplo de que la diferencia entre bacteriostático y bactericida es relativa.

Aun cuando las estructuras químicas de la Penicilina y Eritromicina no están relacionadas, su espectro antimicrobiano es similar. Este hecho justifica el uso de la Eritromicina como alternativa cuando los pacientes son alérgicos a la Penicilina (y demás antibióticos β-lactámicos). El uso principal de la Eritromicina son las infecciones respiratorias, dermatológicas y de tejidos blandos causadas por gérmenes Gram positivos.

La Eritromicina (base) es muy amarga, insoluble en agua e inestable en el medio ácido gástrico. Cuando se administra como base las concentraciones plasmáticas son muy erráticas; y, además, la descomposición en el jugo gástrico da lugar a náuseas y dolor epigástrico. He ahí la razón por la que se formula en forma de sal, éster o sal del éster:

• Eritromicina estearato (sal de Eritromicina)
• Eritromicina etil succinato (éster)
• Eritromicina estolato (éster)
• Eritromicina propionil éster lauril sulfato (sal de éster)

La sal del éster es mucho más resistente a la inactivación, pudiendo tomarse junto con alimento.

Con estas modificaciones químicas se logran concentraciones plasmáticas más estables y predecibles.

Microorganismos sensibles a la Eritromicina.-

• Bacterias Gram positivas: Staphylococcus aureus (incluidas las cepas productoras de β-lactamasas), Staph. epidermidis, Streptococcus pyogenes, Strep. pneumoniae y Strep. viridans.
• Bacterias Gram negativas: Neisseria meningitides, Haemophilus influenzae (incluyendo cepas resistentes a Ampicilina) y Bordetella pertussis.
• Treponema pallidum.
• Coxiella burnetti (causante de la fiebre Q).
• Tifus (causada por rickettias).
• Clamydia trachomatis (la Eritromicina y las tetraciclinas son los antibióticos de elección para las infecciones por clamidias).
• Mycoplasma pneumoniae, incluidas las cepas ureaplasma urealiticum).
• Mycobacterium tuberculosis.

Mecanismo de acción antibiótica.-

Eritromicina interfiere con la síntesis de proteínas en los ribosomas bacterianos (referencia bibliográfica: Godberg, I.H: Mode of action of antibiotics. Drugs affecting nucleic acids and protein synthesis. Amer. J. Med. 1965; 39: 772).

Eritromicina, al semejanza de los demás antibióticos macrólidos, se fija en la subunidad ribosómica 50S bloqueando la reacción de translocación, en la cual el ARNt se desplaza del sitio dador al sitio receptor para la construcción de la proteína. [Los ribosomas bacterianos son distintos a los humanos, por lo que el antibiótico no interfiere con la síntesis proteica en humanos].

El antibiótico Cloranfenicol también se une al ribosoma bacteriano 50S.

Muchas bacterias Gram negativas son resistentes a la Eritromicina porque el antibiótico no puede atravesar la pared celular, como se infiere del hecho de que las formas L de Proteus mirabilis (Gram negativa) que carecen de pared celular son susceptibles al antibiótico.

La resistencia bacteriana a los antibióticos macrólidos se cataloga en «disociada» o «doble».

La resistencia «disociada» (inducida) deriva de que un antibiótico macrólido a concentraciones sub-inhibidoras induce la síntesis de una enzima que disminuye la afinidad por el ribosoma de otros macrólidos a los que la cepa bacteriana es sensible.

Un segundo tipo de resistencia (denominada resistencia «doble» o constitutiva) también consecuencia de una diminución de la afinidad del antibiótico por el ribosoma, se adquiere por intermediación de plásmidos o transposones. Antiguamente se refería como resistencia «doble» porque afectaba a dos o más antibióticos macrólidos.

En la clínica, la Eritromicina se considera un antibiótico bacteriostático. Sin embargo, in vitro, se comporta como bacteriostático o bactericida en función de la concentración.

Relación entre la dosis y la concentración plasmática.-

• Eritromicina (base). Se formula con un recubrimiento que la proteja frente a la acidez gástrica, y retrase su disgregación hasta el duodeno.
• Eritromicina estearato. Resiste su paso por el estómago, hidrolizándose en el duodeno, donde se libera Eritromicina (base).
• Eritromicina estolalto. A diferencia del estearato [de Eritromicina] el estolato es ácido-resistente. Su biodisponibilidad es mejor que el estearato, logrando concentraciones máximas tres a cuatro veces más elevadas. Si bien su absorción es la mejor de todos los derivados de Eritromicina, tiene la desventaja de ser la más hepatotóxica (véase más adelante).
• Eritromicina etil succinato. Este éster se absorbe muy bien desde el tracto gastrointestinal, pero la presencia de alimento retrasa su absorción.
• Formulaciones de Eritromicina para administración parenteral. Una dosis única de 100mg de Eritromicina etil succinato por vía intramuscular da lugar a una concentración de 0,64μg/ml al cabo de 1 hora. La presencia en suero de Eritromicina persiste no menos de 12 horas. Una dosis intravenosa de 200mg de Eritromicina lactobionato logra una concentración sérica de 3μg/ml, siendo detectable al cabo de 6 horas de la inyección IV Bolus. Una infusión continua de 1g durante 12 horas de Eritromicina lactobionato alcanza una concentración en suero de entre 4 y 6μg/ml, manteniéndose durante no menos de 8 horas.

Excreción.-

La Eritromicina se excreta parcialmente en la orina, recuperándose el 2,5% aproximadamente de una dosis oral; y alrededor de 15% de una dosis parenteral.

Las concentraciones urinarias de Eritromicina son bajas y muy variables. La excreción renal del antibiótico es muy baja, como se demuestra de su falta de acumulación en pacientes urémicos.

La Eritromicina se excreta por ruta biliar, con significativa circulación entero-hepática.

Las rutas renal y biliar combinadas no explican el destino de una dosis, de lo que infiere un importante metabolismo hepático.

Distribución tisular.-

El antibiótico se distribuye ampliamente, concentrándose en los tejidos hepático y esplénico, persistiendo en tejidos cuando ya no se detecta en plasma. Sin embargo, no difunde al líquido céfalo-raquídeo, excepto en caso de meningitis (hecho común a muchos antibióticos).

Las concentraciones linfáticas de Eritromicina son un 24% de las séricas.

Eritromicina atraviesa la barrera placentaria, si bien las concentraciones en el feto son mucho más bajas (y menos predecibles) que en la madre.

Toxicidad.-

• De tipo gastrointestinal. La sintomatología de náusea, vómito y diarrea son muy infrecuentes, pero potencialmente grave (colitis pseudomembranosa). Estos efectos adversos se bloquean mediante sulfato de Atropina.
• De tipo hepático. Solo se asocia con la sal estolato [de Eritromicina]. Se manifiesta inicialmente ictericia, al cabo de entre 10 y 12 días de instaurar tratamiento, pero en algunos casos debuta el 1^er o 2º día. Se suele errar el diagnóstico confundiéndolo con colelitiasis. Una vez interrumpido el tratamiento, la ictericia se suele resolver rápidamente, si bien hay casos en que persiste hasta 3 meses.
• De tipo otológico. Se manifiesta como tinnitus, generalmente asociado a la administración intravenosa de Eritromicina lactobionato, siempre asociado a concentraciones séricas tóxicas.
• Miscelánea. Se han descrito otros efectos adversos que por su rareza trascienden el objeto de este informe.

Otros antibióticos macrólidos (lactonas macrocíclicas) descubiertos con posterioridad a la Eritromicina fueron Claritromicina, Roxitromicina y Azitromicina.

Claritromicina es O-metil derivado de la Eritromicina. Es un antibiótico aminoglucósido macrólido introducido por la multinacional japonesa Taisho Pharmaceutical Company.

La modificación estructural, eterificando el grupo hidroxilo de la Eritromicina (color azul claro), previene la reacción intramolecular con el grupo cetona, estéricamente próximo.

El espectro antimicrobiano de la Claritromicina es similar al de la Eritromicina, pero ampliado a Haemophilus influenzae. Además, se absorbe mejor en el tracto gastrointestinal y tiene menos efectos secundarios. Todo ello posibilita una posología más cómoda (b.i.d.) aumentando la «adherencia terapéutica».

Roxitromicina es un éter oxima de la Eritromicina, también estable en medio ácido, con excelente biodisponibilidad oral.

