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Hace apenas un mes (octubre 2020) el laboratorio estadounidense Eli Lilly interrumpió su estudio clínico designado con el acrónimo ACTIV–3 (Accelerating Covid-19 Therapeutic Interventions and Vaccines phase 3), diseñado para valorar anticuerpos monoclonales o combinaciones de éstos. El estudio se frenó debido a problemas de seguridad no especificados (potential safety concern, sic). Este ensayo (ACTIV-3) estudió el anticuerpo monoclonal designado LY-CoV555 (Bamlavinimab).

Eli Lilly también inició otro estudio clínico, en el que asociaba dos anticuerpos monoclonales (LY-CoV555 y LY-CoV016), ambos dirigidos contra distintos epítopos (determinantes antigénicos) de la proteína S de la corona del SARS-CoV-2. [S (de Spike en inglés) es la proteína que sobresale a modo de espiga desde el esferoide que constituye el núcleo central de virus. Parece ser responsable de la infección tras su interacción con un receptor específico de las membranas celulares].

Un mes más tarde (9 de noviembre de 2020), la Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA) ha decidido otorgar una autorización de emergencia. Este anticuerpo monoclonal parece tener un efecto terapéutico similar a la combinación de anticuerpos del laboratorio Regeneron Pharmceuticals, que adquirió relativa notoriedad al ser prescrito al presidente Donald Trump durante su breve ingreso hospitalario por covid-19.

El tratamiento de Eli Lilly aprobado por la FDA se denomina Bamlanivimab. Se ha de administrar lo antes posible tras la confirmación diagnóstica de la infección covid-19 y, en cualquier caso, durante los diez días siguientes a la aparición de los síntomas. La FDA restringe el empleo de Bamlanivimab a pacientes con más de 12 años que todavía no han requerido ingreso hospitalario, pero tienen factores que les predisponen a desarrollar una forma grave de la infección. El grupo de edad que podría obtener mayor beneficio de Bamlavinimab son personas con 65 o más años y obesas (dos factores de riesgo bien establecidos).

Eli Lilly ha llevado a cabo la investigación en colaboración con los National Institutes of Health de Estados Unidos. El desarrollo del medicamento se ha realizado en tan solo siete meses.

El pasado mes de octubre, anticipándose, Eli Lilly llegó a un acuerdo con el gobierno federal de Estados Unidos para suministrar 300.000 dosis de Bamlanivimab al gobierno federal por 375 millones de dólares.

La autorización planteó problemas de accesibilidad al fármaco, sobre todo cuando las potenciales vacunas investigadas por otros laboratorios no estarán disponibles hasta dentro de varios meses, en la mejor de las situaciones posibles.

Este medicamento será necesario aun cuando las vacunas no tengan contratiempos en las fases postreras de su desarrollo preclínico.

Eli Lilly prevé generar un stock suficiente para tratar un millón de pacientes antes de fin de año (2020). No es una cifra exagerada teniendo en cuenta que cada día se infectan alrededor de 100.000 personas, solo en Estados Unidos. El laboratorio enviará las dosis de Bamlanivimab al principal distribuidor de Estados Unidos (Amerisource Bergen), el mismo que se ocupó de la distribución del Remdesivir, el primer fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento del covid-19. Los criterios de administración del fármaco estarán en manos del gobierno federal [de Estados Unidos] en función del número de infecciones durante los siete días previos en cada estado.

Regeneron Pharmaceuticals también ha presentado a la FDA la solicitud de aprobación para su cóctel de dos anticuerpos monoclonales.

El gobierno de D. Trump creó el programa denominado Operation Warp Speed, dirigido a impulsar la investigación de medicamentos y vacunas contra covid-19. En mayor o menor medida, todos los programas de investigación han usado fondos de este programa, si bien en algunos casos (verbigracia Pfizer) se comprometió a reembolsar la aportación recibida mediante la entrega gratuita de un importante número de dosis de su vacuna, cuando esté disponible haya sido autorizada por la Food and Drug Administration. Por esta razón, los directivos de Pfizer declaran no haber sido subvencionados con fondos públicos.

Ni el laboratorio Regeneron Pharmaceuticals ni Eli Lilly han concluido los ensayos clínicos en curso. Sin embargo, las evidencias sugieren que los anticuerpos monoclonales de estos laboratorios son más eficaces cuando se administran durante las primeras etapas de la infección.

Bamlavinimab solo incluye un anticuerpo monoclonal (LY-CoV555).

Eli Lilly está tramitando la solicitud de aprobación para la combinación de dos anticuerpos monoclonales (LY-CoV555 y LY-CoV016) cuya eficacia se está valorando en el ensayo clínico BLAZE. En un análisis parcial del estudio clínico la combinación de los dos anticuerpos redujo un 5% aproximadamente el número de hospitalizaciones. La formulación de la combinación de estos dos anticuerpos monoclonales es más compleja por lo que Eli Lilly solo dispondrá de alrededor de 50.000 dosis para finales del año 2020.

Múltiples evidencias clínicas muestran que los anticuerpos monoclonales (solos o combinados) no son muy eficaces cuando las personas infectadas están gravemente enfermas. De hecho, Eli Lilly interrumpió un ensayo clínico arguyendo que el tratamiento no mostraba los resultados previstos inicialmente. De modo similar, el laboratorio Regeneron Pharmaceuticals dejó de inscribir nuevos participantes (los pacientes más graves) en uno de sus estudios clínicos.

Al dar a conocer la autorización de emergencia, la FDA declara que no se había demostrado que Bamlavinimab (el anticuerpo monoclonal de Eli Lilly) mejorase el estado clínico de los pacientes, con resultados muy pobres, o casi nulos, en aquellos que requieren oxígeno de alto flujo o ventilación mecánica.

El hecho de que Bamvinizumab no se prescriba a pacientes hospitalizados crea un problema logístico ya que el fármaco se debe administrar mediante infusión intravenosa, lo cual precisa una atención médica especializada.

Las autorizaciones de emergencia son un procedimiento muy poco utilizado por los Organismos Reguladores (FDA, en Estados Unidos; EMA, en la Unión Europea). Sin embargo, desde febrero (2020) la FDA la ha implementado con mucha frecuencia, tanto para pruebas diagnósticas, equipos de protección personal, dispositivos de purificación de sangre, ventiladores y terapias. Posiblemente también autorizará las vacunas bajo criterio de emergencia.

Zaragoza, a 13 de noviembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

La noticia ha ocupado portadas de prensa, e hizo que el mercado continuo aumentase de un modo estrictamente especulativo. La multinacional estadounidense Pfizer junto a la empresa biotecnológica alemana BioNTech han anunciado que su vacuna contra el covid-19 muestra una eficacia superior al 90%, sin que hasta ahora se hayan producido efectos adversos importantes (sic).

Sin embargo, es necesario ser prudente. Los resultados del ensayo clínico son muy preliminares, pendientes de un análisis pormenorizado.

Y, no lo olvidemos, en la mejor de las situaciones posibles, se tardarán varios meses antes de que la vacuna esté disponible.

Datos preliminares.-

El pasado mes de julio (2020) Pfizer-BioNTec iniciaron un extenso ensayo clínico de su vacuna para prevenir la infección por covid-19. Los participantes en el ensayo se distribuyeron aleatoriamente (siguiendo las reglas del azar) en dos grupos: mientras el primero (grupo de estudio) recibió dos dosis de vacuna espaciadas 3 semanas, el grupo placebo recibió dos inyecciones de solución salina fisiológica. El ensayo clínico se llevó a cabo siguiendo la metodología usual con «doble-ocultación» (ni los participantes ni los médicos conocen en que grupo se haya incluido cada participante). El criterio es comparar los dos grupos cuando se haya producido un determinado número de contagios (véase más adelante). Hasta la fecha (inicios del mes de noviembre) de los casi 44.000 participantes en el estudio clínico, 94 se han contagiado. Partiendo de esta información preliminar se ha hecho público que la vacuna ejerce una protección de aproximadamente el 90%.

No se ha informado de cuántas personas de cada grupo (grupo de estudio y grupo placebo) contrajeron la infección. No obstante, se infiere del grado de protección publicado que muy pocas personas del grupo de estudio se infectaron con covid-19.

La Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA) considera que cualquier vacuna [frente al covid-19] que ofrezca una protección no inferior al 50% podría autorizarse bajo criterios de emergencia sanitaria.

Una protección del 90% puede parecer insuficiente, pero considérese la protección ofrecida por otras vacunas de uso generalizado. El paradigma es el virus de la gripe estacional que muta regularmente obligando a reformular la vacuna cada año. En función de su variación genotípica interanual, la protección lograda por la vacuna de cada campaña varía entre un 40 y un 70%. Por el contrario, dos dosis de vacuna contra el sarampión logran una protección superior al 97% aproximadamente.

Antes de iniciar el extenso estudio clínico en julio (2020), Pfizer-BioNTec llevaron a cabo ensayos clínicos más modestos (con menor número de participantes) cuyo objetivo era estudiar la seguridad de la vacuna (detectar potenciales efectos adversos). De los cuatro modelos de vacunas valorados, se seleccionó para el estudio fase 3 la que daba lugar a menos efectos secundarios leves (fiebre y fatiga).

No es descartable que tras su posible comercialización puedan notificarse efectos adversos de muy baja prevalencia que, por lo mismo, solo se ponen de manifiesto cuando se administre a, previsiblemente, millones de personas. Son los estudios fase 4 (post-comercialización) que se llevan a cabo con todos los productos farmacéuticos comercializados.

Además, todos los participantes en este estudio clínico serán monitorizados médicamente durante dos años.

La vacuna de Pfize-BioNTech requiere dos dosis: dosis inicial y dosis de refuerzo al cabo de tres semanas. La protección aparece tras la administración de la segunda dosis.

Pfizer ha declarado que podría haber fabricado entre 30 a 40 millones de dosis antes finalizar el mes de diciembre de 2020.

Razones de índole sanitaria, pero probablemente también políticas, determinarán el orden de prioridad para la vacunación.

Pfizer-BioNTech declara que podría fabricar alrededor de 1.300 millones de dosis al año. Con ser muchas, la cifra es claramente insuficiente para la previsible demanda mundial, sobre todo si se tiene en cuenta que son necesarias dos dosis por persona, y que la protección efectiva solo se logra tras la administración de la dosis de refuerzo.

El problema se podría aminorar si otras empresas farmacéuticas logran desarrollar sus propias vacunas.

Pfizer ha declarado que solicitará la aprobación de emergencia a la FDA estadounidense la tercera semana de noviembre tras la recopilación de los últimos datos. A continuación, la FDA seguirá el procedimiento habitual: creará un comité de expertos que revisará la información aportada por el fabricante y emitirá una resolución no vinculante recomendando o desestimando la autorización. A continuación la Food and Drug Administration tomará una decisión que generalmente, pero no siempre, se ajusta a las recomendaciones de su comité asesor.

Cabe la posibilidad de que la vacuna se autorice de modo restringido para su administración a grupos de especial riesgo, posponiendo la autorización de uso generalizado hasta que el laboratorio no certifique su capacidad para la producción segura de centenares de millones de dosis y su distribución internacional, un enorme problema logístico.

El estudio clínico continuará hasta que se hayan producido 164 contagios. En ese momento, el estudio se dará por concluido procediéndose al análisis definitivo de los datos. Aun cuando se ha mencionado que la vacuna logra una protección algo superior al 90%, hay que tener en cuenta que el objetivo de los ensayos clínicos no es determinar el grado de protección, sino la eficacia de la vacuna. Una estimación real de la protección requerirá su administración a millones de personas, dato que solo se puede lograr tras su aprobación. Actualmente, solo se puede afirmar (y con prudencia) que parece ser muy efectiva.

Otro aspecto controvertido es la verdadera efectividad en personas ancianas (de 65 o más años). En el estudio clínico han participado personas de edades avanzadas, pero los resultados muestran que la vacuna logra en ese grupo de edad una respuesta inmunitaria más débil que, sin embargo, puede ser suficiente.

La cuestión de su eficacia en niños (posiblemente los últimos en recibir la vacuna debido a su relativa protección frente a la infección) es importante. En su diseño inicial (julio 2020) no participaron menores de 18 años, pero a partir del mes de septiembre se incluyeron adolescentes de hasta 16 años. El laboratorio ha planificado un estudio independiente en el que la edad de inclusión se rebaje hasta los 12 años.

Pfizer ha declarado no haber recibido financiación pública, a través del programa Operation Warp Speed diseñado por la Administración (ya en funciones) de D. Trump, para el desarrollo de su vacuna, a diferencia de otras empresas (Moderna, Novavax, Astra-Zeneca) que sí lo han hecho. A pesar de las declaraciones públicas de algunos de sus directivos, Pfizer obtuvo 1.950 millones de dólares de fondos gubernamentales, pero a cambio se ha comprometido a entregar 100 millones de dosis sin coste alguno. El acuerdo establece que Pfizer solo recibirá la cuantía económica una vez entregue las vacunas.

Desde comienzos de año, cuando se tuvo constancia del riesgo pandémico del nuevo coronavirus, Pfizer y BioNTech han trabajado en el desarrollo de una posible vacuna.

Actualmente hay otros diez proyectos de vacuna contra covid-19. Los alentadores resultados de Pfizer-BioNTech son estimulantes para las empresas involucradas.

La vacuna de Pfizer-BioNTech se ha diseñado a partir del ARN vírico que actúa de este modo como antígeno. Es un diseño original porque hasta ahora no se ha desarrollado ningún tipo de vacuna contra un ARN vírico. No es el único laboratorio que sigue esta estrategia en el caso de covid-19. La estadounidense Moderna Therapeutics, junto a otros proyectos de la República Popular China, Reino Unido, India, Singapur, Corea del Sur y Tailandia, se hallan involucrados en esta línea de investigación.

Es muy necesario que se consigan otras vacunas efectivas, porque un solo laboratorio no podrá abarcar la enorme demanda.

En el mejor de los escenarios posibles, la vacuna (más allá de los grupos de riesgo) no estará disponible hasta mediados del próximo año. Aun en estas circunstancias, no se podrá descartar la propagación asintomática del virus ni la aparición de casos de infección grave. Posiblemente las medidas de distanciamiento social, el uso de mascarillas y otro tipo de restricciones deberán continuar.

Posiblemente habrá que asumir cambios tal vez definitivos en algunos de nuestros comportamientos sociales, no solo para reducir la prevalencia del covid-19 a valores residuales, sino para anticiparse a otras potenciales pandemias futuras.

Zaragoza, 11 de noviembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Recientes investigaciones sobre covid-19 sugieren que los niños eliminan el virus mucho más rápidamente que los adultos o ancianos. Se podría así explicar su relativa protección frente a los cuadros clínicos más graves de la infección. Se ha observado que los niños tienen menos títulos (concentración) de anticuerpos en relación a otros grupos etarios; y los anticuerpos desaparecen de su sangre más rápidamente.

Una respuesta inmunitaria demasiado drástica puede ser más perjudicial que beneficiosa, pudiendo llegar a ser mortal en algunos enfermos (la famosa «tormenta de citoquinas»). [Las citoquinas, como se infiere de su etimología, son moléculas segregadas por células inmunitarias que activan a otras células inmunes]. Los niños parecen eliminar el virus rápidamente con una inmunidad mediada por anticuerpos más débil. Al no verse afectados por las formas más graves de la infección son menos contagiosos y durante menos tiempo. Dicho de otra forma, son poco eficientes contagiando el virus.

Sin embargo, su menor respuesta inmunitaria y que los anticuerpos desaparezcan antes de su sangre no significa que tengan un mayor riesgo de reinfección. No es necesaria una respuesta inmune potente y prolongada para estar protegido frente a la reinfección.

Por otra parte, se desconoce cómo pueden variar los niveles de anticuerpos con la edad.

El estudio analizó los títulos (niveles) de anticuerpos contra el coronavirus SARS-CoV-2 en cuatro grupos de pacientes: 19 donantes de plasma adultos que se hallaban convalecientes tras recuperarse del covid-19 sin haber precisado ingreso hospitalario; 13 adultos hospitalizados con grave afectación respiratoria por covid-19; 16 niños hospitalizados con síndrome inflamatorio multisistémico (un cuadro raro, pero muy grave, que afecta a algunos niños infectados); y 31 niños positivos pero sin clínica, o con sintomatología muy leve, de infección.

Todos los participantes del estudio sintetizaron anticuerpos frente al coronavirus SARS-CoV-2.

La respuesta diferencial al covid-19 entre niños y adultos tiene también su traslación en las características de los anticuerpos producidos: los niños sintetizan IgGs específicamente contra las proteínas S que tachonan como espigas el esferoide central (nucleocàpside) del virus; por el contrario, los adultos producen varios tipos de anticuerpos contra distintas proteínas víricas, no solo contra la proteína S. Curiosamente, a pesar de una respuesta más contumaz contra el virus por parte de los adultos, la infección puede llegar a ser mucho más grave. Por ejemplo, los adultos sintetizan anticuerpos contra una proteína viral de la nucleocápside que se halla asociada al ARN vírico. Solo cuando el virus se replica ampliamente, esta proteína queda expuesta y el sistema inmunitario la procesa como un antígeno, fabricando los anticuerpos correspondientes.

Por el contrario, los niños al no infectarse tan gravemente, desarrollan una respuesta inmune mucho más débil y limitada a la proteína S de la envoltura vírica.

Este hallazgo tiene trascendentes implicaciones diagnósticas. Algunas pruebas, incluidas las diseñadas por Abbott Diagnostics y Roche Diagnostics, comercializadas por Quest Diagnostics y LabCorp, son específicas para los anticuerpos contra la proteína vírica de la nucleocàpside. Estos test no son útiles en los niños que hayan eliminado el virus, porque carecen de anticuerpos contra la proteína vírica nucleocapsídica. Además, estas pruebas diagnósticas detectan un tipo de anticuerpo que confiere poca o ninguna inmunidad y que se degrada rápidamente (tanto en niños como en adultos). Se contribuye con ello a desvirtuar la verdadera prevalencia de la infección, posiblemente mucho más elevada que la muestran las cifras oficiales. Así pues, diversas pruebas diagnósticas se han basado en un anticuerpo secundario.

Por otra parte no se ha tenido en cuenta la respuesta de la inmunidad mediada por células T (antiguamente denominada «inmunidad celular», para diferenciarla de la inmunidad mediada por anticuerpos, antes denominada «inmunidad humoral»). Toda la atención se ha centrado en los anticuerpos (fabricados por células B), dejando de lado la inmunidad mediada por células T, por ser mucho más difícil de estimar.

La proteína de la nucleocápside vírica (proteína N) abunda en sangre por lo que la detección de anticuerpos contra la proteína N es más sencilla que [la detección] de los anticuerpos contra la proteína S. Sin embargo, aunque más difícil, son estos anticuerpos (anti-S) los que confieren verdadera inmunidad frente al SARS-CoV-2.

La mayoría de las personas se someten a pruebas para la detección de los anticuerpos anti-N. Estos anticuerpos disminuyen rápidamente por lo que no son la prueba más adecuada.

Los hallazgos, a pesar de su interés, no han de considerarse verdades absolutas, dado el sesgo atribuible a las condiciones del estudio: solo se analizaron adultos gravemente afectados en las 24 a 36 horas siguientes a su ingreso hospitalario (incluyendo a los pacientes intubados). En cambio los niños estudiados solo tenían síntomas leves y no se registraron tras procedimientos médicos.

El patrón de anticuerpos varía en el transcurso del tiempo tras cualquier infección. He ahí otro posible sesgo del estudio, porque los participantes se valoraron en momentos distintos tras el inicio de la infección.

Por otra parte el estudio incluyó niños desde los 3 años a adolescentes de 18 años, siendo la edad promedio del grupo 11 años. Hay que tener en cuenta que los adolescentes pueden contraer la infección covid-19 siguiendo un patrón muy parecido al de los adultos.

Desde una concepción simplista, tener un gran bagaje de anticuerpos puede parecer que torna a nuestro sistema inmune es más eficiente. Pero las cosas no son tan sencillas; puede incluso ser peor, significando que las primeras respuestas del sistema inmunitario no han sido demasiado resolutivas. Contra lo que se nos ha enseñado, el sistema inmune funciona, en parte, siguiendo el método de «ensayo y error» lo que no contradice su notable especificidad.

Otro estudio ha sugerido que los niños mantienen todavía un poderoso sistema inmune innato dependiente de las células T. La inmunidad humoral (mediada por anticuerpos) no se desarrolla plenamente hasta casi la adolescencia. Tal vez la inmunidad innata sea suficiente para erradicar la infección en los estadios iniciales disminuyendo la dependencia de una poderosa respuesta inmune humoral (dependiente de anticuerpos).

Todavía más: una gran parte de los resfriados comunes están causados por coronavirus. Quizás, los anticuerpos generados contra estos coronavirus banales puedan tener algo de reacción cruzada con el SARS-CoV-2 lográndose algún grado de protección.

Zaragoza, a 10 de noviembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

El 30 de octubre de 2020 un comité de expertos de la Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA) consideró que el anticuerpo monoclonal Aducanumab (BIIB037) no mostraba evidencia suficiente para su aprobación en la enfermedad de alzhéimer. Caso de ser aprobado, sería el primer medicamento para esta enfermedad desde hace dos décadas.

La recomendación del comité asesor no es vinculante, aunque la FDA suele seguir las resoluciones de su panel de expertos, si bien hay algunas excepciones.

A pesar de algunas declaraciones previas favorables a la autorización, el comité de expertos se mostró escéptico, casi de modo unánime (10 vs 1) ante la falta de evidencias.

La resolución se adoptó solo dos días después de la publicación de documentos redactados por revisores de la FDA en los que se dejaba constancia de una evidencia suficiente para su aprobación. Estos documentos revalorizaron las acciones del laboratorio comercializador, Biogen Idec, más de un 40%.

Se estima que en todo el mundo treinta millones de personas están diagnosticadas de demencia de alzhéimer, previéndose que la prevalencia se duplique hacia mitad de siglo.

Aducanumab se administra en una infusión intravenosa mensual, con un coste anual por paciente de aproximadamente cinco mil dólares ($5,000).

Aducanumab (BIIB037 en su designación preclínica) es un anticuerpo monoclonal humano tipo IgG1 dirigido contra el epítopo (determinante antigénico) de la proteína β-amiloidea. Fue desarrollado por la empresa biotecnológica Neuroimmune en Schlieren (Confederación Helvética). Se preparó a partir de donantes sanos con función cognoscitiva normal.

Aducanumab se engarza con agregados de proteína β-amiloidea, pero no con fragmentos solubles de dicha proteína.

En el año 1984, Beyreuther y Master purificaron y secuenciaron los constituyentes de los depósitos de proteína amiloidea extraída post-mortem de cerebros de enfermos de alzhéimer. Tres años más tarde se localizó el gen que codifica la síntesis de la proteína β-amiloidea (βA) situado en el brazo largo (q) del cromosoma 21, posición 22.12 (ubicación citogenética: 21q22.12).

Este gen (21q22.12) codifica una proteína que interactúa con la calcineurina-A inhibiendo una ruta de señalización celular fundamental para el desarrollo del sistema nervioso central en el embrión. Esta proteína se expresa fenotípicamente en el cerebro de los fetos con síndrome de Down dado que tienen duplicado el cromosoma 21 (trisomía del cromosoma 21). Esta es la razón por la que las personas con síndrome de Down desarrollan comúnmente demencia de alzhéimer durante la adultez.

Algunos expertos consideran, no obstante, que Aducanumab podría ser potencialmente útil en los estadios leves del deterioro cognitivo.

El desarrollo preclínico del Aducanumab ha estado plagado de contratiempos: solo uno de los ensayos clínicos fase 3 mostró resultados favorables en determinados subgrupos de pacientes. Además, algunos ensayos clínicos se interrumpieron en marzo de año 2019 porque el fármaco parecía no evidenciar resultados favorables.

De modo habitual la FDA exige dos estudios clínicos convincentes antes de autorizar un nuevo medicamento, si bien la norma es más flexible cuando se trata de fármacos para enfermedades graves o mortales para las que no existe alternativa terapéutica.

El único estudio clínico que mostró resultados favorables usó una dosis elevada (10mg/Kg). El deterioro cognoscitivo se enlenteció (23% de mediana) en relación con los pacientes que formaron parte del grupo placebo. El beneficio promedio se prolongó durante 18 meses. Los resultados negativos de otro estudio en el que no se observó disminución del deterioro cognitivo se justificó porque las dosis utilizadas eran demasiado bajas.

La actitud de la FDA ha creado suspicacias entre algunos expertos que no entienden que valide los resultados del estudio favorable, mientras trata de explicar porque el otro fue negativo.

Dentro del comité de expertos hay quien cuestionó incluso los resultados presentados como prometedores en el estudio favorable.

El único miembro del comité que se manifestó favorable fue el presidente, Nathan Fountain, profesor de neurología de la universidad de Virginia.

En la actualidad existen cinco medicamentos aprobados para el control (relativo) de los síntomas cognoscitivos y de pérdida de memoria. Todos ellos apenas logran retrasar el deterioro cognoscitivo durante algunos meses, pero ninguno modifica el curso de la enfermedad neurodegenerativa.

Aducanumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la proteína β-amiloidea, cuya acumulación da lugar a las placas de la enfermedad de alzhéimer. La eficacia de Aducanumab sustentaría la teoría de que la deposción de proteína β-amiloidea subyace en la patogenia de la demencia de alzhéimer.

La autorización de un medicamento ineficaz no solo es frustrante para los pacientes y familiares, sino que podría retrasar la investigación de fármacos verdaderamente válidos y/o reconducir proyectos de investigación por sendas ciegas, tal como sucedió con los «inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa» y los «antagonistas del receptor NMDA (N-Metil-D-Aspartato)». A ello hay que añadir que, de aprobarse, consumiría recursos sanitarios inútilmente.

Sorprende, no obstante, el posicionamiento favorable de algunos miembros de la FDA, aun antes de que el comité de expertos estudiase la información previa y redactase un informe no vinculante.

Otros expertos proponen, de modo muy salomónico, que se lleve a cabo otro ensayo clínico que contribuya a tomar la decisión correcta.

Un efecto adverso del Aducanumab es un tipo de inflamación cerebral designado como ARIA (acrónimo de Amyloid Related Imaging Abnormalities) cuya sintomatología incluye cefalea, diarrea y vértigo. Esta reacción es independiente de la dosis usada. Durante el ensayo clínico, la incidencia de este efecto adverso fue del 55% entre los pacientes con predisposición genética [a la demencia de alzhéimer] en quienes la enfermedad debuta 1 o 2 décadas antes que en la población general. Fue la razón principal de abandono del ensayo clínico. En los grupos de estudio tratados con las dosis más bajas no se notificó ningún caso de ARIA.

Las distintas asociaciones de enfermos de alzhéimer abogan por su urgente aprobación aun cuando el beneficio es, en el mejor de los casos, mínimo. Sin embargo, su punto de vista, comprensible, está sesgado por la condición clínica de sus familiares con signos de demencia sin opciones terapéuticas esperanzadoras.

El comité de expertos de la FDA escuchó el testimonio de pacientes y familiares, entre otros Greg O’Brian, ex periodista que en durante las fases tempranas de su enfermedad escribió un libro contando su propia experiencia.

Zaragoza, a 9 de noviembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Es una de las cuatro vitaminas liposolubles (A, D. E y K). La principal manifestación clínica de la carencia de vitamina A es la xeroftalmia o nictalopía.

El déficit de vitamina A es especialmente grave si coexiste (suele ser usual) con deficiencia de la ingesta proteica. El aporte nutricional de vitamina A se consigue mediante una nutrición correcta y equilibrada, siendo los alimentos más ricos en esta vitamina: productos lácteos, hígado, huevos y todas las verduras de raíz y hoja; además de los suplementos farmacéuticos conteniendo vitamina A en su composición.

