Author: tricastriszar

(véase texto completo en www.info-farmacia.com)

INTRODUCCIÓN

Epratuzumab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG_1κ dirigido contra el antígeno CD22. [Acrónimo CD, de Cluster of Differentation]. El constructo que codifica la síntesis de Epratuzumab se creó injertando los genes que codifican CDR (Complement Determining Region) de origen múrido en el gen humano que codifica la síntesis de IgG₁. Epratuzumab (el anticuerpo resultante) solo contiene la secuencia de aminoácidos de origen múrido en aproximadamente el 10% del anticuerpo, específicamente en la región de unión al antígeno (véase esquema adjunto).

Epratuzumab deriva del anticuerpo monoclonal múrido IgG2a (inicialmente designado EPB-2) generado frente a las células del «linfoma de Raji-Burkitt». Se mostró muy selectivo frente a células B, tanto normales como tumorales de linfoma no-Hodking, siendo refractario frente a células tumorales de linfoma de Hodking. El receptor de las células B (CD22) unido a Epratuzumab se internaliza en el citoplasma rápidamente (10⁷ moléculas / minuto). La fosforilación del receptor es el señuelo para su internalización.

Epratuzumab se formula en fosfato sódico 0,04M y cloruro sódico 0,15M. Los viales contienen polisorbato-80® al 0,075% al objeto de mantener el pH en 7,4.

El marcador (antígeno) CD22 es una sialoglucoproteína con un peso molecular de 135 kilo-daltons [1 dalton equivalente a una «unidad de masa atómica»]. CD22 forma parte de una familia de inmunoglobulinas transmembrana que se expresa en la superficie de los linfocitos B maduros. Este antígeno juega una trascendente función en los procesos de diferenciación y maduración de los linfocitos B hasta convertirse en células B, de mayor tamaño. El antígeno CD22 constituye una diana farmacológica, tanto en «linfomas no-Hodking» como en dos enfermedades auto-inmunes, el «lupus eritematoso sistémico» y el «síndrome de Sjögren» (pronunciado «chongren»).

Los linfomas representan aproximadamente el 5% de todos los procesos cancerosos. Si bien la incidencia de «linfoma de Hodking» se ha reducido notablemente durante los últimos años, la morbilidad y mortalidad por «linfoma no-Hodking» aumentó entre los años 1975 y 2000, habiéndose estabilizado desde entonces.

EPRATUZUMAB PARA EL «LINFOMA NO-HODKING»

FARMACODINAMIA:

• Ensayos in vitro en cultivos celulares:
  1. Ovocitos de hámster chino: Epratuzumab se une con alta afinidad al dominio extracelular del receptor CD22 [K_M ≈ 0,7nM]. [K_M es la «constante de Michaelis-Menten» de cinéticas que se acomodan a una función sigmoidea. Representa la concentración necesaria para la saturación del 50% de los receptores].
  2. Células B procedentes de «linfoma de Burkitt»: Epratuzumab induce un incremento significativo de la fosforilación del receptor CD22. Además se observa la internalización del anticuerpo (Epratuzumab) con la consiguiente disminución de la densidad de receptores CD22 en la membrana de los linfocitos B. Los receptores CD22 se saturan a concentraciones de Epratuzumab en el rango 1 a 5mcg/ml.
  3. Células procedentes de «linfoma no-Hodking» en cultivo: Epratuzumab induce citotoxicidad celular anticuerpo-mediante.
• Ensayos in vivo:
  1. Ratones SCDI portadores de tumores [SCID, acrónimo de «Severe Combined Immuno-Deficiency»]: Epratuzumab se contrastó frente a placebo, observándose mayor supervivencia en el grupo tratado con Epratuzumab. La diferencia era más notoria cuando los animales tenían poblaciones intactas de «células Natural Killer» y otros neutrófilos.
  2. Epratuzumab lograba mayor actividad tumoral si se asociaba con anticuerpos monoclonales dirigidos contra otros antígenos. Tal fue el caso cuando Epratuzumab se asoció con Rituximab o IMMU-106, ambos anticuerpos dirigidos contra el antígeno CD20. [IMMU106, también designado hA20, fue desarrollado por Immunomedics Inc. Se desarrolló usando la misma IgG usada para la preparación de Epratuzumab].
  3. Monos macacos: se estudió el efecto de Epratuzumab sobre las células B en sangre periférica que expresan CD22. La administración semanal de dosis crecientes (300, 900 y 2.000 mg/m²) durante 4 semanas consecutivas dio lugar a la inhibición parcial de las células B en circulación en relación a los valores basales. La C_MÁX de Epratuzumab fue concordante con la dosis administrada: 594mcg/ml, 1.500mcg/ml, y 3.530mcg/ml para las dosis de 300, 900 y 2.000mg/m² La Vida Media fase β (T_1/2[β]) se halló en el rango 4,4 a 6,3 días. El recuento de células B se regularizó a los 7 días. La T_1/2β aumenta cuando se administran otras dosis, hasta un valor en el rango 19 a 25 horas, tras la última dosis de un ciclo estándar de tratamiento (1 dosis semanal durante cuatro semanas consecutivas). Véase a continuación bajo el epígrafe «Farmacocinética».

FARMACOCINÉTICA

Los estudios cinéticos han comparado los parámetros cuando Epratuzumab se administra en régimen de monoterapia, a razón de 360mg/m² IV/semana durante 4 semanas consecutivas), y cuando se administra junto con Rituximab (anti-CD20) (375mg/m² IV /semana x 4 semanas).

Los parámetros cinéticos de Epratuzumab son similares, tanto si se administra en régimen de monoterapia como asociado Rituximab. Algunos parámetros cinéticos de Epratuzumab, solo o asociado a Rituximab, fueron los siguientes: C_MÁX fue 336mcg/ml y 316mcg/ml, respectivamente); AUC (Area Under Curve) 46,6mcgxml^-1xh y 39,4mcgxml^-1xh, respectivamente; y la T_1/2 de Epratuzumab se validó en el rango 19 a 25 días. La T_1/2 aumenta desde unas 6 horas tras la primera infusión a las cifras indicadas (rango: 19-25 horas) al final de un ciclo de tratamiento (4 infusiones semanales).

ESTUDIOS CLÍNICOS

Los estudios clínicos fase I/II llevados a cabo en pacientes con «linfoma no-Hodking» refractario o recidivante, han sido bien tolerados. Epratuzumab se administró por infusión IV a razón de 120 a 1.000mg/m²/semana durante 4 semanas consecutivas. A dosis ≥ 240mg/m², las respuestas catalogadas como favorables se observaron en un porcentaje variable en función de la agresividad del linfoma (del 10% en las formas más agresivas a un 29% en las versiones indolentes).

Otro estudio fase II valoró la eficacia y seguridad de Epratuzumab (360mg/m² IV) cuando se administró junto a Rituximab (375mg/m² IV). Todos los participantes eran Rituximab-naïve. Todos los efectos adversos se notificaron tras la primera dosis, resolviéndose durante las infusiones posteriores. Los más significativos fueron fiebre, náusea y otros síntomas achacables a la fiebre elevada.

Se representan los epítopos antigénicos de los linfocitos B y los anticuerpos monoclonales diseñados específicamente.

Un estudio clínico abierto y multicéntrico evaluó la eficacia de un tratamiento combinado con Epratuzumab y Rituximab a las dosis habituales en pacientes con «linfoma no-Hodking» refractario o recidivante. Se logró una remisión parcial o completa del linfoma en el 57% de los pacientes con formas indolentes; y del 46% en las versiones más agresivas. Al cabo de 15 meses, la enfermedad progresó en el 31% de los pacientes (variante indolente); y el 69% en la forma agresiva del «linfoma no-Hodking».

EPRATUZUMAB EN ENFERMEDADES AUTO-INMUNES

Hoy día alrededor de 80 enfermedades se catalogan como «auto-inmunes». De éstas, las más frecuentes incluyen, por este orden, «artritis reumatoide», «síndrome de Sjögren», «lupus eritematoso sistémico» y «púrpura trombocitopenia». Tradicionalmente se ha considerado que las células T son responsables de la plétora de síntomas asociados con las enfermedades auto-inmunes. Los hallazgos más recientes han puesto en duda esta visión simplista. La implicación de las células B en estos escenarios clínicos se infiere de dos hechos: la presencia de «auto-anticuerpos»; y el mayor riesgo de «linfomas de células B» en pacientes con algunas de estas enfermedades, particularmente en el «síndrome de Sjögren».

Cuando se redacta este artículo existen diversos anticuerpos monoclonales dirigidos contra antígenos que se expresan en la membrana de las células B. Los tres más significados son: Rituximab (anti-CD20), Belimumab (anti Blys®, patente de «B lymphocyte stimulator», registrado como Benlysta®), y Epratuzumab (anti-CD22). Éstos se hallan en estadios avanzados de investigación pre-clínica para el tratamiento de diversas enfermedades auto-inmunes.

Rituximab ha sido el primer anticuerpo monoclonal autorizado por la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana para el tratamiento del «linfoma no-Hodking de células B». Los excelentes resultados del tratamiento del «linfoma no-Hodking» con Rituximab han promovido su estudio en patologías auto-inmunes. De este modo, Rituximab ha sido autorizado para su prescripción en la artritis reumatoide, asociado a Metotrexato y corticoides.

Existe preocupación acerca de una actuación farmacológica que desencadena una importante depleción de células B. Se considera más prudente la modulación (no la depleción) de las células B. Y es en este escenario cuando entra en juego Epratuzumab, un anticuerpo monoclonal contra el receptor CD22 de los linfocitos B.

CD22 se expresa, a bajas concentraciones, en el citosol de los pre-linfocitos y pro-linfocitos B. Este marcador aparece en la membrana cuando los linfocitos B expresan en su superficie IgM o IgG, esto es, cuando son linfocitos IgG⁺ o IgM⁺. CD22 consiste en una fracción extracelular de 141 aminoácidos y una «cola» citoplasmática. CD22 juega un trascendente papel en la modulación de la inmunidad humoral; así como en la proliferación de los «linfomas no-Hodking de células B». Diferentes anticuerpos monoclonales se engarzan con distintos dominios de la inmunoglobulina. En este sentido Epratuzumab compite con la inmunotoxina RFB4 por el tercer dominio (sitio de unión) de las inmunoglobulinas.

TOLERANCIA DEL EPRATUZUMAB

El patrón de tolerancia y seguridad se valora adecuado. Los efectos secundarios (no tanto adversos) se catalogan como leves o moderados, son transitorios y no dejan secuelas, estando relacionados con reacciones de hipersensibilidad siguiendo la primera infusión intravenosa. A fin de anticiparse a estos efectos secundarios, se administran antihistamínicos y paracetamol antes de instaurar una infusión con Epratuzumab.

Cuando Epratuzumab se asocia a un radionúclido (Y, itrio) [Epratuzumab-Y⁹⁰], los efectos adversos están relacionados con la mielotoxicidad derivada de la radiación emitida por el radionúclido en circulación, sobre todo tras su paso por la médula ósea. La gravedad de la mielotoxicidad también está determinada por la dosis y el status de la médula ósea del paciente, que es función, a su vez, de otros tratamientos citotóxicos. A fin de contrarrestar esta yatrogenia, puede ser necesario llevar a cabo transfusiones de sangre y/o la administración intravenosa de citoquinas hematopoyéticas.

EPRATUZUMAB EN EL CONTEXTO DE LOS ANTICUERPOS ANTI-CD22

Otros anticuerpos monoclonales contra el antígeno CD22 en diversos estadios de investigación son los siguientes (enero 2017):

• Inmunotoxina RFB4 (scFv)-RTA: diseñada para el tratamiento de leucemias. La inmunotoxina consiste en la conjugación/fusión del fragmento variable de la cadena simple (scFv, de single chain Fragment variable) del anticuerpo monoclonal a la cadena A de la toxina de la ricina (RTA, de ricin toxin A). La unión del anticuerpo monoclonal modificado, permite que la cadena A de la toxina de la ricina se internalice en la célula bloqueando la función ribosómica y, por lo tanto, inhibiendo de modo general la síntesis proteica.
• Fragmento Fab anti-CD22 [Fab es el Fragment anti-body]: su elevada afinidad por el antígeno CD22 lo convierte en un instrumento útil tanto en el aislamiento del receptor CD22 como para el tratamiento potencial de neoplasias CD22+, patologías autoinmunes y diversas enfermedades inflamatorias.
• TAB-1720CL anti CD22: similar al anterior (Fab anti-CD22).
• Inmunotoxina scFv-Sap anti-CD22: Inmunnotoxina transportadora de saporina. Esta inmunotoxina se une de modo selectivo al receptor CD22 de las células leucémicas. La inmunotoxina entra por endocitosis en las células leucémicas, liberando la saporina en los endosomas. La saporina actúa como toxina que, uniéndose a los ribosomas, inhibe la elongación de la cadena peptídica en crecimiento. Posible utilidad en el tratamiento de diversos tipos de leucemia.
• Anti-CD22 scFv (chHB22.7): posible utilidad en oncología, trasplantes y enfermedades autoinmunes.
• Fab (CD22.1) anti-CD22: al igual que los anticuerpos monoclonales mencionados, posible utilidad en varias formas de cáncer y enfermedades inflamatorias y auto-inmunes.
• RFB4-SMCC-DM1 anti-CD22: está formado por un clon RFB4 conjugado mediante un linker (SMCC) a la toxina DM1. [SMCC: Succinimidil-4-(N-Maleimidometil-Ciclohexano)-1-Carboxilato). Al igual que en otros preparados anteriores, la unión del anticuerpo monoclonal modificado con el receptor CD22 posibilita la difusión de la toxina (Trastuzumab emtansina, también designada DM1) al interior celular, donde interfiere con los microtúbulos, causando su despolimerización.

DISCUSIÓN

El bloqueo del antígeno CD20 mediante anticuerpos monoclonales, bien solo o asociados a otros fármacos o radionúclidos, ha demostrado su eficacia  en el abordaje terapéutico del «linfoma de Hodking CD20+». Rituximab es el prototipo de anticuerpo anti-CD20. El bloqueo del receptor CD20 causa apoptosis, bien por acción directa o mediada por el complemento.

Se han diseñado diversos anticuerpos dirigidos contra otro antígeno, CD22, que se expresa con mucha frecuencia en «linfomas no-Hodking» y en los linfocitos B de pacientes con diversas enfermedades auto-inmunes. El bloqueo de este receptor causa citotoxicidad mediada por anticuerpos, y no tanto por intermediación del complemento. El anticuerpo monoclonal anti-CD22 más estudiado hasta ahora es Epratuzumab. Su acción, a diferencia de lo que sucede con anticuerpos anti-CD20, parece no depender de la reducción de la carga hemática de linfocitos B. Esto puede representar una ventaja en relación al tratamiento con Rituximab cuando se usa en enfermedades auto-inmunes, en las que no es conveniente una drástica disminución del recuento de linfocitos B circulantes.

Epratuzumab se une a las células de linfoma dando lugar a la fosforilación del receptor CD22, con la consiguiente regulación negativa de la hiperactividad de subgrupos de células B.

La experiencia disponible en la actualidad muestra que un ciclo de tratamiento con Epratuzumab (360mg/m², semana x 4 semanas consecutivas) en pacientes con «linfoma no-Hodking» (indolente o agresivo), «lupus eritematoso sistémico» o «síndrome de Sjögren» es seguro, su eficacia es consistente, y el tratamiento muy bien tolerado.

PROSPECTIVA

El papel de los anticuerpos contra antígenos específicos de los linfocitos B en oncología y enfermedades auto-inmunes requiere una investigación más pormenorizada que permita definir una combinación racional de anticuerpos monoclonales contra varios epítopos antigénicos; así como éstos asociados a otros fármacos biológicos. Dos de las ventajas asociadas con el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos contra antígenos específicos son, de un lado, la posibilidad de situar fármacos citotóxicos en su diana farmacológica; y, gracias a esto, la posibilidad de usar dosis más bajas de estos yatrogénicos medicamentos. Así mismo, la asociación de anticuerpos monoclonales contra los receptores CD20 y CD22 con radionúclidos, logrará mejores resultados clínicos.

Zaragoza, 29, diciembre, 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

FARMACIA LAS FUENTES

ZARAGOZA

Antes del año 1957 prácticamente todo el mundo contrajo sarampión en algún momento de su vida, tanto si lo recuerda como si no.

El sarampión está causado por un virus ARN con un único serotipo. Se incluye dentro del género Morillivirus, perteneciente a su vez a la familia Paramyxoviridae. El único hospedador natural del virus del sarampión es el hombre.

El virus del sarampión causa un cuadro respiratorio agudo, caracterizado por un pródromo de fiebre elevada, malestar, tos, coriza y conjuntivitis (las “tres Cs” – la tercera “C” es cough, de tos en inglés). El signo patognomónico son las «manchas de Koplik»[1] (enantema inicial seguido de eritema con máculas con aspecto de pápulas). El período de incubación varía de 1 a 3 semanas. Las manchas (máculas) se extienden desde la cabeza al tronco y las extremidades inferiores. El enfermo es extremadamente contagioso desde 4 días antes y hasta 4 días después del surgimiento de la reacción cutánea. Los pacientes con compromiso inmunológico pueden no desarrollar el cuadro eritematoso (el signo patognomónico del sarampión).

La vacunación estandarizada con la llamada «triple vírica» (sarampión, parotiditis, rubéola) se viene aplicando desde la década de 1970 en la mayoría de los países. El desarrollo de la vacuna «triple vírica» se debió a Maurice R. Hilleman. En el año 2007 Paul A. Offit publicó una biografía de Maurice R. Hilleman con el título «Vaccinated».

La secuela más grave del sarampión es la «pan-encefalitis esclerosante sub-aguda» (referida en la literatura científica con su acrónimo en inglés SSPE).

Tristemente el sarampión todavía infecta y mata a muchos niños en todo el mundo. Un reciente estudio presentado en octubre (2016) ha mostrado que la más grave de las secuelas del sarampión y de la reacción inmune contra la infección, la «pan-encefalitis esclerosante sub-aguda», es mucho más común de lo que cree. Las conclusiones se extrajeron de un estudio retrospectivo realizado en la Universidad de California (Los Ángeles) entre niños del estado de California, Estados Unidos, entre 1998 y 2016.

La prevalencia de «pan-encefalitis esclerosante sub-aguda», un cuadro clínico mortal, es de 1 caso por cada 100.000 contagios de sarampión En el estudio restrospectivo se confirmaron 17 casos, la mayoría relacionados con el brote epidémico de sarampión en el bienio 1989-1990. El sarampión dio por erradicado en Estados Unidos en el año 2000, si bien las perversas creencias contrarias a la vacunación pueden dar al traste con este logro de salud pública.

El análisis detallado mostró que la incidencia de «pan-encefalitis esclerosante sub-aguda» en mucho mayor entre los niños de menos de 1 año de edad que contraen sarampión (incidencia: 1 de cada 600). Gracias a los programas de vacunación, la incidencia de sarampión es residual. Durante los primeros 10 meses de 2016 solo se han confirmado 62 casos en Estados Unidos, con una población superior a los 300 millones de personas. El problema es que la «pan-encefalitis esclerosante sub-aguda» se manifiesta años después de la infección (8 años después, como valor promedio), por lo que no es fácil establecer una relación causal.

La «pan-encefalitis esclerosante sub-aguda» debuta con sutiles cambios conductuales, generalmente asociados con un empobrecimiento del rendimiento escolar. La enfermedad progresa a lo largo de varios meses, dando lugar a convulsiones y dificultades de deglución que hacen precisa alimentación por sonda nasogástrica. El enfermo termina en estado vegetativo; y finalmente fallece.

Este grave proceso neurodegenerativo suele manifestarse tras un prolongado período de latencia. Pero no siempre sucede así. En ocasiones surge durante la fase aguda de la infección.

El sarampiónn es el primer virus inmunosupresor que se descubrió, mucho antes del VIH («Virus Inmunodeficiencia Humana»). Los estudios epidemiológicos han evidenciado que cualquier fallecimiento por causa no traumática en los siguientes 30 días a la infección por sarampión, se deberían considerar achacables al proceso nosológico.

La infección se transmite por vía aérea o por contaminación de objetos con el virus (fómites). El virus permanece viable fuera del cuerpo durante largos períodos de tiempo. El contagio es posible en niños que todavía no han sido vacunados (menores de 1 año) con la vacuna «triple vírica», así como en el 5% de la población que no consiguen una protección adecuada con la primera dosis vacuna. [La primera dosis de la vacuna «triple vírica» se administra a los 12 meses de vida; y la seguna dosis a los 4 años. Con esta segunda dosis se pretende abarcar al 5% aproximadamente de la población que no queda protegida con la primera dosis]. El virus es más contagioso durante la fase pre-prodrómica, esto es, antes de la aparición del signo patognomónico («manchas de Koplik»).

El pasado mes de septiembre (2016) Estados Unidos dio por erradicado el sarampión en todo su territorio, incluido Alaska y Hawái. No obstante, hay que ser muy prudente porque el sarampión no está erradicado en muchos países. Además, la postura contraria a la vacunación por parte de algunos grupos sociales integristas puede proprender al surgimiento de nuevos casos. Es una enfermedad grave en la infancia, pero aun lo es más cuando se contrae en la vida adulta. La infección no progresa de momento porque la población general está vacunada. Si se relajan las políticas de vacunación o se actúa con permisividad frente a estos peligrosos movimientos sociales, la situación puede cambiar de manera muy desfavorable.

[1] También denominados «puntos de Koplik», apellido de un pediatra estadounidense que describió el signo patognomónico del sarampión en 1896, consistente en pequeñas manchas rojas con un punto blanquecino en el centro, que aparecen en la mucosa bucal a la altura de las mejillas. Estas lesiones preceden al exantema generalizado, característico de la infección. Koplik descubrió la bacteria Bordetella pertussis, causante de la tos ferina o paroxística. Escribió el libro The Disease of Infancy and Childhood (1902).

Zaragoza a 22 de diciembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

FARMACIA LAS FUENTES

ZARAGOZA

(texto con imágenes complementarias en www.info-farmacia.com)

Año 1968: Steven A. Rosenbeg, a la sazón joven cirujano, se enfrentó a un hecho médico insólito: el sistema inmune de un paciente había conseguido destruir un cáncer en un estadio avanzado. Sin duda se trataba de una observación excepcional. Tras obtener los  permisos pertinentes transfundió sangre de este paciente a otro enfermo con un cáncer gástrico en fase terminal. El intento fracasó, pero no el interés por hallar una explicación a tan excepcional observación. Téngase en cuenta la fecha, 1968.

Medio siglo más tarde el Dr. Rosenberg, ya con 76 años, cirujano jefe del National Cancer Institute, forma parte de un reducido grupo de investigadores que continúan persiguiendo un sueño: conseguir que los tumores sean destruidos por el propio sistema inmune del paciente.

Steven Rosenberg, Carl H. June y Michel Sadelain se hallan en la vanguardia de una investigación que dura ya varias décadas, trabajando,  a veces en cooperación, otras en competición, en la búsqueda de la estrategia mediante la que el sistema inmune de un paciente reaccione de manera resolutiva contra las células del organismo que han experimentado una deriva cancerosa. En la actualidad algunas versiones de esta estrategia terapéutica, denominada «terapia celular», se hallan en los últimos estadios de desarrollo preclínico, frente a unos pocos cánceres hematológicos. Los antecedentes no fueron fáciles.

Conceptualmente, la «terapia celular» consiste en la manipulación genética de las células T del paciente, modificándolas para que expresen en su membrana un anticuerpo específico contra un determinado marcador tumoral (proteína antigénica de membrana de la célula tumoral). Las células T así modificadas se multiplican exponencialmente in vitro, reinyectándolas en el paciente. Una vez en el enfermo, actúan como si fueran asesinos en serie, con una impresionante eficacia: una sola célula T modificada genéticamente puede destruir 1 millón de células cancerosas. Todavía más, las células T modificadas se multiplican. Imagínense un medicamento que, una vez administrado, se pudiese multiplicar dentro del organismo aumentando su eficacia exponencialmente.

La «terapia celular» («técnica de transferencia celular», como suele referirse a ella Steven Rosenberg) no se ha de confundir con otra estrategia anticancerosa relativamente novedosa, como son los «inhibidores del PL1-ligando» ⁽¹⁾ (PDL, acrónimo de Programmed Death Ligand) que actúan «liberando» el freno que muchos procesos cancerosos imponen al sistema inmunitario. Mientras los «inhibidores del PD-1 ligando» des-reprimen el sistema inmunitario para que pueda enfrentarse a las células tumorales, la «terapia celular» rediseña las células T del paciente para que ataquen de modo específico a las células cancerosas que expresan en su membrana celular una proteína específica (marcador tumoral).

Los experimentos con «terapia celular» se han centrado hasta ahora en cánceres hematológicos, no en tumores sólidos. Además, es importante evitar un ataque masivo contra las células tumorales que, a la manera de la reacción Jarisch-Herxheimer con los antibióticos, puede poner el peligro la propia vida del enfermo. De hecho, un reciente ensayo clínico se ha interrumpido debido a una exagerada reacción de las células T contra los tejidos sanos de los pacientes. Tres de estos pacientes desarrollaron una encefalitis mortal.

La industria farmacéutica ha mostrado interés en la «terapia celular», si bien las primeras etapas han estado plagadas de pequeños éxitos y notorios fracasos.

Steven Rosenberg es hijo de judíos polacos ortodoxos que emigraron a New York. Cuando niño conoció que muchos de sus familiares, incluidos sus 6 hermanos, habían sido asesinados durante el Holocausto. Se graduó en medicina en la Universidad John Hopkins, doctorándose en biofísica en la Universidad de Harvard. A semejanza de quienes pretenden huir de su pasado, fue un trabajador obsesivo. En 1992 publicó un interesante libro: «The Transformed Cell».

Realizó sus primeros ensayos con inmunoterapia en 1974, a la sazón en el National Cancer Institute.  Los intentos iniciales de administrar a pacientes células T extraídas de cerdos fracasaron estrepitosamente. Todo cambió a raíz del descubrimiento realizado por Robert Gallo, a la sazón en el National Cancer Institute, de una molécula, a la que en un principio se denominó  «Factor de crecimiento de células T», y hoy día interleucina-2 (IL2). [Robert Gallo fue conocido fuera del ámbito académico por el aislamiento del virus VIH]. Pronto se descubrió que IL2 se sintetiza en una estirpe de células T, denominadas coadyuvantes (T-helper). Entre las funciones de la interleucina-2 está la diferenciación parcial de algunas células T–helper hasta células T-citotóxicas.

Se llevaron a cabo algunos experimentos en los que se inyectaban células T previamente cultivadas in vitro en un medio enriquecido con interleucina-2. Los resultados de estas inyecciones fueron frustrantes, en parte porque la reacción inmunitaria era tan drástica que muchos pacientes terminaban en Unidades de Cuidados Intensivos.

Desde 1980 a 1984, Steven Rosenberg trató a 66 pacientes, sin lograr éxito alguno. Sin embargo, en 1984 se enfrentó a la paciente que, junto a otros posteriores, le catapultó a la fama más allá del ámbito académico. Se trataba de Linda Taylor, una oficial de la Marina, diagnosticada de melanoma con una anotación en su historia clínica que indicaba «muerte inminente». Este éxito llevó su nombre a las páginas de periódicos y a la revista de información generalista Newsweek. El procedimiento que siguió fue el siguiente: tras la extirpación quirúrgica del tumor principal, aisló células T que ya habían infiltrado el tejido tumoral. Cultivó in vitro estas células T, reinyectándolas en la paciente junto a bolus intravenosos de interleucina-2.

Cuando se trataban con interleucina-2 los linfocitos procedentes de personas sanas, éstos lisaban in vitro una amplia gama de células cancerosas procedentes de melanomas, sarcomas y cáncer de colon. A estos linfocitos se les denominó con el acrónimo LAK (Lymphokine-Activated-Killer). Las células LAK no procedían de linfocitos T citotóxicos sino de una estirpe celular conocida como «células nulas». Éstas constituyen aproximadamente el 5% de todos los linfocitos circulantes. Son reminiscentes de un sistema inespecífico primigenio de vigilancia inmunológica. Su falta de especificidad resultaba atractiva para su uso potencial frente a diversos tipos de tumores. La interleucina-2 representaba un «factor de crecimiento» para las células LAK de igual manera que lo era para las células T.

En el año 1985 se publicó en The New England Journal of Medicine un ensayo con 25 pacientes diagnosticados de cáncer (melanomas y cánceres renales) con metástasis que habían respondido favorablemente al tratamiento con linfocitos reforzados con interleucina-2. Se conseguía una regresión completa del tumor en aproximadamente el 10% de los pacientes; y una reducción de la masa tumoral del 50% en otro 10% de pacientes con melanoma y en un 25% de los afectados por cáncer renal. Resoluciones similares se han logrado en pacientes con linfoma no-Hodking) y cánceres de colon.

Los modelos teóricos hacían pensar que el tejido tumoral tendría la mayor concentración de células inmunitarias específicas contra el tejido neoplásico. La investigación se dirigió, pues, a aislar estos «linfocitos de infiltración tumoral» (TIL, de su acrónimo en inglés). Esta búsqueda estaba justificada porque las células LAK (Lymphokine-Activated Killer) dejaban de actuar al cabo de unos diez días. Sin embargo los TIL continuaban medrando hasta digerir la casi totalidad de células tumorales, terminando por formarse una masa en la que las células T eran predominantes. Estas células TIL fueron posteriormente identificada como «células T citotóxicas». Las TIL, a diferencia de las LAK, eran específicas para cada tumor.

La eficacia de la terapia con células TIL (Tumour Infiltrating Lynphocytes) era muy superior a la observada con células LAK. En todos los casos se administraban inyecciones (bolus) de interleucina-2 como «factor de crecimiento».

Los ensayos con células TIL se publicaron inicialmente en The New England Journal of Medicine en 1988, solo tres años después de la publicación de los ensayos con células LAK.

Carl H. June inició su carrera científica en el ámbito militar, vinculado a la Academia Naval norteamericana. Se formó en el área de los trasplantes de médula ósea, interesándose también por las consecuencias médicas de la radiación. Este asunto tenía gran interés. No olvidemos que eran los años de la «Guerra Fría», y la posibilidad de un conflicto nuclear se consideraba un riesgo real. Como parte de este trabajo, realizado en el Naval Medical Research Center, perfeccionó, junto a Bruce Levine, la tecnología para la multiplicación masiva de células T in vitro, sistemática de trabajo que no ha sido mejorada, y sigue plenamente vigente. A mediados de la década de 1990, trabajando para la empresa Cell Genesys, una compañía de terapia génica, intentaba modificar genéticamente las células T como una posible estrategia, que nunca funcionó, contra la infección por VIH (Virus Inmunodeficiencia Humana).

La muerte de su esposa a consecuencia de un cáncer ovárico, cambió su interés científico, focalizándose en la «terapia génica». De hecho, aplicó los rudimentarios conocimientos que sobre esta técnica se tenían en 1996 para salvar a su esposa. No lo consiguió, falleciendo 2001.

El tercer personaje de este triunviro, Michel Sadelain, estudiante de inmunología en la Universidad de Alberta durante la década de 1980, experimentaba una técnica para «cargar» células T con objeto de tornarlas más eficientes en la lucha contra el cáncer.

Después de desplazarse al Whitehead Institute for Biomedical Research, en Cambridge, Massachusetts, investigó la introducción de genes en el genoma de las células T. Logró los primeros resultados en 1992, usando virus inactivados para modificar genéticamente las células T de ratón.

Michel Sadelain se integró en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center. En el año 2003, junto a otros colegas, entre quienes estaba Isabelle Riviére, con quien contraería matrimonio, demostró que las células T modificadas genéticamente podían erradicar ciertos tipos de cáncer en roedores. ¿Cómo se conseguía? Para luchar contra el cáncer las células T tienen que reconocer primero a las células cancerosas como «células no-propias».

Las células T, derivadas de los linfocitos T, patrullan el organismo buscando fragmentos proteicos específicos que, a modo de basura metabólica, se expresan en la superficie de células infectadas por un microorganismo (bacteria, virus) o bien por células invasoras que no pertenecen al propio organismo. Cuando se engarzan a uno de estos fragmentos (determinantes antigénicos) la célula T destruye la célula infectada. [La señal de pertenencia de una célula al organismo, su documento de identidad molecular, es un conjunto de proteínas denominadas «complejo mayor de histocompatibilidad», más conocido por su acrónimo en inglés, MHC – Major Histocompatibility Complex -].

Sin embargo, las células cancerosas son versiones mutadas de las propias células del organismo. Eluden así su destrucción por el sistema inmunitario, incapaz de reconocerlas como «no-propias» ya que son portadoras del «complejo mayor de histocompatibilidad».

El objetivo del equipo de Michel Sadelain era marcar químicamente a las células cancerosas para señalarlas como «no-propias», al objeto que las células T las destruya. Sin embargo, marcar químicamente las células cancerosas se ha demostrado insuficiente. La célula T necesita llevar en su membrana alguna estructura molecular que actúe a modo de «activador».

La estrategia seguida fue crear un constructo formado por una célula T que portase un antígeno («iniciador») y un anticuerpo específico contra un marcador expresado por la célula tumoral. El constructo (una estructura quimérica) se denomina CAR (de su acrónimo en inglés Chimeric Antigen Receptor).

La terapia con este constructo de célula T (célula T con su «iniciador» y su «anticuerpo antitumoral específico») se designa de modo abreviado «terapia CAR-T» (Chimeric Antigen Receptor-T).

Otros grupos de investigación también diseñaron estas quimeras biológicas. Mención especial merecen los equipos de trabajo dirigidos por el israelí Zelig Eshhar, y el grupo de Dario Campana, entonces adscrito al St. Jude Children’s Research Hospital.

Sin embargo, durante los años finales del siglo XX y primeros años del siglo actual, estas investigaciones se ceñían al ámbito académico, muy lejos de su aplicación clínica.

El interés inicial de la industria farmacéutica era escaso por cuanto la «terapia de transferencia celular» no se acomodaba fácilmente a la producción industrial, al tratarse de tratamientos a la medida de cada paciente.

De nuevo, como en el caso de Linda Taylor antes comentado, una historia personal dinamizó el ulterior desarrollo de la «terapia celular».

En el año 2001 Kimberly Lawrence Netter, una mujer de 44 años falleció de cáncer de mama. Su suegro, Edward Netter, un rico financiero y fundador, junto a su esposa, Barbara, de Alliance for Cancer Gene Therapy, otorgaron una importante suma de dinero a los equipos de trabajo de los doctores June y Sadelain. A esto se añadió el apoyo económico de la Leukemia and Lymphoma Society.

Gracias a esta financiación, el proyecto de investigación siguió adelante.

En el año 2010 el grupo de trabajo del Dr. Rosenberg publicó en la revista Blood el caso de un paciente con linfoma, que se resolvió favorablemente, aun cuando fueron precisos dos ciclos de tratamiento. Casi al mismo tiempo el Dr. June comunicó otros casos de leucemia linfocítica crónica que también tuvieron una evolución favorable. Estos resultados despertaron el interés de la multinacional helvética Novartis, que adquirió las regalías a Carl June.

Hoy día existen tres laboratorios farmacéuticos en la vanguardia de la «terapia celular». Los tres esperan obtener la aprobación de sus primeros tratamientos en 2017 o 2018.

Las tres compañías farmacéuticas están vinculadas con instituciones académicas de gran solvencia: Novartis con la Universidad de Pennsylvania; Kite Pharma con el National Cancer Institute; y Juno Therapeutics con Sloan Kettering Cancer Center, Fred Hutchinson Cancer Research Center, y Seatle Children’s Hospital.

La colaboración inicial entre los tres investigadores (Rosenberg, June y Sadelain) se ha tornado en rivalidad, sobre todo cuando se sabe que la técnica puede ser reconocida con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina.

No obstante, hay que ser prudente. La «terapia celular» (tal vez debiéramos decir «terapia génica quimérica») solo ha sido ensayada en leucemias y linfomas, que en conjunto representan alrededor del 5% de todos los tumores que se diagnostican. Los resultados logrados con tumores hematológicos no son reproducibles en tumores sólidos. Además, hoy día la «terapia celular» tiene un coste de cientos de miles de dólares por paciente. Un asunto de trascendental importancia es hacerlos asequibles económicamente para los sistemas sanitarios. Por otra parte, el proceso de modificación genética de las células T requiere alrededor de 4 semanas desde la extracción de las células T infiltradas en el tejido tumoral del paciente, las denominadas en el texto células TIL. Muchos enfermos no sobreviven el tiempo requerido. Además, la inyección de células T modificadas genéticamente da lugar, de sólito, a una reacción inmunitaria «excesiva», que compromete la supervivencia del paciente, de por sí gravemente enfermo.

Las células T son armas poderosas. Su utilización con fines terapéuticos conlleva el riesgo de que puedan matar al paciente como una extensión indeseada de su acción terapéutica.

Otro objetivo de la «terapia celular» es hacerla extensiva a tumores sólidos. Un marcador clásico en los tumores de mama es el HER2 (Human Epithelial Receptor). Sin embargo, este marcador también se expresa en células del parénquima pulmonar. Cuando el Dr. Rosenberg ensayó la «terapia de células T» en una paciente con cáncer de mama, la reacción de las células T contra el tejido pulmonar fue inmediata: apareció a los 15 minutos de iniciar la infusión intravenosa, y la paciente terminó falleciendo cinco días después.

Para que la «terapia celular» sea operativa, las células cancerosas han de expresar los marcadores en su membrana externa. Hay una estratagema que está ganando interés: las células inmunes del paciente pueden ser manipuladas para fabricar lo que se denomina TCR (acrónimo de T-Cell-Receptors). Éstas pueden reconocer proteínas en el interior de las células cancerosas. Según algunos expertos, las TCR pueden ser la solución para el tratamiento de tumores sólidos. En este sentido se han llevado a cabo algunos ensayos preliminares en un tipo de sarcoma.

Pero además otras mejoras se hallan en camino:

Los doctores Sadelain y June están trabajando en CARs (Chimeric Antigen Receptors) blindados que no solo se engarzan a su diana molecular sino que son capaces de inducir la respuesta inmune. Cellectis, una empresa farmacéutica francesa, ha tratado a dos niños muy pequeños sin necesidad de extraer las células T de cada niño.

Bellicum Pharmaceuticals está trabajando en una terapia génica que frena la reacción si ésta pone en peligro la vida del propio paciente.

Querría terminar con la frase atribuida al microbiólogo francés Louis Pasteur: la suerte favorece a la gente que la busca». La deriva cancerosa de algunas, o muchas, de nuestras células, parece un problema imposible de domeñar. Probablemente estamos conviviendo con un sinnúmero de células neoplásicas, cualquiera de ellas con potencialidad para multiplicarse de manera masiva y disruptiva. Tal vez debamos “enseñar” a nuestro sistema inmune a controlar la situación hasta donde sea posible.

Zaragoza, a 20 de diciembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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ZARAGOZA

(recomiendo la lectura completa, con gráficos explicativos en www.info-farmacia.com)

La inmunoterapia es una de las estrategias más vanguardistas del actual tratamiento anticanceroso. Hay quien piensa que podría llegar a relegar a la quimioterapia y radioterapia. En la actualidad, la industria farmacéutica está invirtiendo billones de dólares, a la par que proyectando la realización de cientos de ensayos clínicos.

¿Qué es la inmunoterapia?

Inmunoterapia hace referencia a cualquier tratamiento que se aproveche del sistema inmunitario para luchar contra las enfermedades, incluido el cáncer. A diferencia de la quimioterapia anticancerosa dirigida a destruir directamente células cancerosas mediante la interferencia en diversos procesos bioquímicos celulares, explotando la principal característica de las células malignas, esto es, su multiplicación masiva y disruptiva, la inmunoterapia anticancerosa utiliza como arma terapéutica el propio sistema inmune del paciente.

Tipos de inmunoterapia anticancerosa

Hoy día (diciembre 2016) existen cuatro estratagemas que encajan bajo el epígrafe de «inmunoterapia anticancerosa»:

• «Inhibidores de checkpoint».
• «Terapia celular con linfocitos T».
• «Anticuerpos bi-específicos».
• «Vacunas anticancerosas».

Breves consideraciones sobre cada una de estas estrategias

Los «inhibidores del checkpoint» («inhibidores de PD1-ligando») representan la principal forma de «inmunoterapia anticancerosa». Los fármacos de este grupo bloquean el mecanismo que usan las células cancerosas para desactivar el sistema inmune del paciente. Los denominados «inhibidores de checkpoint» des-reprimen a las «células T killer» para atacar a las células tumorales. De alguna manera, el tumor coloca el sistema inmune del paciente en posición «off»; y los «inhibidores del checkpoint» retornan el sistema inmune a la posición «on».

Hasta ahora la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana y la Agencia Europea del Medicamento ha autorizado cuatro medicamentos de esta clase. Todos se han de administrar por infusión intravenosa.

La «terapia celular» consiste en remover células inmunes del paciente, modificándolas genéticamente, cultivándolas luego in vitro para incrementar su número exponencialmente. A continuación se trasfunden al paciente por vía intravenosa. Esta opción terapéutica debe ser formulada individualmente para cada paciente. A día de hoy la «terapia celular» es experimental.

Los «anticuerpos bi-específicos» son una alternativa a la «terapia celular», al no ser precisa la individualización de los tratamientos. Estos anticuerpos son proteínas que se unen tanto a las células cancerosas como a las células T. De este modo acercan ambas células a fin de que las células T (T killer) puedan atacar, y destruir, de modo más eficiente a las células cancerosas. Un fármaco de esta clase, Blincyto® ha sido autorizado para el tratamiento de un raro tipo de leucemia. [Blincyto® es el nombre registrado de Blinatumomab, anticuerpo monoclonal que se engarza simultáneamente a los receptores CD19 de las células B, y CD3 de las células T. Se usa en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica de células B cromosoma Philadelphia negativos, que son refractarios, o han recaído tras un tratamiento convencional]. [El acrónimo CD deriva del inglés Cluster of Differentation].

«Vacunas anticancerosas». A diferencia de las vacunas clásicas, las vacunas anticancerosas se administran cuando la enfermedad se ha instaurado. Estas vacunas tienen como función estimular la actividad del sistema inmunitario, actuando como antígeno una molécula expresada, o segregada, por las células cancerosas.

La única vacuna anticancerosa autorizada (diciembre 2016) para tratamiento del cáncer de próstata es Provenge® (Sipuleucel-T)]. [Curiosamente, el descubridor de la vacuna Sipuleucel-T, Lloyd John Old falleció en 2011 de cáncer de próstata refractario a la vacuna que había descubierto].

Otra vacuna, BCG (Bacilo de Calmette Guérin), inicialmente desarrollada para prevenir la tuberculosis, se ha usado para tratar el cáncer vesical. Al tratarse de una bacteria tuberculosa debilitada, el bacilo Calmette Guérin (BCG) parece provocar una reacción inmune general frente al cáncer, si bien hasta ahora solo se ha utilizado en el cáncer de vejiga.

¿Qué tipos de cáncer se tratan con inmunoterapia?

Cuatro «inhibidores de checkpoint» se han autorizado para el tratamiento del melanoma, linfoma de Hodgkin, cánceres de pulmón, riñón, vejiga, y cabeza y cuello. Hay ensayos clínicos en curso para evaluar su utilidad potencial en otros tipos de cáncer. Los «inhibidores de checkpoint» comercializados hasta ahora (diciembre 2016) son: Ipilimumab (Yervoy®), Nivolumab (Opdivo®), ambos de Bristol Myers Squibb; Pembrolizumab (Keytruda®) de Merck; y Atezolizumab (Tecentriq®) de Genentech, empresa biotecnológica subsidiaria de Roche.

La «terapia celular» se ha ensayado en cánceres hematológicos (leucemia y linfomas).

¿Cómo funciona la inmunoterapia?

La inmunoterapia ha conseguido resultados excepcionales en algunos pocos pacientes. Entre el 20 y el 40% de los enfermos logran resultados favorables con los «inhibidores de checkpoint». La mejor respuesta se obtiene en el tratamiento del melanoma. Algunas remisiones de procesos cancerosos avanzados han perdurado durante años, bien en régimen de monoterapia, o asociando dos fármacos de esta clase para optimizar la terapia. Sin embargo, algunos pacientes se muestran refractarios al tratamiento, o experimentan remisiones muy limitadas.

La «terapia celular» da lugar a remisiones completas en un porcentaje variable, entre el 25 y el 90%, en función del tipo de cáncer. Mientras algunos pacientes logran mejorías perdurables, otros sufren recidivas a los pocos meses del tratamiento.

Consideraciones generales sobre efectos adversos

El principal efecto adverso de los «inhibidores de checkpoint» son enfermedades auto-inmunes, una extensión del propio mecanismo de acción de estos fármacos, al atacar a tejidos sanos. Algunas manifestaciones clínicas de estas reacciones auto-inmunes son: inflamación, diarrea, artralgias y mialgias, artritis reumatoides, y cardiotoxicidad. Estas reacciones adversas precisan tratamiento con corticoides e inmunosupresores.

La yatrogenia de la «terapia celular» remeda a la de los «inhibidores de checkpoint», por cuanto también sobre-estimulan el sistema inmune.

Coste de los tratamientos

El tratamiento con los «inhibidores de checkpoint» superan los 100.000 € anuales por paciente.

Aun cuando todavía no se ha comercializado ningún tratamiento con «terapia celular», su coste, debido a la individualización requerida, alcanzará fácilmente cientos de miles de euros anuales por paciente.

Zaragoza, 16, diciembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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ZARAGOZA

(consultar el texto completo, con figuras añadidas en: www.info-farmacia.com)

La impresionante recuperación de una mujer con «cáncer avanzado de colon y recto» tras ser tratada con células de su propio sistema inmunitario puede conducir a nuevas opciones terapéuticas para miles de pacientes con cánceres de colon o páncreas.

Es la primera vez que se ha logrado tratar con éxito un cáncer causado por una mutación relativamente frecuente. Hasta ahora, los cánceres resultantes de esta mutación se consideraban farmacológicamente intratables.

Steven A. Rosenberg, responsable del departamento de cirugía de los National Cancer Institute de Estados Unidos publicó el caso de esta mujer en la revista The New England Journal of Medicine. [El artículo lleva por título «T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer». Referencia: año 2016, volumen 375, páginas 2255-2262]. Los genes kras (o: k-ras) codifican una proteína G (KRAS, a veces también K-ras) involucrada en la transducción de señales desde el receptor de membrana del «Factor de Crecimiento Epidérmico» (EGF, de Epidermal Growth Factor), hasta sus dianas cromosómicas. El resultado es, bien la inhibición del crecimiento tumoral o la proliferación tumoral (masiva y disruptiva) junto a la angiogénesis.

En la figura se simplifica la ruta de señalización celular en que intermedia el marcador KRAS en su versión normal (color rojo) y en su versión mutada (color azul). La ruta se inicia por la interacción del EFG (Epidermal Growth Factor) con su receptor de membrana (EGF-R). La transducción de señales, por intermediación de proteínas G, da lugar, en presencia del intermedio sintetizado por el gen kras mutado, a la angiogénesis, proliferación celular (deriva cancerosa) y desarrollo de metástasis. [El gen se escribe con minúscula, mientras el producto que resulta de su expresión (transcripción y traducción) se escribe con mayúscula. Así, el gen kras contiene la información codificada que posibilita la síntesis de la proteína KRAS. En algunos textos médicos el gen aparece referenciado como k-ras, y el producto codificado por éste se designa como K-ras].

La paciente, Celine Ryan (ha autorizado a que se nombre sea publicado), 50 años y madre de cinco hijos, es portadora de una inusual mutación genética. Aunque en la actualidad se considera libre de cáncer, no está clínicamente curada.

El tratamiento aplicado se encuadra en una de las variantes de la «inmunoterapia anticancerosa», estrategias que estimulan al sistema inmune a luchar contra el cáncer.

El éxito en un paciente no es garantía de eficacia a gran escala, pero no por ello los resultados son menos importantes.

Carl H. June, adscrito a la Universidad de Pennsylvania, Estados Unidos, escribió una editorial en el mismo número de la revista en la que Steven A. Rosenberg hizo público su hallazgo. [June CH. Drugging the Undruggable Ras – Immunotherapy to the Rescue? The New England Journal of Medicine 2016; 375: 2286-2289].

Es la primera vez que se consigue corregir las consecuencias de un defecto en el gen kras. El logro es trascendente porque esta mutación está presente en casi todos los tumores pancreáticos, uno de los más difíciles de tratar. La industria farmacéutica lleva invertidos billones de dólares sin haber logrado avance alguno en este tipo de tumor.

El éxito con esta paciente plantea la cuestión de si su curación ha sido un caso excepcional, como el del famoso paciente con cáncer de estómago del lejano 1968 que, sin embargo, despertó el interés, entonces estrictamente teórico, por las posibilidades terapéuticas de la «inmunoterapia anticancerosa».

Solo en Estados Unidos se diagnostican cada año alrededor de 53.000 casos de cáncer de páncreas con una mortandad de aproximada de 42.000 pacientes. Es uno de los cánceres con mayor mortalidad, con una supervivencia inferior al 10% al cabo de 5 años del diagnóstico. El número estimado de cánceres de páncreas en todo el mundo fue de 330.000 personas, según estadísticas del año 2012, las más recientes disponibles.

Entre el 30 y el 50% de todos los «cánceres de colon y recto» tienen mutaciones KRAS; y alrededor del 13% tienen el tipo de mutación de la paciente Celine Ryan. En Estados Unidos se prevén en 2016, alrededor de 95.000 casos de cáncer de colon, y 39.000 casos de cáncer de recto, con una mortandad combinada (considerando ambos conjuntamente bajo el epíteto «cáncer de colon y recto» de 49.000 personas). A escala global se produjeron 1,4 millones de casos con 694.000 fallecimientos (estimaciones del año 2012).

El éxito en este caso es achacable a la perseverancia de la paciente para ser incluida en los ensayos clínicos, ya que se le negó su participación en dos ocasiones previas argumentando que sus tumores no estaban suficientemente desarrollados y no cumplían los criterios exigidos.

La investigación involucró a las denominadas células TIL (acrónimo de «Tumour Infiltrating Lymphocytes»). Se trata de un tipo de células T que se infiltran en el tejido tumoral, tal como lo harían comandos especiales en territorio enemigo siguiendo el símil bélico. Steven A. Rosenberg lleva décadas estudiando estas células TIL, al igual que otras variantes de células T, tales como las LAK («Lymphokines Activated Killer») y las denominadas «células nulas» (células T inespecíficas, reminiscencia de un sistema inmune primigenio).

Hasta ahora, la «terapia celular» ha logrado los mejores resultados en el tratamiento del melanoma avanzado, el cáncer de piel con peor pronóstico. Se extraen células TIL de la masa tumoral, se reprograman y cultivan in vitro, re-inyectándose de nuevo en el paciente. Usando esta técnica, el equipo de Steven A. Rosenberg ha conseguido remisiones en el 20 a 25% de los pacientes con esta enfermedad.

La experimentación se ha ampliado a otros tumores más complejos, tales como los cánceres digestivos (incluyendo los de «colon y recto», y los pancreáticos), ováricos, de mama, y otros, que en conjunto abarcan más del 80% de las casi 600.000 muertes anuales por cáncer en Estados Unidos.

Los investigadores rastrean los tumores en busca de mutaciones; pero también en busca de las células T que se infiltran en el tejido neoplásico (las denominadas células TIL  – Tumour Infiltrating Lymphocytes -). Estas células son fundamentales por su capacidad para atacar de modo selectivo a las células tumorales soslayando a las células sanas.

La paciente referida al inicio del artículo, Celine Ryan, de Rochester Hills, Michigan fue diagnosticada inicialmente de cáncer de colon que se extendió (metástasis) a los pulmones, a pesar de la cirugía, quimioterapia y radioterapia. Lucho con denuedo hasta que fue aceptada a participar en el «programa de investigación de las células TIL» de los National Cancer Institute en diciembre de 2014. El rechazo inicial a ser aceptada en el programa de investigación se justificó porque su tumor no estaba tan desarrollado como para albergar un número suficiente de células TIL (Tumour Infiltrating Lymphocytes). Se le invitó a solicitar su participación más adelante cuando los tumores se hubiesen desarrollado más. Un segundo intento de participación en el programa de investigación fue también rechazado.

Insistió; y finalmente fue aceptada en marzo de 2015 cuando, a criterio del Dr. Rosenberg, sus tumores eran operables. En abril (2015) se extirparon los tumores pulmonares en busca de las células TIL.

Sorpresivamente, el tejido tumoral de Celine Ryan mostró ser una verdadera mina de oro para la medicina. Las células tumorales portaban la mutación KRAS (o: K-ras). Las células TIL infiltradas en el tumor actuaban como misiles teledirigidos contra las células tumorales portadoras de dicha mutación. Las células TIL eran aptas porque las células tumorales con la mutación KRAS expresaban en su membrana un marcador específico. El aspecto más importante es que la mutación KRAS de Celine Ryan es compartido por muchos otros pacientes que, por lo tanto, son candidatos a tratamiento con células TIL. La investigación ha encontrado en el gen kras (que codifica el marcador KRAS) el señuelo que añadir a las células TIL para incrementar exponencialmente su capacidad de atacar a muchos tumores KRAS-positivos. Una vez que se modifican genéticamente las células TIL, se procede a su multiplicación in vitro, creando una verdadera infantería anticancerosa.

La paciente Celine Ryan recibió alrededor de 100 millones de sus células TIL genéticamente modificadas, para potenciar su capacidad de atacar el tumor. El tratamiento también incluyo la infusión intravenosa de interleucina-2, un «factor de crecimiento de las células T killer».

Celine Ryan tenía siete masas tumorales en sus pulmones. Seis colapsaron y desaparecieron. La última, aun cuando se retrajo en un principio, creció nuevamente y debió extirparse quirúrgicamente. ¿Por qué “escapó” esta última masa tumoral al tratamiento? Los análisis mostraron que sus células experimentaron una mutación inesperada; y las células TIL no estaban programadas frente al nuevo marcador tumoral. Esta argucia del tumor para escapar de las células TIL es el talón de Aquiles de la «inmunoterapia anticancerosa». Con esta estrategia el tumor parece haber hallado la manera de perpetuarse a sí mismo.

Zaragoza, a 14 de diciembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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ZARAGOZA

La primera descripción de este cuadro clínico se debió a Maurice Raynaud, a la sazón un estudiante de medicina francés, en el año 1862. El «Fenómeno de Raynaud» se caracteriza por espasmos de la musculatura lisa que rodea las arteriolas de resistencia en los extremos de los dedos de pies y manos, así como, en ocasiones, de la región apical de la nariz y de los pabellones auditivos. Estos espasmos se desencadenan fundamentalmente por frío; y a veces también por estrés. Maurice Raynaud lo describió como una «patología patriótica», en el sentido de que los afectados manifestaban los tres colores de la bandera francesa: las áreas afectadas se tornaban primero blancas, cuando se produce el espasmo que anastomiza los vasos sanguíneos periféricos; luego azul (cianosis), por la falta de oxígeno en sangre; y finalmente roja (eritema) cuando se vuelve a entrar en calor.

El «Fenómeno de Raynaud» (o «Síndrome de Raynaud») es el resultado de una reacción exagerada a los factores desencadenantes (frío o estrés). De manera fisiológica, los vasos sanguíneos periféricos se contraen derivando el flujo de sangre hacia órganos vitales para salvaguardar la supervivencia. Cuando esta reacción fisiológica es exagerada se desencadena el «Fenómeno de Raynaud». Dependiendo de cada paciente, incluso pequeños cambios de temperatura pueden provocar el fenómeno.

En un trabajo publicado en agosto (2016) en la revista The New England Journal of Medicine, Fredrick M. Wigley y Nicholas A. Flavahan, daban cuenta que el «Fenómeno de Raynaud» es relativamente frecuente, afligiendo a entre el 3 y 5% de la población. Se suele clasificar en dos formas: «primaria», la más común, de causa desconocida; y la «secundaria», menos frecuente, y asociada con enfermedades del tejido conectivo o patologías auto-inmunes, como la esclerodermia, artritis reumatoide o «Síndrome de Sjögren» (se lee como «chongren»). [Esclerodermia es el endurecimiento y retracción (esclerosis) del tejido conectivo. Puede afectar a cualquier órgano, incluida la piel; y manifestarse de modo auto-limitada, o afectar a muchos órganos]. [El «Síndrome de Sjögren» es una condición clínica caracterizada por xerostomía y xeroftalmia, causada por atrofia de las glándulas salivares y lagrimales respectivamente. Suele ser una secuela de procesos reumáticos.]Las personas que manipulan determinados productos (vg cloruro de vinilo) o manejan herramientas como taladradoras, son más propensas a padecer la forma «secundaria» del «Fenómeno de Raynaud».

La forma «primaria» del «Síndrome de Raynaud» debuta tempranamente, entre los 15 y los 30 años de edad, suelen tener antecedentes familiares en parentesco de primer grado (padres, hermanos gemelos, hijos), y es más común en mujeres que en hombres. La forma «primaria» del «Fenómeno de Raynaud» es menos grave que la forma «secundaria». Ésta suele ser de inicio tardío, generalmente después de la cuarta década de vida, es más grave y puede desencadenar úlceras e incluso gangrena.

Las dos formas («primaria» y «secundaria») se distinguen mediante una sencilla técnica que consiste en colocar una gota de aceite en la piel de las regiones afectadas, examinándolas bajo el microscopio, procedimiento al que suele denominarse capilaroscopia. La presencia de una red capilar hipertrofiada indica enfermedad subyacente del tejido conectivo. Otros test más sofisticados incluyen la «determinación de anticuerpos antinucleares» y «análisis de sedimentación de eritrocitos». Estas últimas determinaciones son relativamente selectivas para las formas «secundarias» del «Fenómeno de Raynaud».

Las áreas afectadas por el «Fenómeno de Raynaud» son las partes del organismo con elevada densidad de anastomosis arteriales-venosas, esto es uniones directas entre las arteriolas y las vénulas (ver imagen radiográfica con contraste que acompaña al texto).

Cuando las personas afectadas por el «Fenómeno de Raynaud» se exponen al frío, o a condiciones de estrés, la activación del «Sistema Nervioso Simpático» da lugar a vasoconstricción en las anastomosis arteriales-venosas, la sangre fluye con más dificultad, o deja de fluir por completo, la piel se torna blanquecina, fría, dolorosa, entumecida y cianótica. La situación se resuelve calentando las zonas afectadas. El «Fenómeno de Raynaud» suele acompañarse de hormigueo o sensación de pinchazos en las regiones afectadas.

No existe curación para el «Síndrome de Raynaud». El tratamiento es sintomático pero no resolutivo. El mejor remedio es evitar los factores que lo provocan, sobre todo el frío y el estrés.

Téngase en cuenta que algunos medicamentos (antihipertensivos como los β-bloqueantes, anti-catarrales con efedrina y derivados, fármacos contra la migraña); así como la nicotina del tabaco, producen vasoconstricción que, si bien no son suficientes para desencadenar el «Fenómeno de Raynaud», suelen agravar la vasoconstricción y su sintomatología asociada.

No existe tratamiento específico para el «Fenómeno de Raynaud», al que, a veces se refiere como «enfermedad de Raynaud» o «Síndrome de Raynaud».

• «Bloqueantes de los canales lentos del calcio» ⁽¹⁾, preferentemente derivados de la dihidropiridina ^(2,3); y, de éstas, la más experimentada es la Nifedipina. La eficacia es mayor en la enfermedad de Raynaud primaria que la secundaria ^{(4, 5)}.
• Iloprost intravenoso, una prostaglandina ⁽¹⁾. Se prescribe en las formas graves y complicadas del «Fenómeno de Raynaud». [Iloprost se comercializa como Ilomedin® ampollas de 0,5ml conteniendo 50mcg].
• «Antagonistas del receptor de endotelina» ^(2,3). El único fármaco de este grupo es Bosentan, aprobado para la prevención de la ulceración digital en pacientes con esclerodermia. Sin embargo Bosentan no cura las úlceras existentes ni reduce la frecuencia de recidivas ⁽⁵⁾ del «Fenómeno de Raynaud».
• «Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa-5»: Sildenafilo. Evidencia muy limitada ^(3,5).
• Miscelánea: incluyen «α-bloqueantes» (su eficacia está limitada por sus efectos adversos), «antagonistas del receptor de angiotensina», «inhibidores de la enzima hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa» (estatinas) – con acciones pleiotrópicas sobre el endotelio -, Sarpogrelate (no registrado en España), e incluso «toxina botulínica». La Pentoxifilina, considerada durante muchos años como el tratamiento electivo para el «Fenómeno de Raynaud», se ha mostrado ineficaz.

Bibliografía:

• Thompson AE, Pope JE. Calcium channel blokers for primary Raynaud’s phenomenon: a meta-analysis. Rheumatology 2005; 44: 145-50.
• Lambova SN, Müller-Ladner U. New lines in therapy of Raynaud’s phenomenon. Rheumatol Int 2009; 29: 355-63.
• Baumhäkel M, Bóhm M. Recent achievements in the management
• Baumhäkel M, Böhm M.Recent achievements in the management of Raynaud’s phenomenon. Vasc Health Risk Manag 2010; 6: 207–14.
• Heidrich H. Functional vascular diseases: Raynaud’s síndrome, acrocyanosis and erythromelalgia. Vasa 2010; 39: 33-41.

Zaragoza, 9 de diciembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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En el año 2010 se cumplió el quincuagésimo aniversario del embargo que Estados Unidos impuso a Cuba siguiendo el triunfo de la revolución contra Fulgencio Batista. Tras la Guerra de Independencia contra España (1899-1902), y tras una serie de gobiernos corruptos e ineptos, con intervenciones esporádicas de los marines norteamericanos (1906, 1912-1913, 1917), se instauró la dictadura de Gerardo Machado (1925-1933). Una serie de revueltas estudiantiles auspiciaron al poder al sargento Fulgencio Batista, quien, tras un primer período de esperanzadoras mejoras sociales, se promocionó a sí mismo general, y redactó una nueva Constitución, nombrándose Presidente. No se mantuvo en el poder de modo continuado, sino en diversos períodos, entre 1933-38, 1940-44; y entre 1952-1958. El 31 de diciembre de 1958 huyó exiliándose en la República Dominicana. Al día siguiente, 1 de enero de 1959, Fidel Castro Ruz, dirigente del Partido del Pueblo Cubano, al que se había unido en 1947, cuando contaba 20 años, entró en La Habana, instaurando un régimen de partido único. Se ha mantenido en el poder, primero como Primer Ministro, y desde 1971 como Presidente, hasta su reciente fallecimiento a punto de cumplir su nonagésimo cumpleaños.

La historia es bien conocida. En las líneas que siguen deseo centrarme sobre diversos aspectos relacionados con la reforma del sistema sanitario que trajo consigo la revolución cubana. El gobierno norteamericano impuso en el año 1961 un embargo comercial a Cuba que hoy día continúa vigente. Y esto a pesar que el Senado norteamericano declaró en el año 2009 que «los propósitos que condujeron a su implantación no se han cumplido». No existen antecedentes históricos de un embargo tan prolongado.

En respuesta a la política de nacionalización impuesto por los revolucionarios cubanos desde el comienzo de su mandato, el gobierno de Estados Unidos respondió en 1960 con restricciones a la importación de azúcar; y a partir de 1963, con la prohibición de comercio de alimentos, fármacos y aparataje médico. Durante los primeros años el impacto del embargo norteamericano sobre Cuba tuvo muy poco efecto, sobre todo por el apoyo financiero de la Unión Soviética. En este marco se encuadró la «crisis de los misiles». Alrededor de 1983 Cuba producía más del 80% de sus necesidades médicas a partir de materias primas importadas de la Unión Soviética y Europa. De hecho, durante los primeros 30 años del embargo, la esperanza de vida de los cubanos aumentó 12,2 años, una mejora similar a la de otros países del Caribe y Centro y Sudamérica.

Tras el colapso de la Unión Soviética en 1989, la ayuda al régimen cubano se vio interrumpida y Cuba entró en una grave crisis. Algunos datos pueden dar idea de la nueva situación: la ingesta calórica de los adultos se redujo (valor promedio) un 40%; el porcentaje de niños que nacían con bajo peso (esto es, por debajo de 2,5Kg) aumentó un 23%, en parte por anemia entre las embarazadas.  Así mismo, las intervenciones quirúrgicas se redujeron un 30% debido a la falta de material quirúrgico (desde material fungible a medicamentos anestésicos).

En el año 1966 la «Ley Helms-Burton» aprobada por el Congreso norteamericano penalizaba a los países que comerciaran con Cuba. De hecho, la mayoría de las multinacionales farmacéuticas dejaron de suministrar las materias primas necesarias para la fabricación de medicamentos.

En el año 1992, durante la presidencia de Bill Clinton, una Ley del Congreso norteamericano (conocida como Torricelli Bill, por haber sido presentada por el congresista Robert Torricelli) limitó aún más las posibilidades de que empresas subsidiarias pudiesen comerciar con Cuba. Si antes de 1992, Cuba importaba de Estados Unidos bienes por valor de 719 millones de dólares, 90% alimentos de primera necesidad y medicamentos, entre los años 1992 y 1995, el valor de las importaciones permitidas fue de tan solo 0,3 millones de dólares. Estas restricciones tuvieron su peaje en la salud de los cubanos. En el bienio 1992-1993 la mortandad por tuberculosis incrementó un 48%; y la prevalencia de la enfermedad se triplicó en el quinquenio 1990-1995. Los cuadros diarreicos se incrementaron de modo muy notable. Un brote de casos del «Síndrome Guillain-Barré» se produjo en el año 1994 debido a la contaminación del agua de consumo por el microorganismo Campylobacter, a consecuencia a la escasez de productos químicos para la cloración del agua. En el año 1991 se produjo también un importante aumento de casos de neuropatía periférica achacado a cuadros de malnutrición. Estos y otros hechos, determinaron que se relajase la prohibición de envío de alimentos a Cuba. Sin embargo, no se derogaron las restricciones de importación de fármacos y dispositivos médicos.

No obstante el embargo, Cuba mantiene unos estándares de salud comparables a los de los países latinoamericanos más desarrollados. La esperanza de vida es, hoy día, de 78,6 años, hay 59 médicos por cada 10.000 habitantes, y la mortandad infantil es de 5‰ (7‰ de todos los nacimientos vivos).

Todos los pacientes cubanos se clasifican en cuatro categorías según su nivel de riesgo. Por ejemplo, los fumadores se encuadran en el nivel II; los pacientes con enfermedad pulmonar crónica estable se catalogan en el nivel III. La vigilancia médica se establece en base a este nivel de clasificación.

En cualquier sociedad, los estándares sanitarios están inextricablemente unidos al grado de alfabetización, que en Cuba supera el 99%, entre los más elevados del mundo.

Algunos productos, como el tabaco, no se pueden conseguir con las cartillas mensuales de suministro alimenticio (la «libreta» como suele denominarse en la isla, implantada desde el año 1962). La contracepción es gratuita. También lo es el aborto, si bien continúa siendo mal visto entre la población, que lo sigue viendo un fracaso de las «políticas de contracepción».

El sistema de sanidad cubano está totalmente estatalizado, no dejando opción a la iniciativa privada. Los médicos y farmacéuticos, funcionarios gubernamentales, reciben subsidios para el alojamiento y la manutención, pero su salario es de alrededor de $20 a $30 mensuales. [El 80% de los cubanos son funcionarios estatales]. Un estudiante de medicina dispone de acceso a internet un promedio de media hora diaria. La mayoría de la población no tiene acceso ni dispone de dinero para adquirir el más básico de los ordenadores.

El gobierno cubano gasta algo más de $350 en salud, que representa un 7,1% del Producto Interior Bruto. [En Estados Unidos el gasto en salud por ciudadano es de 6.714 dólares ($6,714), un 15,3% del Producto Interior Bruto]. [Compárense los datos de España: 1.464€/habitante, 6,29% del Producto Interior Bruto].

Cuba ha dirigido sus limitados recursos financieros hacia la salud pública, logrando excelentes resultados, fruto de políticas de largo alcance. En el año 1960 se creó el «Servicio Médico Socialista Rural». Todos los médicos estaban obligados a ejercer durante un trienio en áreas rurales. Los recién licenciados adquieren la formación equiparable al médico de familia en España. Con esta política han logrado potenciar la atención sanitaria básica, con especial énfasis en la prevención de la enfermedad.

Cuba tiene uno de los índices de vacunación más elevados del mundo. La cobertura sanitaria es gratuita excepto para algunos servicios médicos.

En el año 1999 se creó la «Escuela de Medicina Latinoamericana», donde se forman cada año alrededor de 10.000 médicos, muchos de ellos procedentes de países con muy escaso desarrollo socio-económico. Esta práctica es consecuente con la colaboración de sanitarios cubanos en países con bajos estándares de desarrollo, una cooperación que se lleva realizando desde 1961.

A consecuencia del embargo, Cuba se ha visto obligada a desarrollar su propia industria farmacéutica. Tal vez el fruto más notorio de la investigación biomédica cubana es una “vacuna” contra el «cáncer pulmonar de células no-pequeñas», registrado como CimaVax-EFG®. Este preparado que se enmarca en la «inmunoterapia anticancerosa» está disponible en Cuba desde el año 2011. La eficacia de este fármaco es escasa, similar a otros medicamentos de inmunoterapia anticancerosa desarrollados en países desarrollados. CimaVax-EFG® se ha distribuido también en otros países, entre ellos Paraguay, Perú, Colombia y Bosnia-Herzegovina. El pasado mes de octubre (2016) el gobernador de New York, Andrew M. Cuomo anunció la realización de un estudio clínico colaborativo entre el gobierno cubano y el Roswell Park Cancer Center, afiliado a la Universidad de Buffalo. Es la primera vez que instituciones cubanas y norteamericanas establecen una alianza estratégica (joint venture) para realizar conjuntamente un ensayo clínico.

Muchos aspectos de la política cubana, empezando por el anquilosamiento intelectual y moral de sus dirigentes, su tendencia a mantener el poder mucho más tiempo de lo razonable, unido al empobrecimiento de los ciudadanos, su falta de libertad para viajar, opinar abiertamente o constituirse en asociaciones de diversa índole, no deben ensombrecer la valoración de sus logros en materia sanitaria, a pesar del injustificado y prolongado embargo, una palabra del idioma español importada por el inglés.

Zaragoza, 5 de diciembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

FARMACIA LAS FUENTES

ZARAGOZA

INTRODUCTION

Alzheimer’s disease, an eponym that first appeared in 1910 in a psychiatry text by Emil Kraepelin, the father of modern psychiatry and mentor to Alöis Alzheimer ⁽¹⁾, is the most frequent cause of dementia. Alzheimer’s disease evolves clinically with the progressive impairment of cognition, memory, and, gradually, basic functional abilities. The biochemical substrate of this neuro-degenerative disease is the formation of β-amyloid protein deposits (β-amyloid oligomers) ⁽²⁾ together with the presence of τ protein aggregates (tau protein) following the apoptosis of the neurons. In necropsies an important loss of neurons is observed in the cerebral cortex, notably in the temporal lobes.

In its premature manifestation, Alzheimer’s disease has an important genetic component ⁽³⁾ with the dominant expression of the autosomal Eε4 gene, which is found on chromosome 21. For this reason, people with Down syndrome (a 21 chromosome trisomy) show a high predisposition for developing Alzheimer’s dementia early in their lives.

The β-amyloid cascade (referred to as βA from now on) is initiated when there is an imbalance between the formation and clearance of the βA1®42 protein (from the first to the forty-second amino-acid). The monomers, dimers and trimers of the βA1®42 protein are soluble; however, oligomers of four or more βA1®42 monomers form insoluble deposits.

Simultaneous to the formation of β-amyloid protein deposits, the hyper-phosphorylation of the intracellular τ protein is associated with the neuronal microtubules. The hyper-phosphorylation of the τ protein causes a disruption of the microtubules (cellular scaffolding); a molecular alteration that leads to apoptosis. The intracellular hyper-phosphorylated τ protein produces accumulations in the form of fascicles that take on the appearance of extra-cellular tangles after the death of a neuron. These τ protein tangles, along with amyloid protein aggregates, are the pathognomonic histological signs of Alzheimer’s dementia.

Current pharmacotherapy includes two types of drugs: “acetyl-cholinesterase enzyme inhibitors” (Donepezil, Rivastigmine and Galantamine), and the “non-competitive NMDA receptor agonist” (Memantine). With few differences in the results of their use, none of these drugs manage to delay the clinical progression of the disease even temporarily. None of them favourably modifies the course of Alzheimer’s disease. [NMDA is the acronym for N-Methyl-D-Aspartate].

The lines of research that have led to the development of these drugs are considered dead ends. Current research is being directed towards the search for therapeutic alternatives which anticipate the development of the disease itself, or which might, at least, slow down its biochemical and clinical progression ⁽⁴⁾.

The pharmacological immunotherapy approach to Alzheimer’s disease is focused in two ways: passive immunization (the administration of monoclonal antibodies against the βA protein (or reduced versions of βA1®42 monomers) and active immunotherapy (the stimulation of the humoral response against the βA protein). Both therapeutic approaches have been able to decrease the accumulation of the βA protein in transgenic mice, in which a neuro-degenerative setting mimicking human Alzheimer’s disease has been produced .These results raise promising therapeutic expectations. However, the first attempts at passive immunotherapy based on monoclonal antibodies against fragments of the βA protein have suffered setbacks in the later stages of preclinical development: Bapineuzumab ⁽⁵⁾ and Solanezumab ⁽⁶⁾, monoclonal antibodies directed against the N-terminal domains and intermediate sequences of protein βA, have not yielded the expected results.

Two clinical trials with Bapineuzumab, developed by Johnson & Johnson and Pfizer, were discontinued in July and August 2012 ⁽⁷⁾. The abandoning of the investigation into this monoclonal antibody meant losses of between $300 and $400 million for Johnson & Johnson in their income statement for 2012. The laboratory tried to explain this failure in two ways: either calling into question the theory of the cascade of β-amyloid protein aggregates as the triggering factor for Alzheimer’s disease or criticizing the selection of study participants, most of whom were suffering the disease at a very advanced stage when they became involved in the clinical trial. According to the neurologist Allen Roses and his school, the formation of β-amyloid protein deposits are a consequence, and not a cause, of Alzheimer’s disease.

Eli Lilly reported in August 2012 that two clinical trials with their monoclonal antibody Solanezumab ⁽⁶⁾ did not attain a significant improvement in the cognitive endpoints when administered to patients with mild to moderate Alzheimer’s disease. However, the results were somewhat more favourable when sub-groups of patients were selected. On December 12, 2012, Eli Lilly announced their project (currently in progress) to carry out an additional study on patients with moderate to severe Alzheimer’s dementia.

The results of a clinical trial with a new monoclonal antibody, Aducanumab ⁽⁸⁾, were presented in Nice, France, during the recent International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases and Neurological Disorders.

The monoclonal antibodies diffuse into the nervous tissue where they aggregate with the βA protein. [The monoclonal antibody binds to βA complexes, and then is eliminated in the glia cells by invariable fragments of the light and heavy chains of the antibodies]. However, antibody titles in the brain barely reach 0.1% of their plasma concentrations due to the cerebral blood barrier ⁽⁹⁾. Perhaps the low concentration of antibodies at their target may explain their limited pharmacological activity.

There are other monoclonal antibodies (passive immunotherapy) in different phases of research: Gantenerumab, Crenezumab, and others in pre-clinical denomination such as BAN2401, GSK933776, AAB-003, SAR228810 and BILD037 / BART.

The concept of active immunotherapy against βA protein was formulated in 1999. Dale Schenk, who died on September 30, 2016, published a paper in the journal Nature ⁽¹⁰⁾ which was the starting point for research into the immunotherapy of Alzheimer’s disease. The vaccination of transgenic mice with protein βA1®42 prevents the formation of insoluble deposits of amyloid protein oligomers, and reduces the progression of the neuro-degenerative process in rodents.

AN1792, a synthetic version of protein βA1®42, was formulated together with an adjuvant (QS-21). [QS-21 is a mixture of tri-terpenic glycosides purified from the bark of Quillaja saponaria (QS, derived from the generic and the specific plant name). At present, there is a method for the chemical synthesis of tri-terpenic glycosides. QS-21 greatly potentiates the response of T and B cells when associated with a vaccine]. The use of QS-21 was the first attempt of active immunotherapy for Alzheimer’s disease. During a phase-2 clinical trial, only 19.7% of patients with mild to moderate Alzheimer’s dementia developed antibodies after immunization. However, 6% of the patients presented a severe meningoencephalitis. This serious side effect seems to be due to the synthesis of the protein βA1®42, which contains several epitopes in its amino-acid sequence. These epitopes insert themselves into the T-cell membrane stimulating an immune response mediated by a CD4⁺-helper T-cell. Patients (approximately 1 out 5) who developed active immunotherapy significantly improved their cognition and achieved better scores on «scales of assessment».

In order to circumvent the T-cell immune response, with the consequent risk of meningeal encephalitis, smaller fragments of the βA protein have been used given that the B-cell epitopes (on which the intended immune response depends) are linked to the central domains of the amino-acid sequence of the βA1®42 protein, while the epitopes linked to the cellular response (T-cell mediated) are located at the N-terminal of the protein. This strategy has led to the development of a second generation of amyloid peptides for active immunotherapy.

Short βA peptides are usually conjugated to a carrier such as a viral protein or KLH, together with an adjuvant molecule (hapten) to stimulate an immune response. [KLH: cupric protein of the respiratory chain of the marine gastropod Megathura crenulata, is used as a carrier of haptens in the formulation of vaccines, in addition to uses in various other diagnostic techniques].

The other protein that forms deposits (neurofibrillary tangles) in Alzheimer’s disease, the τ protein, has hardly been investigated for pharmacological purposes.

METHODS

A bibliographical review of potential immunotherapy treatments, either active or passive, and still yet to be evaluated in phase 3 clinical trials, is carried out. The pharmacological targets against which these treatments have been designed are β-amyloid protein and protein τ.

Passive immunotherapy requires frequent administrations to maintain a large enough number of antibody titles. In contrast, active immunotherapy stimulates the patient’s natural immunity, achieving a large number of antibody titles over prolonged periods. There are several reasons that make active immunotherapy more favourable. On one hand, a relatively stable antibody concentration facilitates their diffusion into neurons, increasing tolerance and reducing the unwanted T-cell response.

On the other hand, active immunotherapy leads to the development of a polyclonal response to multiple epitopes.

At the same time, a gradual increase in antibody titles leads to greater efficacy and better tolerance, in contrast to intravenous infusion of antibodies (passive immunotherapy).

The frequent injections required during passive immunotherapy significantly increase the risk of tolerance and the possibility of auto-immunity reactions.

RESULTS

The results of the clinical studies in progress are commented on below. As a summary, the following table (Table 1) is categorized under two headings: «Immunotherapy Against β-amyloid Protein» and «Immunotherapy Against The τ protein». Under the heading «Immunotherapy Against β-amyloid Protein» four monoclonal antibodies (Bapineuzumab, Solanezumab (interrupted clinical studies), Ganterenumab, Crenezumab and Aducanumab (phase 3 clinical studies) are included.

CAD106.

CAD106 consists of multiple copies of βA1®6, associated with macromolecules (180 copies of bacteriophage Qβ capsid protein (an icosahedron virus that infects Escherichia coli).) The design seeks to achieve a B-cell response without the development of a self-reactive T-cell response.

CAD106 was developed by Cytos Biotechnology. On March 25, 2015, the Swiss multinational Novartis acquired the rights to CAD106, paying 4 million Swiss francs to Cytos Biotechnology, in addition to shares transaction in convertible bonds.

When APP23 was used on 24 transgenic-mice, CAD106 markedly decreased the occurrence of amyloid protein deposits, being more effective in preventing plaque formation than in disrupting the already formed deposits. Increased plasma levels of βA do not result in micro-haemorrhages.

In the phase I clinical study ¹¹, NCT00411580, two study groups were evaluated and given three subcutaneous injections of one of the following two doses: 50mcg (24 patients) or 150mcg (22 patients). Patient titration was performed over 52 weeks. All patients in the study tolerated the treatment very well, showing an adequate level of antibodies (82% vs 67% in the cohorts treated with 150mcg and 50mcg respectively), without auto-reactive T-cell response (undesired effect of immunotherapy). No differences were observed between the placebo group and the groups treated with CAD106, as regards the levels of various markers in the cerebrospinal fluid: τ protein, τ-hyper-phosphorylated protein, βA1®40, βA1®42.

In two studies ¹² phase 2a tests (52-weeks) were carried out on patients with a score of M.M.S.E. in the range 20 to 26. 150mcg were administered subcutaneously at weeks 0, 6 and 12 (study NCT00733863); or IV or SC, weeks 0, 2 and 6 (study NCT00795418). In both clinical trials, about 90% of the participants developed antibodies, with a quasi-linear relationship between IgG-anti-βA titles and plasma βA protein concentrations. Also in these phase 2a studies, differences in the above mentioned markers were observed between the placebo group and the study arms. [The acronym M.M.S.E is the Mini Mental Scale Evaluation].

Previous studies were expanded (NCT00956410 and NCT01023685) in such a way that patients received another four injections (subcutaneous or intramuscular) of CAD106 at 12-week intervals (56th, 68th, 80th and 92nd weeks). Two interesting facts were reported: an increase in plasma βA concentrations, probably due to the higher plasma average life (T_1/2) of the free (and soluble) βA protein relative to that bound to antibodies; along with non-decreasing antibody titles (anti-Aβ IgG) in a temporal sequence, confirming that the treatment does not lose efficacy over time. Another conclusion from these studies: the intramuscular administration of CAD106 generates a more consolidated response than that achieved when the subcutaneous route is administered.

A recent phase 2 study (designed as NCT010097096) with 121 patients with M.M.S.E. within a range of 20 to 26, using intramuscular injections of 150mcg or 450mcg of CAD106 with an adjuvant relative to placebo is in its concluding phase.

TOLERANCE OF CAD106

No T-cell responses (undesired effect) have been reported in the studies conducted so far.

Pharyngitis and local erythema subsequent to injection were the most common adverse events in phase 1 studies. Nine patients experienced serious adverse events, although no causal relationship was established with the drug studied.

Neither were cases of aseptic meningoencephalitis or oedema of vascular origin reported. Similarly, the biochemical and haematological parameters did not vary between the study and placebo groups.

Tolerance to CAD106 was somewhat better when the intramuscular route was used, this being the type of injection selected for further studies.

A case of intra-cerebral haemorrhage was reported, although it was not related to βA titles but to cerebral amyloid angiopathy.

ACC-001

ACC-001 (Vanutide cridificar) is a conjugate formed by multiple copies of βA1®7 with an atoxic variant of the diphtheria protein CRM197. It has been formulated for intramuscular administration.

Experimental studies in animals (primates) have shown the appearance of antibodies against the N-terminal fragment of the βA protein, without an undesired T-cell response.

A number of studies (NCT01284387¹³, NCT01227564¹⁴, NCT00955409¹⁵, NCT00960531¹⁶, and NCT01238991¹⁷) have evaluated the immunogenicity, tolerance, and side effects of Vanutide cridificar.

From the experience gained so far, two conclusions can be drawn: (1º) no differences were observed between the three doses evaluated (3mcg, 10mcg and 30mcg); and (2º) the adjuvant (50mcg of QS-21) is critical for achieving adequate and sustained antibody titles.

AFFITOPO (AD01 AND AD02)

AD01 and AD02 (Affitope) are vaccines associated with KLH. The antigenic epitope are small peptides of only six amino-acids that mimic the N-terminal of the βA protein. Its small size drives the activation of the T-cell response. [KLH is the acronym for Keyhole Limpet Haemocyanin. It is a metal-protein composed of multiple subunits, isolated from the lymph of the gastropod Megathura crenulata; its non-zoological name is «keyhole limpet”].

After completing phase 1 clinical trials, only AD02 was selected for phase 2 clinical studies, in order to determine its dosage and the verification of its clinical and immunological tolerance.

AD03 has been developed within the MimoVax project^{18, 19}, with a phase 1 clinical study (NCT01568086) coordinated by the company Affiris in Vienna, Austria.

ACI-24

ACI-24 is a βA1®15 peptide bound to four palmitic acids forming a liposome. Preliminary studies in experimental animals have shown a helper T-cell mediated response type 2 (predominance of IgG1, IgG2b and IgG3 antibodies). A reduction of the insoluble aggregates of βA1®40 and βA1®42 proteins was reported. No pro-inflammatory cytokines (TNFα, IL1β, IL6 and interferon-γ) are detected, and neither was the activation of the microglia nor astro-gliosis. [The TNF is the acronym for Tumour Necrosis Factor].

A study is being conducted on people with the Down syndrome²⁰.

V950

V950 is a multivalent vaccine against the βA protein. This vaccine recognizes modified pyroglutamate and other truncated fragments of the βA protein.

A phase 1 clinical study ²² was carried out to evaluate the immune response, as well as its safety and tolerance, administering three doses intramuscularly, the first two at a two-month interval, and the last after a semester. Phase 2 clinical trials have been scheduled.

UB-311

UB-311 is an equimolar mixture of two synthetic peptides, epitopes developed by the patented UBITh® technology ²³, coupled to the βA1®14 peptide. The vaccine was designed to stimulate a response shown by the presence of T helper-type 2-cells, as opposed to one where T helper-type-1-cells are produced (pro-inflammatory response). This vaccine was designed by United Biomedical Inc.

A clinical study has been conducted on patients with mild to moderate Alzheimer’s dementia in Taiwan. Participants were treated with intramuscular UB-311 weeks 0, 4, and 12. The results have not been published, although tolerance and safety were deemed sufficient, so InvaGen has decided to initiate a Phase 2 clinical trial.

LU AF20513

Lu AF20513 is a polyclonal vaccine against various antigenic determinants of the βA protein. It is the result of a collaboration agreement between the Danish company Lundbeck and the Japanese company Otsaka.

Lu AF20513 ²⁴ is a βA1®12 peptide in which two antigenic determinants of the βA1®42 protein were replaced by two epitopes of the tetanus toxin. These foreign antigenic determinants stimulate the immune memory helper T-cells which thereby induce the synthesis of antibodies against the βA protein by B-cells. [Many people have memory T-cells derived from the injection of anti-tetanus toxin].

In experiments on transgenic mice engineered to develop amyloid deposits, an injection of this vaccine (Lu AF20513) triggers a non-auto-reactive T-cell response, with no microglia activation, astrocytosis, or amyloid-like angiopathy. In addition, Lu AF20513 suppressed amyloid plaque formation as well as the accumulation of soluble forms (monomers, dimers or trimers) of βA protein.

These findings justify Lu AF20513 for studies in second-level clinical trials.

Both Lundbeck and Otsaka have initiated phase III clinical trials with two potential drugs aimed at controlling various symptoms associated with the progression of Alzheimer’s disease: Lu AE58054 ²⁵, an antagonist of 5HT₆-receptor, and the other, Brexpiprazole, with a non-specific affinity for various receptors such as serotoninergic, dopaminergic and noradrenergic. These trails are at the very early stages of development.

IMMUNOTHERAPY τ

Immunological therapy against the τ protein is still at the very early stages of preclinical development ^{26, 27}. The intra-neuronal location of the τ protein adds an additional barrier for the access of the antibodies. However, the inflammatory process associated with neuronal damage facilitates the access of antibodies to intra-cellular media.

Two products today represent the spearhead of this innovative pharmaceutical strategy against Alzheimer’s disease:

AADVAC1

This vaccine has been developed by Axon Neuroscience, a biotechnology company in Bratislava (Slovakia). It is formulated by conjugating the τ protein with KLH [Keyhole Limpet Hemocyanin] together with aluminium hydroxide. It is the first vaccine directed against an erroneous folding of protein τ.

Early results in rodents have shown efficacy, both symptomatically and histologically (an improvement of neurological and behavioural signs and a reduction of neurofibrillary tangles, respectively).

AADvac1 has completed a Phase 1 ²⁸ clinical trial, which is controlled against a placebo and random patients. The study attempts to carry out a preliminary estimate of tolerance, safety and efficacy in patients with early-stage Alzheimer’s disease.

ACI-35

Vaccine developed by the Swiss company AC Immune. It is a synthetic peptide of 16 amino-acids corresponding to the sequence of amino acid 393 to 408 of protein τ, with two amino-acids phosphorylated (396 and 404 in the natural protein, corresponding to the 4º and 12º of the synthetic peptide). This peptide is found within a liposome.

In experiments with transgenic mice, a significant polyclonal response was achieved.

Preliminary results have shown improved symptomatology, along with a reduction in a clinical sign increasingly taken into account in Alzheimer’s disease, which is the inflammation associated with the progression of the neuro-degenerative process, which may contribute to a pernicious loop in the involution of mental functions.

DISCUSSION

Findings during the 1990s that related cholinergic neuronal pathway deficits and the progression of Alzheimer’s dementia stimulated the synthesis of «acetylcholinesterase enzyme inhibitors» (Donepezil, Rivastigmine) and the “re-discovery” of the already known Galantamine. It was assumed that an increased cholinergic activity could slow down, or even reverse, the symptomatology of Alzheimer’s disease.

Another line of investigation led to the study of an NMDA-receptor antagonist Memantine, which had been used since 1978 in the former Federal Republic of Germany for the treatment of dementia of vascular origin.

Both lines of work have been abandoned as initial expectations were not met.

Research is currently directed towards immunotherapy (passive and active) against various epitopes of proteins that constitute the fundamental matrix of protein aggregates (plaques formed by β-amyloid protein and neurofibrillary tangles constituted by phosphorylated τ protein).

Failures with some monoclonal antibodies (passive immunotherapy) have been explained by the admission that they were administered to patients at too great an advanced stage of the disease.

It is considered that its efficacy will be shown to be far superior if the treatment is established in the early stages of the disease. But this will require an anticipatory assessment of all vulnerable people, be that due to their age, genetics or other risk factors.

It seems that the current trend is the development of an active immunotherapy directed against both epitopes of the β-amyloid protein and the τ protein, supplemented in certain cases with passive immunotherapy.

Immunotherapy research is aimed at the long-awaited Alzheimer’s disease vaccine. Its attainment would have important medical, social and economic implications; difficult to imagine from our current perspective ²⁹. For the moment, we must assume that a significant number of our fellow citizens, perhaps ourselves, will irreversibly lose our own more intimate history. When Alöis Alzheimer carried out the first anamnesis of the famous patient August D., in November 1906, this patient at the psychiatric hospital in Frankfurt gave him what is still the best definition of the illness: «… I have truly lost my Self.» ³⁰.

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Zaragoza, November, 2016

López-Tricas JM MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

Álvarez-de-Toledo-Bayarte, A.

Community Pharmacist

Sevilla (Spain)

También era un mes de noviembre (como cuando redacto este artículo), pero de hace ciento diez años (1906) cuando Alöis Alzheimer, un histólogo a la vez que Clínico, presentó en la reunión de la «Sociedad de Alienistas Alemanes» el caso clínico de una mujer (August D.) de 51 años que había fallecido en el asilo mental de Frankfurt. Describió la evolución clínica como una «enfermedad peculiar del córtex cerebral». Los primeros síntomas debutaron cinco años antes de su ingreso. Progresivamente había dejado de cuidarse, rechazando todos los intentos por ayudarla. Tras su hospitalización la sintomatología empeoró, con desorientación, pérdida de memoria e incapacidad para la lectura y escritura. La edad de la paciente hizo que su deterioro se catalogase como «demencia presenil». En aquella época, la demencia se consideraba una consecuencia normal del envejecimiento.

Otro famoso caso clínico fue el de un leñador de 56 años, Johann F., quien ingresó en la clínica psiquiátrica de Múnich el 12 de septiembre de 1907, falleciendo en 1910. Los estudios histológicos post-mortem mostraron cambios en el tejido cerebral similares a los observados en la primera paciente.

Los estudios histológicos realizados por Alöis Alzheimer también evidenciaron la degeneración de las pequeñas arteriolas cerebrales, un proceso designado más tarde como «esclerosis de alzhéimer».

Alöis Alzheimer había nacido en Markbreit (Baviera) el 14 de julio de 1864, falleciendo 51 años después, el 19 de diciembre de 1915, en Breslau, Prusia en aquella época, hoy Wroclaw, Polonia, un año en que Europa estaba sumida en la Gran Guerra (Primera Guerra Mundial). Estudió en diversas universidades (Aschaffenburg, Tübingen, Berlin y Würzburg). Su tesis doctoral versó sobre las glándulas del oído productoras de cera. Su trabajo doctoral fue dirigido por Albert von Kölliker (1817-1905), histólogo y fisiólogo suizo.

A partir de 1888, a raíz de su amistad con Franz Nissl (recuérdense los «corpúsculos de Nissl»), Alzheimer comenzó a interesarse por la psiquiatría. Ambos realizaron observaciones histológicas de la corteza cerebral, normal y patológica. Sus estudios se plasmaron en un compendio de seis volúmenes («Histología e Histopatología del Córtex Cerebral»), que se fue publicando entre los años 1906 y 1918, los últimos volúmenes tras la muerte del propio Alöis Alzheimer. El interés de Franz Nissl se dirigía a estudiar la evolución de la neurona tras la separación de su axón; en tanto que Alzheimer trataba de relacionar los hallazgos histológicos con la clínica del proceso neurodegenerativo.

En el año 1895 Nissl era responsable de la psiquiatría en Alemania. Fue sustituido en este puesto por Emil Kraepeling, que llegaría a ser conocido como el «Linneo de la Psiquiatría». Su texto sirvió de modelo para el célebre manual DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), del que se han publicado cinco ediciones (con numerosas reimpresiones), aunque es posible que no se llegue a publicar la sexta edición por falta de financiación. Cuando E. Kraepeling dejó la dirección del Irrenanstalt (asilo mental) de Múnich, Alöis Alzheimer ocupó su puesto. Fue así como, a partir de 1903, inició sus estudios sobre el diagnóstico diferencial de la «parálisis progresiva». Irrenanstalt se convirtió en un lugar de encuentro de los psiquiatras más importantes de la época: Ugo Cerletti (1877-1963), Hans Gerhardt Creutzfeldt (1885-1964), Alfons Maria Jakob (1889-1931), Fritz H. Lewy (1885-1950), Gaetano Perusini (1879-1915), y otros.

En la clínica muniquesa, Alzheimer describió los signos y síntomas de la enfermedad patronímica de su apellido. Pero también llevó a cabo investigaciones microscópicas de otras enfermedades. Así, por ejemplo, describió diversos aspectos histológicos de la enfermedad aterosclerótica, la pérdida neuronal en la «parálisis agitante» (más tarde denominada enfermedad de Parkinson), Corea de Huntington, epilepsia, y los estadios avanzados de la sífilis. No olvidemos que la mayoría de las camas de los hospitales psiquiátricos en esos años estaban ocupadas por enfermos de sífilis en fases avanzadas de su enfermedad; junto a pacientes con formas graves de epilepsia.

En el año 1910 (cuatro años más tarde de la primera comunicación de Alzheimer acerca del caso de la paciente August D.), Gaetano Perusini publicó otros cuatro casos clínicos, haciendo énfasis en la diferencia entre «demencia presenil» y la condición (“fisiológica”) de senilidad. Tras algunos debates, la «demencia presenil» se consideró una nueva entidad nosológica. Emil Kraepeling propuso que se denominase «enfermedad de alzhéimer». Los psiquiatras italianos reivindicaron el nombre de «enfermedad de Alzheimer-Perusini», si bien el epónimo Alzheimer terminó por imponerse.

El 16 de julio de 1912, el Kaiser Guillermo II de Prusia le otorgó el puesto de profesor de Psiquiatría en la Universidad de Breslau (actualmente Wroclaw, Polonia). Nunca llegaría a tomar posesión. Durante su viaje contrajo una grave enfermedad, que derivó en una endocarditis de la que falleció un 19 de diciembre de 1915, mientras una Europa envilecida se empecinaba en autodestruirse.

La enfermedad de alzhéimer es responsable del 60 al 80% de todos los cuadros de demencia. La pérdida de memoria, sobre todo memoria reciente, es el primer síntoma de la enfermedad. Pero hay otros más sutiles, tales como la anosmia.

Otras causas de demencia, además de la enfermedad de alzhéimer, son las secuelas de algunos ictus (apoplejía), enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, y varias encefalopatías (la más descrita: «enfermedad de Creutzfeldt-Jakob»).

Uno de los problemas de los enfermos de alzhéimer es la pérdida de orientación, incluso en su entorno más conocido. Experimentos en roedores han desentrañado cómo opera el sistema de orientación espacial, formado por dos tipos de neuronas, denominadas «células de posicionamiento» y «células de red», situadas en una región próxima al hipocampo, una importante estructura cerebral, con forma de caballito de mar. El descubrimiento de estas estirpes celulares fue reconocido con la concesión del Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 2014 a John O’Keefe, con doble nacionalidad norteamericana y británica por el descubrimiento de las «células de situación»; ex aequo al matrimonio noruego Moser (May-Britt y Edvard) por el reconocimiento de las «células de red», situadas en la región entorrinal, una especie de apeadero en el tránsito de información entre el hipocampo y la corteza cerebral. Estas células registran lo que se ve, y lo que no se ve, elaborando una especie de constructo tridimensional. Todos los enfermos de alzhéimer tienen dañada la corteza entorrinal, razón de su llamativa pérdida de orientación espacio-temporal.

La demencia de alzhéimer no solo es un gravísimo problema médico. Los gobiernos han de afrontar las consecuencias de una enfermedad incurable que afecta sin distinción de sexo, educación, renta y otros parámetros. Es una enfermedad que roba de modo inexorable la memoria, el juicio, la dignidad y la identidad. Los afectados terminan por depender de familiares y cuidadores para todas las tareas, incluidas las más íntimas. Las familias sufren una carga emocional y financiera que pocas pueden ser plenamente asumidas por estructuras socio-sanitarias.

La probabilidad de que aparezca enfermedad de alzhéimer se duplica anualmente a partir de los 65 años. Más allá de los 80 años, la mitad de las personas sufren algún grado de deterioro cognitivo, estimándose la demencia de alzhéimer en un porcentaje de un 25 a un 50%. La prevalencia mundial de enfermedad de alzhéimer es del 0,5%, esto es,  más de 47 millones de personas, alrededor de 12 millones en la Unión Europea. En España hay un millón y medio de enfermos de alzhéimer.

Un objetivo actual es conseguir controlar la demencia de alzhéimer hacia el año 2020. Es trascendente no solo desde un punto de vista médico, sino también económico. Debemos desarrollar estrategias para salvaguardar nuestro futuro colectivo.

En la situación actual, por cada unidad monetaria que se invierte en investigación sobre la enfermedad de alzhéimer, la sociedad gasta 3,5 unidades monetarias en el cuidado de los enfermos. Así pues, la inversión en investigación es una apuesta de futuro. El costo económico de no hacerlo es muy elevado. Un estudio realizado en Estados Unidos concluye que el gasto en el cuidado de personas con demencia de alzhéimer es actualmente de 172 billones de dólares. De no mediar avances sustanciales en el tratamiento, el coste en 2020 será de 2 trillones de dólares; y de 20 trillones en el año 2050.

El tratamiento preventivo de la enfermedad tiene su lógica. Si se pudiese posponer cinco años el inicio de la demencia, quedarían libres un sinnúmero de camas en centros asistidos.

La experiencia ha enseñado que no existen estrategias objetivas para prevenir la aparición de la enfermedad. Todos conocemos casos cercanos, y sabemos que no hay criterios para predecir el riesgo de padecerla, más allá de la tendencia genética para las formas de aparición temprana. La actividad intelectual, la práctica regular de ejercicio físico, una proyectiva vida social, no protegen frente al riesgo de sufrir esta patología. Los casos son numerosos entre personas de cualquier estatus social, económico y educativo.

Hace pocas décadas se comercializaron medicamentos que parecían frenar la progresión de la enfermedad en sus estadios iniciales. Sus resultados se han mostrado muy pobres, a medio y largo plazo no superiores a los observados en los grupos placebo. Estas líneas de investigación han sido casi totalmente abandonadas. No obstante, existen excepciones: un reciente medicamento, LMTX, desarrollado por la empresa canadiense TauRX Therapeutics ha mostrado resultados muy pobres en un ensayo clínico. El mecanismo de acción de LMTX levantó inusitadas expectativas. Parecía deshacer los agregados de proteína τ. Un intento de rentabilizar la inversión realizada ha querido ver algún grado de mejora en un subgrupo de pacientes. En base a estos resultados el laboratorio se plantea llevar a cabo un estudio clínico más amplio que permita solicitar la autorización a la Food and Drug Administratión.

El mecanismo de acción de LMTX es visto como prometedor por otros laboratorios. Eli Lilly, Biogen, Roche Ltd., mantienen abiertas diversas líneas de investigación. LMTX es un derivado del colorante azul de metileno. El colorante se ha estudiado en una extraña patología neurodegenerativa, la «demencia frontal-temporal». Como se infiere de su denominación, se produce una degeneración de los lóbulos frontal y temporal, con afectación de la conducta (asociada al lóbulo frontal) y del lenguaje (lóbulo temporal). El diagnóstico de la «demencia frontal-temporal» es muy incierto, confundiéndose comúnmente con enfermedades psiquiátricas graves e incluso con demencia de alzhéimer.

Hasta ahora la enfermedad de alzhéimer es un basurero de fármacos experimentales, con muy  pobres resultados clínicos. Pero, no se puede desistir.

Durante la última década los medicamentos autorizados para el tratamiento de la enfermedad de alzhéimer debían demostrar una mejora de los test de memoria y de otras «escalas de valoración funcional». La Food and Drug Administration norteamericana ha decidido rebajar las exigencias para la aprobación de nuevos medicamentos contra esta enfermedad. De este modo se quiere incentivar la investigación. Teniendo en cuenta el escaso éxito de los tratamientos cuando ya se ha instaurado el proceso neurodegenerativo, la tendencia actual se dirige a prevenir su aparición. Sin embargo, ¿cómo se puede saber si un fármaco es realmente eficaz si se administra a personas cuyo “único síntoma” es un riesgo estadístico de desarrollar la enfermedad?

Simplificando en extremo, hay dos tipos de agregados proteicos asociados con la enfermedad de alzhéimer: depósitos de proteína β-amiloidea (con el aspecto duro de los percebes); y placas neuronales-fibrilares de proteína τ. Estos agregados proteicos acaban destruyendo las neuronas. Según algunos expertos, la enfermedad de alzhéimer podría expandirse entre neuronas contiguas como si se tratase de una enfermedad infecciosa, siendo el “germen” la proteína τ. Esto conduce a una intrigante pregunta: ¿algunas enfermedades neurodegenerativas progresan mediante la transmisión de proteínas entre neuronas?

Cuando a mediados de la década de 1980 la sociedad se planteó la urgencia de buscar estrategias contra el SIDA, fueron necesarios más de diez años de investigación continuada, con una inversión de alrededor de diez billones de dólares, para desarrollar medicamentos que convirtiesen una enfermedad mortal en una patología crónica. Fue necesario incrementar el presupuesto hasta 1,4 trillones para lograrse. La enfermedad, no lo olvidemos, continúa siendo incurable. Los National Institute of Health de Estados Unidos gastan 3 billones de dólares anuales en investigación de nuevos medicamentos antirretrovirales, mientras que la inversión en investigación sobre el alzhéimer, con un número de pacientes que quintuplica las del SIDA, tiene un presupuesto de 469 millones de dólares.

Existen dudas acerca de si profundizar en la comprensión de los mecanismos bioquímicos que subyacen en la enfermedad ayudará a desarrollar nuevos medicamentos. Tal vez el éxito haya de venir de una mezcla de investigación básica y experimentación empírica. Así ha sucedido en numerosas ocasiones durante el progreso de la farmacología. Existe una cierta desesperanza entre los expertos cuando observamos que el planteamiento se dirige más a prevenir el surgimiento de la enfermedad, o frenar su progresión, que a la curación clínica. Es lógico, por cuanto, hasta ahora, ninguna enfermedad neurodegenerativa ha sido curada mediante tratamiento farmacológico. Por otra parte, la barrera hemática cerebral, que tan eficazmente aísla nuestro tejido nervioso del resto del organismo, también bloquea el acceso a potenciales eficaces medicamentos.

Mientras algunos ambiciosos proyectos con fecha de conclusión han visto cumplidas sus expectativas (llegada a la luna en 1961 durante la presidencia de J.F. Kennedy), otros, la mayoría relacionados con la salud han fracasado. Tal fue el caso del proyecto «War On Cancer», durante la presidencia de Richard Nixon. Está por ver cuál será el resultado del plan estratégico contra la enfermedad de Alzheimer para el año 2020. El Congreso norteamericano ha asignado a tal fin un presupuesto anual de 2 billones de dólares. Es muy probable que no se pueda domeñar la enfermedad de alzhéimer en tan breve plazo, pero tal vez se consigan avances sustanciales.

Hay que confiar que la ciencia farmacéutica logre relegar la demencia de alzhéimer a la lista de otras enfermedades, otrora intratables, como la fiebre tifoidea, la polio y muchos cánceres infantiles, por mencionar ejemplos bien conocidos. Es una tarea prioritaria, antes que la sociedad del «baby-boom» entre (entremos) en la edad de riesgo. Que el envejecimiento de la población en los países desarrollados se traduzca en triunfo o tragedia dependerá en gran medida de nuestra capacidad para frenar esta enfermedad, antes que cause una quiebra social.

Zaragoza, a 28 de noviembre de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

FARMACIA LAS FUENTES

ZARAGOZA

Artículo por gentileza de Edith Gómez (gracias por su contribución con este artículo a nuestra página web )

El 90% de los trabajadores sufren dolores de espalda en su centro de trabajo. Las causas van desde los altos niveles de estrés de las muchas horas en posición de sentado, pasando por la falta de ejercicio físico.

Esta dolencia puede prevenirse o combatirse si ya ha aparecido, escogiendo mejores posturas ante la computadora, recurriendo a masajes ocasionales o a ejercicios para realizar en la oficina.

Los médicos indican que la mayoría de las afecciones lumbares comienzan en el entorno laboral. La agencia consultora Kelly Services señala que el trabajador promedio está entre 10 y 12 horas en su puesto de trabajo y que de ese tiempo, 9,3 horas las pasa frente a su ordenador.

Este lapso de tiempo tan largo y en la misma posición es el principal motivo de las malas posturas y los altos índices de estrés, causas principales de los dolores de espalda. Lo que además afecta a la productividad del trabajador.

Veamos las mejores medidas para combatir estos molestos dolores:

1. Antes de todo, adecúa tu puesto de trabajo

Es lo primero que debes hacer, atendiendo a los elementos que influyen en tu postura:

► Tu silla.

Se considera que el mobiliario de oficina es ergonómicamente inadecuado en un porcentaje del 70% al 80% de las veces. Para escoger la silla oportuna debemos comprobar que podremos poner la espalda recta al sentarnos en ella. El respaldo deberá seguir la curvatura natural de la espalda y no incomodarnos al sentarnos rectos. Las piernas han de quedar en ángulo de 90° y no colgar del asiento, además de que las rodillas no deben quedar muy elevadas.

► Tus brazos.

El hecho de no cuidarlos es uno de los motivos de dolores de cuello y espalda. Los especialistas recomiendan sillas con apoyabrazos para que descanses tus extremidades superiores y evites la tensión de hombros y espalda.

► Tu computadora.

La pantalla debe estar colocada enfrente de tu cara y tus ojos para que no tengas que hacer movimientos arriba y abajo para visualizar correctamente.

► Tu teclado.

Debe estar a la altura que permita que tus brazos estén en un ángulo de 90° para que no acumules tensiones en los hombros ni sobrepeso en los brazos.

2. Posturas adecuadas

Las molestias en la espalda, sean dolores o contracturas, no son exclusivas de la posición de estar sentado y pueden ocasionarse por malas posturas estando de pie o al agacharnos. Para evitar que una mala postura se convierta en un dolor, ten en cuenta estos consejos:

► Al agacharnos.

Es frecuente que cuando nos agachamos, mantengamos las piernas rectas y doblemos la espalda, lo que carga mucho nuestros lumbares. La postura adecuada es que mantengamos la espalda recta mientras doblamos nuestras rodillas. De este modo fortalecemos la musculatura de la espalda para que soporte mejor los esfuerzos.

► Estando de pie.

Cuando estamos de pie tenemos que mantener la espalda recta y no encorvarla. Si por las características de nuestro trabajo no podemos mantener esta postura o tenemos que estar mucho tiempo de pie, los especialistas médicos recomiendan el uso de una faja lumbar porque ayuda a mantener la postura correcta.

3. Evita cargar con demasiado peso

 Es una cuestión de suma importancia para los trabajadores y especialmente para las mujeres. Las bolsas grandes y otros bultos son un grave problema para la salud de la espalda. Según ABC.es, el peso adecuado que podemos cargar cuando llevamos mochilas, bolsos, o cualquier bulto, debe ser entre el 10% y 15% de nuestro peso.

Para los que no sepan cómo hacer para cargar con menos bultos y menos peso, pueden empezar a usar bolsos más pequeños, para así obligarse a llevar menos cosas.

4. Acude al médico

 De acuerdo con el Instituto Universitario Dexeus, de España, el 3% de los casos de dolores lumbares acaban por degenerar en enfermedad o lumbalgia. Si ocurre y el dolor persiste por más de un mes se recomienda acudir al doctor.

5. Ejercicios para oficina

El dolor de espalda es una de las dolencias más habituales de las derivadas del trabajo y muchos trabajadores no suelen prestar atención a estos dolores. Los médicos aconsejan hacer ejercicios en el lugar de trabajo para corregir la postura y relajarse.

¿Tienes recomendaciones que compartir para evitar el dolor de espalda? ¿Conoces algunos otros padecimientos ocasionados por la vida laboral?

Descripción del autor: Edith Gómez es editora en Gananci, apasionada del marketing digital, especializada en comunicación online. Se niega a irse a la cama cada noche sin haber aprendido algo nuevo. Le inquietan las ideas de negocio y, más aún, aportar una mirada creativa al pequeño mundo en el que vivimos.

Twitter: @edigomben