Benzodiacepinas

ANTECEDENTES HISTÓRICOS

El desarrollo de las benzodiacepinas está unido inextricablemente a Leo H. Sternbach. Este científico de origen croata realizó su tesis doctoral sobre colorantes en la universidad de Cracovia, Polonia, durante la década de 1930. Como parte de su trabajo doctoral sintetizó diversos compuestos con estructura tricíclica. La Segunda Guerra Mundial y la postguerra trastocaron la investigación y hundieron intelectualmente a muchos y brillantes científicos polacos. Hubo que esperar a 1954 para reencontrar a Leo Sternbach en los laboratorios Hoffmann-La Roche, en Nutley, New Yersey, Estados Unidos, a donde había emigrado.

Dos años más tarde (1956) se sintetizó en Francia la Clorpromacina, estudiada por Henri Laborit, anestesista francés, nacido en Hanói, Vietnam, quien descubrió inesperadamente la potente acción antipsicótica (entonces se decía «tranquilizante mayor») de la Clorpromacina

[Vietnam fue ocupada por Francia en el siglo XIX. En aquella época se dividía administrativamente en tres provincias: Tongking, Annam y Cochin-China. El siglo XX marcó el comienzo de sus aspiraciones como nación independiente. El proceso fue largo y sangriento: Guerra franco-indochina (1946-1954) concluida tras los Acuerdos de Ginebra; Guerra Civil en Vietnam del Sur; y la más conocida Guerra de Vietnam (1964-1975) cuando el ejército estadounidense se involucró en el conflicto en su lucha contra el comunismo, terminada tras la firma de los Acuerdos de París y la unificación del país, con capital en Hanói. Ya como país independiente, Vietnam se vería involucrada en el conflicto de Camboya, durante la terrible época de los jemeres rojos].

Leo Sternbach modificó la estructura básica de la Clorpromacina en busca de análogos. Sintetizó, y patentó, cuarenta moléculas siguiendo la metodología de hacer reaccionar haluros alquílicos con distintas aminas. Todas las moléculas se estudiaron por sus potenciales acciones sedante, hipnótica, relajante muscular y anticonvulsiva.

Ninguna de las treinta y nueve primeras moléculas sintetizadas cumplió las mínimas expectativas. Se creyó erróneamente que los compuestos que se habían sintetizado tenían una estructura benceptoxi-diacina; en realidad su estructura era una quinazolina-3-óxido. Ello explicaba la ausencia de actividad farmacológica. La última de las moléculas estudiadas mostró una inesperada acción «tranquilizante» que remedaba a la de la Clorpromacina. Además, sus efectos adversos eran poco significativos (estudios en animales de experimentación). ¿Por qué esta única molécula de toda una serie mostraba actividad, cuando todas las anteriores fueron farmacológicamente inactivas? La razón radicaba en que durante la última etapa de la  síntesis se usó  una metilamina (amina primaria) en lugar de aminas secundarias. Se producía un agrandamiento del anillo, formándose una estructura tipo benzodiacepina. Se había sintetizado Clordiacepóxido (mayo 1958).

Clordiacepóxido se estudió en aproximadamente 16.000 voluntarios antes de que la Food and Drug Administration norteamericana (US-FDA) otorgase la autorización para su comercialización en el año 1960 con el nombre registrado de Librium®. Clordiacepóxido fue el punto de partida para la síntesis de un sinnúmero de benzodiacepinas, de las que algunas tuvieron un indudable interés terapéutico.

Tres años después del Clordiacepóxido (Librium®), se autorizó el Diacepam (Valium®) que, más de medio siglo después, continúa siendo la más famosa de todas las benzodiacepinas. La modificación química que condujo del Clordiacepóxido al Diacepam fue la eliminación del sustituyente N-óxido. Este cambio estructural se ha mantenido invariante en todas las benzodiacepinas sintetizadas desde entonces.

Leo H. Sternbach falleció en el año 2005 en Chapel Hill, North Caroline, Estados Unidos, a la edad de 97 años.

Durante algunos años, el Diacepam (Valium®) fue casi un fármaco comodín, prescribiéndose para la depresión, ansiedad, esquizofrenia y abstinencia alcohólica.

El Diacepam es uno de los hitos de la farmacología moderna. Mientras Leo Sternbach llevó a cabo la síntesis química de las benzodiacepinas, Lowell Randall, Earl Reeder y otros, realizaron los estudios farmacológicos.

En el año 2003, se recordó el cuadragésimo aniversario de la autorización del Valium® por la Food and Drug Administration norteamericana. El Dr. Sternbach, entonces 95 años, estuvo presente.

Leo Henryk Sternbach nació en lo que hoy día es Croacia, aunque estudió en Cracovia, Polonia durante la década de 1930.

Emigró a Estados Unidos huyendo de la guerra en Europa. Se incorporó al laboratorio Hoffmann-La Roche en su sede de Nutley en el año 1941 donde permaneció hasta su jubilación en 1973, continuando como consultor hasta 2003, cuando cumplió 95 años.

En el año 1979 Leo H. Sternbach recibió el Chemical Pioneer Award otorgado por la American Institute of Chemists.

Durante la década de 1960, el Valium® se convirtió en el medicamento más vendido de Estados Unidos. Llegó a ser un icono al que hacían referencia desde las películas de Woody Allen a las canciones de los Stones (Mother’s Little Helper). Su consumo no dejó de aumentar, hasta llegar a su máximo en 1978 cuando, solo en Estados Unidos se consumieron 2.300 millones de dosis de la famosa «pequeña pastilla amarilla» [La formulación de 10mg era de color azul pálido].

Tras la introducción en la década de 1980 de la Fluoxetina (Prozac®), el primero de una nueva clase farmacológica («inhibidores de la re-captación de serotonina»), el prestigio del Diacepam (Valium®) decayó. Las indicaciones de la Fluoxetina, un antidepresivo sensu stricto, se ampliaron para abarcar el control de la ansiedad (ansiolítico) y los trastornos de pánico con, o sin, agorafobia.

El desarrollo de dos trascendentes benzodiacepinas, Oxacepam y Loracepam, partió de la adición de un grupo hidroxilo en la molécula de Diacepam. Estas dos benzodiacepinas son más potentes que el Diacepam y se acumulan en menor extensión en tejidos corporales.

En el año 1979 se sintetizó Flumazenilo. El reemplazamiento de un grupo fenilo por un grupo carbonilo hizo desaparecer las acciones sedantes e hipnóticas, pero mantuvo su afinidad por los receptores GABA, si bien actuando como antagonista a dosis bajas. Flumazenilo está indicado para revertir la acción de las benzodiacepinas, bien durante el acto quirúrgico o en caso de sobredosificación, accidental o deliberada.

Una investigación incidental a partir de las benzodiacepinas condujo a un trascendente medicamento anti-arrítmico, el Diltiazem.

La empresa farmacéutica japonesa Tanabe Seiyaku sintetizó análogos de un medicamento antidepresivo denominado Tiazesim. En uno de estos análogos se introducía un sustituyente acetilo en el anillo benzotiacepina.

Los derivados 1,5-benzotiacepias sustituidos en posición 3, nunca se llegaron a comercializar. Sin embargo, el derivado 3-O-acil-benzotiacepina mostró una potente acción vasodilatadora cuando se inyectaba en perros anestesiados, a dosis que no daban lugar a efectos significativos sobre el Sistema Nervioso Central. Partiendo de esta molécula se sintetizaron varios análogos, observándose que la adición de grupos metilo o metoxilo en posición 4 del sustituyente fenilo de la benzotiacepina aumentaba la acción vasodilatadora. Es así como se obtuvo el Diltiazem; molécula que mostró excelente absorción per os, elevada eficacia y baja toxicidad. Se trata de una mezcla racémica. Solo el isómero dextrógiro se mostraba farmacológicamente activo. Evidenció una acción vasodilatadora similar a la de la Papaverina, y una acción «bloqueante de los canales lentos de Ca²⁺» en las células de la musculatura lisa cardíaca.

Diltiazem fue el primer vasodilatador coronario del grupo de los denominados «antagonistas del calcio», expresión más breve que la correcta de «bloqueantes de los canales lentos del calcio». El Diltiazem no solo bloquea el transporte de Ca²⁺ a través de las membranas de las células musculares cardíacas, sino que retrasa la recuperación del potencial de membrana (prolonga el período refractario tras una onda despolarizadora). De ahí su utilidad como anti-arrítmico.

Por todo lo anterior, Diltiazem se prescribe hoy día para el tratamiento de la angina de esfuerzo y de la angina de Prinzmetal (no asociada a esfuerzo), y, en formulación oral de liberación retardada, para el tratamiento de la hipertensión en pacientes refractarios a los β-bloqueantes. [La angina de Prinzmetal es patronímica del cardiólogo estadounidense Myron Prinzmetal] (1908-1987)].

Una de las primeras modificaciones químicas realizadas en el anillo benzo-[1,5]-diacepina (abreviadamente: benzodiacepina) fue la adición de un grupo nitroso (-NO₂) De todos los nitroderivados benzodiacepínicos, Nitracepam mostró una potencia superior al Clordiacepóxido, cuando se ensayó en animales. Además, Nitracepam era inductor del sueño a dosis inferiores al umbral a partir del que surgían efectos adversos. Tanto el Nitracepam como su análogo, Flunitracepam, se convirtieron enseguida en hipnóticos de amplia aceptación. Su inconveniente deriva de su prolongada Vida Media de eliminación, alrededor de 26 horas, por lo que cuando el paciente recupera su estado de vigilia, todavía persiste en sangre una concentración significativa.

Temacepam fue desarrollado dentro de un programa de investigación de laboratorios Wyeth, en Radnor, Pensilvania. [Wyeth forma parte hoy día de la multinacional norteamericana Pfizer]. Es más susceptible que Nitracepam a la desactivación metabólica, y tiene una Vida Media de eliminación mucho más breve, de entre 8 y10 horas. Otra ventaja es que no tiene metabolitos activos. Sin embargo, Temacepam, Nitracepam y Flunitracepam se han convertido de objeto frecuente de uso ilícito.

Dos benzodiacepinas de acción breve, Lormetacepam y Loprazolam, se prescriben, de sólito, como hipnóticos.

En el año 1978, Hoffmann La Roche sintetizó Midazolam, una benzodiacepina de acción breve. Es la única benzodiacepina hidrosoluble, de tal suerte que el clorhidrato de Midazolam se formula para inyección.

Su Vida Plasmática Media es de 1 a 3 horas, y tiene efecto amnésico durante aproximadamente 10 minutos tras su administración.

CRITERIOS DE UTILIZACIÓN DE LAS BENZODIACEPINAS

Todas las benzodiacepinas tienen cinco efectos principales: hipnótico, ansiolítico, anticonvulsivo, relajante muscular y amnésico.

Consideradas como grupo, las ventajas más importantes de las benzodiacepinas son su elevada eficacia, rápido inicio de acción y baja toxicidad.

Los únicos inconvenientes de las benzodiacepinas derivan de su uso a largo plazo.

Las distintas benzodiacepinas varían en potencia hasta por un factor de 20. Sin embargo, este aspecto no tiene trascendencia clínica dado que cada fármaco se formula a la dosis ajustada al efecto deseado.

Para una misma benzodiacepina, la distinta potencia para cada uno de los cinco efectos farmacológicos está en función de la afinidad por los subtipos de receptores. Por esta razón, algunas son «más eficaces» como antiepilépticas, relajantes musculares o hipnótico-sedantes. Sin embargo, la separación de los efectos hipnótico y sedante tiene razones comerciales, no farmacológicas.

Las benzodiacepinas difieren así mismo en sus Vidas Medias de eliminación (rango: 2 a 100 horas), y por sus metabolitos, algunos farmacológicamente activos. Estos aspectos determinan el riesgo de acumulación (sobre todo en ancianos), y el riesgo de dependencia.

BENZODIACEPINAS HIPNÓTICAS

Las guías clínicas (UK Committee on Safety Medicines, y Royal College of Psychiatrist) solo recomiendan su prescripción como hipnóticos cuando el insomnio altera de manera grave la vida del paciente.

El grupo poblacional con mayor incidencia de insomnio son mujeres ancianas (> 65 años).

El uso de benzodiacepinas como hipnóticos debe limitarse a tratamientos de corta duración, excepto situaciones especiales.