El término xeroftalmia (nictalopía) o «ceguera nocturna» es la incapacidad de ver en condiciones de baja luminosidad. Casi indefectiblemente la causa es el déficit de vitamina A. Muchos niños de las regiones más desfavorecidas de países con bajos estándares socioeconómicos se quedan acurrucados cuando oscurece. Virtualmente quedan ciegos, más allá del ocaso.

Esta condición clínica era conocida desde tiempos antiguos. En el Papiro de Eber (homónimo de Georg Maurice Ebers quien lo adquirió a mercaderes egipcios en 1873) se recomienda cocer hígado, filtrar el sobrenadante y, empapado en una torunda, aplicarlos sobre los ojos. El remedio es excelente ya que a través del conducto nasal-lacrimal la vitamina A presente en el extracto hepático, se difunde de manera sistémica.

La medicina tradicional china, griega y romana recomendaban la ingesta de hígado (Corpus Hippocraticum, Alejandría, alrededor de 300 a.C.).

Duddell en 1727 creyó hallar una relación entre determinadas enfermedades sistémicas como el sarampión y la «ceguera nocturna». Sin embargo, fue Bergen quien alrededor de 1754 estableció una clara relación entre la deficiente alimentación y la xeroftalmia.

Bampfield, cirujano de la marina inglesa experimentó con lascars (personas del subcontinente indio que trabajaban en los buques europeos de la Compañía de Indias Orientales desde el siglo XVI hasta comienzos del siglo XX. Hacia 1814 describió dos formas de «ceguera nocturna»: la que denominó idiopática y la escorbútica (porque solía afectar a personas con escorbuto- déficit grave de vitamina C).

Experimentos de Franςoise Magendie en perros.-

En el año 1816 el fisiólogo francés Franςoise Magendie alimentó a varios perros con una dieta muy restrictiva, a base de pan (con gluten), almidón y azúcar o aceite de oliva. Su propósito era demostrar la imperiosa necesidad del aporte de nitrógeno en la dieta. Observó que los perros alimentados con esta restrictiva dieta desarrollaban úlceras en la córnea, signo de xeroftalmia.

Alrededor de 1850, David Livingston, médico y misionero escocés, descubrió en sus viajes africanos a personas de algunas tribus con una sintomatología que remedaba a la de los perros de Magendie.

Los trabajos experimentales de Magendie atrajeron el interés de Joseph Brown, quien los dio a conocer más allá del ámbito francófono al publicarlos en la revista médica Edinburgh Journal of Medical Science, insistiendo en la importancia de la dieta en el desarrollo de la queratomalacia.

El oftalmólogo escocés William Mackenzie publicó en el año 1830 el texto A practical treatise on the diseasess of the eye en el que se refiere a la xeroftalmia con la expresión latina «conjunctiva arida», denominando miocefalón (etimológicamente «cabeza de pájaro») a un estadio de la queratomalacia, en la que un pequeño nudillo del iris sobresale a través de membrana perforada y adelgazada de la córnea.

En el mismo año, 1830, von Ammon denominó «xerosis conjuntivae» a este mismo estadio de la queratomalacia.

[La queratomalacia es la forma más grave de la xeroftalmia].

Uno de los más importantes signos clínicos oculares para la detección de la deficiencia de la vitamina A es la acumulación de células epiteliales sobre la conjuntiva bulbar («mancha de Bitot», que sería usado durante mucho tiempo como criterio diagnóstico en los estudios de campo). Aun cuando Bitot reivindicó haber sido el primero en describir este signo clínico, el verdadero mérito se ha de atribuir a Hubbener, médico ruso durante la Guerra de Crimea. En 1860, un año después de concluida la contienda, Hubbener registró en soldados y prisioneros de guerra lo que describió como parches secos de degeneración epitelial sobre la parte externa del epitelio conjuntival de la que se desprendían escamas cerosas, relacionándolo con la «ceguera nocturna».

En la actualidad, la «ceguera nocturna» solo se observa en algunas regiones muy deprimidas de países pobres. Tal vez la primera descripción en estas áreas de deba a Gama Lobo en 1866, entre los hijos de los esclavos negros en plantaciones de Brasil.

Algunos años más tarde, en 1904, el oftalmólogo japonés M. Mori notificó casos a los que dio el nombre vernáculo de hikan. Al igual que otras observaciones de trataba de xerosis de la conjuntiva que evolucionaba hasta queratomalacia, con una mayor prevalencia entre niños de 2 a 5 años que vivían en regiones pobres en las que su alimentación se sustentaba en el arroz, cebada, frijol y vegetales. En cambio, el hikan no se observaba entre los niños de comunidades de pescadores, probablemente porque ingerían aceite de pescado.

Mientras la xeroftalmia y queratomalacia era relativamente común en el sur y este de Asia, solo se manifestaba de modo muy esporádico en Europa y Norteamérica.

Parinaud en 1881 fue el primero en teorizar un mecanismo para explicar la «ceguera nocturna»: se producía un retraso en la regeneración del pigmento retiniano, la rodopsina («púrpura visual») previamente identificado por Ewal y Kühne en 1878. La rodopsina absorbe de modo muy eficiente la radiación solar en un estrecho rango alrededor de los 500nm de longitud de onda. [1nm = 10^-9 metros].

Finalmente Jensen en 1903 demostró de manera indubitada que la xeroftalmia se podía curar incluyendo en la dieta leche de vaca. Con ello no solo se resolvía la patología ocular, sino que desparecía lo que denominó «características médicas indiferenciadas», un aspecto sobre el que la medicina apenas ha profundizado.

Un interesante estudio fue llevado a cabo por Bloch entre niños de orfelinatos de Dinamarca, antes y durante la Primera Guerra Mundial. Eran tiempos en los que la mayoría de la mantequilla obtenida de la ganadería vacuna danesa se exportaba a Alemania debido a su elevado precio. Las comunidades más pobres de Dinamarca recurrían a suero de leche, desprovisto de grasa, junto a gachas de avena y sopa de cebada. Cuando se añadía leche entera en la alimentación de estos niños el problema de la xeroftalmia se resolvía rápidamente.

1913: dos grupos de investigación estadounidenses, Osborne y Mendel (universidad de Yale), junto con McCollum y Davis (universidad de Wisconsin) descubrieron que determinadas grasas animales contienen una sustancia esencial tanto para el crecimiento como para prevenir la xeroftalmia. McCollum se refería a esta sustancia como grasa soluble A, si bien tras la introducción por Casmiro Funk del concepto de vitamina, pasó a denominarse vitamina A. Durante la década de 1960, la International Association of Pure and Applied Scientists se sugirió el epíteto retinol, haciendo notar así su trascendencia en la función de la retina.

Steenbock en 1919 (universidad de Wisconsin) mostró que el β-caroteno (pigmento de color amarillento) de los vegetales estimulaba el crecimiento de animales de experimentación (ratas). Muy poco tiempo después, Zilva y Miura establecieron un test para determinar la actividad de vitamina A en los alimentos; este test se siguió usando durante varias décadas. No obstante, una reacción más sencilla era la reacción entre vitamina A (no los β-carotenos) con tricloruro de antimonio («reacción de von Euler»). La actividad de la vitamina A de mide por la intensidad de la coloración azul de dicha reacción.

Los cambios patológicos de la vitamina A se deben a la queratinización de los tejidos en muchos sistemas orgánicos, entre ellos los ojos.

Diversos investigadores (Uyemura, en Japón, Pillat, oftalmólogo austriaco, mientras ejercía en las provincias del norte de China) describieron numerosos casos de queratomalacia entre soldados cuya alimentación se reducía a arroz, maíz y mijo. Algunas de estas personas experimentaban cambios de la piel, a los que Pillat refería como dermomalacia.

Alrededor del año 1925 se observó en animales de experimentación (ratas) que la deficiencia de vitamina A desencadenaba disqueratosis (alteración de la piel). Esta observación quedó relegada hasta que en el año 1959 un dermatólogo berlinés, Gunter Stüttgen demostró que el palmitato de retinol, administrado por vía sistémica, inhibía el crecimiento en ratas de tumores inducidos por exposición a benzopirenos (productos carcinogénicos). Sin embargo, la aplicación tópica del palmitato de retinol no ejercía beneficio alguno. Stüttgen descubrió que el efecto terapéutico [del retinol] requería activación metabólica previa en el hígado (de ahí la ineficacia de su aplicación tópica). El asunto interesó al laboratorio Hoffmann-La Roche que diseñó un extenso ensayo clínico usando uno de los principales metabolitos del retinol, denominado Tretinoína, el cual, a diferencia del retinol, sí se mostraba clínicamente útil en aplicación tópica en una amplia variedad de patologías dermatológicas. Su único inconveniente es que el beneficio terapéutico viene precedido de irritación, hecho no siempre entendido ni aceptado por los pacientes. En 1969 se mostró que la Tretinoína era eficaz frente al acné vulgar.

Actualmente la Tretinoína se prescribe también para la leucemia promielocítica con notable eficacia (el 75% de los pacientes tratados están libres del tumor al cabo de 5 años del tratamiento). Aun cuando no se conoce el mecanismo de acción, se ha observado que el medicamento restaura la funcionalidad de las células precursoras de los granulocitos.

Isotretinoína, isómero geométrico de la Tretinoína, es tan eficaz como la Tretinoína, acaso con un margen de seguridad más amplio.

Todos estos medicamentos están ABSOLUTAMENTE CONTRAINDICADOS durante el embarazo, ya que son muy teratógenos.