Su espectro antibacteriano es más reducido que el de la Eritromicina pero, por el contrario, las concentraciones plasmáticas son más elevadas.

Las indicaciones de la Roxitromicina se centran en infecciones respiratorias y de tejidos blandos.

Grabijela Kobrehel y Slobodan Djokic en Zagreb (hoy Croacia, en la década de 1980 todavía República Federal de Yugoslavia) patentaron en el año 1982 la Azitromicina. La fase final de la investigación se llevó a cabo en colaboración con la multinacional estadounidense Pfizer.

Referencia bibliográfica: Bright J.M., et al Synthesis, in vitro and in vivo activity of 9-desoxo-9a-AZA-9a-Erithromycin A derivatives; a new class of macrolide antibiotics, the azalides. J. Antibiot., 1988; 41: 1029.

La molécula era estable en medio ácido. Se acumula en tejidos que actuan como un reservorio del antibiótico, lo que permitía una posología de una única dosis diaria administrada durante solo tres días. La Vida plasmática media de la Azitromicina es de aproximadamente 70 horas.

Aun cuando su espectro antibacteriano frente a Gram positivos es algo más restringido que la Eritromicina, se mostró eficaz contra Haemophilus influenze y otras bacterias Gram negativas. Por otra parte, sus efectos adversos de tipo gastrointestinal son más leves que los causados por la Eritromicina.

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2015 reconoció a William C. Campbell, de la universidad de Drew, Madison, New Yersey, Estados Unidos, junto a Satoshi Ōmura, de la universidad de Kitasato, Tokio, Japón, por el descubrimiento de una clase de fármacos, Avermectina e Ivermectina. Ambos medicamentos son eficaces para la oncocercosis causante de la denominada «ceguera de los ríos».

IVERMECTINA PARA LA ONCOCERCOSIS.-

La oncocercosis («ceguera de los ríos») es causada por el gusano nematodo Onchocercus volvulus. Aproximadamente 18 millones de personas de África, Centro y Sudamérica están infectadas.

La parasitosis se transmite mediante la mordedura (no picadura) de simúlidos («moscas negras»), dípteros que crían entre la vegetación de las orillas de ríos corrientes rápidas; mucho menos en aguas remansadas.

Los gusanos se alojan en las anastomosis de los nódulos linfáticos, donde las hembras paren larvas vivíparas que metamorfosean al estadio de microfilarias. Éstas se alojan en nódulos causando intenso prurito; algunas migran a los tejidos oculares dañándolos hasta dar lugar a ceguera irreversible.

La historia del conocimiento de la oncocercosis se remonta a 1875 cuando John O’Neill, cirujano naval irlandés, describió en la revista médica británica The Lancet la presencia de diminutas larvas en seis pacientes en Addah Fort Hospital (en la actualidad Ghana). La enfermedad, que los nativos denominaban craw craw, transcripción fonética de kru kru, una expresión de lengua creole, usada por los africanos libertos que regresaron a África (Sierra Leona y Liberia) tras la abolición de la esclavitud.

En la misma época, A. da Silva Araujo halló microfilarias en un paciente americano afectado de craw craw. Denominó al gusano Filaria dermathemica, aunque probablemente se tratase de Wuchereria bancrofti.

El parasitólogo germano Rudolf Leuckart recopiló muestras de tejidos (nódulos)  conteniendo microfilarias, enviándolas a Patrick Manson, quien acreditó los hallazgos de su colega y presentó sus observaciones en el International Congress on Hygiene and Demography, que tuvo lugar en Londres en 1891; y los publicó dos años después (1893) en un texto de Davidson sobre enfermedades de la piel, titulado Hygiene and diseases of warm climates.

Labadie-Lagrave y Deguy, en 1899, presentaron el caso de un soldado francés en Dahomey (actualmente Benín). Al parásito se le asignó la denominación zoológica de Filaria volvulus en 1901. [El término volvulus se debe a que los gusanos se hallan enredados en los nódulos formando una suerte de ovillo].

En 1910 Alcide Railliet y Albert Henry reubicaron al gusano en el género Onchocerca, que Carl Diesing en 1841creó para encuadrar a gusanos parásitos que infectaba en Europa a caballos, asnos y burros. [El étimo de Onchocerca es «cola en gancho»].

Durante muchos años este parásito no pasó de ser una rareza de la helmintología. El descubrimiento de su carácter patógeno se debe a un guatemalteco, Rodolfo Robles Robles, quien estudió medicina en París, bajo la influencia científica de Emile Brumpt.

Rodolfo Robles Robles describió, primero en prensa de divulgación (La Republica) en 1916, y al año siguiente, en una revista médica, una enfermedad denominada erisipela de la costa [de Centroamérica]. Los síntomas eran fotofobia, queratitis y pérdida irreversible de la visión, junto con la aparición de nódulos, generalmente en la cabeza, conteniendo oncocercas (véase fotografía). Sin embargo, creyó erróneamente que la patogenia de la enfermedad (oncocercosis), se debía a las toxinas segregadas por el parásito. Aun hoy día, en algunos lugares de Centroamérica, la oncocercosis se denomina  «enfermedad de Robles».

Cuando Jean Hissette trabajaba en el Congo Belga (hoy República Democrática del Congo) en 1932 reconoció que las lesiones oculares descritas en Guatemala por Robles, que afectaban a la retina, coroides y nervio óptico, estaban causadas por microfilarias. Observó, además, que la ceguera por oncocercosis en África era mucho más común de lo que se había estimado hasta entonces.

Algunos años más tarde, Harold Ridley (1945) describió lesiones nodulares, a las que se denominó «fundus Hissette-Ridley».

Fue, sin embargo, John Anderson, en Camerún en 1970, quien estableció de modo indubitado el vínculo entre la infección y el parásito, Onchocerca volvulus. Algunos años después (Brian Duke, 1966) mostró que existían diferentes variantes [genéticas] del gusano, unas prevalentes en la sabana, otras en el bosque lluvioso; aquéllas con mayor propensión a causar ceguera irreversible.

El modo de transmisión se había descubierto durante la primera década de 1920, en Sierra Leona por Breadalane Blacklock .Las filarias alojadas bajo la piel humana, son ingeridas por algunas especies de «mosca negra» (simúlidos) cuando muerden (no pican) a un humano. Las larvas (filarias) se desarrollan en el intestino y el músculo torácico del díptero. Aquellas que se alcanzan la probóscide del simúlido contagian al hombre durante la mordedura. Desde la piel o la herida, las microfilarias inician la migración tisular con tropismo por la región ocular.

Diversos tratamientos (sulfuro, dietilcarbamacina, Suramina), que se  probaron tiempo ha, se han abandonado a favor de una dosis única de Ivermectina.

En Guatemala y México, donde son comunes los nódulos en la cabeza y parte superior del tronco del paciente, continúa realizándose la extirpación quirúrgica, técnica introducida por Robles en 1917.

No existe consenso acerca de si la oncocercosis existía en Centro y Sudamérica o bien se introdujo con posterioridad. De una parte, se han hallado cráneos fósiles con lesiones que remedan los nódulos de la oncocercosis; de otro se considera que el parásito podría haber llegado a Centroamérica junto con los esclavos procedentes del oeste de África. Juan Luis Torroella teorizó en 1964 que el parásito se introdujo en México junto con un batallón de soldados sudaneses enviados en apoyo a Napoleón III en 1862.

La oncocercosis se observó primero en Guatemala y México por Friedrich Fulleborn en 1923; y, posteriormente, en diversos países tropicales de Sudamérica.

Con objeto de erradicar, o reducir drásticamente su prevalencia, Merck en Estados Unidos (Merck Sharp & Dohme, en Europa) iniciaron en 1974, bajo la cobertura de la Organización Mundial de la Salud, un programa de distribución gratuita de Ivermectina, medicamento  muy eficaz contra los estadios larvarios, pero escasamente resolutivo frente a los gusanos adultos. La esperanza es que, al no existir un hospedador intermediario, la oncocercosis se pueda llegar a erradicar.

Para mayor información sobre la Ivermectina, consultar las siguientes referencias bibliográficas:

• Ottesen EA, Campbell WC. Ivermectine in human medicine. J. Antimicrob. Chemother. 1994; 34: 195-203.
• Ōmura, S. Ivermectine: 25 years and still going strong. Int. J. Antimicrob. Agents 2008; 31: 91-8.

Zaragoza, a 16 de septiembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza