Author: tricastriszar

El lunes, 30 de enero de 2017 se presentaron en Estados Unidos varias denuncias contra tres fabricantes de preparados de insulina, Sanofi Aventis, Novo Nordisk Pharma y Eli Lilly. Se les acusa de pactar  al alza los precios de sus preparados farmacéuticos.

El precio de las insulinas ha aumentado de modo espectacular durante los últimos años; y ha sucedido prácticamente al unísono, sin que existan razones objetivas, como sería el incremento de los costes de producción.

Las demandas se han presentado tanto por el injustificado incremento de precios como la simultaneidad con que han actuado los distintos fabricantes, generando la sospecha de intentar manipular el mercado de este trascendental medicamento.

La demanda judicial se ha presentado en la Corte Federal de Massachusetts, Estados Unidos. En ella se acusa a los fabricantes de aprovechar a su favor el opaco sistema de fijación de precios en Estados Unidos que beneficia tanto a los fabricantes como a los «gestores de prescripciones», conocidos como «pharmacy benefits managers». [El principal «gestor de prescripciones» de Estados Unidos es Express Scripts. Gestionan las recetas de las compañías aseguradoras estableciendo acuerdos con las farmacias asociadas para obtener mejores precios de los fármacos, descuentos que redundan en beneficio de las propias compañías aseguradoras].

En la demanda se ejemplifican dramáticas situaciones individuales en las que muchos pacientes no pueden costear sus tratamientos con insulina (hasta $900 mensuales). Ello les lleva a adquirir insulina caducada en el mercado negro. Se han producido situaciones en las que el paciente ha dejado de tratarse para desencadenarse un cuadro de cetoacidosis diabética, última y desesperada estratagema para conseguir gratuitamente inyecciones de insulina en los servicios de urgencia hospitalaria. [La cetoacidosis diabética es una emergencia clínica potencialmente mortal].

Un estudio reciente publicado en la revista de la American Medical Association evidenció que el precio de las distintas preparaciones de insulina se triplicó entre los años 2002 a 2013.

Los portavoces de las tres multinacionales farmacéuticas demandadas (la francesa Sanofi Aventis, la danesa Novo Nordisk Pharma, y la norteamericana Eli Lilly) han emitido comunicados alegando que sus procederes se ajustan a las leyes vigentes y sus productos cumplen con los máximos estándares de calidad.

El elevado coste de los medicamentos ha sido motivo de varios debates en el Congreso norteamericano, y ha motivado unas declaraciones del nuevo Presidente Donald J. Trump, descalificando con términos gruesos el comportamiento de la industria farmacéutica («getting away with murder») [traducción: «salir impune de un asesinato»].

En diciembre de 2016, abogados generales de 20 Estados norteamericanos acusaron a fabricantes de medicamentos genéricos, incluyendo los dos más importantes en términos de facturación (Teva Pharmaceuticals y Mylan Pharmaceuticals) de pactar los precios de los fármacos que comercializan. Estos acuerdos se establecieron mediante reuniones informales de sus ejecutivos, llamadas telefónicas y mensajes de correo electrónico. Otro laboratorio involucrado en estos acuerdos ilegales, Valeant Pharmaceuticals International, ha sido citado por investigadores federales.

Algunas empresas farmacéuticas han pergeñado estrategias para eludir el problema principal. Dos ejemplos: el pasado diciembre (2016), Eli Lilly declaró su compromiso de descontar un 40% el precio de su insulina Humalog® para los pacientes que se ven obligados a pagar íntegramente el precio de su insulina; Novo Nordisk, fabricante y comercializadora de Novolog® se ha comprometido a limitar los aumentos de precio en el mercado farmacéutico estadounidense a menos del 10% cada año. Los incrementos de precio se realizan previo acuerdo con los «gestores de prescripciones» y las compañías aseguradoras para que no excluyan sus fármacos de sus listas de prestaciones farmacéuticas. Las compañías aseguradoras no pagan los precios de lista establecidos por los laboratorios. Los «gestores de prescripciones» negocian descuentos en las farmacias en beneficio de las compañías aseguradoras, muy raramente en beneficio del paciente. Diferentes «gestores de prescripciones» compiten por ofrecer mejores condiciones de reembolso al laboratorio. Sin embargo, estas negociaciones no se hacen públicas.

Como resultado de este oscuro entramado, el laboratorio tiene dos precios para sus fármacos: el precio más alto; y el precio real (más bajo y secreto) que es el que paga en último término la compañía aseguradora, sin que este beneficio redunde en los precios que ha de pagar el paciente. Estos aumentos de precio perjudican a la economía dl paciente. La cobertura de los seguros sanitarios en Estados Unidos establece una franquicia (el paciente paga todo hasta un cierto límite, no precisamente bajo), realizando una aportación porcentual cuando el precio es elevado.

Zaragoza, a 3 de febrero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas (totalmente calvo)

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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La pérdida del cabello (alopecia) más común la «alopecia androgénica». Existen otras causas de alopecia: alopecia congénita (hereditaria), patológica (por diversas enfermedades), yatrogénica (por tratamientos como la quimioterapia) – generalmente reversible -, deficiencias nutricionales, y estrés (físico o emocional).

En la «alopecia cicatricial», una forma muchos menos frecuente, se produce la destrucción de los folículos pilosos (ver dibujo al comienzo del texto), produciéndose la pérdida irreversible del cabello. En esta variante de alopecia (cicatricial) no existe tratamiento farmacológico eficaz.

Los preparados farmacéuticos disponibles son relativamente útiles para recrecer el cabello perdido en la «alopecia androgénica».

La «alopecia areata» es una enfermedad autoinmune en la que se pierde pelo, no solo en la cabeza, también en otras partes del cuerpo en una extensión muy variable, desde pequeñas áreas de apenas 1cm² a otras más extensas («alopecia totalis» cuando se limita al cuero cabelludo) o en la totalidad del cuerpo («alopecia universalis»).

En la «alopecia areata», cuando las áreas afectadas son de pequeña extensión, el cabello puede recrecer de modo espontáneo a los pocos meses. Cuando el paciente lo considera inaceptable cosméticamente, se puede optar por diversos tratamientos, tales como la inyección de corticosteroides intralesionales. Otras alternativas son la administración en formulaciones tópicas de corticosteroides, ditranol o minoxidilo. Los resultados de estos tratamientos inconsistente y relativamente impredecible. En los casos más extensos de «alopecia areata» se usa la inmunoterapia con difenciprona.

La «alopecia androgénica» se considera hereditaria. Los andrógenos (hormonas sexuales masculinas) dan lugar al debilitamiento capilar. Los estrógenos (hormonas sexuales femeninas) son un factor protector contra la alopecia. Por ello este tipo de alopecia solo suele aparecer en las mujeres tras el climaterio (menopausia).

En este tipo de alopecia (androgénica) el ciclo de destrucción y reposición del cabello se altera: la fase de crecimiento capilar es más breve, el cabello formado más fino (y débil), y los folículos pilosos se retraen. Muy posiblemente los andrógenos al modificar el patrón graso del organismo, alteran las pequeñas glándulas sebáceas que se hallan en la base de los folículos pilosos. El patrón alopécico es característico: surge en la zona frontal (las «entradas») y en el vertex (la «coronilla»). El proceso suele debutar en los hombres al final de la adolescencia y su aparición está directamente relacionado con la edad; y en las mujeres tras el climaterio.

El tratamiento con preparados tópicos de Minoxidilo es más efectivo en el tratamiento de la «alopecia androgénica» que en la «alopecia areata» (donde su eficacia es muy controvertida).

Debido a que los andrógenos (hormonas sexuales masculinas) debilitan el cabello, se han ensayado tratamientos tópicos con «anti-andrógenos» e «inhibidores de la enzima 5α-reductasa» (inhiben la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, en tejidos periféricos). Finasteride y, en algunos países, Alfatradiol, pertenecen al grupo farmacológico de los «inhibidores de la enzima 5α-reductasa». Los dos fármacos más usados para la alopecia androgénica son Minoxidilo y Finasteride. El tratamiento ha de ser continuo; cuando se interrumpe el proceso alopécico se reanuda como antes de instaurar el tratamiento.

Cuando la «alopecia androgénica» se manifiesta en mujeres tras el climaterio, si además se observan signos de androgenismo, se puede instaurar tratamiento con acetato de ciproterona o espironolactona.

La «alopecia cicatricial» es consecuencia de la inflamación de los folículos pilosos y su reemplazamiento con tejido fibroso. El objetivo del tratamiento ha de ser frenar este proceso antes de que la pérdida de cabello se vuelva permanente.

Otros signos y síntomas de la «alopecia cicatricial» incluyen, formación de costras y prurito (picor). Se han ensayado diversos tratamientos, desde la infiltración de linfocitos, la inyección de corticosteroides intralesionales, administración sistémica de diversos inmunosupresores (Micofenolato de mofetilo, Hidroxicloroquina, Isotretinoína, Ciclosporina, Pimecrolimus, Tacrolimus. Tazarotene). Cuando se complica con infección supurativa de los folículos pilosos es necesaria la administración de antibacterianos sistémicos.

Los preparados farmacéuticos comercializados actualmente en España son los siguientes:

• Finasteride comprimidos 1mg (Propecia® y diversas preparaciones genéricas).
• Minoxidilo [50mg/ml, y 20mg/ml] en solución tópica (diversos preparados); y en espuma aerosol (Regaine®).

Zaragoza, a 2 de febrero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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Un estudio publicado en la revista Cancer da cuenta de diferencias raciales significativas en la incidencia de cáncer cervical entre mujeres blancas y negras.

La incidencia de cáncer cervical en las mujeres de raza negra en Estados Unidos es comparable a la observada en mujeres de países pobres. Esta enfermedad se puede prevenir con una adecuada monitorización y seguimiento de las lesiones pre-cancerosas.

La llegada al poder de Donald J. Trump en Estados Unidos amenaza con derogar la Affordable Care Act. Si esta derogación se lleva a cabo se produciría el cierre de muchas clínicas de planificación familiar donde se realiza la prevención del cáncer cervical. En la actualidad existen protocolos clínicos que, cuando se cumplen, pueden reducir la incidencia de este tipo de cáncer a valores residuales; pero la modificación legislativa puede hacer que sea impracticable.

La disparidad de la incidencia de cáncer cervical entre mujeres blancas y negras era conocida, pero la estimación de esta diferencia se había infravalorado en los estudios previos. Según los nuevos hallazgos, la mortandad por cáncer cervical entre las mujeres de raza blanca (raza caucasiana) es de 4,7 por 100.000; y de 10,1 por 100.000 en las mujeres de raza negra. [Las estimaciones consideradas válidas hasta ahora eran de 3,2 y 5,7 por 100.000 respectivamente]. Los nuevos valores de incidencia no reflejan un incremento del número de muertes, estimado en alrededor de 4.000 en Estados Unidos. De modo habitual, la mortalidad de una determinada enfermedad es la razón entre el número de fallecimientos y el número de personas susceptibles de padecer dicha enfermedad. Los estudios epidemiológicos entre los años 2000 y 2012 no excluían a las mujeres que habían sido sometidas a histerectomía. [Durante la cirugía de histerectomía prácticamente se extirpa el cérvix, y, consecuentemente, la posibilidad de sufrir cáncer cervical].

La disparidad racial es probablemente consecuencia de la distinta cobertura sanitaria, relacionado a su vez con el nivel de formación y renta. Un estudio publicado en la revista Gynecological Oncology examinó a 15.194 mujeres con cáncer de cérvix avanzado. Más de la mitad no recibían el tratamiento considerado estándar; y la mayoría de éstas eran pobres y de raza negra.

De acuerdo con la corrección de las estimaciones de la incidencia de cáncer cervical (valores corregidos en función de la histerectomía) la mortandad de las mujeres negras en Estados Unidos era del mismo tenor que la de las mujeres de países con bajos estándares de desarrollo de Hispanoamérica, Asia y África, en particular de los países subsaharianos.

El efecto de excluir de la estimación a las mujeres que habían sido sometidas a histerectomía fue muy significativo. En Estados Unidos, aproximadamente el 20% de las mujeres han sido sometidas a histerectomía, generalmente por problemas no relacionados con cáncer, tales como sangrado excesivo o fibrosis, con mayor prevalencia entre las de raza negra.

Es de prever que durante los próximos años la incidencia disminuirá conforme más mujeres hayan sido vacunadas contra los serotipos más comunes del papiloma vírico, factor que predispone a la aparición de cáncer cervical.

Desde hace unos años se ha reconocido que el cáncer cervical tiene una progresión muy lenta. Este hecho, unido a la disponibilidad de una vacuna contra los serotipos más comunes del papiloma vírico ha determinado que las guías clínicas para la prevención del cáncer cervical consideren que un análisis quinquenal sea suficiente.

El análisis incluye el «test de Pap» (apócope de Papanicolau), una citología hecha a partir de un frotis de células de cérvix (el estrechamiento que une el útero y la vagina). El «test de Pap» identifica cualquier transformación neoplásica del tejido en sus estadios iniciales.

Estos estudios sugieren que no son necesarias valoraciones después de los 65 años siempre y cuando dos estudios previos realizados durante la década anterior hayan dado resultados negativos. Sin embargo, el estudio ahora publicado muestra que las tasas de mortalidad más elevadas se producen en mujeres de raza negra de 85 o más años de edad. Este hallazgo no justifica el cambio de los criterios para la prevención del cáncer cervical. Se estima que la progresión de este tipo de cáncer es tan lenta que, cuando una mujer no manifiesta tejido tumoral a los 65 años es muy poco probable que desarrolle la enfermedad en años posteriores.

Los expertos comparten la opinión que las diferencias raciales manifestadas en las conclusiones del estudio son el reflejo de desigualdades, tanto en los métodos de prevención como en la instauración de tratamiento adecuados, cuando éstos son necesarios. Este es otro ejemplo de un problema más general, las inequidades en el acceso a la salud entre las comunidades blanca y negra en Estados Unidos. Estas mismas diferencias son extrapolables a las mujeres de la comunidad hispana.

Aspectos fisiopatológicos del cáncer cervical

El carcinoma cervical puede involucrar a células escamosas y/o células glandulares del estrecho conducto que une el útero y la vagina (cérvix). La secuencia de la deriva cancerosa del tejido cervical es la siguiente: displasia, neoplasia inter-epitelial cervical, adenocarcinoma localizado y adenocarcinoma invasivo. Los estudios longitudinales han mostrado que un adenocarcinoma no tratado progresa del estadio localizado al invasivo en un porcentaje variable de pacientes (30% a 70%) a lo largo de 10 a 12 años. En alrededor del 10% de las pacientes las lesiones pre-cancerosas progresan rápidamente hasta adenocarcinoma invasivo en menos de 1 año. En el estadio avanzado el tumor destruye la membrana basal y termina por invadir la vejiga y el recto.

El factor de riesgo primario del adenocarcinoma cervical es la infección por virus del papiloma humano. Otros factores de riesgo (secundarios) incluyen el hábito de fumar, el uso prolongado de contraceptivos orales, tratamiento con medicamentos inmunosupresores, inicio temprano de la vida sexual, promiscuidad sexual, y exposición uterina al DES (acrónimo de dietilestilbestrol).

Zaragoza, a 30 de enero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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Recogida y estudio de las ratas, vectores de infección de peste bubónica, causada por la bacteria Yersina pestis.

El mundo asiste perplejo ante lo que nadie sabe si se trata de un esperpento o una tragedia, la llegada de Donald J. Trump al gobierno de Estados Unidos. Sus declaraciones son paradigma de la simpleza y ausencia de rigor y prudencia. Sus medidas solo pueden catalogarse de inanes.

Un ejemplo: El CDC (Centers for Disease Control and Prevention) norteamericano ha establecido nuevas medidas para someter a cuarentena a cualquier ciudadano en Estados Unidos. La normativa, aplicable teóricamente por criterios de salud pública, permite retener a cualquier ciudadano, sin necesidad de recurrir a un mandamiento judicial.

Hasta ahora estas medidas solo eran aplicables en situaciones de epidemia. Sin embargo, la nueva Administración de Donald J. Trump ha establecido unas medidas coercitivas que superan a las que se aplicaron de modo excepcional durante la «crisis del ébola» durante la Administración de Barak H. Obama. En los sistemas democráticos las restricciones a la libertad por razones de salud pública no deben traspasar los derechos civiles de los ciudadanos. Un creciente número de norteamericanos viven esta situación con indisimulada inquietud.

Recuérdese el caso de la enfermera Kaci Hickox hace tres años. Aterrizó en Newark Liberty International Airport, New York, procedente de Sierra Leona (África occidental), país afligido entonces por una epidemia de virus ébola. Durante su estancia en el país africano había seguido de modo estricto los protocolos establecidos por el CDC para evitar el posible contagio. Regresó sin mostrar síntoma alguno de haber contraído la infección. Se le recomendó someterse a una monitorización clínica en régimen ambulatorio. Sin embargo, el gobernador Chris Christie ordenó su aislamiento en cuarentena en una sala aislada del Newark Hospital. La enfermera demandó su detención por considerarla ilegal, permitiéndosele abandonar el hospital solo al cabo de tres días.

Existían antecedentes: durante el brote de peste bubónica en el cuatrienio 1900 – 1904, durante los gobiernos republicanos de William Mckinley y Theodor Roosevelt se aisló el barrio chino (chinatown) de San Francisco, California. La cuarentena solo se aplicó a los ciudadanos de origen chino, sin ninguna base científica, solo por un temor infundado con tintes claramente racistas. Dos años después del fin de la epidemia, la ciudad sufrió el famoso terremoto e incendio posterior de 1906. La peste había llegado a la bahía de San Francisco con las ratas en un barco procedente de Hong Kong. Los roedores prosperaron entre las ruinas y se produjo un rebrote de la peste que persistió hasta 1909.

Con esta experiencia y la incertidumbre e inquietud, casi temor, acerca de la capacidad ejecutiva de la Administración del gobierno de Donald J. Trump, hay que confiar que los responsables de salud pública actúen con inteligencia, prudencia y criterios estrictamente científicos.

Zaragoza, a 26 de enero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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La llegada a la Presidencia de Estados Unidos de Donald J. Trump, un personaje atrabiliario, se traduce en nombramientos estrafalarios. Uno de estos es Scott Pruitt. Su designación para la «Agencia de Protección Ambiental» (Environmental Protection Agency, más conocida por su acrónimo en inglés EPA) pretende limitar las atribuciones que la Agencia ha ido adquiriendo desde su creación durante la Administración de Richard Nixon.

Uno de los hitos de la «Agencia de Protección Ambiental» (EPA) fue haber logrado la prohibición de uso a partir del año 1972 del famoso insecticida DDT (Dicloro Difenil Tricloroetano), ampliamente empleado en las campañas de erradicación del parásito causante de la malaria. Los movimientos sociales ambientalistas contrarios al uso indiscriminado del DDT deben mucho a un libro («Silent Spring») escrito por Rachel Carson en el año 1962, dos años antes de su fallecimiento a los 57 años de edad.

En el libro, Rachel Carson prevenía acerca del excesivo uso de pesticidas (entre ellos DDT) durante las campañas dirigidas a controlar las pestes que estropeaban los cultivos de maíz. Arrastrados por las lluvias, los pesticidas se introducían en la cadena alimentaria humana. Además las aves que picoteaban los cultivos tratados expandían los pesticidas lejos del lugar donde se habían aplicado.  Las águilas calvas, emblema de Estados Unidos, y por lo tanto una especie muy protegida, resultaban gravemente afectadas. No solo las águilas morían envenenadas, sino que los huevos tenían restos de pesticidas en sus cascarones; y éstos se tornaban mucho más frágiles.

La Environmental Protection Agency (EPA) se creó en 1970 durante la Presidencia del trigésimo séptimo Presidente de Estados Unidos, Richard Nixon.

El DDT se usó masivamente para erradicar los mosquitos (diversas especies del género Anopheles) que transmiten la malaria (diversas especies del género Plasmodium). La enfermedad se erradicó de los humedales de Estados Unidos a comienzos de la década de 1950. A mediados del siglo XIX la malaria era endémica en prácticamente la mitad oriental de la confederación norteamericana, incluida una región del Estado de California por sus especiales características climatológicas. Durante las primeras décadas del siglo XX la enfermedad seguía presente en los humedales de la costa este, sobre todo durante los húmedos y tórridos veranos.

En España existió paludismo en los humedales, desde el delta del Ebro hasta las Rías Bajas de Galicia, incluyendo la albufera de Valencia, el Mar Menor de Murcia y la desembocadura del Guadalquivir, el actual Coto de Doñana, por mencionar los enclaves más conocidos. El último caso notificado de malaria endémica (no importada) en España fue el 6 de enero del año 1961.

Sin embargo, el verdadero problema de la malaria se centra en los países tropicales, de preferencia en el África subsahariana.

La prohibición de uso del DDT se expandió en todo el mundo, debido sobre todo a la presión de grupos sociales defensores del medio ambiente. El paludismo había dejado de ser un problema en las sociedades desarrolladas. No así en el llamado «tercer mundo». Tras las restricciones del uso de DDT la malaria comenzó a expandirse de nuevo en los países tropicales de África, Asia y Centroamérica y Sudamérica. Este hecho ha motivado ásperas críticas al libro de Rachel Carson que auspició el «movimiento ambientalista».

Vivimos tiempos de hipérbole. Un ejemplo, ciertamente lamentable, es el libro escrito por Michael Crichton en 2004, titulado “State of Fear” en el que acusa a Rachel Carson de «eco-terrorista». Una recensión del libro afirma que las aseveraciones plasmadas en el texto «ha matado más gente que el régimen de Hitler».

En el año 2014 Google «honró» a Rachel Carson en el quincuagésimo aniversario de su muerte promocionando el comentario de una página web ultraconservadora, Breitbart News: «Will Google be paying tributte to any of the other mass killers of the 20th century? Hitler? Stalin? Pol Pot? Probably not. But then, none of the others have had the benefit of having their images burnished by a thousand and one starry-eved greenies». [Traducción del autor: ¿Google tributaría homenaje a cualquiera de los asesinos de masas del siglo XX? ¿Hitler? ¿Stalin? ¿Pol Pot? (el líder e ideólogo de los jemeres rojos camboyano). Probablemente no. Ninguno de estos ha tenido el beneficio de una imagen pulida y brillantes pero infundadas creencias (en referencia a Rachel Carson)]. En el año 2014 Breitbart News estaba dirigido por Stephen K. Bannon, actual estratega jefe y consejero en el nuevo gobierno de Donald J. Trump.

La prohibición del empleo del DDT como insecticida no se hizo extensiva de modo general a otros países. Mientras algunos adoptaron medidas coercitivas, otros continuaron esparciendo el insecticida. De hecho, ni siquiera en Estados Unidos el plaguicida fue totalmente desterrado. La EPA (Environmental Protection Agency) consideró su uso adecuado si se estimaba preciso por razones de salud pública. A pesar de que han aparecido resistencias de los mosquitos al insecticida, continúa siendo valioso, sobre todo en interiores donde el impacto sobre el medio ambiente es limitado.

Culpabilizar a Rachel Carson de la prohibición del DDT y de las consecuencias que se han derivado es muy injusto. Ella nunca simplificó el mensaje hasta el extremo de afirmar que «los insecticidas nunca deben usarse». Su punto de vista, manifestado en su libro (Silent Spring) era que el uso indiscriminado de los insecticidas crea una presión de selección favorable a la pervivencia de los insectos que se han vuelto resistentes al insecticida.

La razón principal de la menor utilización de DDT en todo el mundo tuvo que ver más con el surgimiento de resistencias, y no tanto con las «políticas ambientalistas», por más que grupos sociales involucrados exageraron deliberadamente su capacidad de influencia, por motivaciones políticas. El resurgimiento de la malaria en muchas regiones del mundo a partir de 1972 fue el resultado de restricciones presupuestarias y de la aparición de resistencias a los medicamentos anti-palúdicos; así como a la falta de nuevos y eficaces fármacos y la utilización inadecuada de los existentes – la Cloroquina se llegaba a añadir a la sal de mesa en regiones endémicas -. Rachel Carson no se puede considerar en modo alguno responsable del rebrote del paludismo por sus campañas para controlar el uso (y abuso) de pesticidas.

Sin embargo, la tendencia ha cambiado de modo favorable desde hace tres lustros aproximadamente, según la Organización Mundial de la Salud. La incidencia de la enfermedad ha disminuido alrededor de un 50%. Si hace varios lustros la malaria mataba anualmente varios millones de personas, se estima que en el año 2015 la mortandad fue de 429.000 personas, principalmente niños de menos de 5 años, principalmente en el África subsahariana. No obstante, la batalla está lejos de ganarse. Según la Organización Mundial de la Salud más de 3.000 millones de personas viven en áreas con riesgo de contraer paludismo.

Se están estudiando estrategias vanguardistas. Una de ellas consiste en manipular el genoma del parásito para atenuar o anular su virulencia. Este mecanismo es extrapolable a otras graves enfermedades parasitarias transmitidas por vectores invertebrados, tales como el dengue («fiebre quebrantahuesos»), «fiebre amarilla» e incluso el más reciente virus Zika. Estas modificaciones genéticas se han realizado en condiciones de laboratorio. Sin embargo, la expansión de estos mosquitos en su medio no ha tenido, hasta ahora, el éxito deseado. Por otra parte, hay inquietud acerca de los efectos que la manipulación genética pueda tener a largo plazo sobre el medio ambiente.

Otra argucia consiste en usar hongos que, absorbidos por el mosquito, inyecten directamente un tóxico en la linfa del insecto.

Por ahora, las estrategias continúan siendo las mismas que están en uso: impregnación de las redecillas que rodean las camas con piretrinas o piretroides (versiones sintéticas de las piretrinas insecticidas), rociar el interior de las casas con DDT u otros insecticidas, no guardar agua empantanada (un importantísimo factor favorecedor de la cría de los insectos). El último aspecto exige una ardua labor de concienciación. Pero es un cambio que debería resultar familiar a la Administración de Donad J. Trump, según una frase que, a modo de uno de sus mantras, ha repetido con frecuencia: «draining the swamp» («drenar el pantano», en referencia a eliminar las prebendas al poder de la denomina clase dirigente – paradójico, viendo de él -).

Zaragoza, 25 de enero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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Resultado de una electroforesis en gel de ADN tratado con colorante fluorescente. Dado que la carga negativa neta de la molécula es prácticamente idéntica, la migración diferencial en el gel soporte depende de su forma; y ésta es función del superenrollamiento, determinado por su «índice de enlace» (ver texto más adelante bajo el epígrafe «Aspectos topológicos del ADN».

Un estudio realizado en una familia afectada de sindactilia (fusión congénita de dedos de manos y/o pies) está permitiendo descubrir aspectos genéticos desconocidos hasta ahora, con trascendentes implicaciones en un creciente número de enfermedades.

Las mutaciones de esta familia afectada de sindactilia involucran a una característica de diseño del ADN que se ha dado en denominar como TAD, acrónimo en inglés de Topologically Associating Domains. La cadena de ADN se estructura conceptualmente en fragmentos de extensión variable que denominamos genes. Pero, el ADN también parece organizarse en «dominios topológicos» (TAD).

El concepto de TAD surge del conocimiento de la estructura tridimensional del genoma esto es, de su topología. El ADN humano es una cadena de tres mil millones de subunidades químicas repetitivas empaquetadas de modo exquisito dentro del núcleo celular. Si el ADN humano constreñido en el núcleo de cualquier célula pudiese extenderse mediría más de metro y medio. Empaquetado, su diámetro es de pocas mil millonésimas de metro. Para que el empaquetamiento sea posible, el ADN, una molécula con importante carga negativa neta, se asocia con proteínas con carga positiva, las histonas. [1nm (nanómetro) = 10^-9 metros, esto es, una mil millonésima de metro].

El complejo «ADN-histonas» se denomina cromatina, por su reacción a la tinción con colorantes, denominación que surgió durante los primeros estudios microscópicos tiempo ha.

Como es bien conocido el ADN es una doble hélice formada por 2 cadenas anti-paralelas complementarias. Una magnitud importante es el «número de enlace» (Lk, de Linking) definido como el número de veces que una cadena rodea completamente a la otra. El «número de enlace» es una propiedad topológica, no geométrica. La principal característica de una propiedad topológica es su invariabilidad cuando solo cambia la forma de la estructura. Cuando la estructura se escinde y se vuelve a unir de una forma diferente, el «número de enlace» pude variar, pero a costa de otros dos parámetros topológicos, la «torsión» y el «giro» (véase más adelante en este mismo texto, bajo el epígrafe «Aspectos topológicos del ADN».

Los ahora denominados TAD (Topologically Associating Domains) se hallan en la base del protocolo de plegamiento del ADN. Desde el desciframiento de la estructura de la molécula de ADN y su vinculación con el código genético durante la década de 1950, esta molécula se ha considerado una especie de «código informático», en la que la secuencia de nucleótidos determina la secuencia de aminoácidos, mediante un proceso complejo y relativamente bien descifrado.

ASPECTOS TOPOLÓGICOS BÁSICOS DEL ADN

ADN superenrollado de distintas formas (microscopio electrónico)

La topología es una rama de las matemáticas que estudia propiedades estructurales invariantes por deformidad, sobre todo estiramientos o doblamientos.

La propiedad topológica fundamental de una molécula de ADN circular (como la de muchos bacteriófagos en donde se iniciaron los estudios) es su «número de enlace». Se designa Lk (de Linking); y equivale al número de veces que una hebra de ADN se enrolla en sentido dextrógiro alrededor del eje de la doble hélice cuando el eje se constriñe a un plano. En una molécula de ADN circular (sin solución de continuidad) el número de enrollamientos es 25 (Lk = 25). Para una molécula de ADN parcialmente desenrollada Lk = 23 (porque se ha desenrollado dos veces). Este mismo valor de Lk se aplica a una molécula superenrollada (ha tenido que desenrollarse dos veces antes de superenrollarse de nuevo). Se generan así «isómeros topológicos» (topoisómeros) que solo se diferencian en el número de enlaces. Los «isómeros topológicos» son inter-convertibles, pero para ello las hebras han de escindirse (1 o las dos hebras de la doble hélice del ADN) y volverse a unir en una conformación topológica diferente.

Los «isómeros topológicos» no lo son desde el punto de vista geométrico. Aun cuando tienen el mismo valor de Lk (número de enrollamientos), difieren en otros dos parámetros topológicos, el giro (Tw – del inglés Twist -) y la torsión (Wr – del inglés Writhe -). [El giro (Tw) es una medida del grado de enrollamiento helicoidal; y la torsión (Wr) es una medida del enrollamiento de la doble hélice]. Matemáticamente se puede demostrar que Lk = Tw + Wr. También se puede demostrar termodinámicamente que la «energía libre» alcanza un valor mínimo cuando el 70% aproximadamente de Lk se refleja en torsión (Wr); y el 30% aproximadamente en giro (Tw)]. La mayor parte de las moléculas de ADN presentes en la naturaleza están superenrolladas negativamente (enrolladas en sentido dextrógiro, girando de igual forma que un tornillo cuando se clava con un berbiquí). ¿Por qué? El superenrollamiento negativo facilita la apertura de la doble hélice para la replicación y transcripción. En cambio, el superenrollamiento positivo (levógiro) condensa la molécula de ADN tornándola inaccesible a las enzimas involucradas en la replicación y la transcripción.

La conversión entre «isómeros topológicos» es un proceso catalizado por enzimas, denominadas por esta razón topoisomerasas. Las topoisomerasas son moléculas biológicas que hacen matemáticas. Las primeras enzimas de esta clase fueron descubiertas por James Wang y Martin Gellert. Se trataba de las topoisomerasas tipo I. Éstas escinden una sola hebra de ADN. Por el contrario, las topoisomerasas tipo II dan lugar al clivaje de las dos hebras de ADN. Las topoisomerasas tipo II, también denominadas ADN-girasas, son la diana farmacológica de algunos medicamentos, tales como el ácido Nalidíxico y las quinolonas quimioterapéuticas (Ciprofloxacino y análogos). Estos medicamentos inhiben la ADN-girasa de procariotas (bacterias y hongos) de manera preferencial a la ADN-girasa de las células eucariotas. Su mecanismo antibacteriano radica en esta acción farmacodinámica. Camptotecina, un fármaco antineoplásico, inhibe la topoisomerasa I humana, mediante la formación de una unión covalente con el complejo enzima-ADN.

LEER ENTRE PLIEGUES

Hasta ahora la mayoría de las enfermedades genéticas se asocian con mutaciones en la secuencia de nucleótidos (sustitución o deleción de uno o varios nucleótidos). Los genes mutantes codifican proteínas erróneas que no pueden llevar a cabo la función o su grado de eficacia bioquímica es deficiente. Así, por ejemplo, la «Distrofia Muscular de Duchenne» está causada por la síntesis de una proteína muscular defectuosa. Las consecuencias son devastadoras para la persona afectada.

En la «enfermedad de Huntington» (antes denominada «Corea de Huntington») se presentan fragmentos repetidos de ciertos nucleótidos que mancillan el gen que codifica la síntesis de otra trascendente proteína cerebral. Estos oligonucleótidos adicionales resultan ser neurotóxicos. Y el resultado de esta alteración genética también tiene efectos dramáticos para las personas afectadas.

Es intelectualmente cómodo pensar que la información genética es lineal y unidireccional. Bajo este criterio simplista, las enfermedades genéticas se deben a una mutación que se trasunta en la síntesis de una proteína incorrecta y no funcional.

La secuenciación del genoma humano completo ha mostrado que para la síntesis de la mayoría de las proteínas importantes del organismo apenas se precisa el 3% de las tres mil millones de pares de bases de nucleótidos que estructuran el ADN humano. ¿Qué función tiene el llamado «ADN silente»?

Existe otra cuestión no resuelta: ¿por qué el ADN humano se organiza en 23 fragmentos (cromosomas) duplicados. Cada una de las dos copias de un cromosoma se denomina alelo.

Tal vez debemos considerar el genoma como una compacta «bola» de cromosomas, que asociado a las proteínas histonas, constituyen la cromatina. Pero esta «bola» compacta está en permanente actividad, desorganizándose de manera parcelada, transcribiéndose en ARN (el molde a partir del que se sintetizan las proteínas), y replegándose de nuevo.

De cuando en cuando, la división celular (mitosis) da lugar a procesos de mayor calado: los cromosomas se separan y migran a los extremos de la célula («huso acromático», véase representación), se duplican en su integridad; y se reubican con precisión de tal suerte que cada célula hija recibe un número idéntico de cromosomas que la célula madre. ¡Increíblemente perfecto! En todos estos procesos no hemos de obviar a las histonas, esas proteínas que estabilizan eléctricamente la nucleofílica molécula de ADN. [El ADN es una molécula con importante carga negativa neta].

La genética quiere mirar más allá, indagando en la relación entre la conformación y la actividad de cada porción del genoma en un momento dado. Una cuestión inicial que hay que resolver es ¿cómo se pliega la doble hélice del ADN?; o dicho de otra manera: ¿cuáles son sus diferentes y complejas conformaciones espaciales? Para este estudio es preciso recurrir a la rama de las matemáticas denominada topología.

Un equipo de investigación dirigido por el Dr. Dekker ha diseñado la técnica de «captura de conformación cromosómica». Esta tecnología permite el seguimiento de la estructura profunda del ADN. Para ello se “congela” la estructura de la cromatina en un momento dado (“congelar” en el sentido de bloquear su permanente actividad como si se tratase de una imagen fija). A continuación se disecciona enzimáticamente y se “descongela” la cromatina para que retome su función.

Mediante estos estudios de «conformación cromosómica» se ha desentrañado algo más de la organización genómica. Cada cromosoma está estructurado en alrededor de dos mil TAD (Topologically Associating Domains) de muy distintos tamaños. De alguna manera los TAD contienen los códigos para el plegamiento de esta gran molécula.

Los mecanismos de control génico son complejos y poco conocidos. Aun descubriendo los patrones generales, seguiríamos ignorando la función de una gran parte del genoma.

Hasta donde creemos saber los TAD parecen gozar de cierta autonomía dentro de la estructura completa de la doble hélice del ADN. Los genes «controladores», «reguladores» e «inhibidores» están próximos a los genes «codificadores» (los que se trascriben y traducen en proteínas).

TRASPASANDO FRONTERAS

La compartimentación del ADN en estos TAD previene de alguna manera la comunicación errónea entre genes. Para ello (o gracias a ello) determinadas proteínas denominadas genéricamente «cohesinas»  y CTCF (acrónimo en inglés de «CCCTC.binding Factor») separan y aíslan las TAD a la manera de bolardos genéticos. Estas proteínas contribuirían a que se produzcan «enredos» en el extremadamente complejo plegamiento de la molécula de ADN.

La mejor evidencia de la importancia de los TAD («Topologically Associating Domains») es observar qué sucede cuando se desestructuran. La pérdida de los límites de estos «dominios genéticos» está asociada con determinados tipos de deriva cancerosa en órganos tan diversos como el colon, esófago, cerebro y sangre. En estos tumores no se han hallado las mutaciones habituales asociadas a las de genes codificadores de proteínas específicas. Las mutaciones se observan en los genes que delimitan los TAD en el conjunto de la molécula de ADN.

Un ejemplo de este tipo de tumores es descrito en un reciente trabajo publicado en la revista Science. Se trata de una mutación en el locus al que se adhieren las proteínas que antes hemos denominado «cohesinas». Este locus se halla próximo a un gen designado como TAL1 (acrónimo de: «T-cell Acute Lymphocitc leukemia protein-1»). Se sabe que la activación extemporánea de este gen (proto-oncogén) causa leucemia.

Conforme mayor conocimiento se adquiera de los TAD, probablemente se hallará explicación de muchas malformaciones, como la sindactilia; así como de un sinnúmero de neoplasias de origen hoy día desconocido.

Edith Heard, directora del Departamento de Genética y Biología del Desarrollo del Instituto Curie (Francia) quien, junto al Dr. Jared Dekker acuñó el concepto TAD (Topologically Associating Domains) afirmó que se trata de profundizar en la comprensión de la estructura del ADN, soporte químico de un constructo mucho más complejo, el genoma.

Zaragoza, 20 de enero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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ZARAGOZA

El viernes, 13 de enero de 2017, el CDC (Centers for Disease Control and Prevention) de Estados Unidos comunicó la noticia del fallecimiento de una mujer añosa en Washoe County, Nevada. ¿Por qué el deceso de una mujer mayor ha de trascender más allá del ámbito de sus allegados? Su muerte se produjo porque contrajo una infección resistente a todos los antibióticos conocidos.

Hasta no hace demasiado tiempo casi todas las bacterias tenían su «talón de Aquiles», sucumbiendo cuando se enfrentaban a uno o varios antibióticos. La sociedad actual ha asumido que las infecciones bacterianas se tratan eficazmente con antibióticos. Sin embargo, esta estrategia tiene su «vía de agua». Algunas bacterias experimentan mutaciones (alteraciones genéticas) que las tornan resistentes a antibióticos a los que otrora eran sensibles. Con el tiempo estas bacterias resistentes terminan por ser predominantes; y el antibiótico acaba por dejar de ser útil frente a esa infección. De ahí, la prevención frente al uso indiscriminado de antibióticos, tanto en terapéutica humana como, sobre todo veterinaria.

Según algunas estimaciones durante el último año (2016) más de 23.000 personas han fallecido, solo en Estados Unidos, debido a infecciones bacterianas frente a las que todos los antibióticos se han mostrado fútiles. Es un problema de creciente gravedad, hasta el punto que la Organización Mundial de la Salud ha advertido que podemos hallarnos en los prolegómenos de una «era post-antibiótica».

La trascendencia del problema es enorme. Las infecciones pueden hacer fracasar muchas intervenciones quirúrgicas, por lo demás impecables, sobre todo la cirugía ginecológica e intestinal, a la que, en la jerga médica, suele referirse como «cirugía sucia». Otras infecciones, así las de transmisión sexual pueden resurgir como el notable problema médico de antaño. Las infecciones respiratorias, sobre todo en ancianos, que creíamos haber domeñado con los antibióticos, pueden recuperar la elevada tasa de mortandad que las caracterizaba hace poco más de medio siglo.

El problema de la tuberculosis, que repuntó grandemente durante la pandemia del SIDA a partir de la década de 1980, está en auge en todo el mundo debido a la aparición de cepas de micobacteria refractarias a todos los fármacos quimioterapéuticos.

Además de las implicaciones sanitarias, la «era post-antibiótica» también tendría su peaje en la economía mundial. Así lo ha expresado el Banco Mundial cuando ha estimado que, de no cambiar la tendencia actual, la falta de reposición de los actuales antibióticos con otros nuevos, supondrá una contracción de la economía global de entre el 1,1 y el 3,8%.

Existe un claro desinterés de la industria farmacéutica en la investigación de novedosos antibióticos. De un lado, los antibióticos se usan generalmente durante pocos días. Además, las políticas de salud relegan a los antibióticos novedosos, preservándolos a fin de evitar el surgimiento de cepas resistentes. Sin embargo, esta política dificulta la amortización de la inversión en investigación, dado que el laboratorio investigador o comercializador tiene un tiempo limitado de venta en régimen de exclusividad, determinado por los derechos de patente. Cuando ésta vence se abre la veda para la comercialización de versiones genéricas mucho más baratas. En estas circunstancias los laboratorios son reacios a asumir excesivos riesgos financieros de descapitalización.

En el año 2012 el Congreso norteamericano decidió intervenir redactando una Enmienda para ampliar el tiempo de duración de patentes de nuevas moléculas antibióticas. Existen dudas de que la nueva Enmienda estimule la investigación de antibióticos verdaderamente novedosos, y no solo variantes de otros ya comercializados. La normativa es remilgada en su redacción y escasa en las prebendas hacia la verdadera investigación de vanguardia.

De momento las únicas medidas son precautorias: limitar la prescripción de antibióticos, extremar la vigilancia sobre las cepas bacterianas resistentes, restringir el indiscriminado empleo de antibióticos en el ámbito veterinario, y apoyar financieramente las líneas de investigación en los ámbitos académico y empresarial.

El verdadero estímulo a la investigación ha de venir por la exención de impuestos y una extensión suficiente de los derechos de venta en exclusividad que premie el riesgo y proteja frente al fracaso inherente a cualquier proyecto innovador. Y haciendo compatible todo ello con acuerdos que permitan el acceso de los países con bajos estándares de desarrollo a los nuevos fármacos. Deberíamos observar la táctica y estrategia de nuestros enemigos microscópicos (las bacterias patógenas) a la hora de diseñar nuestras estratagemas frente a ellas. Los programas de investigación farmacéutica son proyectos a largo o muy largo plazo. Las consecuencias de no actuar con diligencia son difíciles de prever.

Zaragoza, a 20 de enero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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Oliver Smithies, genetista de origen británico, galardonado con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 2007 ex aequo Martin J. Evans y Mario R. Capecchi, en reconocimiento por «el descubrimiento de los principios para la introducción específica de modificaciones genéticas en ratones mediante el uso células troncales sistémicas», falleció el martes, 10 de enero de 2017, en Chapel Hill, Carolina del Norte, Estados Unidos, a la edad de 91 años.

Fruto de sus descubrimientos es posible hoy día «desconectar» genes individuales para, observando las consecuencias de tal proceder, inferir su función. Este tipo de experimentos se realizan en ratones. ¿Por qué se usan ratones como modelos experimentales? Uno de los motivos es la proximidad genética con los humanos. La concordancia entre los genomas del ratón y el hombre es de aproximadamente 90%. La tecnología también ha hecho posible crear ratones quiméricos que desarrollen los síntomas de enfermedades humanas, incluyendo no solo las de tipo cardiovascular, sino también patologías neurodegenerativas, diabetes, así como varios tipos de cáncer. Estos ratones, conocidos en la jerga científica como «knockout» (apócope de «knocked-out»), son «herramientas» muy valiosas para la investigación en genética y biomedicina.

Por otra parte, el Dr. Smithies inventó un método muy barato y extraordinariamente eficaz para la separación de proteínas denominado «electroforesis en gel». Inicialmente usaba jalea de almidón de patata. Creando una diferencia de potencial en este gel las proteínas se desplazan a distintas velocidades, mecanismo muy eficaz para su separación y aislamiento. La «electroforesis en gel» es una técnica muy utilizada hoy día en investigación básica.