El trabajo fundamental de purificación, desciframiento de la estructura molecular y síntesis química de los carotenos y la vitamina A fue realizado por Paul Karrer (moscovita de nacimiento, suizo por ascendencia) galardonado con el Premio Nobel de Química en 1937 por la purificación de la vitamina A, el  β-caroteno, así como sus investigaciones sobre las flavinas, específicamente la vitamina B₂ (Riboflavina). Sus trabajos, en este campo, se iniciaron con el estudio de los pigmentos amarillos β-carotenos. Dedujo en 1930 su estructura química y su biotransformación en el organismo en vitamina A. Sus investigaciones también abarcaron a la vitamina C, confirmando la estructura química que ya había propuesto Albert von Szent-Györgyi unos años antes. Más tarde estudió también las vitaminas E y B₂ (identificó la lactoflavina como parte del complejo que constituye la vitamina B2).

[El Premio Nobel de Química fue otorgado a Paul Karrer ex aequo Norman Haworth, en este caso por sus investigaciones sobre la bioquímica de los carbohidratos y la vitamina C].

Otto Isler (en Hoffmann La Roche) logró la síntesis completa de la vitamina A en el año 1947.

Unos años antes, en 1935, George Wald, a la sazón en la universidad de Harvard, identificó el retinal, la forma fisiológicamente activa del retinol. De hecho sus descubrimientos de la bioquímica de la visión fueron reconocidos con la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina en el año 1967. Compartió el galardón con Ragnar Granit y Keffer Hartline.

George Wald, neoyorquino de nacimiento, pero hijo de inmigrantes judíos, identificó la presencia de vitamina A (retinol) en la retina. Durante algún tiempo trabajó en el laboratorio de Paul Karrer, Zúrich, Confederación Helvética. En el año 1953 se le condecoró con el Lasker Award de la American Public Research Association. [Los premios de la Fundación Albert and Mary Lasker son conocidos como los «nobel americanos», en muchas ocasiones, tal como en el caso de George Wald, precursores de la concesión de los Premios Nobel].

Los simposios científicos sobre los problemas oftalmológicos vinculados a déficits de vitamina A se iniciaron en el año 1958, todos auspiciados por la international Vitamin A Consultative Group (IVACG). Los más trascendentes fueron el decimosexto que se desarrolló en Chiang Rai, Tailandia; y el que tuvo lugar en Montreal (Canadá) en 1981 en el contexto de la Conferencia sobre Micronutrientes.

Los textos más influyentes sobre vitamina A y xeroftalmia son:

• McLaren D.S. (1963). Malnutrition and the eye.
• McLaren D.S. (1980). Nutritional Ophtalmology.
• Sommer A. (1982). Nutritional blindness: xerophtalmia and keratomalacia.

A partir de 1960 la Organización Mundial de la Salud se involucró en el problema de la xeroftalmia y queratomalacia por déficit nutricional, iniciándose un amplio estudio de campo en más de cincuenta países para estimar la magnitud del problema. Uno de los hallazgos de estos estudios fue que la condición clínica de xeroftalmia cuadruplicaba la mortalidad infantil en relación con los niños malnutridos sin afectación ocular. En la actualidad la UNICEF (United Nations Children’s Fund) suministra más de cien millones de cápsulas de vitamina A cada año para los distintos programas en curso.

Desde hace tiempo se acumula evidencia de que deficiencias sub-clínicas de vitamina A se asocian con un incremento de mortalidad, con mayor incidencia en niños con sarampión.

El fracaso de muchos programas para erradicar este problema infantil se ha de atribuir a la falta de interés político. Desde el punto de vista científico su solución es muy simple.

Zaragoza, 6 de noviembre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Durante la última década diversos estudios han documentado que la ingesta de vitamina D disminuye la probabilidad de infecciones respiratorias, tales como la gripe estacional o los resfriados comunes, sobre todo en personas con evidencia de déficit de la vitamina D (casi toda la población del hemisferio norte durante los meses de invierno). La cuestión es si la vitamina D puede tener un efecto protector frente al covid-19.

Las personas con déficit de vitamina D tienen respuestas inmunitarias más débiles frente a gérmenes infecciosos. Varias instituciones académicas, entre ellas la universidad de Harvard, han iniciado estudios para establecer una relación entre deficiencia de vitamina D e infección por covid-19 en su forma más grave.

Hasta ahora las evidencias proceden de estudios observacionales de los que no cabe inferir una relación de causalidad. Los estudios observacionales se han realizado en grupos de población particularmente deficientes en vitamina D, tales como residencias de ancianos, enfermos crónicos, niños en edad de crecimiento, embarazadas, personas de piel oscura y grupos sociales económicamente desfavorecidos.

Como es bien sabido, el organismo sintetiza la vitamina D tras la activación de precursores presentes en la piel tras su activación por la exposición a la radiación solar.

La obesidad, un factor de riesgo para padecer las formas más graves de covid-19, se asocia con niveles más bajos de vitamina D.

Además, la vitamina D disminuye los procesos inflamatorios e induce la secreción de proteínas con actividad antibacteriana y antivírica.

Un estudio (pendiente de revisión por pares, o peer-review) realizado en la universidad de Northwestern sugiere que la vitamina D sofoca la denominada tormenta de citoquinas, una de las causas de muerte en los enfermos graves de covid-19.

Un meta-análisis publicado en la revista médica británica British Medical Journal (Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data) en el año 2017, revisó 25 ensayos clínicos aleatorizados, concluyendo que las personas del grupo que tomaban vitamina D tenían un 12% menos de riesgo de desarrollar infecciones respiratorias en comparación con un grupo placebo. El beneficio fue muy superior en el subgrupo de participantes con los niveles más bajos de vitamina D (niveles en sangre < 25 nmoles/L (equivalentes a 10ng/ml). La incidencia de infecciones respiratorias en este subgrupo disminuyó un 70% cuando recibieron suplementos de vitamina D. [Las concentraciones normales de vitamina D en sangre se hallan en el rango de entre 20 y 50ng/ml]. [1 nano-gramo es la mil millonésima parte de 1g; esto es: 1ng=10^-9g]. El estudio de 2017 valoró las infecciones respiratorias causadas por resfriados comunes (casi todos debidos a coronavirus conocidos) y gripe, obviamente no por el coronavirus SARS-CoV-2.

Además de la exposición a la radiación solar, mucho más baja durante los meses de invierno, y los suplementos conteniendo vitamina D, se recomienda el consumo de pescado graso (atún, salmón), leche y derivados lácteos (preferentemente no desnatados) y huevos.

Con independencia del covid-19, se recomienda que los adultos sanos consuman 600 UI (unidades internacionales) de vitamina D; y un mínimo de 800 UI si se tiene más de 70 años. Esta vitamina es fundamental también para proteger el sistema músculo-esquelético. Referencia bibliográfica: The 2011 report on dietary reference intakes for calcium  and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know.

Más allá de 4.000 UI diarios de vitamina D puede ser perjudicial por la elevación del calcio en sangre (hipercalcemia) que puede causar debilidad, alteraciones digestivas e incluso problemas renales.

Se ha hallado (estudio observacional) que las personas con deficiencia de vitamina D antes de iniciada la actual pandemia tenían una probabilidad un 77% superior de dar positivo en la prueba de covid-19 (la famosa PCR), en relación con las personas con niveles normales de vitamina D. El primer firmante del estudio, David O. Meltzer, ha comenzado a reclutar personal médico, oficiales de policía y otros trabajadores de emergencia en la ciudad de Chicago, Estados Unidos, para valorar el impacto de los niveles de vitamina D, tanto en el contagio como en la gravedad de los síntomas. Se presupone que unos niveles adecuados de vitamina D previenen una respuesta inmunitaria exagerada al virus.

En Reino Unido las personas de grupos étnicos minoritarios (aquellos de ascendencia africana o asiática) representan hasta ahora una tercera parte de todos los casos confirmados de covid-19 aun cuando solo representan un 14% de toda la población. Estos grupos sociales sufren los índices más elevados de pobreza y enfermedades crónicas; y, casualmente, tienen los niveles más bajos de vitamina D.

La British Association of Physicians of Indian Origin ha instado a los trabajadores de origen indio a tomar suplementos de vitamina D como medida de precaución.

Sin embargo hay algunos estudios que ponen en duda la asociación entra bajos niveles de vitamina D y riesgo de covid-19.

Según el UK Biobank, que ha rastreado a largo plazo la salud de más de medio millón de personas del Reino Unido en el rango de edad de 40 a 69 años, el vínculo entre riesgo de covid-19 y bajos niveles de vitamina D no se sostiene cuando los resultados se ajustan teniendo en cuenta factores como edad, raza, obesidad y nivel socioeconómico. Los bajos niveles de vitamina D pueden ser un factor coincidente con otros de tipo social y económico que sí predisponen al contagio, según se expone en la revista Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Review.

Un segundo estudio dirigido por investigadores de la universidad de Surrey, Reino Unido, llegó a conclusiones similares al estudio de UK Biobank. Observó a 580 participantes que dieron positivo al covid-19. Sus niveles de vitamina D en sangre no diferían a los 723 participantes del grupo control que dieron negativo en los test de covid-19.

Por el contrario, otros investigadores, como JoAnn Manson, profesora de la School of Medicine de la universidad de Harvard, responsable de Medicina Preventiva del Brigham and Women’s Hospital de Boston, Estados Unidos, declaró que los argumentos a favor de una relación entre bajos niveles de vitamina D y covid-19 eran indubitados.