Las causas del insomnio  se categorizan en cinco: físicas, fisiológicas, psicológicas, psiquiátricas y farmacológicas. Con independencia de su causa, el insomnio se manifiesta mediante dificultad para conciliar el sueño (adormecimiento), frecuentes despertares durante la noche, desvelo matinal temprano, y percepción de sueño no-reparador. Antes de prescribir un hipnótico se deben adoptar medidas de higiene de sueño (reducción de la ingesta de cafeína y alcohol, ejercicio aeróbico moderado, ambiente relajante previo a la hora de acostarse (no usar dispositivos electrónicos), toma de una infusión, etc.). A pesar de estas medidas, en algunas circunstancias es precisa la administración de benzodiacepinas hipnóticas durante algunas noches. Tal es el caso de los viajes intercontinentales (rápido tránsito entre varios husos horarios), trabajo nocturno o cambios de turno de trabajo, ingreso hospitalario, y otras situaciones de estrés particularizadas para cada paciente. En estas circunstancias se considera adecuada la prescripción de ciclos cortos de tratamiento con benzodiacepinas, no superiores a 1 o 2 semanas.

El sueño inducido por benzodiacepinas difiere del sueño fisiológico. Estos medicamentos aceleran la pérdida de conciencia (sueño), disminuyen los despertares nocturnos, y consiguen un sueño reparador; esto es, corrigen todos los aspectos que caracterizan el insomnio. Sin embargo, alteran el patrón de sueño fisiológico: disminuyen las fases de sueño REM («sueño de ondas cortas») y del «sueño de ondas largas». Dado que las ensoñaciones se producen durante la fase REM, las benzodiacepinas reducen el número de «sueños vividos». El insomnio «de rebote» tras la interrupción del tratamiento con benzodiacepinas, sobre todo si se ha prolongado durante varias semanas, se puede deber a un incremento compensatorio de las fases de sueño REM.

Los pacientes ancianos (principales usuarios de estos fármacos) son más susceptibles a los efectos depresores sobre el Sistema Nervioso Central, ataxia y confusión, en relación a personas de menos edad.

Las benzodiacepinas están contraindicadas en niños y embarazadas (atraviesan la barrera placentaria). Se pueden administrar, no obstante, a madres lactantes. La tabla siguiente resume algunas de las características de las benzodiacepinas como hipnóticos.

BZD: Benzodiacepina

BENZODIACEPINAS COMO ANSIOLÍTICAS

Al igual que sucede con el insomnio que precisa tratamiento farmacológico, las benzodiacepinas son muy eficaces en el tratamiento de la ansiedad, cuando se utilizan en ciclos cortos de tratamiento (2 a 4 semanas).

La ansiedad es más común en mujeres que en hombres. Diversos estudios epidemiológicos han evidenciado que entre el 15 y 20% de todos los pacientes que acuden a una consulta médica general, por cualquier motivo, padecen ansiedad crónica. Los mismos estudios epidemiológicos dan cuenta que apenas un 25% de toda la clínica de ansiedad se trata del modo adecuado.

Según los criterios del DSM, acrónimo de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, la ansiedad se categoriza en: ansiedad generalizada, desorden de pánico, agorafobia, fobia social, fobia simple, y estrés post-traumático. Además, los cuadros de ansiedad se asocian, casi siempre, a enfermedad depresiva. La vulnerabilidad al estrés se vincula con factores genéticos y ambientales. Muchos pacientes con cuadros clínicos de ansiedad refieren una historia clínica de ansiedad infantil.

La farmacoterapia de la ansiedad incluye benzodiacepinas, antidepresivos, β-bloqueantes (para el control de la somatización de la ansiedad) e incluso anti-psicóticos. Alternativas farmacológicas son la Buspirona, y ansiolíticos como Alpidem Suriclona, y otros.

Cualquier tratamiento farmacológico de la ansiedad crónica debe incluir la psicoterapia y la terapia conductual.

Las acciones ansiolíticas de las benzodiacepinas se ejercen a dosis que causan una sedación mínima, si bien otras acciones como un ligero efecto hipnótico (a dosis ansiolíticas), relajante muscular y amnésico, pueden contribuir al control sintomático de la ansiedad crónica.

El mecanismo de acción ansiolítico de las benzodiacepinas implica una depresión de diversas regiones cerebrales, tales como el septum, amígdala, hipocampo, hipotálamo, locus cœruleus y rafe. Así mismo reducen el turnover de varios neurotransmisores, si bien la supresión de las actividades noradrenérgica y serotoninérgica son las más importantes.

Las ventajas de las benzodiacepinas, en relación con los antidepresivos «inhibidores de la re-captación de serotonina» o la Buspirona, son su rápido inicio de acción (desde la primera dosis), su amplio rango de seguridad y su excelente tolerancia. Además, la taquifilaxia a los efectos ansiolíticos se desarrolla más lentamente que a la acción hipnótica. No obstante, no son adecuados para tratamientos de larga duración. Su eficacia desaparece durante tratamientos prolongados (años), pudiendo incluso agravar la ansiedad. No se recomiendan, pues, para tratamientos continuados de más de 4 semanas de duración.

La acción relajante muscular de las benzodiacepinas no suele ser un problema durante el tratamiento de la ansiedad; antes al contrario, contribuye favorablemente al beneficio terapéutico.

Ocasionalmente, las benzodiacepinas tienen efectos paradójicos, incrementando la ansiedad, irritabilidad, hostilidad social (recuérdese el problema con el Halción® – Triazolam que determinó la reducción progresiva de la dosificación comercializada desde 1mg hasta 0,125mg).

La utilización a largo plazo de benzodiacepinas puede agravar la ansiedad en pacientes con depresión ansiosa. Algunos enfermos refieren «anestesia emocional», mientras otros manifiestan euforia.

Las benzodiacepinas causan dependencia: tras 4 semanas de tratamiento continuado, alrededor del 35% de los usuarios desarrollan dependencia, ; estando su aparición y intensidad muy relacionados con la personalidad del paciente.

Para el tratamiento (a corto plazo) de la ansiedad el Diacepam es probablemente una excelente elección Otras benzodiacepinas, tales como Loracepam y Alprazolam; se eliminan rápidamente, dejando al paciente desprotegido entre dosis.

Una excelente guía para la selección de la benzodiacepina en los distintos tipos de ansiedad es la siguiente:

Tyrer P. Choices of treatment in anxiety. In: Tyrer P., editor. Psychopharmacology of Anxiety, Oxford: Oxford Medical Publication 1989: 255-82.

Los mejores resultados en el tratamiento de la ansiedad con benzodiacepinas se consiguen en ciclos cortos de tratamiento (2 a 4 semanas). Cuando se trata de ansiedad crónica, la mejor elección son antidepresivos «inhibidores de la re-captación de serotonina», usando las benzodiacepinas como transición hasta que los efectos del antidepresivo sean evidentes (alrededor de 4 semanas).

Si bien, Alprazolam Loracepam y Diacepam se usan en las crisis de pánico, agorafobia y fobia social, los resultados no son muy convincentes, sobre todo si se considera que se produce la recaída en aproximadamente el 80% de los casos tras interrumpir el tratamiento con benzodiacepinas.

Las benzodiacepinas no son el tratamiento adecuado para el TOC (Trastorno Obsesivo Compulsivo).

La interrupción del tratamiento crónico (varios meses o años) con benzodiacepinas es un proceso gradual que puede requerir varios meses.

BENZODIACEPINAS COMO ANTICONVULSIONANTES

Son medicamentos de primera elección en el status epilepticus y en las convulsiones debidas a intoxicación farmacológica Su eficacia ronda el 80% A tal fin se suelen usar Diacepam (IV o rectal) o Midazolam (IV).

Clonacepam es efectivo en crisis de ausencia generalizadas y mioclonias, pero ineficaz en las convulsiones tónico-clónicas.

Clobazam se reserva para epilepsias refractarias; así como en las muy infrecuentes crisis convulsivas relacionadas con la menstruación.

Las benzodiacepinas son inadecuadas como tratamiento a largo plazo de la epilepsia debido al desarrollo de tolerancia.

BENZODIACEPINAS EN ANESTESIA

Midazolam intravenoso se utiliza como anestésico y amnésico en medicación pre-anestésica y en procedimientos diagnósticos o durante la cardioversión.

BENZODIACEPINAS COMO RELAJANTES MUSCULARES

Las benzodiacepinas se utilizan en una amplia variedad de desórdenes motores: distonías, síndrome de piernas inquietas, mioclonías, acatisia, espasmos musculares; y, muy raramente, en los espasmos del tétanos y la rabia.

Zaragoza, a 6 de febrero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza