Author: tricastriszar

VARICELA. CONCEPTOS BÁSICOS

La varicela es una infección aguda causada por el virus varicela zóster (abreviadamente ZVZ). La infección recurrente se denomina herpes zóster.

Hasta el siglo XIX la varicela y la viruela se consideraban la misma enfermedad. Steiner demostró en el año 1875 que la varicela es una enfermedad infecciosa: la inoculación a personas sanas del fluido de las vesículas de un enfermo transmitía la enfermedad. [La viruela es una enfermedad erradicada desde la década de 1970, conservándose algunas cepas en unos pocos laboratorios de alta seguridad].

En el año 1888 experimentos realizados por von Bokay demostraron la relación entre la varicela y el herpes zóster.

Muchos años después, en 1954, Thomas Weller aisló un mismo tipo de virus, tanto de las vesículas de pacientes con varicela como de ampollas de pacientes con herpes zóster. No había dudas: se trataba de dos manifestaciones clínicas del mismo proceso infeccioso.

La primera infección por el virus ZVZ da lugar a varicela. Tras la resolución del proceso infeccioso, el virus no se elimina, sino que se acantona en estado latente en los ganglios del sistema nervioso sensorial. La reactivación del virus, muchos años después, da lugar a un cuadro patológico denominado herpes-zóster, o simplemente herpes. En cualquier caso se trata del mismo virus.

[Los ganglios nerviosos constituyen grupos neuronales ubicados fuera del Sistema Nervioso Central. Éstos pueden ser: ganglios raquídeos (a ambos lados de la médula espinal), ganglios craneanos (adjuntos al encéfalo), y ganglios neurovegetativos (sitos al lado o en el interior de las vísceras].

A comienzos de la década de 1970 se desarrolló en Japón la primera vacuna contra la varicela usando como antígenos virus con virulencia atenuada. La Food and Drug Administration (FDA) norteamericana autorizó esta vacuna (Varivax®) en el año 1995;  y otra vacuna para reducir el riesgo de herpes zóster (Shingrix®) se aprobó en mayo de 2006, comercializada por GlaxoSmithKline Pharma, e indicada en personas de 60 o más años, sobre todo porque la protección contra el herpes-zóster se disipa con el tiempo.

El virus varicela zóster es un ADN-virus perteneciente al grupo de los herpes-virus.

El virus de la varicela penetra en el organismo a través del tracto respiratorio y la conjuntiva. La replicación viral se produce en los ganglios linfáticos de la nasofaringe. Tras la infección se produce viremia a los 4 a 6 días, difundiendo desde la sangre a todos los órganos, con especial afinidad por el hígado, bazo y ganglios de los nervios sensoriales.

Tras su replicación en las vísceras se produce una segunda viremia, seguida de una infección de la piel. El virus se puede cultivar en células mononucleares del paciente desde 5 días antes y hasta 1 o 2 días después de la aparición de la dermatitis (ver epígrafe siguiente).

El período de incubación es de 14 a 16 días (rango: 10 a 21 días) tras la exposición al virus de la varicela o herpes zóster. El pródromo incluye fiebre, malestar; y, 1 o 2 días después, eritema, sobre todo en adultos. En cambio el eritema es el primer signo clínico en niños.

PATOGNOMONIA EN PERSONAS NO VACUNADAS

Se presenta eritema pruriginoso que progresa rápidamente a máculas y pápulas (eritema maculopapular). El eritema aparece primero sobre el rostro, sigue por el tórax, espalda, extendiéndose al resto del cuerpo. Las lesiones son predominantes en tórax y espalda.

La enfermedad no es grave, excepto en pacientes con compromiso inmunológico. La infección otorga inmunidad de por vida. En pacientes con déficits inmunológicos se puede producir una reinfección por el virus de la varicela. Esta segunda reinfección no se denomina varicela, sino herpes zóster ya que su clínica es distinta (ver fotografía adjunta de paciente con herpes zóster).

PATOGENIA EN PERSONAS VACUNADAS

La infección por el serotipo salvaje del virus varicela zóster en personas vacunadas ocurre 42 días después de la vacunación. El proceso es leve, con febrícula y pocas lesiones dérmicas (<50). El eritema no es vesicular. Sin embargo, entre el 25% y el 30% de las personas vacunadas sufren una infección con las mismas características que las no vacunadas.

El diagnóstico clínico es difícil, precisándose confirmación de laboratorio.

COMPLICACIONES DE LA VARICELA

Las más habituales son de dos tipos:

• Celulitis (infecciones de piel y tejidos blandos)
• Neumonía (solo en adultos)

Otras complicaciones graves, muy infrecuentes, incluyen ataxia cerebelar, encefalitis, hemorragias, septicemia tóxica, shock séptico, fascitis necrotizante, osteomielitis, neumonía (viral o bacteriana), y artritis séptica.

CONTAGIO DE LA VARICELA

La varicela es muy contagiosa, bien por inhalación de las secreciones expelidas por un enfermo, bien por contacto con sus lesiones vesiculares. El paciente es contagioso desde 1 o 2 días antes de que debute el eritema hasta que las vesículas han formado costra (de 10 a 21 días tras el inicio de la infección). Se considera que el 90% de las personas no vacunadas que contacten con un enfermo de varicela contraerán la infección.

La varicela es menos contagiosa que el sarampión, pero más que la parotiditis y la rubéola.

RIESGOS DE LA VARICELA EN EMBARAZADAS

Las embarazadas que se contagian con el virus de la varicela pueden desarrollar una neumonía potencialmente mortal. El riesgo de neumonía y la probabilidad de graves complicaciones parece ser mayor durante el tercer trimestre del embarazo, si bien no hay consenso en este aspecto.

Si la gestante contrae varicela durante el primer o segundo trimestre de su embarazo, el riesgo de que el recién nacido sufra el «Síndrome de varicela congénita» es relativamente bajo (0,4% a 2%). El recién nacido puede tener bajo peso y deformidades en cerebro, ojos y miembros.

Si la gestante desarrolla dermatitis por varicela desde 5 días antes a 2 días después del parto, el recién nacido tiene un riesgo importante (aproximadamente 30%) de sufrir varicela neonatal. Este porcentaje se reduce hasta el 7% si se actúa con determinación, administrando gammaglobulinas anti-varicela.

Está contraindicada de modo absoluto la administración de la vacuna contra la varicela en mujeres embarazadas (Guidelines for Vaccinating Pregnant Women: Varicella). Consultar también la página web Chickenpox and Pregnancy.

A pesar de disponer de una vacuna efectiva (dos dosis ofrecen una protección >  90%), todavía se siguen produciendo casos de varicela. En Estados Unidos la incidencia de varicela es de unos 4 millones de infecciones, de las que 10.600 precisan ingreso hospitalario, con una mortandad de 100 a 150 personas cada año.

La vacunación generalizada no solo es útil para la protección individual, sino también para disminuir la prevalencia de la infección. Es importante por cuánto hay personas que por sus especiales circunstancias (inmunodeprimidos, embarazadas) no pueden ser vacunadas, y deben beneficiarse de la protección derivada de la baja prevalencia del virus en la comunidad derivada de la vacunación masiva.

Zaragoza, a 16 de noviembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Por primera vez la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana ha aprobado una píldora digital, una medicación que incluye un sensor que informa al prescriptor acerca de la toma del medicamento por el paciente (si lo ha tomado y cuándo).

Representa un trascendente avance para solventar el problema de la adherencia terapéutica, causa de fracasos con algunos importantes y costosos fármacos.

Según los expertos, el incumplimiento terapéutico (pobre adherencia terapéutica como se dice ahora) tiene un coste elevadísimo, que algunos estiman en más de 100 billones de dólares anuales ⁽¹⁾, debido a los ingresos hospitalarios y los tratamientos adicionales requeridos.

Un aspecto muy importante del incumplimiento terapéutico son los olvidos, sobre todo por personas añosas que, además suelen tener complejas prescripciones farmacológicas.

Para la primera píldora digital se ha elegido el antipsicótico Abilify® (Aripiprazol^[2]), aprobado como antipsicótico en el año 2002. El paciente firma un consentimiento para que la información suministrada pueda ser recibida por su médico prescriptor y hasta otras cuatro personas, generalmente familiares. Todas estas personas reciben un registro electrónico de la toma del medicamento por el paciente. Naturalmente la información está supeditada a la legislación sobre privacidad.

El asunto ha generado controversia. Peter Kramer, psiquiatra y autor del libro divulgativo «Listening to Prozac» que tanto contribuyó a popularizar una nueva clase de medicamentos antidepresivos hasta convertirlos en verdaderos blockbusters, se ha mostrado crítico con este avance tecnológico, afirmando que es como «empaquetar la medicación con un chismoso». Dicho de otra manera, esta práctica puede ser coercitiva y contravenir los derechos individuales.

Otras compañías farmacéuticas afanadas en la medicación digitalizada se dirigen a desarrollar herramientas informáticas que monitoricen si el paciente se ha situado la pastilla en la lengua; y si la ha tragado.

No todas las tecnologías precisarán autorización expresa por los Organismos Reguladores. Algunas ya se están usando o ensayando en pacientes con cardiopatías, ictus, tratamientos antirretrovirales y diabetes.

Dado que la digitalización de la adherencia terapéutica requiere un esfuerzo adicional, como llevar un adhesivo o usar una app de un teléfono inteligente, tal vez esta tecnología sea más útil en pacientes ancianos poli-medicados u otros con tratamientos complejos como tuberculosis ⁽³⁾ que han de tomarse durante varios meses o años, y cuya eficacia es muy dependiente del correcto cumplimiento de la prescripción.

Otra aplicación de esta tecnología es el control de pacientes con tratamiento opiáceo y el de participantes en ensayos clínicos.

Las compañías aseguradoras podrían incentivar el uso de estos medicamentos digitalizados realizando descuentos en el copago. Pero nuevamente se entra en la polémica acerca de si este proceder se puede considerar coercitivo.

Y otra utilidad sería la posibilidad de permitir que pacientes psiquiátricos dejen de estar institucionalizados y puedan conducirse en un régimen ambulatorio.

De hecho, el primer medicamento digitalizado aprobado por la Food and Drug Administration ha sido Abilify® (Aripiprazol), prescrito para pacientes esquizofrénicos ⁽⁴⁾, con enfermedad bipolar ⁽⁵⁾, y, en asociación con antidepresivos, en la enfermedad depresiva ⁽⁶⁾.

El incumplimiento terapéutico es muy común en pacientes psiquiátricos, con graves consecuencias, no solo para el enfermo, sino para la comunidad. En este sentido, los fármacos antipsicóticos digitalizados pueden ser de gran ayuda. Muchos pacientes esquizofrénicos dejan de tomar regularmente la medicación por sus efectos adversos o por paranoias (creen que el médico trata de envenenarles).

El sistema digital tiene la posibilidad de monitorizar la conducta de los pacientes y enviar señales de advertencia a sus médicos.

La versión digitalizada de Abilify® aprobada por la Food and Drug Administration se denomina Abilify MyCite®, y es resultado de una colaboración entre el fabricante del antipsicótico, la compañía farmacéutica japonesa Otsuka Pharmaceuticals y la empresa californiana Proteus Digital Health.

El sensor, conteniendo cobre, magnesio y silicio (ingredientes seguros hallados en muchos alimentos), genera señales eléctricas cuando el comprimido se disgrega por efecto de los fluidos del estómago.

Transcurridos varios minutos la señal es detectada por un parche tipo band-aid situado en la parte izquierda del tórax del paciente. Los parches se deben sustituir cada 7 días.

El parche envía la información (fecha y hora de la toma del fármaco y nivel de actividad del paciente), vía Bluetooth, a una app de un teléfono inteligente. La app permite que el paciente añada información complementaria sobre su estado anímico y otros aspectos vitales, tanto al médico como a varias personas (máximo cuatro) que se responsabilicen de su cuidado.

Otsuka Pharmaceuticals no ha determinado el precio de Abilify MyCite®. Su comercialización restringida se prevé para el próximo año. El precio estará en función del éxito del dispositivo durante esta primera etapa de comercialización limitada.

Algunos psiquiatras proponen comenzar la prescripción de este medicamento digitalizado en pacientes que sufren un primer brote psicótico, dado que son más propensos a interrumpir la toma de la medicación cuando perciben una mejoría de sus síntomas.

Por el momento la autorización de Abilify MyCite® tiene como indicación rastrear la toma del medicamento, no lograr mayor adherencia terapéutica. No obstante, el objetivo último de este avance tecnológico es reducir el número de reingresos hospitalarios y mejorar la vida personal y social de los enfermos.

La patente de Abilify® ha vencido recientemente. Así pues, distintos laboratorios pueden comercializar versiones genéricas de Aripiprazol. Sin embargo, Otsuka Pharmaceuticals mantiene la exclusividad de venta de la versión digitalizada (Abilify MyCite®).

Proteus Digital Health desarrolló el sensor comercial que ya le ha reportado 400 millones de dólares tras la cesión de uso a empresas como Novartis AG., y Medtronic.

Hasta ahora, el sensor no estaba embebido en los comprimidos. Las farmacias podían estar comisionadas para introducirlo en una cápsula junto con la medicación re-envasada y dispensada.

El año 2016 el sensor comenzó a usarse en el ámbito de los ensayos clínicos.

En las farmacias se comenzó a usar añadiéndolo a medicamentos destinados a escenarios clínicos como la hepatitis o la hipertensión. Algunos estudios han mostrado que mejora la adherencia terapéutica en pacientes con hipertensión no-controlada⁽⁷⁾.

AidCure ha registrado un sistema de reconocimiento visual basado en teléfonos inteligentes en los que los pacientes documentan tomar medicamentos. Este sistema se ha aplicado con éxito en pacientes en tratamiento por su tuberculosis. Las pruebas se han realizado en Los Ángeles, California; y ahora (2017) se van a iniciar en Chicago, Illinois.

Una compañía de Florida, EtectRx, fabrica otro sensor que se ingiere, el ID-Cap®. Se ha ensayado con opiáceos, antirretrovirales y otros fármacos. ID-Cap® está fabricado con magnesio y cloruro de plata. Se encapsula junto con comprimidos y no requiere un parche externo. Envía señales de radio que son captadas por una antena próxima. La compañía planea solicitar su aprobación por la Food and Drug Administration el próximo año, 2018.

La señal de radio del dispositivo ID-Cap® es detectada por un lector que se lleva colgado al cuello. Sin embargo, pronto el lector se integrará en el reloj o en la carcasa del teléfono móvil.

En una sociedad tan individualista como la norteamericana este tipo de tecnologías plantean muchas consideraciones éticas. Otsuka Pharmaceuticals ha contratado varios expertos en bioética para abordar este tipo de cuestiones.

Bibliografía:

1. The Human Data Science Company. In: https://www.iqvia.com/de-de/locations/germany. Consult: November, 2017.
2. Pae C.U. A review of the safety and tolerability of aripiprazole. Expert Opin Drug Safety 2009; 8: 373-86.
3. López-Tricas J.M. El esquivo bacilo de Koch. In: http://www.info-farmacia.com/historia/el-esquivo-bacilo-de-koch. (info-farmacia.com).Consult: November, 2017.
4. Croxtall J.D. Aripiprazole: a review of its use in the management of schizophrenia in adults. CNS Drugs 2012; 26: 155-83.
5. Dhillon S. Aripiprazole: a review of its use in the management of mania in adults with bipolar I disorder. Drugs 2012; 72: 133-62.
6. Pae C.U., et al. Aripiprazole as adjunctive therapy for patients with major depressive disorder: overview and implications of clinical trial data. CNS Drugs 2011; 25: 109-27.
7. Proteus Digital Health Presents Interim Results at ACC from a Randomized Controlled Clinical Study of Proteus Discover. In: http://www.businesswire.com/news/home/20160404005086/en/Proteus-Digital-Health-Presents-Interim-Results-ACC. Consult: November, 2017.

Zaragoza, 14 de noviembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

La rubéola es una enfermedad viral con riesgo de complicaciones muy graves, incluso mortales. Todavía se le denomina «sarampión alemán», debido a su descripción durante el siglo XVIII por diversos médicos germanos.

Se manifiesta mediante un eritema macular con pápulas, linfadenitis y fiebre moderadamente elevada. [Linfadenitis es la inflamación dolorosa de los ganglios linfáticos, que se tornan blandos al tacto]. El eritema macular con pápulas aparece en primer lugar en el rostro, generalizándose a todo el cuerpo en poco más de 24 horas, persistiendo un promedio 3 días. El eritema se presenta en un 50% a 80% de todos los enfermos. La linfadenitis antecede al eritema maculopapular. Los ganglios linfáticos afectados en primer lugar son los de los pabellones auditivos (orejas) y los suboccipitales. La linfadenitis se puede restringir  estos ganglios linfáticos, o bien generalizarse, persistiendo durante 5 a 8 días.

El virus de la rubéola (con aspecto de icosaedro) pertenece al género Rubivirus; y éste a la familia Togaviridae. [Togaviridae deriva de la apariencia de estar rodeados por una capa – toga en latín se puede traducir por capa].

No obstante, entre un 25% y un 50% de los contagiados con rubéola no desarrollan sintomatología alguna.

El diagnóstico clínico es difícil, porque semeja al de otras muchas enfermedades en las que la erupción cutánea es un signo característico.

Antes de que se dispusiera de una vacuna en el año 1969, la rubéola era una enfermedad común en niños. Los brotes epidémicos se producían cada 6 a 9 años, con mayor prevalencia durante la primavera.

La rubéola se declaró eliminada en Estados Unidos (criterio de erradicación: 12 meses sin ningún caso de transmisión) en el año 2004. Sin embargo, continúa siendo común en muchos países del mundo.

La incidencia de rubéola se ha reducido un 99% desde la era pre-vacunación. No obstante, se estima que cada año siguen naciendo en todo el mundo alrededor de 100.000 niños con el «Síndrome de rubéola congénita».

COMPLICACIONES DE LA INFECCIÓN

Artralgia o artritis ocurren en más del 70% de las mujeres adultas con rubéola.

Otras complicaciones más infrecuentes son la púrpura trombocitopenia (disminución del recuento de plaquetas) y la encefalitis (inflamación del cerebro).

Los principales riesgos de la infección por rubéola derivan del contagio de embarazadas. Los riesgos de la infección por rubéola en el primer trimestre del embarazo incluyen: abortos, nacimientos de niños con bajo peso; y el denominado «Síndrome de rubéola congénito», con un importante peaje de discapacidad para el recién nacido: sordera, cataratas, cardiopatías, retraso intelectual, autismo, hepatomegalia y esplenomegalia, bajo peso al nacer, dermatitis neonatal; y, menos frecuentemente, glaucoma, daño cerebral, alteraciones tiroideas, e inflamación del parénquima pulmonar.

Es, pues, fundamental asegurarse que todas las mujeres en edad de procrear hayan sido vacunadas con la vacuna «triple vírica», que incluye protección contra el virus de la rubéola, además del sarampión, la parotiditis (paperas) y la varicela.

TRANSMISIÓN DE LA RUBÉOLA

El contagio se produce por contacto directo con secreciones nasofaríngeas de un enfermo. Hasta donde se conoce, los humanos son los únicos hospedadores del virus de la rubéola.

El período medio de incubación de la rubéola es 17 días, con un rango de 12 a 23 días. El mayor riesgo de contagio se da durante la fase eruptiva, si bien el contagio se puede producir desde 7 días antes de que aparezca el eritema macular con pápulas hasta 7 días después de su resolución.

La vacunación en niños frente a la rubéola se lleva a cabo mediante la vacuna «triple vírica» (sarampión, parotiditis y rubéola) que se administra en dos dosis, la primera alrededor del primer año de vida, y la segunda (dosis de refuerzo) a los 4 a 6 años. [La segunda dosis de la denominada «triple vírica» incluye también protección contra la varicela]. Excepcionalmente, la segunda dosis de la vacuna «triple vírica» (dosis «de refuerzo» que incluye también protección contra la varicela) se puede inyectar a los 28 días de la dosis inicial. [Consultar calendario de vacunación]. No existe una vacuna individualizada contra la rubéola.

La vacuna «triple vírica» ofrece una protección del 97% frente al virus de la rubéola.

Una dosis de la vacuna «triple vírica» se debe administrar a todos los adultos nacidos antes de 1957.

Algunas personas no deberían ser vacunadas con la «triple vírica». Consultar: who should NOT get vaccinated with MMR vaccine.

Todos aquellos que contraigan rubéola deberían permanecer en condiciones de aislamiento clínico hasta 7 días después de la resolución del eritema macular con pápulas (eritema maculopapular).

Todas las mujeres que no certifiquen haber recibido la vacuna «triple vírica» (dos dosis) deberían revacunarse. La posibilidad de que el virus que infecta a la madre pase al feto a través de la placenta es superior al 90%. Si esto sucede, es casi inevitable la aparición del «Síndrome de rubéola congénita».

Hay que hacer hincapié en la peligrosidad de contraer rubéola durante el embarazo, sobre todo en el primer trimestre, cuando muchas veces no se tiene conciencia de hallarse encinta.

Cuando la rubéola afecta a niños, el proceso infeccioso es leve: eritema, fiebre moderada (raramente supera los 39º), náusea y conjuntivitis. El eritema se inicia en el rostro y cuello, progresando en sentido descendente, persistiendo entre 1 y 3 días, desvaneciéndose a partir del 3^er día. El signo clínico patognomónico es la inflamación de los ganglios linfáticos del cuello y alrededor de las orejas.

Cuando la rubéola afecta a los adultos, sobre todo mujeres, puede desarrollarse un cuadro artrítico (artralgias) que persisten de 3 a 10 días.

Los síntomas de la rubéola debutan a las 2 a 3 semanas del contagio. El período contagioso es del 1º al 5º día tras la aparición del eritema.

El principal riesgo de la infección por rubéola es el «Síndrome congénito neonatal», cuando una embarazada (no vacunada) contrae la infección, con riesgo especial durante el primer trimestre de gestación. Las consecuencias del «Síndrome congénito neonatal» varían desde el riesgo de aborto, al nacimiento de un niño con problemas varios, desde autismo, diabetes mellitus, disfunción tiroidea y otros (hepatomegalia, esplenomegalia, glaucoma, retraso mental, etc.). Antes de la introducción de la vacuna contra la rubéola se estima que el 4‰ de todos los niños nacidos vivos sufría el «Síndrome congénito neonatal».

La protección frente a la infección por rubéola lograda mediante la vacunación se estima en el 95%, similar a la inmunidad natural (la conseguida tras padecer la infección).

La vacuna contra la rubéola está formulada con cepas vivas atenuadas del ARN-virus de la rubéola. No existe una vacuna anti-rubéola mono-componente. Forma parte de la MMR (Measles, Mumps, Rubella), más conocida por «triple vírica»; o la MMRV (Measles, Mumps, Rubella, Varicella), una versión ampliada de la «triple vírica». Esta última es la que se administra en España en la 2ª dosis (dosis «de refuerzo») a los 4 años de edad.

Durante las campañas masivas de vacunación en Sudamérica (más de 250 millones de dosis administradas) no se han observado efectos adversos significativos.

En diciembre de 2016, 152 de los 193 países del mundo vacunaban regularmente a su población. Esto se ha traducido en una drástica disminución de la prevalencia de la infección: desde 670.894 casos en el año 2000 (datos de 102 países) a 22.361 casos en el año 2016.

La incidencia del «Síndrome congénito neonatal» está relacionada con el índice de vacunación. En la actualidad, el mayor número de casos se presentan en África y Sudeste de Asia, donde los programas de vacunación no se llevan a cabo con regularidad.

La Organización Mundial de la Salud lleva a cabo campañas en diversas regiones del mundo para reducir la incidencia del «Síndrome congénito neonatal», el principal problema asociado con la infección por el virus de la rubéola.

Zaragoza, a 13 de noviembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Las primeras referencias escritas de la que parece esta enfermedad aparecen en la literatura persa del siglo IX AD.

Francis Home, médico escocés, demostró en el año 1757 que el sarampión estaba causado por un «agente» infeccioso que se hallaba presente en la sangre de los pacientes.

A partir del año 1912 el sarampión se consideró enfermedad de declaración obligatoria en Estados Unidos. Los primeros registros daban cuenta de unos 6.000 casos anuales, una cifra a todas luces muy inferior a la real.

Antes del año 1963 (cuando se dispuso la primera vacuna) casi todos los niños se contagiaban con el virus del sarampión alrededor de los 15 años de edad. El número de infectados en Estados Unidos cada año era de entre 3 y 4 millones, de los que aproximadamente 48.000 precisaban hospitalización. La mortandad anual oscilaba entre 400 y 500; y alrededor de 4.000 desarrollaban encefalitis (inflamación del cerebro).

En el año 1954 John F. Enders y Thomas C. Peebles recogieron muestras de sangre de varios estudiantes enfermos durante una epidemia en Boston, Massachusetts (Estados Unidos). Una de las muestras obtenidas procedía de la sangre de un muchacho de 13 años, David Edmonston.

En el año 1963, el grupo de trabajo de John Enders desarrolló una vacuna utilizando como antígeno la muestra de sangre de David Edmonston. Así surgió la famosa «cepa Edmonston-B» del sarampión.

En el año 1968 comenzó  a utilizarse una vacuna mejorada e incluso más débil, desarrollada por Maurice Hilleman. Esta vacuna elaborada con «cepas Edmonston-Enders» fue la única vacuna contra el sarampión en Estados Unidos. La vacuna se combinó (a partir de 1971) con la de la parotiditis (desarrollada por Maurice Hilleman a partir de cepas aisladas en la garganta de su hija, a la sazón 5 años, Jeryl Lynn, que da nombre a la cepa). Y, a partir de 1979, se asociaron las cepas contra la rubéola, formulándose la famosa «triple vírica» (sarampión, parotiditis, rubéola).

El sarampión es una enfermedad prevenible mediante vacunación, muy contagiosa, causada por un ARN-virus, de la familia Paramyxoviridae, género Morbillivirus. El hombre es el único hospedador conocido.

El contagio se produce vía aérea a través de las secreciones de enfermos. Con mucha menos frecuencia los fómites actúan como vectores de transmisión. Es una de las enfermedades más contagiosas; y así mismo, una de las dermatitis febriles infantiles más mortíferas.

Los síntomas del sarampión debutan al cabo de entre 7 y 14 días del contagio, presentándose fiebre muy elevada, tos, coriza y conjuntivitis con gran secreción lagrimal.

Otros dos signos patognomónicos son: las «manchas de Koplik» y el «eritema maculopapular».

Fotografía del paladar de un niño en el tercer día de una infección por sarampión. Se evidencian las «manchas de Koplik», un signo patognomónico de la enfermedad.

Tres a cinco días después de los primeros síntomas, se desarrolla una «erupción maculopapular», inicialmente en cara y cuero cabelludo que se extiende a continuación hacia el cuello, tronco, brazos, piernas y pies. A veces la erupción se extiende formando con continuo con pequeñas protuberancias.

La fiebre corre pareja a la erupción, pudiendo ser muy elevada (40º o más).

Normalmente el proceso vírico se resuelve espontáneamente: la fiebre disminuye y la erupción se desvanece.

Los pacientes son contagiosos desde 4 días antes hasta 4 días después de la aparición de la erupción.

Las complicaciones de la parotiditis incluyen otitis media, bronconeumonía, laringotraqueobronquitis y diarrea.

Eventualmente la infección puede requerir hospitalización, incluso en niños sanos.

En un 1‰ de los casos se presenta encefalitis con secuelas cerebrales permanentes.

La mortandad se estima en el 1‰, debida sobre todo a complicaciones respiratorias y neurológicas.

La «panencefalitis esclerosante subaguda» es una degeneración del sistema nervioso central que se caracteriza por deterioro intelectual, alteración de la conducta y convulsiones. Es muy infrecuente, debutando a los 7 a 10 años de la infección por el virus de la parotiditis. Dado el prolongado período de latencia es muy difícil asociarlo con la causa desencadenante.

No existe tratamiento específico para el sarampión, más allá de los antitérmicos para disminuir la fiebre y antibióticos para prevenir la sobreinfección bacteriana.

Los niños hospitalizados por sarampión precisan dos dosis de vitamina A (la primera el día del ingreso, y la segunda al día siguiente).

En muchos ámbitos, la seguridad que ofrecen las vacunas ha relajado las normas básicas de higiene (toser sobre un tejido desechable, llevar mascarilla cuando se asiste a clase, no compartir utensilios o ropa, etc.).

Diversos factores, previsibles unos (relajación de los programas de vacunación, descuido en las normas básicas de higiene), ignorados otros, están contribuyendo a un incremento de los casos de sarampión, incluso entre personas que recibieron a la edad correcta las dos dosis de la vacuna «triple vírica».

Tal vez sea el inicio de un problema al que habremos de enfrentarnos los próximos años: la disminución de la protección de las vacunas en determinadas personas al cabo de los años. No obstante, las erróneas creencias contrarias a la vacunación generalizada podría agravar el problema. Las vacunas son una extraordinaria estrategia de salud pública con enormes beneficios tanto en un plano individual como colectiso, contribuyendo de manera indubitada al progreso social.

Zaragoza, a 10 de noviembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

El virus de la parotiditis (paperas) pertenece al género Rubulavirus, familia Paramyxoviridae.

Se replica en el tracto respiratorio superior; y se transmite a través del contacto directo con secreciones o saliva a través de fómites (objetos inanimados contaminados por el virus y subsiguientemente manipulados).

El período contagioso transcurre desde 3 días antes de la aparición de los síntomas característicos (véase más adelante en este texto) hasta 9 días después de que debute el cuadro sintomático.

El período de incubación (tiempo transcurrido desde el contagio hasta que debuta la sintomatología) varía de 12 a 25 días (normalmente: 16 a 18 días).

Fotografía obtenida con microscopio electrónico: muestra un sinnúmero de partículas del virus de la parotiditis (imagen del año 1973).

El virus de la parotiditis tiene apariencia esférica, y está claveteado de glucoproteínas en la superficie externa. Las glucoproteínas pertenecen a dos clases: las denominadas F (de «fusión»); y las HN (de «Hemaglutinina – Neuraminidasa»).

La protección frente a la parotiditis se consigue con la vacuna «triple vírica» formulada con cepas de los virus de la parotiditis, sarampión y rubéola. La vacuna «triple vírica», también conocida por su acrónimo en inglés MMR (Mump, Measless, Rubella) fue desarrollada por Maurice Hilleman, y comenzó a usarse en el año 1967, incluyéndose en el calendario de vacunación de casi todos los países. Para su formulación utiliza las cepas aisladas de la hija de Maurice Hilleman, Jeryl Lynn, cuando contaba 5 años de edad. Se denominan por ello «cepas Jeryl Lynn».

La vacuna «triple vírica» se administra en dos dosis, la primera entre los 12 y los 15 meses de edad; y la dosis de refuerzo a los 4 años. [Las edades precisas varían mínimamente en cada calendario de vacunación]. Con la primera dosis se logra una protección del 78% (valor promedio); y con la 2ª dosis («de refuerzo») la protección aumenta hasta el 88% (valor promedio). Con varias generaciones vacunadas, la protección que ofrece la vacuna supera el 95%. La vacuna inicial contra la parotiditis se reformuló para incluir cepas contra el sarampión. Como tal (contra parotiditis y sarampión) se autorizó en 1971. En el año 1979 la cobertura de la vacuna se amplió añadiendo cepas de la rubéola, conociéndose desde entonces como «triple vírica» (parotiditis, sarampión y rubéola). La dosis de refuerzo contiene, además, la vacuna contra la varicela.

Bajo circunstancias especiales, la 2ª dosis de la vacuna triple vírica (más precisamente: «triple vírica» + varicela) se puede administrar 28 días después de la primera dosis.

La parotiditis da lugar a dolor, sensibilidad al tacto e inflamación de las glándulas parótidas (parotiditis) y salivares (parotitis), que se localizan en mandíbula y mejilla respectivamente. La inflamación aparece en al lado de cada oreja, extendiéndose hacia la parte inferior de la cara y el cuello, otorgando a la cara un aspecto que remeda a una pera (ver fotografía adjunta).

La inflamación alcanza un máximo al cabo de entre 1 y 3 días, desvaneciéndose durante la semana siguiente.

Conforme la tumefacción aumenta la línea de la mandíbula debajo de la oreja deja de ser visible. Las glándulas parótidas están tan inflamadas que la mandíbula deja de ser palpable. En 1 de cada 4 pacientes solo se inflaman las glándulas parótidas de un lado de la cara.

En alrededor del 10% de los pacientes se produce inflamación en otras glándulas salivares (submaxilares y sublinguales), situadas debajo del suelo de la boca.

El pródromo de la parotiditis puede durar varios días, con una sintomatología relativamente inespecífica: febrícula (3 o 4 días), mialgia, anorexia, malestar y cefalea. La parotiditis puede ser asintomática o manifestarse con todos sus síntomas.

Aunque muy infrecuentemente, en algunos cuadros gripales se puede observar parotitis (inflamación de las glándulas salivares).

Antes de la vacunación (antes de 1967) la infección por el virus de la parotiditis era muy común, no estando exenta de graves complicaciones, como sordera y encefalitis (inflamación del cerebro). No obstante, la mortalidad era muy baja.

Aunque con diferencias entre distintos países, tras la introducción de la vacuna, la incidencia de parotiditis disminuyó un 99%. No obstante continúan produciéndose algunos brotes esporádicos, generalmente en comunidades cerradas en las que los miembros mantienen estrechas relaciones (comunidades religiosas, escuelas, internados). Bajo estas condiciones, incluso las personas vacunadas pueden volver a contagiarse.

El 25 de octubre de 2017, el Advisory Committee on Immunization Practices de Estados Unidos recomendó que las personas vacunadas con la «triple vírica» (dos dosis) que se hallasen en contacto con personas no vacunadas o en escenarios de brotes esporádicos, recibieran una tercera dosis «de recuerdo», tanto para mejorar el grado de protección, como para prevenir complicaciones (sordera y encefalitis). Siendo estas complicaciones muy raras, son más frecuentes en adultos que en niños.

En vista de la aparición de casos entre personas vacunadas cuando niños, algunos epidemiólogos sugieren la administración de una tercera dosis. Así se ha expuesto el pasado mes de septiembre (2017) en la revista The New England Journal of Medicine.

Otra complicación inusual de la parotiditis es la orquitis (pérdida de tejido testicular y disminución consiguiente del recuento de espermatozoides).

En los brotes de parotiditis en Estados Unidos durante los años 2006, 2009 y 2010 la orquitis tuvo una incidencia que osciló del 3,3% al 10% de los adolescentes masculinos y varones adultos. En el 66% de los afectados, solo uno de los testículos se vio afectado. Sin embargo no fue causa de esterilidad, incluso en quienes sufrieron orquitis bilateral.

En las adolescentes femeninas y mujeres adultas que padecieron parotiditis durante los brotes referidos, los casos de mastitis y ooforitis (inflamación ovárica) fueron muy raros (≤1%).

Durante los brotes de 2006, 2009 y 2010, no se notificó ningún fallecimiento.

Zaragoza, a 9 de noviembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Fotografía microscópica mostrando la bacteria Yersinia pestis (causante de la peste) en el estómago de la pulga (vector de la infección)

La peste bubónica o «muerte negra» nos retrotrae al imaginario de tiempos pasados, sobre todo a las pandemias medievales que comprometían la supervivencia de grandes grupos de población. Contra lo que pueda parecer, la peste bubónica todavía pervive en la actualidad, si bien de modo marginal. Aun cuando hoy día existen tratamientos efectivos, la infección continúa siendo extremadamente grave.

La peste está causada por la bacteria Yersinia pestis.

[Yersinia pestis es un bacilo Gram negativo, anaerobio facultativo. Fue descrito por el microbiólogo franco-suizo, adscrito al Instituto Pasteur de París, Alexander Yersin, quien lo denominó Pasteurella pestis. En 1967 se creó el género Yersinia en su honor; y el bacilo cambió su nomenclatura a Yersinia pestis].

El hombre contrae la infección cuando sufre la picadura de una pulga que contiene en su sistema digestivo los bacilos infecciosos. Con la picadura de la pulga los bacilos contenidos en su saliva se depositan en la pequeña herida producida. Los roedores (sobre todo las ratas) actúan como vectores de las pulgas (ver dibujo que acompaña al texto) con su cargamento de bacterias patógenas.

Según el Center for Disease Control and Prevention norteamericano, con sede en Atlanta, Georgia, existen tres variantes de la peste en humanos: peste bubónica, peste septicémica y peste neumónica. Las tres comparten síntomas inespecíficos: fiebre, debilidad extrema y malestar. Cada tipo de peste tiene, además, su sintomatología característica.

La peste bubónica debuta con fiebre elevada, cefalea, malestar, debilidad e inflamación de nódulos linfáticos (bubones). La bacteria (Yersinia pestis) se multiplica en el interior de los nódulos linfáticos. Desde allí alcanza la sangre (peste septicémica), difundiéndose a casi cualquier tejido corporal. La peste bubónica se contagia tras la picadura de una pulga infectada.

La peste septicémica comienza de idéntica manera (fiebre, malestar y debilidad), pero enseguida se manifiesta con dolor abdominal, hemorragias en piel y otros órganos que pueden desencadenar hipotensión y colapso circulatorio. La peste septicémica suele derivar de una peste bubónica no tratada. Se contrae por la picadura de una pulga o por la manipulación de animales infectados. La proliferación de ganglios linfáticos invadidos por la bacteria (bubones), dan lugar un aspecto negruzco de la piel de los miembros (pies, piernas, manos y brazos) que le ha otorgado el nombre de «muerte negra». La peste septicémica es fulminante, causando la muerte en pocos días, sin que a veces de tiempo a que se manifiesten los bubones característicos. En muchas ocasiones el diagnóstico solo puede realizarse post-mortem (autopsias). Es la menos frecuente de las tres variantes de peste.

La peste neumónica tiene su sintomatología específica: disnea (insuficiencia respiratoria), dolor torácico, tos y hemoptisis (esputos sanguinolentos). Esta forma de peste (neumónica) se produce por contagio directo vía aérea o por afectación pulmonar de otros tipos de peste (bubónica y/o septicémica) La peste neumónica puede desencadenar el fracaso de la función respiratoria. Es la forma más contagiosa (transmisión directa entre humanos por vía aérea) responsable de las otrora temibles pandemias de peste.

La peste, en sus tres variantes (bubónica, septicémica y neumónica) tiene una mortandad muy elevada, entre un 50% y 60% de quienes se contagian y no reciben un pronto y adecuado tratamiento (estimaciones de la Organización Mundial de la Salud). El tratamiento antibiótico se fundamenta en dos antibióticos clásicos: Gentamicina y Doxiciclina. El éxito del tratamiento antibiótico depende en gran medida de su pronta instauración.

En la actualidad la incidencia de peste es residual, sobre todo si la comparamos con las terribles pandemias de antaño. Entre los años 1348 y 1351 Europa padeció una de las peores pandemias de peste. Los judíos fueron acusados de propagar la enfermedad por su costumbre de almacenar durante el invierno más grano que otros campesinos. Durante la Pascua judía (en primavera) sacaban el grano de sus almacenes para airearlo. Pero no solo se aireaba el grano, sino que se esparcían las ratas infestadas de pulgas portadoras del bacilo de la peste. Las epidemias de peste eran más frecuentes durante los meses cálidos. De hecho en España el santo al que se encomendaban las gentes contra la peste es San Roque, el 16 de agosto, en la época álgida de la canícula.

Durante la epidemia de peste de mediados del siglo XIV el Papa Clemente VI dictó una bula que exoneraba a los judíos de toda culpabilidad de la epidemia.

Para comprender la expansión hacia Occidente de la peste bubónica («Muerte Negra») hemos de retrotraernos a los tiempos de Möngke Khan, nieto del más célebre Genghis Khan, quien en 1252 envió sus ejércitos hacia el sur, hasta lo que hoy día es Burna (Birmania). Junto a sus tropas viajaba otro «ejército», éste de ratas. Cuando las tropas regresaron, las ratas con sus pulgas infectadas expandieron el bacilo entre las marmotas de Mongolia. La ruta de la seda sirvió de cauce para que los bacilos, las pulgas infectadas con bacilos y las ratas infestadas con las pulgas se expandieran hacia Occidente. Las caravanas que hacían la ruta de la seda llevaron la cohorte de ratas, pulgas y bacilos hasta los puertos del Mar Negro, sobre todo Kaffa, en la península de Crimea. Era el año 1346. Desde allí la expansión hacia Europa era inevitable: Venecia primero, Marsella después, la epidemia se extendió sin control.

Un siglo antes (siglo XIII) navegantes indios y egipcios acarrearon, sin saberlo, el virus desde la región de los Grandes Lagos centroafricanos hasta los puertos del Índico, desde donde la peste se expandió por Asia.

Se sabe que los habitantes de la región de Manchuria evitaron la peste bubónica («Muerte Negra») por la creencia que las marmotas transportaban el alma de los muertos. Se las podía matar pero no usar como alimento. Esta restricción religiosa les ofreció una cierta protección frente a las epidemias, junto con la dispersión de la población y la vida relativamente nómada. Todo cambió cuando los inmigrantes chinos integraron a las marmotas en su dieta.

Si bien la «Muerte Negra» europea del siglo XIV es la más conocida, por estudiada, hay otras que no debemos obviar.

Tal vez la primera suficientemente documentada fue la «Plaga de Justiniano I» alrededor del año 541 AD, con numerosos rebrotes durante los dos siglos posteriores.

La tercera gran pandemia comenzó en China en la década de 1860, alcanzando Hong Kong (entonces ya parte del Imperio Británico) en 1894. Durante los siguientes veinte años la peste se expandió por las grandes ciudades portuarias a lo largo de todo el planeta. Se estima que esta pandemia de peste (la última hasta ahora) causó alrededor de diez millones de muertos. No solo infectó a humanos sino a una ingente cantidad de ardillas en todo el mundo. Como siempre sucede tras una pandemia, se continuaron produciendo brotes más limitados en los años siguientes.

La fotografía está datada en New Orleans en algún momento entre 1914 y 1920. Campaña pública de erradicación de roedores. Los casos de peste bubónica eran frecuentes en la húmeda y calurosa Louisiana.

El último brote de peste en el ámbito urbano occidental se produjo en Los Ángeles, California, Estados Unidos durante el bienio 1924-1925.

Por suerte las temibles epidemias de peste pertenecen al pasado.

Durante la primera década del siglo XXI se produjeron (notificaron) 21.725 casos de peste bubónica (incluyendo las versiones septicémica y neumónica), con 1.612 fallecimientos (estimaciones de la American Society for Tropical Medicine and Hygiene).

En una mínima reseña del New York Times del 27 de mayo del año 1902 se mencionaba un brote de peste en Madagascar, la mayor de las islas Mascareñas, sitas en el océano Índico en el sureste de África. Curiosamente la noticia figura al lado de otra que ocupa la misma extensión tipográfica en la que se menciona que el escritor ruso Tolstoi sufre fiebre tifoidea.

La peste bubónica es endémica en Madagascar. En el año 2014 la infección causó la muerte a 40 personas.

Estados Unidos notificó durante la primera década del siglo actual (XXI) 57 casos de peste. Aun cuando por su incidencia se sitúa por detrás de países africanos con mayor número de casos, todavía ocupa el puesto undécimo en la prevalencia mundial de la enfermedad.

A lo largo de la década de 1990 la mayor incidencia de peste se produjo en la República Democrática del Congo (antiguo Zaïre), Congo (denominado Congo-Brazaville para evitar confusiones semánticas) y Madagascar; así como en Asia, comunidades remotas de Sudamérica; y, muy esporádicamente, en otras regiones del mundo.

La peste arribó al territorio continental de Estados Unidos alrededor de 1900 junto con las ratas que viajaban en barcos procedentes de Asia. Muy pronto las pulgas infectadas se expandieron desde los grandes puertos del Pacífico hacia otras áreas del interior del país. En este sentido, las ratas hicieron el viaje inverso a los conquistadores, de oeste a este hasta alcanzar las grandes metrópolis norteamericanas de la costa del Atlántico. Sin embargo, casi todos los esporádicos casos se siguen notificando en el lejano oeste norteamericano, desde New Mexico a Colorado, Arizona, California, Oregon y Nevada. Una vegetación con abundantes pinares y bosques de juníperos favorecen la proliferación de roedores y pulgas.

La actual epidemia de Madagascar ha causado la muerte, hasta ahora, de 124 personas. Los primeros casos se produjeron en agosto (2017) en las dos ciudades más populosas, Antananarivo (su capital) y Toamasina (principal puerto comercial del país). El número de casos confirmados de peste fue 1.192 personas. Este brote epidémico se inició en agosto, antes de lo habitual, y afectó más a áreas urbanas que a rurales, contraviniendo la tendencia usual. Por otra parte, dos de cada tres casos son de la variante neumónica.

El número de casos del brote de este año (2017) triplica el de otros años (datos del National Office for Risk and Disaster Management).

Cuando se redacta este artículo la crisis de peste en Madagascar parece estar remitiendo, al menos por este año, ya que la infección continúa siendo endémica en la isla.

TRATAMIENTO DE LA PESTE BUBÓNICA

El antibiótico electivo para el tratamiento de la inyección por Yersinia pestis es la Estreptomicina siguiendo la pauta posológica: 30mg/Kg-día, administrada por vía intramuscular o intravenosa, en dos dosis divididas (nunca más de 1g en cada dosis por su ototoxicidad) durante 10 a 14 días (generalmente 10 días).

Un estudio comparativo entre Gentamicina (2,5mg/Kg / 12 horas x 7 días) y Doxiciclina (100mg /12 horas x 7 días) no ha hallado diferencias de eficacia entre ambos tratamientos.

Ciprofloxacino se considera la segunda línea de tratamiento.

Las grandes pandemias que asolan a la Humanidad determinan el devenir de la Historia hasta un punto que solo resulta evidente al cabo de muchos años. Las guerras también. Sin embargo nuestra principal guerra, la que nunca terminamos de resolver (el armisticio no es posible) es la que libramos contra nuestros enemigos del submundo de lo visible.

Zaragoza a 2 de noviembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Isabella L. Karle, una brillante científica que desentrañó la conformación espacial de numerosas moléculas, falleció en Arlington, Virginia, Estados Unidos, el 3 de octubre de 2017 a los 95 años de edad por las complicaciones de un tumor cerebral.

Isabella L. Karle contribuyó a descifrar la estructura de numerosas moléculas mediante la técnica de cristalografía de rayos X, que permite conocer la posición relativa de los átomos de una estructura a partir de la difracción y refracción que sufre un haz de rayos X al atravesarla. La estructura se descifra a partir de los difractogramas (véase más adelante en este texto).

El matrimonio Karle (Isabella y Jerome) comenzó a trabajar en el Naval Research Laboratory, en Washington, Estados Unidos, a mediados de la década de 1940. La cristalografía de rayos X era una tecnología incipiente; prácticamente faltaba todo por hacer.

Durante la década de 1950, Jerome Karle junto al matemático Herbert A. Hauptman, desarrollaron los modelos matemáticos que hacían posible la interpretación de la estructura espacial (tridimensional) de estructuras químicas cada vez más complejas.

A la izquierda: fotografía del matrimonio Karle (Isabella y Jerome).

A la derecha: difractograma. A partir de la posición de los puntos luminosos y su intensidad se desentraña la posición relativa de los átomos en la estructura tridimensional.

Téngase en cuenta que los difractogramas (un complejo mapa de puntos brillantes) debían interpretarse sin los sofisticados aplicativos informáticos disponibles hoy día. Era una tarea ardua, paciente y verdaderamente compleja.

La trascendente tarea científica de Isabella Karle le condujo desde el análisis estructural de moléculas relativamente simples a otras de enorme complejidad, como las proteínas.

Finalmente la cristalografía de rayos X terminó por generalizarse como técnica «rutinaria» para la determinación de la estructura molecular a mediados de la década de 1960.

Cuando en el año 1985 Jerome karle y Herbert A. Hauptman fueron galardonados con el Premio Nobel de Química, Jerome dudó aceptar el Premio como protesta por no haber incluido a su esposa entre los galardonados, tan merecedora como él. Finalmente decidió aceptar el reconocimiento.

Isabella Helen Lugoski nació en Detroit (Michigan, Estados Unidos) el 2 de diciembre de 1921, hija de inmigrantes polacos. Su padre trabajaba en la poderosa industria automovilística, mientras su madre regentaba un restaurante. [Detroit (Michigan) era la sede de tres importantes empresas de automoción, Ford, General Motors y Chrysler].

Fue una estudiante excepcional. A los 23 años ya se había licenciado (Bachelor) y doctorado (Ph.D.) en la universidad de Wayne (en la actualidad Wayne State University).

El matrimonio Karle trabajó en Chicago (Illinois) en el «Proyecto Manhattan» por el que Estados Unidos desarrolló la bomba atómica. La tarea de Isabella Karle fue sintetizar cloruro de plutonio a partir de óxido de plutonio, una sustancia grumosa. Al final de la Segunda Guerra Mundial, el matrimonio continuó trabajando en el Naval Research Laboratory, hasta su jubilación, el mismo día del mismo año, 2009.

Isabella Karle publicó más de 350 trabajos. Fue miembro de varias instituciones prestigiosas: National Academy of Sciences, American Academy of Arts and Sciences; y American Philosophical Society. En el año 1993 el Franklin Institute la propuso para el Bower Award and Prize for Achievement in Science; y en 1995 recibió el National Medal of Science de manos del entonces Presidente Bill Clinton en una ceremonia en la sede presidencial (The White House).

Zaragoza, a 30 de octubre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

En el año 1919 se creía que solo existían dos vitaminas hidrosolubles: «B» y «C».

Elmer McCollum (universidad de Wisconsin, Estados Unidos) aisló la primera «vitamina liposoluble» en el año 1913. [Hoy día se sabe que existen cuatro vitaminas liposolubles: A, D, E y K].

Durante sus experimentos en ratas  Elmer McCollum observó que cuando la lactosa cristalizaba (precipitaba), el sobrenadante tenía la propiedad de corregir una «deficiencia del crecimiento en los animales». Dedujo acertadamente que la fracción acuosa obtenida durante la cristalización de la lactosa (azúcar de leche) contenía un «principio vitamínico» ignorado hasta entonces.

Con anterioridad a su aislamiento, Ejikman y Grijns habían propuesto la existencia de lo que denominaron un «factor anti-neurítico».

La opinión mayoritaria entre los científicos era que el «factor anti-neurítico» descrito (no aislado) por Ejikman y Grijns, y el factor aislado por McCollum eran la misma sustancia. Sin embargo no todos los científicos estaban de acuerdo.

H.H. Mitchell, de la universidad de Illinois publicó un artículo en Journal of Biological Chemistry en el que ponía en duda que se tratase de la misma sustancia. Experimentos posteriores confirmaron que en efecto, se trataban de dos sustancias (vitaminas) diferentes. A partir de entonces comenzó a hablarse de «complejo B», en lugar de «vitamina B» como una sustancia única. (Mitchell H.H. On the identity of the water-soluble growth-promoting vitamin and the anti-neuritic vitamin. J Biol Chem 1919; 40: 399-413).

En el año 1927, el British Committee on Accesory Food Factors, distinguió entre el «factor anti-neurítico» (vitamina B₁) ya conocido, y la vitamina recién aislada, menos termolábil que la B₁, a la que se designó como B₂.

En el Lister Institute, Harriet Chick y M.H. Roscoe desarrollaron en 1928 un ensayo para la determinación de la actividad de la vitamina B₂. El ensayo era puramente experimental. Se valoraba el efecto que los preparados de vitamina B₂ ejercían sobre las ratas en situación carencial.

La deficiencia de vitamina B₂ daba lugar a pérdida del cabello de las cejas, dermatitis, tinción de la orina y retraso del crecimiento. El ensayo era complejo requiriéndose entre 3 y 4 semanas. Se consideró, pues, prioritario el aislamiento de la vitamina B₂ en forma pura (cristalizada). En este proyecto participaron Richard Kuhn del Instituto de Química de la universidad de Heidelberg, Theodor Wagner-Jaureg del Instituto Kaiser Wilhelm de Investigación Médica, y el húngaro Paul György. Fruto de estas investigaciones fue la observación de que los extractos que mostraban mayor actividad en el ensayo experimental mostraban una intensa fluorescencia amarillo-verdosa; y que esta fluorescencia estaba directamente relacionada a la potencia del preparado. Todos los intentos de aislar el principio activo del material fluorescente deterioraban los extractos. Estos experimentos sirvieron de base para el ulterior aislamiento de otras vitaminas del «complejo B».

Finalmente, la vitamina B₂ se aisló en forma cristalizada en 1933 en la universidad de Heidelberg (Alemania) recibiendo el nombre de Riboflavina, si bien en Estados Unidos perduró durante algún tiempo la denominación, hoy obsoleta, de vitamina G.

Los pigmentos fluorescentes verde-amarillos que recibieron durante algún tiempo epítetos en función de su origen, lactoflavina, ovoflavina, hepatoflavina y verdoflavina, notificados en la leche, huevo, hígado y hierba fresca, respectivamente, eran simplemente Riboflavina.

Tan solo dos años después, en 1935, la Riboflavina se sintetizó por dos grupos de investigación, uno dirigido por Richard Kuhn en la universidad de Heidelberg (Alemania), y el otro por Paul Karrer en la universidad de Zúrich (Confederación Helvética).  El procedimiento de síntesis diseñado en Zúrich fue adaptado por el laboratorio Hoffman-La Roche para su producción comercial.

Paul Karrer fue galardonado en el año 1937 con el Premio Nobel de Química ex aequo Norman Haworth por sus trabajos sobre los carbohidratos y la vitamina C. [Entre los méritos del galardón no se mencionaba el logro de la síntesis de la vitamina B₂]. Un año más tarde, 1938, el alemán Richard Kuhn, que sintetizó también Riboflavina en Heidelberg, recibió el Premio Nobel por sus trabajos sobre los carotenoides y las vitaminas. Sin embargo, el gobierno del «Partido Obrero Nacional Socialista»  (NSDAP, de su acrónimo en alemán) le obligó a rechazar el galardón en su política de no reconocimiento de los premios otorgados por la Fundación Alfred Nobel.

FUENTES DE RIBOFLAVINA

La Riboflavina es ubicua en todos los tejidos animales y vegetales. La leche y los huevos son dos fuentes primordiales de vitamina B₂.

En hígado y riñón se halla formando ésteres con ácido fosfórico.

La col y los espárragos tienen elevada concentración de Riboflavina por unidad de materia seca.

La vitamina B₂ es lábil en medio alcalino; así como bajo la radiación a partir del azul (azul, violeta y ultravioleta).

SINTOMATOLOGÍA DE LA DEFICIENCIA DE RIBOFLAVINA

La deficiencia de Riboflavina afecta a los tejidos ectodérmicos, piel, ojos y tejido nervioso.

Hay un síndrome característico de su deficiencia observado en los pollos que se expresa al principio con rigidez y curvatura de las patas y, finalmente parálisis. En base a estas características al síndrome se le denomina «parálisis de los dedos torcidos».

En los cerdos con deficiencia de vitamina B₂ se producen cataratas debida a pigmentación y angiogénesis de la córnea.

Los rumiantes no tienen requerimientos exógenos, sintetizando la vitamina en el rumen. [El rumen es un saco donde se fermentan microbiológicamente los polisacáridos complejos, pectina, hemicelulosa y celulosa, de los animales herbívoros. Es una característica de los rumiantes].

A diferencia de los herbívoros, los humanos debemos ingerirla de fuentes exógenas, no obstante una limitada síntesis en el microbioma (término genérico para referirse a la flora intestinal).

La deficiencia en el hombre se produce cuando la ingesta es insuficiente. Se desarrolla un síndrome denominado ariboflavonosis, caracterizado por queilosis (lesión degenerativa con aparición de fisuras en labios y boca) estomatitis, glositis, queratitis, dermatitis seborreica, lesiones superficiales en los genitales, anemia normocrómica y normocítica, prurito, y angiogénesis de la córnea. Algunos de estos signos y síntomas son debidos a que la deficiencia de Riboflavina se acompaña del de otras vitaminas como Piridoxina (vitamina B₁) o ácido nicotínico, ya que estas vitaminas no pueden llevar a cabo su función metabólica en ausencia de Riboflavina.

Los pacientes con pelagra (deficiencia grave de ácido nicotínico) suelen tener asociada deficiencia de vitamina B₂.

REQUERIMIENTOS DE RIBOFLAVINA

La Riboflavina está relacionada con el transporte de energía, de tal suerte que sus requerimientos están directamente relacionados con la ingestión de energía. Un hombre adulto precisa 0,6mg de Riboflavina por cada 1.000 Kcal ingeridas.

Una situación catabólica (pérdida neta de nitrógeno), causada bien por una ingesta muy deficiente o por estrés metabólico da lugar a pérdida urinaria neta de Riboflavina.

RIBOFLAVINA (VITAMINA B₂) EN PROCESOS BIOQUÍMICOS

La Riboflavina forma parte de dos flavo-proteínas que actúan como coenzimas. Son el FMN (Flavina-Mono-Nucleótido) y FAD (Flavina-Adenina-Di-nucleótido).

La función bioquímica de estas flavo-proteínas es el transporte de «equivalentes de reducción» (H⁺).

En los organismos aerobios, el aceptor final de electrones es el O₂. Sin embargo, los electrones no se transfieren directamente al O₂, sino a través de intermediarios que actúan como transportadores. Estas moléculas transportadoras son derivados de vitaminas: NADH, forma reducida de Nicotinamida Adenina Dinucleótido (NAD⁺), y FADH2 (forma reducida de la Flavina-Adenina-Dinucleótido, abreviadamente FAD). NADH y FADH2 transfieren electrones de «alto potencial» a la molécula de oxígeno O₂.

El principal aceptor de electrones en los procesos metabólicos de oxidación es la forma oxidada de la Nicotinamida Adenina Di-nucleótido (NAD⁺).

El otro transportador de electrones en la oxidación de combustibles moleculares es el coenzima Flavina-Adenina-Di-nucleótido (FAD).

La reacción se esquematiza: FAD ® FADH2.

La parte reactiva del FAD es el anillo de isoaloxacina, derivado de la vitamina B₂ (Riboflavina). A diferencia del NAD⁺ (ver informe sobre vitamina ácido nicotínico), FAD acepta dos protones:

REACCIONES EN QUE FAD ACTÚA COMO COENZIMA

• Cofactor de la enzima piruvato-deshidrogenasa.

Piruvato + CoA + NAD⁺ ® acetil~CoA + CO₂ + NADH

El mecanismo de esta reacción es mucho más complejo de lo que cabría prever a partir de su estequiometria, relativamente simple.

La reacción precisa de la intervención de tres enzimas del complejo piruvato deshidrogenasa, cada una formada a su vez por varias cadenas de polipéptidos, tres cofactores catalíticos (TPP, ácido lipóico y FAD), y dos cofactores estequiométricos (CoA y NAD⁺).

La actividad del complejo piruvato deshidrogenasa se regula por dos enzimas adicionales.

La conversión de piruvato en acetil~CoA transcurre en tres etapas: descarboxilación, oxidación y transferencia del grupo acilo resultante al CoA. Esquemáticamente:

El proceso metabólico transcurre de la siguiente manera:

El piruvato se combina con tiamina-pirofosfato (TPP) y se descarboxila, reacción catalizada por la enzima E1 del complejo «multi-enzimático piruvato-deshidrogenasa». Obsérvese que el átomo de carbono se sitúa entre los átomos de nitrógeno y azufre del heterociclo de tiazol. Este átomo de C es bastante ácido (pKa ≈ 10). Se forma, pues, el carbanión que reacciona rápidamente con el grupo carbonilo del piruvato.

• Cofactor en la síntesis de esfingosina

Los esfingolípidos son ubicuos en la membrana plasmática de todas las células eucariotas, con predominio en las células del sistema nervioso central. La viga maestra de un esfingolípido es la estructura de esfingosina, de igual manera que los fosfolípidos se construyen a partir de un armazón químico de glicerol.

El palmitil~CoA y el aminoácido serina se condensan para formar deshidroesfingosina. Esta se deshidrogena hasta esfingosina. Esta última reacción está catalizada por una enzima deshidrogenasa, en la que FAD actúa como cofactor.

• 
• Restitución del glutatión reducido (GSH) a partir del glutatión oxidado (GSSG):

Los electrones del NADPH (nicotinamida-adenina-di-nucleótido-fosfato reducido) no se transfieren directamente al enlace sulfuro del glutatión oxidado (GSSG), sino por intermediación del FAD (flavina-adenina-dinucleótido). Esta transferencia transcurre en el entorno de una enzima con actividad reductasa.

El glutatión reducido (GSH) es esencial para mantener la estructura del hematíe y conservar el grupo prostético hemo de la hemoglobina en su estado ferroso (F2²⁺) de oxidación.

La forma reducida del glutatión (GSH) es esencial en los procesos de destoxificación del peróxido de hidrógeno y otros peróxidos orgánicos (ROOH), según la siguiente reacción:

2 GSH + ROOH ® GSSG + H₂O + ROH

Las células con bajos niveles de glutatión reducido (GSH) son mucho más susceptibles a la hemólisis. ¿Por qué? El glutatión reducido actúa como reductor químico de peróxidos orgánicos (ROOH), subproductos del metabolismo muy dañinos para la estructura de las membranas celulares y sub-celulares, y de otras moléculas. La enzima que cataliza estas reacciones de destoxificación es la «glutatión peroxidasa». Además, en ausencia del enzima, los grupos sulfhidrilo  [-SH] (mercapto) de la hemoglobina no pueden permanecer en forma reducida, formándose agregados de hemoglobina, conocidos como «corpúsculos de Heinz» (tal como fueron caracterizados por observación microscópica por primera vez en 1880). Estos agregados deforman el hematíe que termina experimentando hemólisis. [A veces se les denomina «cuerpos de Heinz-Erlich»].

SÍNTESIS DEL FAD (FLAVINA-ADENINA-DINUCLEÓTIDO)

Flavina-adenina-dinucleótido (FAD) se sintetiza a partir de Riboflavina (vitamina B₂) y dos moléculas de ATP. El ATP (la moneda energética de las células) fosforila a la Riboflavina, produciéndose Riboflavina-5’-monofosfato (FMN, de Flavina Mono-Nucleótido).

El FAD se genera por adición de una adenosina a partir de otra molécula de ATP, liberándose un pirofosfato (PPi).

Esquemáticamente:

Riboflavina + ATP ® Riboflavina-5’-fosfato + ADP

Riboflavina-5’-fosfato + ATP ® Flavina-adenina-dinucleótido + PPi

Una característica común a la biosíntesis de NAD+. FAD y Coenzima-A es la transferencia de una unidad de AMP (adenosina-mono-fosfato) al grupo fosfato de un intermediario fosforilado (FMN, en el caso del FAD). La energía termodinámica para que las reacciones transcurran en el sentido indicado procede de la hidrólisis del pirofosfato que se genera hasta dos unidades de ortofosfato.

Zaragoza a 28 de octubre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Artículo cortesía de D. ª Edith Gómez para la página web www.farmacialasfuentes.com

El dolor en la región lumbar derecha suele irradiar a la región del abdomen. El dolor de la región lumbar derecha (popularmente «dolor de espalda») puede llegar a ser muy incapacitante, tanto en posición decúbito supino como erguido; en reposo o en movimiento, si bien la movilidad se suele ver muy comprometida. Hasta no hace demasiado tiempo se recomendaba reposo en espera de que la disminución de la inflamación redujese los estímulos dolorosos. En la actualidad se prefiere que, dentro de las posibilidades, el paciente realice algo de actividad, básicamente caminar o realizar ejercicios aeróbicos en condiciones de ingravidez (dentro del agua).

El ejercicio físico moderado previene el surgimiento de este tipo de algias (dolores). Consultar: (https://nutricionsinmas.com/los-10-mejores-beneficios-del-ejercicio-regular/).

Existen muchas posibles causas para el dolor lumbar (lumbalgias y lumbociáticas). Si el dolor se hace crónico o se presenta con frecuencia, hay que consultar con un médico especialista en Rehabilitación y Medicina Física.

Los dolores lumbares en la región izquierda suelen ser indicativos de problemas más graves, no estrictamente mecánicos.

PREDISPOSICIÓN A LAS LUMBALGIAS

Todos podemos padecer este tipo de patologías (lumbalgias y ciáticas) debido a múltiples causas, tales como desgaste de los discos intervertebrales (hernias de disco). Los factores desencadenantes de las crisis son variados: posturas erróneas al manipular cargas, movimientos forzados, obesidad, embarazo; pero, en ocasiones, surgen sin una causa aparente y son consecuencia del desgaste de los discos vertebrales con la edad.

Hay algunas personas que parecen estar más predispuestas a este tipo de algias, generalmente por padecer algún tipo de alteración subclínica osteomuscular con componente hereditario.

¿QUÉ PROVOCA LAS LUMBALGIAS Y LAS CIÁTICAS (LUMBOCIÁTICAS)?

Citemos algunas:

• Tensión muscular.- Se genera a consecuencia de los quehaceres de la vida diarios. Un deficiente tono muscular propende a padecer «dolores de espalda». La sedestación es una postura desfavorable que también predispone a sufrir este tipo de algias. El excesivo estiramiento muscular puede causar desgarros que tardan semanas, meses incluso, en corregirse.
• Disfunción articular.- El entrenamiento físico forzado puede llegar a dañar las articulaciones y los músculos, causando rigidez y espasticidad que llega a irradiar a la región inguinal. Su resolución requiere la consulta a un médico especialista en Medicina Física y Rehabilitación.
• Problemas de vesícula.- La inflamación de la vesícula biliar (situada en el lado derecho del cuerpo) es causa de dolorosos espasmos causados por obstrucción de los conductos biliares debidos al depósito de precipitados de sales biliares (cálculos biliares).
• Cálculos renales.- Son debidos al depósito de sales de calcio insolubles en los uréteres. Al igual que los cálculos biliares, son muy dolorosos. El tratamiento es la disolución o disgregación, farmacológicamente o con ultrasonidos, de estos depósitos insolubles para que puedan excretarse por vía urinaria.
• Fractura de escápula.- La escápula (omoplato). Su fractura, bien por traumatismo o debida a osteoporosis, se manifiesta como un dolor punzante que irradia hacia el lado derecho de la espalda. Precisa atención médica traumatológica.
• Hernia discal.- Prolapso del material pulposo hacia el canal intervertebral. El dolor está en función de la presión ejercida sobre las fibras nerviosas de la médula espinal. Algunas hernias discales se resuelven de manera espontánea. Cuando son dolorosas e invalidantes hay que proponer neurocirugía.

ALGUNAS ESTRATEGIAS PARA ALIVIAR LAS LUMBALGIAS DERECHAS

La mejor forma es aprender a prevenirlas, sobre todo si existen factores predisponentes. Debe acudir a un médico especialista en Medicina Física y Rehabilitación para obtener las pautas de manejo de la vida diaria («Escuela de espalda») que disminuyen la probabilidad de una crisis. Si ésta ya se ha producido, aprenderá las técnicas para acelerar la recuperación, hasta donde sea posible, acompañada de tratamiento con medicamentos anti-inflamatorios (AINEs: «Anti-Inflamtorios No-eSteroides») sistémicos (oral o parenteral); o, alternativa o complementariamente, en formulaciones tópicas (pomadas, geles, ungüentos).

Es adecuado realizar actividades físicas regulares en función de su edad, estado físico y otros condicionantes. Consulte con un médico especialista en Medicina Física y Rehabilitación. Sus recomendaciones deberá realizarlas usted mismo; o, si la situación así lo requiere, un fisioterapeuta.

Los «dolores de espalda» es una de las patologías más frecuentes.  No siendo graves, representan una de las causas más comunes de absentismo laboral, sobre todo en determinadas profesiones exigentes desde un punto de vista muscular y articular.

D. ª Edith Gómez

Cortesía para la página web: www.farmacialasfuentes.com

El miércoles, 18 de octubre de 2017 el Organismo Regulador de Fármacos y Alimentos norteamericano (FDA, de Food and Drug Administration) aprobó la segunda terapia génica anticancerosa.

Esta terapia génica consiste en modificar genéticamente una estirpe de células inmunitarias del paciente para hacerlas competentes frente al tumor.

La nueva terapia, Axicabtagene ciloleucel, se comercializa con el  nombre registrado de Yescarta®, de laboratorios Kite Pharma. Ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin de células B que, bien son refractarios o logran respuestas muy limitadas con la quimioterapia. [En Estados Unidos, cada año se diagnostican algo más de 72.000 nuevos casos de linfoma no-Hodgkin de células B, con una mortalidad de más de 20.000 personas. En España se diagnostican anualmente entre 30 y 70 nuevos casos por millón de habitantes].

Axicabtagene ciloleucel transforma una clase de células inmunitarias del paciente en verdaderos «fármacos vivos» que destruyen con inusitada eficiencia las células tumorales. Se encuadra en la denominada inmunoterapia^[1].

En Estados Unidos se estima que unos 3.500 pacientes son susceptibles de ser tratados con Axicabtagene ciloleucel (Yescarta®).

Axacabtagene ciloleucel se prepara de manera individualizada. El coste del tratamiento es de $373,000 (tres cientos setenta y tres mil dólares); y se administra en una única infusión intravenosa.

Este tratamiento se desarrolló en el ámbito del National Cancer Institute de Estados Unidos por el grupo de trabajo de Steven Rosenberg ^[2]. Las últimas etapas de investigación fueron financiadas por Kite Pharma, recibiendo como contraprestación los derechos de comercialización. Las esperanzas sobre la terapia génica desarrollada por Kite Pharma incrementaron el interés de las multinacionales por este laboratorio farmacéutico. Finalmente Gilead Sciences adquirió las acciones de Kite Pharma en agosto (2017) por 11,9 billones de dólares. La apuesta tuvo su trasunto en el mercado financiero: las acciones de Kite Pharma pasaron de un valor inicial de $17 a $67 en muy poco tiempo, recapitalizándose hasta $170 millones.

Kite Parma fue creada por Arie Bellgedrum, alumno primero, colega más tarde de Steven Rosenberg. Kite Pharma apoya financieramente la investigación de los National Cancer Institutes como contraprestación a los derechos de patente de su terapia génica, fruto de la investigación en el Instituto federal.

Este escenario plantea dos posiciones divergentes: de un lado se hallan quienes apoyan la inversión pública de la investigación privada con el argumento de que así se logran novedosos tratamientos y terapias de vanguardia; de otro lado, los críticos aducen que los contribuyentes terminan pagando dos veces por el mismo medicamento, primero financiando su investigación y más tarde adquiriendo el fármaco a la empresa privada que, además, goza de plena libertad en Estados Unidos para establecer el precio de comercialización.

Los National Institutes of Health, agencia matriz del National Cancer Institute ha establecido alrededor de 400 acuerdos de investigación con empresas farmacéuticas, otorgando cientos de licencias de comercialización a empresas privadas.

Estos acuerdos se aprovechan de un sistema establecido por el Congreso norteamericano hace tres décadas. Esta estratagema ha dado lugar a importantes logros: desde el anticanceroso Paclitaxel ^[3] al antirretroviral Prezista (Darunavir ^[4]); pero también dos vacunas contra el cáncer de cuello uterino, y una prueba muy utilizada para la determinación de la infección por VIH.

Yescarta® (Axicabtagene ciloleucel, o KTE-C19 en su denominación preclínica) lleva camino de convertirse en uno de los más lucrativos fármacos procedentes de la investigación gubernamental, o, más precisamente, de la financiación gubernamental de la investigación privada.

En opinión de Steven Rosenberg, director durante 42 años de los National Cancer Institutes, este tipo de acuerdos de colaboración entre organismos públicos y empresas privadas son esenciales para el desarrollo de novedosas y complejas estrategias terapéuticas.

Como sucede tantas veces, estos grandes acuerdos surgen de una relación personal, en este caso entre Steven Rosenberg y Ari Belldegrun, ambos de origen judío.

Ari Belldegrun, quien estudió en Israel, donde realizó su formación clínica inicial, se incorporó como becario en el año 1985 al grupo de trabajo de Steven Rosenberg en los National Cancer Institutes.

Tras concluir su beca post-doctoral comenzó a ejercer como cirujano en Los Angeles, California. Co-fundó la empresa biotecnológica Agensys, más tarde vendida por $500 millones. También participó en la creación de otra empresa, Cougar Biotechnology, que desarrolló un importante medicamento contra el cáncer de próstata, Zytiga® (Abiraterona acetato ^[5]). Cougar Biotechnology fue adquirida por la multinacional Johnson & Johnson por mil millones de dólares en mayo de 2009. Un mes más tarde, junio de 2009, fundó la empresa Kite Pharma, dirigiendo su investigación hacia la inmunoterapia anticancerosa.

El mismo mes de junio (2009), un contratista de Florida, Eric Karlson, afectado de un linfoma no-Hodgkin, se convirtió en el primer paciente tratado con lo que se convertiría en la terapia génica KTE-C19. Aun cuando su linfoma no-Hodgkin se hallaba en un estadio terminal, el paciente (2017) continúa vivo y sin rastro de células B  malignas. El National Cancer Institute no patentó KTE-C19. En su lugar llegó a un acuerdo con Kite Pharma por el que el laboratorio culminaría la investigación pre-clínica y realizaría el ensayo clínico previo a la solicitud de autorización por la FDA norteamericana.

En el año 2009, algunos tratamientos de inmunoterapia no se patentaban porque se consideraba muy poco probable que llegasen a ser tratamientos eficaces.

El acuerdo establecido entre el National Cancer Institute y Kite Pharma obliga al laboratorio a contribuir a la investigación del Instituto Federal, obteniendo a cambio los derechos de comercialización de la terapia génica Axicabtagene ciloleucel (Yescarta®).

Un problema importante con Axicabtagene ciloleucel (y con otras terapias génica) son los efectos adversos que, a veces, comprometen la supervivencia de los pacientes. Los signos y síntomas yatrogénicos más graves incluyen: fiebre elevada, hipotensión y síncope, congestión pulmonar y varios problemas neurológicos. Este cuadro, una extensión indeseada de su propia acción farmacológica (masiva destrucción del tejido tumoral), puede requerir el ingreso del paciente en Unidades de Cuidados Intensivos. Durante el estudio que condujo a la aprobación de esta terapia génica (ensayo pivotal), dos pacientes fallecieron. El manejo de las reacciones adversas de la terapia génica es complejo.

Debido a los riesgos asociados con la terapia génica, tanto Axicabtagene ciloleucel (Yescarta®) como la primera terapia génica recientemente comercializada, Kimriah® (Tisagenlecleucel ^[6]) se están introduciendo en el mercado farmacéutico de manera muy gradual. Su uso, por ahora, se restringe a un número muy limitado de hospitales, y solo en Estados Unidos.

En el caso de Yescarta® (Axicabtagene ciloleucel) solo se puede administrar en 15 centros médicos especializados, todos en Estados Unidos. Se confía que dentro de 12 meses, el número de hospitales con equipos formados específicamente para gestionar este tipo de tratamientos aumente hasta 70 o 90.

La industria farmacéutica compite para desarrollar nuevas formas de inmunoterapia. El primer tratamiento anticanceroso basado en la modificación de las células T del paciente para hacerlas competentes en la lucha contra el tumor, se autorizó el pasado mes de agosto (2017) contra la leucemia linfoblástica aguda. Esta primera terapia génica se comercializó como Kimriah® (Tisagenlecleucel) por la multinacional helvética Novartis AG. El coste del tratamiento con Kimriah® es de $475,000 (cuatrocientos setenta y cinco mil dólares). El laboratorio (Novartis AG) asume el coste del tratamiento si la respuesta del paciente no  cumple las expectativas. Además, Novartis AG espera ampliar las indicaciones de Kimriah® (Tisagenlecleucel) a otros tipos de cánceres hematológicos. La ampliación de las indicaciones redundará (¿?) en una disminución del precio.

De momento, Kite Pharma también se plantea solicitar la autorización de Yescarta® (Axicabtagene ciloleucel) para el linfoma no-Hodgkin en estadios más tempranos, pero no prevé reducir el coste de su terapia. En estos pacientes, mucho menos debilitados, tanto por la progresión de su enfermedad como por la administración de ciclos de quimioterapia, se espera que los resultados sean mucho más satisfactorios.

La tecnología para la inmunoterapia anticancerosa dará lugar en los próximos años a un significativo número de nuevas terapias génicas.

La Food and Drug Administration ha gestionado la aprobación de este tipo de terapias por mecanismos de autorización acelerados ^[7], debido a la urgente necesidad de tratamientos en pacientes con procesos cancerosos en estadios terminales.

Kite Pharma y Novartis AG aspiran a desarrollar terapias génicas frente a tumores sólidos que, considerados globalmente, representan el 90% de todas las muertes por cáncer.

Antes de recibir el nombre de Yescarta®, la terapia génica desarrollada en sus etapas finales por Kite Pharma recibió otros nombres, tales como Axi-cel, Axicabtagene ciloleucel (que ha terminado por asentarse); y KTE-C19 (denominación preclínica).

El estudio que condujo a la aprobación de Yescarta® involucró a 111 pacientes en 22 hospitales; 101 pacientes recibieron Yescarta®. Todos los pacientes sufrían alguna de las tres enfermedades siguientes: linfoma células B, linfoma células B del mediastino, o linfoma folicular transformado. [Mediastino es la parte del tórax situada entre el esternón y la columna vertebral].

En un principio, el 54% logró remisiones completas, esto es, su tumor desapareció. Otro 28% de pacientes mostraron remisiones parciales, significando que los tumores se retrajeron y su actividad (marcadores) disminuyó. Transcurridos 6 meses desde el tratamiento, 80% de los 101 pacientes que recibieron Axicabtagene ciloleuel continuaban vivos.

Al cabo de 8,7 meses, el 39% de los 101 pacientes todavía mantenían la completa resolución; y un 5% remisiones parciales.

El estudio se llevó a cabo en dos hospitales norteamericanos: Dana-Farber Cancer Institute, y Brigham and Women’s Cancer Center, ambos en Boston, Massachusetts. Para hacerse una idea de la situación, algunos pacientes se incorporaban al estudio desde los hospices donde se hallaban ingresados recibiendo únicamente cuidados paliativos.

El tratamiento requiere la remoción de millones de células T del paciente. Estas células se congelan y envían al laboratorio (Kite Pharma). Allí se reprograman genéticamente «enseñándoles» a atacar a las células B que se han tornado malignas («linfoma no-Hodgkin de células B»). Las células T modificadas genéticamente (designadas como CAR-T, de Chimeric Antigen Receptor-T cells) se congelan de nuevo, reenviándolas al hospital, donde, una vez descongeladas, se inyectan al paciente, en una infusión única. Los tiempos de preparación de esta terapia individualizada se han optimizado hasta 17 días. La reducción de este intervalo temporal es prioritaria porque se trata de enfermos terminales.

El centro de procesamiento de células T del laboratorio (Kite Pharma), situado en El Segundo, California, está adaptado para preparar tratamientos individualizados a 4.000 o 5.000 pacientes cada año. Así mismo, el laboratorio prevé solicitar en breve la autorización de Axicabtagene ciloleucel (Yescarta®) en la Unión Europea, construyendo un centro de preparación si sus gestiones tienen éxito.

Bibliografía:

• López-Tricas, JM., Álvarez De Toledo Bayarte, A. Inmunoterapia, conceptos básicos. BIFAR (Boletín Informativo Farmacéutico de Aragón) – Sección Científica – 2017; 129: 25-27.
• López Tricas, JM., Álvarez De Toledo Bayarte, A. Immunotherapy for the Treatment of Cancer (aprobado para su publicación bajo el apartado «Artículo especial» en el 1^er número de la revista European Journal of Clinical Pharmacy, enero-febrero 2018).
• Fu Y., et al. Medicinal Chemistry of Paclitaxel and its analogues. Curr Med Chem 2009; 16(30): 3966-85.
• Deeks ED. Darunavir: a review of its use in the management of HIV-1 infection. Drugs 2014; 74(1): 99-125.
• Ryam C.J., et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368(2): 138-48.
• López Tricas, J.M., Álvarez De Toledo Bayarte, A. First Gene Therapy against Lymphoblastic Leukaemia. European Journal of Clinical Pharmay 2017; 19(4): 227-229.
• López Tricas, J.M., Álvarez De Toledo Bayarte, A. Approval of New Drugs. European Journal of Clinical Pharmacy 2016; 18(5):291-293.

Zaragoza a 26 de octubre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Zaragoza