JoAnn Manson ha iniciado un ensayo clínico a nivel nacional (Estados Unidos) para estudiar el efecto de una toma diaria de vitamina D durante 1 mes en un grupo poblacional positivo para covid-19. Se pretende valorar si esta práctica disminuye el desarrollo de la enfermedad activa o, en su caso, reduce la gravedad de la sintomatología. Adicionalmente se investigará si la toma de la vitamina D contribuye a prevenir la infección. Entre tanto, es trascendente la práctica de ejercicio físico en ambientes soleados, así como la ingesta de alimentos ricos en vitamina D (cereales fortificados, lácteos – no desnatados -, champiñones y pescado graso como el salmón y el atún. También se recomienda la ingesta de suplementos de vitamina D, evitando dosis elevadas.

Zaragoza, a 30 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacias Las Fuentes

Zaragoza

John Michael Lane (primero de la izquierda con gafas oscuras) fue un prestigioso epidemiólogo que contribuyó de manera trascendente a la erradicación mundial de la viruela.

Desde tiempos inmemoriales la viruela fue una de las enfermedades más mortíferas de la Humanidad. No se sabe cuándo, cómo y dónde surgió, tal vez desde un roedor dio el salto a los humanos hace ¿10.000 años? Desde entonces, múltiples epidemias han causado la muerte, o dejado ciegos, a centenares de millones de personas de todos los continentes. El comercio, las invasiones y las guerras expandieron la enfermedad, desde Japón (entonces denominado Nipango) y la península de Corea al resto de Asia; desde el norte de África a España (mediante la expansión nazarí). Las Cruzadas contribuyeron a su diseminación por tierras europeas; los portugueses la llevaron al oeste africano y a la India a través de la ruta de las especias; con España saltó al Caribe, Centro y Sudamérica; el tráfico de esclavos y la colonización europea introdujeron el virus variólico en Norteamérica; y Gran Bretaña lo transportó a Australasia.

Rastros de viruela aparecen en momias egipcias (posiblemente víctimas en vida de la enfermedad). Algunos personajes célebres sobrevivieron a la infección variólica, incluidos tres Presidentes estadounidenses: George Washington,  Andrew Jackson y Abraham Lincoln.

Durante el siglo XX un proyecto conjunto (a veces una carrera competitiva por el prestigio científico) entre Estados Unidos y la Unión Soviética condujo a la erradicación mundial de la enfermedad en 1980. La viruela entró a formar parte de los libros de Historia de la Medicina.

El último paciente que se contagió de modo natural fue un cocinero de un hospital de Somalia, Ali Maaow Maalin, quien contrajo la infección en 1977. Si bien sobrevivió a la viruela, falleció de malaria dos años después.

Una víctima posterior fue la fotógrafa médica Janet Parker, quien se contagió, y falleció, en un hospital de Birmingham, Reino Unido, en 1978. Sin embargo, la Organización Mundial de la Salud consideró el caso del cocinero somalí el último. Así, tres años después, en 1980, comunicó al mundo que la enfermedad había sido erradicada. Desde entonces no se ha comunicado ningún caso.

Como en cualquier guerra, el papel de los estrategas fue fundamental. Tal vez los más renombrados fueron, el propio John Michael Lane, Donald. A. Henderson, William H. Foege y John Donald Millar. Todos ellos fueron epidemiólogos y directores durante algún tiempo del Programa para la Erradicación de la Viruela, desarrollado por la CDC (Center for Disease Control and Prevention).

Pero tan fundamentales como los estrategas fueron las tropas de primera línea, miles de rastreadores que identificaron, aislaron y vacunaron a los contagiados y sus contactos, siguiendo una metodología de círculos concéntricos o anillos.

En el libro House on Fire: The Fight to Eradice Smallpox, William H. Foege, cuenta una curiosa anécdota: un enfermo de viruela en Benín (un pequeño país del oeste africano) es visitado por varios féticheurs (sanadores brujos que practican el fetichismo) que buscan recolectar sus costras. Por una tarifa, los féticheurs llevaban a cabo inoculaciones, una práctica común en África durante siglos. A continuación, realizan una incisión en el brazo de una persona sana. Los sanadores frotaban las costras empolvadas del enfermo. Esta praxis (variolización) tenía una mortalidad estimada del 2%, poca si se tiene en cuenta que una epidemia mataba a más del 25% de los contagiados.

Cuando los féticheurs no tenían suficiente trabajo, ellos mismos provocaban epidemias para lo cual cubrían las ramas de espinos con una pasta de costras de enfermos. Además solían impregnar las puertas de las viviendas. Bastaba que los transeúntes se rozaran para contagiarse. El método usado para prevenir el contagio no era, pues, muy diferente del usado para desencadenar un brote epidémico.

Donald Millar (primero por la izquierda, con gafas en la fotografía que acompaña al texto) fue el primer director del Programa para la erradicación de la viruela (1966-1970); a partir del año 1970 dirigió el National Institute for Occupational Safety and Health.

El último caso de viruela en Estados Unidos se notificó en 1949. El CDC conocido en aquella época (década de 1960) como National Communicable Disease Center (no olvidemos que fue creado en 1945 para erradicar la malaria en algunos estados norteamericanos) inició un ambicioso proyecto para erradicar la viruela en veinte países del África central y occidental. En aquella época, Sierra Leona, Níger, Togo, Guinea Ecuatorial y Guinea Conakry tenían la mayor prevalencia mundial de viruela.

La vacunación se llevaba a cabo aprovechando la concentración de personas en lugares como mercados u otro tipo de reuniones. En 1969, el Programa dirigido por J. Donald Millar había conseguido vacunar a más de 100 millones de africanos. Al mismo tiempo se capacitaba a personal autóctono para que contribuyeran a la vacunación, con la ventaja añadida de una mayor aceptación entre la población local que los sanitarios extranjeros ¡y blancos! El programa, lleno de dificultades por la precariedad de las comunicaciones, tenía como objetivo erradicar la viruela en cinco años. Fueron suficientes tres años y medio.

La estrategia seguida en África sirvió de modelo para otros países, entre ellos India, Paquistán, Bangladesh, Afganistán y Brasil.

En ese mismo año, 1969, J. Donald Millar y J. Michael Lane publicaron un influyente artículo en la revista The New England Journal of Medicine en el argüían que la vacunación en Estados Unidos (y en otros países desarrollados) era ya innecesaria. Su posición era que los posibles riesgos de la vacuna (un caso de enfermedad activa por cada millón de vacunados) no justificaban su administración. De hecho, la vacunación estandarizada contra la viruela terminó en Estados Unidos en el año 1972.

Donald Millar reconsideró su punto de vista a raíz de los atentados del 11-S. Se extendió el temor a un ataque terrorista con armas biológicas. Tras los atentados, el gobierno federal [de Estados Unidos] consideró la conveniencia de vacunar preventivamente a toda la nación. Aun cuando la viruela se había erradicado, se sabía que virus variólicos viables se conservaban en un laboratorio de la ex Unión Soviética.

Finalmente, el proyecto de vacunación generalizada no se llevó a cabo, pero la Strategic Stockpile acumuló suficientes dosis de vacuna para toda la población estadounidense. No obstante, John Donald Miller abogó por la vacunación voluntaria de los estadounidenses que lo deseasen.

El tercer estratega del Programa de Erradicación de la viruela, John Michael Lane, hijo de un abogado involucrado en la defensa de los derechos civiles en Estados Unidos, completó su formación médica durante la década de 1960, dedicando su vida profesional a la lucha contra la viruela, pero también contra otras enfermedades infecciosas y a paliar el hambre en países pobres.

Su trabajo de campo como epidemiólogo le llevó a recorrer casi todos los países del centro y oeste africano, India, Paquistán, Bangladesh, Indonesia y otras naciones, siempre habilitando a los trabajadores locales para que actuasen como rastreadores y administradores de la vacuna. A pesar de ser un promotor de los programas de vacunación, fue firmante, junto con William H. Foege, de la publicación de The New England Journal of Medicine, antes mencionada, recomendando la interrupción de la vacunación variólica generalizada en Estados Unidos. El artículo fue muy influyente, a tal punto que Estados Unidos interrumpió en el año 1972 la vacunación de 13 millones de personas.

Cuando en el año 1973 John Michael Lane llegó a ser el último director de la Oficina para la erradicación de la viruela, la enfermedad hacía tiempo que había desaparecido de Estados Unidos, si bien se continuaban notificando casos aislados en áreas rurales de numerosos países.

La Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA) aprobó (13 de julio de 2018) un medicamento destinado al tratamiento de la infección variólica, para ser empleado en caso de ataque bioterrorista o por un escape “accidental” de un laboratorio de alta seguridad.

El fármaco es Tecovirimat (TPOXX®) nunca se ha ensayado de manera protocolizada en humanos infectados porque la viruela se erradicó oficialmente en 1980, tres años después del último caso de contagio natural.

Los estudios de la eficacia del medicamento se llevaron a cabo en simios y conejos, a los que se infectó deliberadamente con versiones variólicas mortales para estos animales. No se notificaron casos de toxicidad en los animales experimentales, como tampoco en los 359 humanos sanos en los que se probó.

La investigación que condujo al desarrollo de Tecovirimat, designado también ST-246, comenzó tras el ataque terrorista del 11-S (año 2001). Los estudios sobre el medicamento se unieron a los esfuerzos para crear un stock de la vacuna.