La investigación que condujo al trabajo reconocido con la concesión del Premio Nobel partió de experimentos realizados a comienzos de la década de 1980 con genes de su propia familia, afectada de un tipo de anemia denominada drepanocitosis (anemia de células falciformes), caracterizada porque los hematíes se deforman y su vida media (normalmente 60 días) se reduce notablemente, circunstancia que da lugar a anemia crónica. [Este tipo de anemia ha pervivido evolutivamente porque representa una ventaja frente a la malaria. Las formas hemáticas del plasmodio no se acomodan en estos hematíes deformados, de tal suerte que la persona afectada por esta genopatía está relativamente protegida frente a la infección palúdica, pero al precio de padecer una anemia crónica].

El objetivo del Dr. Smithies era introducir material genético que, a la manera de un material de repuesto, supliese el déficit genético que hacía deformes a los hematíes. Durante tres años intentó, sin éxito, insertar material genético sano en el genoma de las células falciformes. La perseverancia le condujo al éxito. Finalmente logró insertar genes en las células. [Usó hematíes porque, no lo olvidemos, son «elementos formes», no células senso stricto, al carecer de núcleo].

Mario R. Capecchi, otro de los galardonados con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina 2007, mostró que no solo era posible reparar genes en una célula, insertando otros exógenos, sino que los genes podían ser desconectados (colocados en posición genética off). La siguiente etapa fue mostrar que los genes insertados podían heredarse, esto es, pasar de una generación a la siguiente. De esta manera, cuando los genes se insertaban en una célula embrionaria, el animal que se desarrollaba estaba modificado genéticamente; y esta modificación se transmitía a su descendencia. Conceptualmente fue así como se obtuvieron los ratones «knockout».

Los experimentos en humanos se hallan todavía en fases muy preliminares. Consultar el informe del autor sobre «Terapia con células madre», en español e inglés («Stem Cell Therapy, Science or Business?»).

Sin embargo, esta tecnología transformó el campo de la genética como nunca antes. La genética dejó de ser una ciencia que se apoyaba en la estadística para relacionar genes y enfermedades, focalizándose en los vínculos entre enfermedades concretas y genes específicos. La genética se convirtió así en una ciencia experimental.

Durante sus primeros años como investigador, Oliver Smithies trabajó con preparaciones de insulina que entonces se obtenían a partir de páncreas de cerdos y vacas. Estos preparados contenían muchas impurezas, entre ellas una forma de insulina inactiva, la pro-insulina. [Desde un punto de vista fisiológico, la pro-insulina es un cimógeno. Cuando se hidroliza, el producto obtenido, en este caso insulina, es la hormona activa]. Entonces se llevaba a cabo una rudimentaria separación de las proteínas, colocando los extractos lixiviados en un papel de filtro. Se creaba una diferencia de potencial (campo eléctrico). Las proteínas se desplazaban sobre el papel de filtro a velocidades distintas, haciendo posible su separación. Desafortunadamente las características físico-químicas de la insulina y pro-insulina hacían que quedasen atascadas en el papel de filtro. Para solventar estos traspiés Oliver Smithies desarrolló una jalea de almidón de patata. Cuando los extractos pancreáticos se colocaban en este soporte y se les sometía a una diferencia de potencial, la insulina y pro-insulina se desplazaban a distinta velocidad, en función de su peso molecular y de sus propiedades físico-químicas. Se lograba así su aislamiento. Los preparados de insulina no estaban contaminados con pro-insulina y los resultados clínicos con las preparaciones de insulina eran más predecibles. La idea de usar una jalea de patata surgió, según declaró más adelante, de una observación infantil: cómo su madre almidonaba los cuellos de la camisa de su padre. La técnica, se ha escrito antes, es la, hoy bien conocida y valiosa, «electroforesis en gel».

Oliver Smithies abandonó la investigación sobre las preparaciones de insulina, focalizándose en la separación de proteínas del plasma. Mediante esta técnica se descubrieron algunas proteínas del plasma nunca aisladas hasta entonces del plasma sanguíneo. La observación de diferencias heredadas en las características electroforéticas de las proteínas plasmáticas fue determinante para que su interés científico derivara hacia la genética. La «electroforesis en gel» usa hoy día poliacrilamida en lugar de almidón de patata, mucho más rudimentario.

Oliver Smithies se adscribió a la Universidad de Wisconsin (Estados Unidos) en la década de 1960, integrándose en el grupo de investigación en genética. Se trasladó a la Universidad de Carolina del Norte (también en Estados Unidos) en 1988. Desde el año 1971 era miembro de la National Academy of Sciences de Estados Unidos. En el año 2001 recibió el Albert Lasker Basic Medical Research Award, el denominado “Nobel Americano” preludio en muchas ocasiones del otorgamiento del Premio Nobel. Así sucedió en este caso, un sexenio más tarde, cuando en el año 2007 Oliver Smithies recibió el Premio Nobel ex aequo Mario R. Capecchi y Martin J. Evans.

Fruto de uno de sus últimos proyectos de investigación creó un ratón «knockout» (modificado genéticamente) que desarrolla un tipo de hipertensión que remeda la hipertensión humana y resulta muy útil para el estudio experimental de potenciales medicamentos antihipertensivos.

Zaragoza, a 14 de enero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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En diciembre de 2016, la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana ha autorizado el primer fármaco para tratar a niños con «atrofia muscular espinal», una genopatía autosómica recesiva. La enfermedad solo se manifiesta cuando se heredan los dos alelos mutados (condición de homocigóticos). Casi indefectiblemente cuando un niño está afectado de «atrofia muscular espinal», los dos padres son portadores. Apenas un 2% de todos los casos se deben a mutaciones «de novo». Se estima que 1 persona de cada 40 son portadoras del gen mutado.

El gen responsable de la «atrofia muscular espinal» se localizó en la región cromosómica 5q (brazo largo del cromosoma 5) en el año 1992; y tres años después, en 1995, el equipo de investigación dirigido por Judith Melki identificó la proteína codificada por dicho gen. La proteína fue designada como SMN, acrónimo en inglés de Survival Motor Neuron que, como se infiere de su denominación, es fundamental para el correcto funcionamiento de las neuronas motoras y los músculos esqueléticos que inervan. Cada uno de los alelos del gen contiene la información para la síntesis de, al menos dos versiones de SMN: SMN1 y SMN2. Mientras SMN1 es una proteína plenamente funcional, el ARN mensajero de SMN2 (carente del exón 7) se traduce en una versión incompleta de la proteína. La función principal del «ARNm-SMN2» parece consistir en «modular» la expresión del gen que codifica SMN1.

La diferencia entre SMN1 y SMN2 radica en el exón 7, específicamente en el primer nucleótido, citosina en el gen que codifica SMN1; y timina en el gen que codifica SMN2. Tras el proceso de maduración (splicing), el ARNm del SMN1 contiene el exón 7, mientras el ARNm del SMN2 carece de dicho exón.

El gen que codifica la síntesis de SMN2, del que pueden existir varias copias, actúa como «modulador» de la expresión del gen para SMN1; y cuando éste (SMN1) ha sufrido una mutación, el número de copias que se fabrican de SMN2 determina la gravedad de la sintomatología de la «atrofia muscular espinal» (cuanto mayor número de copias del gen SMN2, menor gravedad). La proteína SMN2, aun cuando es solo parcialmente funcional, puede contribuir a suplir parcialmente la falta de la proteína completa, SMN1. El gen para SMN2 se puede considerar un «gen de respaldo» en caso de deficiente síntesis de la proteína funcional codificada por el gen para SMN1.

Con la descripción de «atrofia muscular espinal» se engloban un conjunto de distintas genopatías musculares que, en conjunto representan la segunda causa de enfermedad neuromuscular solo por detrás de la «distrofia muscular de Duchenne». La prevalencia de la «atrofia muscular espinal» es de 4 casos por cada 100.000 nacimientos. La «atrofia muscular espinal» se clasifica en cinco tipos.

La «atrofia muscular espinal tipo 1«, también denominada «enfermedad de Werdnig-Hoffmann», debuta alrededor de los 6 meses de edad, con hipotonía, fasciculaciones, temblores, dificultad de deglutir y respirar. Los niños afectados no llegan a gatear, sentarse o permanecer erguidos. Tristemente suelen fallecer antes de su segundo aniversario.

La «atrofia muscular espinal tipo 2» (forma intermedia) debuta entre los 6 y los 18 meses de edad. Los niños pueden sentarse por sí mismos, pero no mantenerse en pie sin ayuda. Las infecciones respiratorias son frecuentes, y su expectativa vital no suele ir más allá de la adolescencia.

La «atrofia muscular espinal tipo 3», o «enfermedad de Kugelberg-Welander» debuta entre los 2 y los 17 años. Se manifiesta con una marcha anormal, dificultad para correr, levantarse de una silla, y temblor fino de los dedos. Además padecen escoliosis (al igual que los niños con el «tipo 1») y contracturas debidas a acortamiento de músculos o tendones peri-articulares. La frecuencia de infecciones respiratorias es alta, superior al promedio de sus grupos de edad y sexo. Aun cuando su morbilidad es elevada, su mortalidad general es similar al conjunto de la población.

La «atrofia espinal congénita con artrogriposis» es una forma muy infrecuente. Las manifestaciones clínicas incluyen contracturas graves, escoliosis, deformidad del tórax, mandíbulas muy poco desarrolladas, ptosis parpebral; así como frecuentes infecciones respiratorias.

La «atrofia muscular espino-bulbar progresiva», o «enfermedad de Kennedy», puede aparecer desde los 15 años aproximadamente hasta la sexta década de la vida. Debuta con una progresiva debilidad de los músculos de la cara, mandíbula y lengua, con su trasunto en problemas de masticación, deglución y dicción. La progresión de la atrofia da lugar a fasciculaciones. Se producen alteraciones sensoriales en manos y pies desencadenadas por neuropatía sensorial (degeneración nerviosa sensorial).

Nusinersén (Spinraza®) es un «oligonucléotido anti-sentido» que se asocia con el cromosoma 5q que contiene la información para la síntesis de la proteína SMN (acrónimo de Suvival Motor Neuron).

El fármaco, denominado Spinraza®, tendrá un coste económico que lo situará entre los más caros de todos los medicamentos comercializados. El laboratorio comercializador, Biogen, que adquirió los derechos de Ionis Pharmaceuticals, declaró que el precio tarifado será de $125,000 (ciento veinticinco mil dólares). Esto significa que el primer año de tratamiento (5 o 6 dosis) costará entre $625,000 y $750,000; y los años siguientes $375,000 para cubrir tres dosis anuales. Los pacientes con «atrofia muscular espinal» precisarán tratamiento con Spinraza® durante el resto de su vida.

El elevado, a veces disparatado coste de algunos medicamentos, es un asunto de creciente preocupación en Estados Unidos (donde existe libertad de precios). El nuevo Presidente, Donald J. Trump, se ha postulado contrario a la total libertad de precios de los fármacos. Unas declaraciones del entonces candidato, hoy Presidente electo, a la revista de divulgación Time hizo caer el valor de las acciones de las compañías biotecnológicas un 3%. Las grandes multinacionales farmacéuticas se debaten entre planificar estrategias para limitar el precio de los nuevos fármacos, y la creación de «grupos de presión» (lobbies) para influir en la toma de decisiones de la nueva Administración Republicana.

El coste del tratamiento puede llevar a las Compañías Aseguradoras a excluir a grupos de pacientes, entre ellos los lactantes, justamente los que podrían obtener mayor beneficio con el nuevo fármaco.

El precio de Spinraza® es comparable al otros medicamentos para el tratamiento de enfermedades raras. Un portavoz de la empresa comercializadora, Biogen, ha declarado que el precio del fármaco se ha decidido teniendo en cuenta varios factores, incluyendo el coste para los sistemas de salud, el valor clínico para los pacientes y la aceptación a priori por parte de las Compañías Aseguradoras. Biogen prevé medidas para que ningún paciente se quede sin tratamiento por problemas financieros. Al igual que sucede con otros tratamientos muy costosos, el laboratorio ha creado un programa para ayudar a las familias al objeto de que puedan lograr la aprobación de los tratamientos por sus compañías aseguradoras.

Kenneth Hobby, presidente de Cure SMA, un grupo que apoyó con $500,000 las primeras fases de la investigación pre-clínica que condujo a Spinraza®, ha declarado que lo más importante no es el precio de comercialización del nuevo fármaco sino su correcta prescripción.

El número de niños que nacen en Estados Unidos con atrofia espinal ronda los 400 cada año, existiendo en la actualidad alrededor de diez mil con esta enfermedad, en sus distintas variantes. La página web española de la «Fundación de Atrofia Muscular Espinal» (www.funame.net) es de gran ayuda a familiares y profesionales.

Como se ha escrito en los primeros párrafos de este texto, la base bioquímica de esta enfermedad es la ausencia o deficiencia de una proteína de las neuronas motoras. La deficiente inervación de los músculos conduce a su atrofia. Spinraza® opera con la tecnología del «ARN anti-sentido». Consigue que se realice una especie de backup genético, sintetizándose la proteína correcta a partir de un gen que normalmente codifica una proteína incompleta, a la vez que bloquea la traducción del ARN transcrito a partir del gen mutado.

Spinraza® (Nusinersén) es el segundo medicamento desarrollado con la biotecnología del «ARN anti-sentido» que ha sido autorizado por la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana. El primer «oligonucleótido anti-sentido» aprobado fue Vitravene® (Fomivirsén) para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus en pacientes con SIDA, administrado vía intravítrea.

La Food and Drug Administration (FDA) norteamericana exigió al fabricante la realización de un estudio clínico que involucró a 82 pacientes; de éstos, 40 fueron tratados con Nusinersén (Spiranza®), y los 42 restantes con placebo (solución salina fisiológica). Todos los participantes recibían inyecciones intra-raquídeas, situando el medicamento o el placebo en el líquido céfalo-raquídeo. Pronto los niños tratados con Nusinersén (Spinraza®) adquirieron habilidades (gatear, sentarse, mantenerse erguidos) que habían perdido tras haberlas adquirido antes de que debutase la enfermedad. Estas mejoras no se observaron en ninguno de los niños del grupo placebo.

Se realizaron estudios adicionales (abiertos y no-controlados) en pacientes sintomáticos de un amplio rango de edades, de 30 días a 15 años en el momento de la primera dosis; así como en pacientes pre-sintomáticos con edades comprendidas entre los 8 y los 42 días de vida en el momento de la primera dosis. En estos estudios no existía grupo control, siendo por lo tanto muy difícil llevar a cabo una evaluación objetiva de los resultados. No obstante, los hallazgos fueron concordantes con los observados en el estudio clínico controlado.

Los efectos adversos más comunes notificados durante los ensayos clínicos fueron infección del tracto respiratorio, atelectasia y estreñimiento. Es necesario llevar a cabo recuentos de plaquetas (riesgo de trombocitopenia) y determinaciones de función renal (riesgo de glomerulonefritis). Durante los estudios en animales experimentales se ha observado algún caso de neurotoxicidad.

Spinraza® ha recibido la consideración de medicamento huérfano (Orphan Drug Designation), y se ha autorizado siguiendo dos vías aprobación acelerada, Fast Track Designation, y Priority Review.

Spinraza® ha sido incluido en el Rare Pediatric Disease Priority Review Voucher, un programa de incentivación para la investigación de nuevos fármacos dirigidos a enfermedades pediátricas muy infrecuentes. De hecho, Spinraza® es el octavo medicamento de este programa.

Zaragoza, a 11 de enero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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A hundred and ten years ago, in 1906, Alöis Alzheimer, a histologist and physician, presented to the «Society of German Alienists» the clinical case of a 51-year-old woman (August D.) who had died in a mental asylum in Frankfurt, Germany.   He described her clinical evolution as a «peculiar disease of the cerebral cortex». The first symptoms were observed five years before her admission into hospital. She had progressively ceased to take care of herself, rejecting any external aid. After her hospitalization the symptomatology worsened, and included disorientation, loss of memory and an impaired capacity for reading and writing. The age of the patient caused this deterioration to be classified as «pre-senile dementia». At that time dementia was regarded as a normal consequence of the aging process.

Another famous clinical case was that of a 56-year-old woodcutter, Johann F., who was admitted to Munich’s psychiatric clinic on 12 September 1907, and died in 1910. Post-mortem histological studies revealed alterations in his brain tissue similar to those observed in the Frankfurt case.

Histological studies by Alöis Alzheimer also revealed a degeneration of small cerebral arterioles; a process later known as «Alzheimer’s sclerosis».

Alöis Alzheimer was born in Markbreit, Bavaria, on July 14, 1864, and died 51 years later, on 19 December 1915, in Breslau, Prussia (modern day Wroclaw, Poland), during The Great War. He studied at several universities; Aschaffenburg, Tübingen, Berlin and Würzburg. His doctoral thesis focused on the wax-secreting glands of the ear. His doctoral work was supervised by Albert von Kölliker (1817-1905), Swiss histologist and physiologist.

From 1888, having been a disciple of his friend Franz Nissl (remember the «Nissl corpuscles»), Alzheimer become interested in psychiatry. Both Alzheimer and Nissl made histological comparisons of normal and pathological cerebral cortex. Alzheimer’s studies were compiled in his six-volume «Histology and Histopathology of the Cerebral Cortex», published between 1906 and 1918; the last few volumes published posthumously.

Franz Nissl focussed his studies on the evolution of the neuron after its separation from its axon, while Alzheimer tried to relate his histological findings to a clinical neuro-degenerative process.

In 1895 Nissl was the leading figure in psychiatry in Germany. Emil Kraepeling later took over the position, and would become known as the «Linnaeum of Psychiatry.» Kraepiling’s text served as a model for the famous DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) – published five times and reprinted on numerous occasions. When Kraepeling stopped running the Irrenanstalt (mental asylum) in Munich, Alöis Alzheimer took over the job. So, from 1903, Alzheimer began his studies on the differential diagnosis of «progressive paralysis». Irrenanstalt became a meeting place for the most important psychiatrists of the day: Ugo Cerletti (1877-1963), Hans Gerhardt Creutzfeldt (1885-1964), Alfons Maria Jakob (1889-1931), Fritz H. Lewy (1885- 1950), and Gaetano Perusini (1879-1915), among others.

At this clinic in Munich, Alzheimer described the signs and symptoms of the patronymic disease. He also carried out microscopic research into other diseases. For example, he described various histological issues concerning athero-sclerotic disease, neuronal loss in «agitating paralysis» – later known as Parkinson’s disease – Huntington’s chorea, epilepsy, and advanced stages of syphilis. Let us not forget that most of the beds at psychiatric hospitals at that time were occupied by syphilis patients at advanced stages of the illness, along with patients suffering severe forms of epilepsy.

In 1910, four years after Alzheimer’s first report on August D., Gaetano Perusini published reports on four other clinical cases, emphasizing the difference between «pre-senile dementia» and other types of senility regarded as «physiological» at that time. After some discussion, «pre-senile dementia» was considered a new nosological entity. Emil Kraepeling proposed that it be called «Alzheimer’s disease», while Italian psychiatrists claimed that it should be called «Alzheimer and Perusini disease», although the eponymous “Alzheimer’s disease” eventually won out.

On July 16, 1912, Kaiser Wilhelm II of Prussia appointed Alzheimer as Professor of Psychiatry at the University of Breslau (now Wroclaw, Poland), but he would never take possession of the post. On the way to Breslau, he contracted a serious illness leading to an endocarditis, of which he died on December 19, 1915, while Europe was tearing itself apart.

Alzheimer’s disease accounts for 60% to 80% of all dementias. Loss of memory, especially the short-term memory is the first and most notable symptom of the disease, but there are more subtle symptoms, such as anosmia.

Other causes of dementia, in addition to Alzheimer’s disease, are the after effects of a stroke, Parkinson’s disease, Huntington’s disease, and several encephalopathies (the most common of which is known as «Creutzfeldt-Jakob disease»).

One of the problems Alzheimer patients have to face is a loss of orientation, even in familiar environments. Experiments on rodents have revealed how our spatial orientation system works. It consists of two types of neurons, known as «positioning cells» and «network cells», located in a region close to the hippocampus, an essential cerebral structure in the shape of a sea horse. The discovery of these cell lines was acknowledged with the Nobel Prize for Physiology and Medicine in 2014 awarded to John O’Keefe, an Anglo-American, for the discovery of the «positioning cells” ex aequo with the Norwegian married couple May-Britt and Edvard Moser in recognition of their work on «network cells», located in the entorhinal region, which is a kind of halt in the transit of information between the hippocampus and the cerebral cortex. These cells register what is seen, and what is unseen, helping us to develop a kind of three-dimensional construction of the world around us. All patients with Alzheimer’s have damaged enthorhinal cortex; the reason for the patients’ striking loss of special-temporal orientation.

Alzheimer’s dementia is not only a very serious medical problem – governments should tackle the consequences of an incurable disease that affects without distinction of sex, education, income and other parameters. It is a disease that inexorably saps memory, judgment, dignity and identity. Those affected ultimately depend on family and caregivers for all tasks, including the most intimate. Families suffer an emotional and financial burden that few can be fully assumed by socio-sanitary structures.

The likelihood of Alzheimer’s disease doubles annually after the age of 65. Beyond 80 years, half of the population suffer some degree of cognitive deterioration, estimating the dementia of Alzheimer’s in a percentage of 25 to 50%. The worldwide prevalence of Alzheimer’s disease is 0.5%, that is, more than 47 million people; about 12 million in the European Union. In Spain there are about million and a half Alzheimer’s patients.

One current goal is to control Alzheimer’s dementia by the year 2020. This is important not only from a medical point of view, but also an economic one. We must develop strategies to safeguard our collective future.

In the current situation, for each monetary unit invested in research into Alzheimer’s disease, society spends 3.5 monetary units in the care of this sick. Thus, investing in research is a bet for the future. The economic cost of not doing so is very high. A study in the United States concludes that the cost of caring for people with Alzheimer’s dementia is currently $ 172 trillion. Without substantial advances in treatment, the cost in 2020 will be $ 2 trillion, and 20 trillion in the year 2050.

The preventive treatment of the disease is logical. If the onset of dementia could be postponed five years, countless beds in assisted centres would be free.

Experience has shown that there are no objective strategies to prevent the onset of the disease. We all know close cases, and we know that there are no criteria to predict the risk of suffering, beyond the genetic tendency for early onset forms. Intellectual activity, regular physical exercise, and a projective social life do not protect against the risk of suffering this pathology. Cases are numerous among people of any social, economic or educational status.

Medications marketed a few decades ago seemed to slow down the progression of the disease when at its early stages. Their results have been very poor, medium and long term – no higher than those observed in the placebo groups. These lines of research have been almost completely abandoned. However, there are exceptions: a recent drug, LMTX, developed by the Canadian company TauRX Therapeutics has shown very poor results in a clinical trial. The mechanism of action of LMTX raised unexpected expectations. It seemed to undo the protein aggregates τ. An attempt to amortize the investment made has wanted to see some degree of improvement in a subgroup of patients. Based on these results the laboratory intends to carry out a larger clinical study that allows request the authorization to the US Food and Drug Administration.

The mechanism of action of LMTX is seen as promising by other laboratories. Eli Lilly, Biogen, Roche Ltd., maintains several lines of research. LMTX is a derivative of the methylene blue dye. This dye has been studied in a neuro-degenerative pathology known as «frontal-temporal dementia». As can be inferred from its denomination,  a degeneration of the frontal and temporal lobes, affecting the behaviour (associated to the frontal lobe) and of speaking (temporal lobe) occurs. The diagnosis of «frontal-temporal dementia» is very uncertain, often  confused with serious psychiatric illnesses and even Alzheimer’s dementia.

Until now Alzheimer’s disease is a dumping ground for experimental drugs, with very poor clinical results.

During the last decade, drugs authorized for the treatment of Alzheimer’s disease should demonstrate that they improve the memory and other «functional assessment scales». The US Food and Drug Administration decided to lower the requirements for the approval of new drugs against this disease. In this way The Food and Drug Administration hopes to encourage research. Taking into account the limited success of treatments when the neuro-degenerative process has already been established, the current trend is aimed at preventing its occurrence. However, how can avouch that a drug is really effective when it is given to people whose «only symptom» is a statistical risk of developing the disease?

There are two types of protein aggregates associated with Alzheimer’s disease: β-amyloid protein (with the barnacles’ hard appearance), and neuronal-fibrillar  protein τ plates. These protein aggregates end up destroying neurons. According to some experts, Alzheimer’s disease could spread between adjacent neurons as if it were an infectious disease – the «germ» being the protein τ. This leads to an intriguing question: do some neuro-degenerative diseases progress through the transmission of proteins between neurons?

When in the mid-1980s society came up with the urgency to seek strategies against AIDS, it took more than ten years of continuous research, with an investment of about ten trillion dollars, to develop drugs that would turn a fatal disease into a chronic pathology. It was necessary to raise the budget up to 1.4 trillion in order to achieve this. Let us not forget that the disease continues to be incurable. The US National Institutes of Health spend $ 3 trillion a year on research into new anti-retroviral drugs, while investment in the research into Alzheimer’s, with a number of patients five times greater than AIDS, has a budget of $ 469 million.

There are doubts as to whether deepening the understanding of the biochemical mechanisms that underlie the disease will help to develop new drugs. Perhaps success will have to come from a mixture of basic research and empirical experimentation. This has happened on numerous occasions during the development of pharmacology. There is a certain disappointment among the experts when we observe that this approach is directed more towards the prevention of the emergence of the disease, or to slow down its progression, than towards clinical cure. This is logical, since, so far, no neuro-degenerative disease has been cured by pharmacological treatment alone. On the other hand, the cerebral blood cell barrier, which so effectively isolates our nerve tissue from the rest of the body, also blocks access to potential effective medications.

While some ambitious projects with a fixed deadline have been able to rise to the occasion (landing on the moon by 1969 as set by President J.F. Kennedy), others, mainly related to health, have failed. Such was the case of the project «War on Cancer», during the presidency of Richard Nixon. It remains to be seen what will be the outcome of the strategic plan against Alzheimer’s disease by 2020. The US Congress has allocated an annual budget of $ 2 trillion for this purpose. It is very likely that Alzheimer’s disease cannot be managed in such a short time, but substantial progress may be achieved.

Pharmaceutical science must be relied upon to relegate dementia to the list of other once intractable diseases, such as typhoid fever, polio, and many childhood cancers, to mention well-known examples. It is a priority task, before the «baby-boom» society reach the age of risk for suffering Alzheimer’s disease. The aging of the population in developed countries translates into triumph or tragedy. This will depend on our ability to curb this disease before it causes a social bankruptcy.

Zaragoza. December 2016

López-Tricas JM MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)