Siga Technologies Bio Armour, sita en Corvallis, Oregon, una empresa privada, desarrolló Tecovirimat de acuerdo a un contrato federal de defensa biomédica.

Actualmente dos laboratorios de alta seguridad mantienen virus variólicos viables: los CDC (acrónimo de Center for Disease Control, and Prevention) en Atlanta, Georgia, Estados Unidos, y State Research Center of Virology and Biotechnology (VECTOR Institute) de Moscú, Rusia.

A pesar de las extremas medidas de seguridad se han conocido algunos accidentes.

Hace algunos años, en un plazo de un mes, se encontraron causalmente varios viales con virus variólico viable en almacenes de la FDA en las afueras de Washington. Cuando la Organización Mundial de la Salud dio por erradicada la viruela (mayo 1980) se solicitó a todos los laboratorios del mundo que inventariasen todos los viales con el virus variólico y los enviasen a los centros autorizados para su conservación y destrucción.

La preocupación actual por la viruela deriva tanto del escape (accidental o deliberado) de virus variólicos no inventariados, como de la posibilidad de reconstruir el virus mediante técnicas de edición génica. No se olvide que prácticamente todas las personas de menos de 40 años están desprotegidas al no haber sido vacunadas durante la infancia. Además, la infección es especialmente mortífera para niños muy pequeños.

Hoy día la vacuna contra la viruela se continúa administrando a miembros del ejército [estadounidense], así como a trabajadores de laboratorios de alta seguridad.

Así pues, el fármaco Tecovirimat sería útil para muchas personas que por su condición (embarazo) o situación clínica (inmunodepresión) no pudieran ser vacunadas. Además, el fármaco parece ser eficaz para tratar la viruela del simio, una versión del virus variólico cuya prevalencia en humanos ha aumentado en África desde que se dio por concluida la vacunación generalizada contra la viruela.

En el año 2003, se produjo un brote de 47 casos (confirmados o sospechosos) de viruela del simio. El virus llegó junto a un cargamento de 800 pequeños mamíferos procedente de Ghana, África. Estas mascotas contagiaron a otras; y éstas a los niños que las recibieron como regalos.

La viruela debutaba con fiebre, agotamiento y cefalea a los 10 a 14 días del contagio. A este pródromo inicial se siguen erupciones con forma de protuberancias (de ahí el nombre de small pox – pequeños sáculos) que progresan hasta úlceras purulentas que dejan cicatrices permanentes y causan gran desfiguración. Cuando la ulceración afecta a los globos oculares la consecuencia es ceguera permanente. La afectación cerebral causa encefalitis, casi siempre mortal.

La vacuna contra la viruela desarrollada por la CDC fue una mínima variante de la primera vacuna de Edward Jenner de 1776. Fue la primera vacuna que se desarrolló y el inicio de una época brillante en la prevención de graves enfermedades infecciosas.

En estrecha colaboración con la Organización Mundial de la Salud, el Programa de Erradicación de la Viruela se instauró en 1967, cuando las vacunas escaseaban. Haciendo virtud de la necesidad, se diseñó una táctica de «vacunación en anillo»: las aldeas donde se detectaban casos eran puestas en cuarentena, se vacunaba a sus habitantes y, en la medida de lo posible, a sus contactos recientes. La vacunación también se generalizaba en las ciudades, donde era prácticamente imposible llevar a cabo un rastreo sistemático.

El padre de John [Michael Lane] fue un socialista con un importante patrimonio, fue tesorero de N.A.A.C.P., acrónimo de: National Association for the Advancement of Colored People En su condición de hombre público pronunció numerosas y comprometidas conferencias sobre la desigualdad racial, al tiempo que su familia ayudó a instalarse en Estados Unidos a judíos exiliados de Alemania antes y durante la Segunda Guerra Mundial.

Tras licenciarse en Medicina en la Universidad de Harvard y realizar un máster en la Universidad de California, Berkeley, se unió a los CDC en 1963, donde fue asignado al Programa contra la Viruela.

Tras la erradicación de la viruela, John Michael Lane continuó como director de Center for Prevention Service (perteneciente al CDC) entre los años 1980 y 1987. Más tarde ejerció la docencia en la Universidad de Emory (Atlanta), con un breve interludio (1991-1993) en que trabajó en la Universidad Nacional Australiana de Camberra.

Tras los ataques terroristas del 11-S se vinculó en tareas de capacitación del ejército en estrategias contra el bioterrorismo. Su trabajo fue reconocido con la concesión de la Public Health Service’s Commendation Medal.

Zaragoza, a 28 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

El jueves, 22 de octubre (2020), la Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA) aprobó Remdesivir (Verluky®) para el tratamiento de pacientes con covid-19 hospitalizados con edad superior a 12 años y con un peso corporal superior a 40 quilogramos. Cuando se redacta este artículo (24 de octubre de 2020) más de 220.000 personas han muerto debido a covid-19 solo en los Estados Unidos.

La FDA había otorgado la autorización de emergencia en mayo (2020), tras los resultados de un ensayo clínico auspiciado por los National Institutes of Health, en el que se mostraba una ligera disminución del tiempo de recuperación de pacientes hospitalizados (10 vs 15 días). Una extensión de autorización se notificó el 28 de agosto. Un estudio ulterior, presentado recientemente por la Organización Mundial de la Salud evidenció que Remdesivir no disminuye la mortalidad por covid-19.

Remdesivir es un profármaco que se metaboliza en el verdadero principio activo (GS-441524).

Durante este ínterin (entre mayo y octubre) la FDA ha revisado los datos clínicos contextualizándolos en la actual situación pandémica, junto a los procesos de fabricación (GMP, de Good Manufacturing Practices).

Aun cuando, bajo distintos criterios de uso, ya se estaba usando Remdesivir, el procedimiento de aprobación formal acelerará la fabricación y el registro estandarizado de posibles efectos adversos al amparo de los estudios clínicos fase 4 (post-comercialización).

El laboratorio Gilead Sciences desarrolló Remdesivir como potencial tratamiento para la hepatitis C y la infección por el virus ébola.

Como otros medicamentos antivirales, Remdesivir interfiere con la replicación del ARN vírico, necesario para la formación de nuevas partículas víricas (viriones).

Zaragoza, a 24 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

El 5 de mayo de 2017 la Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA) autorizó Edaravone (Radicava®) para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Esta enfermedad neurodegenerativa, que suele debutar entre la cuarta y séptima década de vida, da lugar a una pérdida progresiva e irreversible de la musculatura voluntaria (esquelética), de la que dependen funciones tan básicas como la masticación, deambulación, deglución, dicción y respiración. La parálisis de la musculatura respiratoria suele ser la causa de muerte, casi siempre al cabo de entre 3 y 5 años del diagnóstico. De modo excepcional, algunos pacientes sobreviven hasta una década.

La sintomatología es el resultado de la pérdida de inervación de las neuronas motoras sobre la musculatura esquelética. En ausencia de estímulos que los mantengan activos, los músculos se debilitan progresivamente hasta que finalmente el enfermo es incapaz de hablar, masticar, deglutir, caminar e incluso respirar sin ayuda (ventilación mecánica)

Los síntomas iniciales de la esclerosis lateral amiotrófica son sutiles y poco definidos, atribuyéndose a situaciones triviales, tales como exceso de trabajo, falta de sueño, estrés o una dieta pobre. Sin embargo, la destrucción de las terminales nerviosas se inicia mucho antes de que aparezcan los síntomas. Dado que el cerebro tiene muchas estructuras redundantes, cuando se evidencia la pérdida significativa de masa muscular, alrededor de la tercera parte de las neuronas motoras ya se han destruido.

Los primeros signos y síntomas dependen del grupo de neuronas motoras afectado; en aproximadamente el 70% de los pacientes la enfermedad debuta con debilidad en las piernas y brazos. Son frecuentes los tropiezos, la inestabilidad y la rigidez, dificultad en la deambulación, así como en tareas como abrir una jarra o girar una llave. En el 25% de los enfermos los músculos faciales, bucales y de la garganta se afectan prontamente con problemas de deglución y disartria. Solo en un 5% los primeros músculos son los del tórax.

Los pacientes mantienen el control vesical e intestinal, así como los movimientos oculares hasta los estadios finales de la enfermedad. Los nervios sensoriales y autonómicos conservan su funcionalidad, de tal manera que los enfermos pueden oír, ver, oler y gustar. Sin embargo, al no poder tragar su propia saliva es común la aspiración, siendo necesaria la implantación de sonda nasogástrica para su alimentación.

Más de la mitad de los pacientes mantienen su competencia mental, siendo testigos de su progresivo e irreversible deterioro físico. No obstante, entre un 10% y un 20% desarrollan una demencia frontal-temporal cuyas manifestaciones son la desinhibición, ecolalia, estereotipia gestual y ecopraxia.

La enfermedad adquirió entidad nosológica cuando fue descrita por Jean Martin Charcot en 1869.

Mención especial merece Richard Knox-Olney, quien dedicó su vida científica a la investigación de la esclerosis lateral amiotrófica, falleciendo de la misma enfermedad en el año 2012.

En el ámbito anglosajón se le suele denominar enfermedad de Lou Gehrig, famoso jugador de béisbol norteamericano.

La incidencia de la enfermedad en España según datos de la Asociación Española de Esclerosis Lateral Amiotrófica es de aproximadamente 2.800 personas, si bien su verdadera prevalencia se estima en 4.000, debido a no todos los centros hospitalarios aportan información a la encuesta revELA.

La esclerosis lateral amiotrófica «atrapa» al paciente en su propio cuerpo, incapaz de responder a los estímulos.

Son tan escasas las autorizaciones de nuevos medicamentos para esta enfermedad, que cualquier novedad despierta gran interés entre médicos y asociaciones de enfermos, entre ellas la A.L.S. Association, dirigida por Barbara Newhouse.

Algunos medicamentos prometedores no han llegado a los estadios finales de la investigación. Dos ejemplos fueron dexpramipexol y tirasemtiv.

La autorización de Erdaravone (MCI186) se decidió a partir de los resultados de un ensayo clínico fase 3 (NCT01492686) realizado en Japón. En él se demostró un menor deterioro de las actividades de la vida diaria en los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica. Este estudio fue determinante para la aprobación del fármaco en Japón y Corea del Sur en el año 2015. La FDA contactó con la empresa subsidiaria estadounidense de Mitsubishi Tanabe Pharma America (MT Pharma) para que tramitase la solicitud en Estados Unidos.

Edaravone fue el primer medicamento para la esclerosis lateral amiotrófica tras muchos años sin novedades farmacológicas.

El medicamento se administra mediante infusión intravenosa. Su coste es elevado: mil dólares por cada infusión; un total de 146.000 dólares anuales.

En el estudio clínico fase 3 realizado a lo largo de seis meses participaron 137 pacientes, distribuidos aleatoriamente en dos grupos: grupo de estudio (tratados con Edaravone) y grupo placebo. Los resultados mostraron una menor disminución (33% de reducción) de la capacidad funcional en el grupo de estudio en relación con el grupo placebo.

Usando la escala de valoración ALSFRS-R se observó una diferencia entre ambos grupos de 2,49 puntos. [ALSFRS-R, es el acrónimo de Amiotrophic Lateral Sclerosis Functional Rate Scale].

Edaravone actúa como un sumidero de radicales libres, que reduce el estrés oxidativo. El fundamento de su empleo deriva de la observación de un aumento de los procesos oxidativos celulares en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica.

Edaravone se usa también como tratamiento de la enfermedad isquémica aguda (30mg en infusión intravenosa de 30 minutos b.i.d., iniciando la infusión en las 24 horas siguientes al ataque isquémico, manteniendo el tratamiento durante 14 días. Referencia bibliográfica: Shinohara Y., et al. Edaravone (radical scavenger) versus sodium ozagrel (antiplatelet agent) in acute non-cardio-embolic ischemic stroke (EDO trial). Cerebrovascular Disease.  2009; 27: 485-92.

Edaravone se administra mediante una infusión intravenosa durante 1 hora de 60mg a lo largo de 14 días consecutivos, seguidas de otros 14 días de descanso (wash-out, en la jerga farmacéutica). En ulteriores ciclos de tratamiento se sigue un protocolo idéntico.

Los efectos adversos descritos incluyen hematomas, dolor durante la deambulación y cefalea. Tal vez el riesgo más importante es la moderada posibilidad de shock anafiláctico durante, o tras, la infusión intravenosa debido a la presencia en la formulación de bisulfito sódico. Las personas asmáticas tienen una mayor predisposición a sufrir alergia a los sulfitos  No existe un registro de las reacciones anafilácticas.

MT Pharma no ha llevado a cabo estudios clínicos fase 3 en instituciones médicas en Estados Unidos, pero presentó datos en las reuniones científicas de la American Academy of Neurology: Annual Meeting 2016; y Annual Meeting, en 2017).

Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation desarrolló Edaravone en Japón, logrando su comercialización en Japón y Corea del Sur en 2015. Ese mismo año, la FDA estadounidense le otorgó la designación de «medicamento huérfano» («orphan drug»); la European Medicine Agency tomó una decisión similar.

A continuación el laboratorio (MT Pharma) solicitó su autorización en Estados Unidos (New Application Drug o NDA), siendo concedida el 5 de mayo de 2017, un mes antes de la fecha prevista.

El laboratorio MT Pharma patrocina el programa de concienciación y apoyo financiero de la asociación de Esclerosis Lateral Amiotrófica denominado Walk to Defeat ALS, en defensa de los enfermos y como estímulo para la investigación.

En la actualidad hay varias moléculas en diversos estadios de ensayos clínicos para el tratamiento de esta enfermedad.

Hasta Edaravane, el único fármaco específicamente prescrito para la esclerosis lateral amiotrófica es el Riluzol (Rilutek®) aprobado por los diversos Organismos Reguladores en el año 1995.

Zaragoza a 22 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Se han hecho públicas las conclusiones de un extenso estudio clínico en el que han participado más de 11.000 pacientes de 30 países sobre la eficacia (estimada en términos de disminución de la mortalidad) de Remdesivir en el tratamiento de covid-19. Los resultados, publicados online el 15 de octubre (2020), concluyen que no se observa una disminución de la mortalidad. Este estudio (Re-purposed antiviral drugs for COVID-19. Interim WHO SOLIDARITY trial result) ha sido financiado por la Organización Mundial de la Salud.

Sin embargo, existen discrepancias en la interpretación de los resultados. Proceden éstas de que el estudio se ha realizado en 30 países con diferentes protocolos de tratamiento, algunos inconsistentes, por lo que existen sesgos importantes que pueden desvirtuar la interpretación de los resultados.

Remdesivir se ensayó como tratamiento de la hepatitis C, y de la infección por el virus ébola.

Redemsivir, un pro-fármaco (su forma farmacológicamente activa es GS-441524), se engarza con la enzima vírica RdRp (RNA-polimerasa RNA-dependiente) bloqueando la replicación vírica. Además, el fármaco (en su forma activa) se intercala en el ARN vírico bloqueando los mecanismos de corrección genética durante la replicación.

El laboratorio Gilead Sciences había sintetizado varias moléculas, además de Remdesivir, con este mecanismo de acción. Por razones nunca explicadas, el laboratorio abandonó esta línea de investigación.

Remdesivir ha resurgido del cajón de moléculas olvidadas. Cuando se estudió in vitro, Remdesivir se mostró eficaz contra todos los coronavirus estudiados. A este hecho siguieron esperanzadores resultados cuando se valoró en animales de experimentación.

Antes del verano (2020) muchos médicos comenzaron a prescribirlo a pacientes con covid-19 sin el aval de estudios clínicos rigurosos. El propio uso incrementó la demanda, y el laboratorio aprovechó esta circunstancia para entregar gratuitamente envases a médicos, quienes lo prescribían bajo criterio de «uso compasivo».

La Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA) autorizó su empleo en pacientes con covid-19 el 1 de mayo (2020), tras un estudio auspiciado por los National Institutes of Health que mostró una modesta reducción del tiempo de recuperación en pacientes gravemente enfermos. Sin embargo, el estudio no evidenció una disminución objetiva de la mortalidad por covid-19.

Un análisis final publicado en la revista The New England Journal of Medicine el 8 de octubre (2020) sugirió una tendencia a la disminución de la mortalidad en determinados pacientes.

Tras conocerse los resultados del estudio auspiciado por la Organización Mundial de la Salud, cuestionando la reducción de mortalidad en pacientes con covid-19 tratados con Remdesivir, Gilead Sciences afirmó en una declaración que los resultados estaban sesgados por múltiples circunstancias; debido al propio diseño del estudio la heterogeneidad era significativa. ¿Se pueden dar por certeros los hallazgos obtenidos bajo estas condiciones?

El antiviral Remdesivir se ha convertido en una piedra angular del tratamiento del covid-19. Un ciclo de tratamiento en Estados Unidos tiene un coste de 3.120 dólares ($3,120). En España el coste es asumido íntegramente por el Sistema Nacional de Salud.

Remdesivir (Veklury®) se restringió en un principio para personas que estaban graves o muy graves (aquellas que precisaban oxigenoterapia o ventilación mecánica). A partir de agosto (2020) la autorización de uso se extendió a todos los pacientes hospitalizados, con independencia de su gravedad y surgieron preocupaciones por el abastecimiento.

El estudio de la Organización Mundial de la Salud, denominado SOLIDARITY incluyó a más de 11.300 adultos con covid-19 ingresados en 405 hospitales de 30 países. Los pacientes se distribuyeron de manera aleatoria en cuatro grupos, cada brazo de estudio tratado con medicamentos diferentes: Remdesivir, Hidroxicloroquina, Lopinavir (un antirretroviral), e interferón (o: interferón + Lopinavir). Alrededor de 4.100 pacientes no recibieron ningún fármaco, actuando como grupo placebo. No se detectó diferencia significativa entre los distintos grupos de tratamiento, y con el grupo placebo.

Un colofón del estudio es que ninguno de los medicamentos analizados (incluido Remdesivir) disminuye la mortalidad de los pacientes hospitalizados, los requerimientos de oxigenoterapia o ventilación mecánica, e incluso el tiempo de hospitalización.

Sin embargo, Remdesivir mantiene cierta llama de esperanza, al menos en los pacientes menos graves.

Se sabe que la forma más grave de covid-19 se debe, al menos en parte, a una desproporcionada respuesta inmune (la denominada «tormenta de citoquinas») que se manifiesta, aunque no siempre, al cabo de varios días del contagio. Bajo esta premisa, un tratamiento antiviral adecuado podría proteger al paciente del «fuego amigo» (su propio sistema inmune). Parece ser que la administración de Remdesivir más allá de este estadio tiene poco beneficio. El caballo ya se ha desbocado.

Zaragoza, a 17 de octubre de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza