Author: tricastriszar

Muchas personas son reacias a vacunarse cada año para prevenir la gripe estacional. Se arguyen dos razones: no haber sufrido la gripe en años anteriores; y, de haberla contraído, la poca gravedad del proceso. Así pues, ¿por qué vacunarse cada año?

La gripe está causada por diversos serotipos (variantes genéticas) del virus influenza. Es una enfermedad más importante de lo suele considerarse, y se contagia muy fácilmente a partir de una persona infectada, por vía aérea (tos, habla, estornudos). Los niños son especialmente susceptibles al contagio; y en las personas añosas o con problemas cardíacos y respiratorios, es una patología grave.

La influenza no es una enfermedad de declaración obligatoria. Su prevalencia precisa no se conoce, por lo que solo pueden realizarse estimaciones aproximadas. Según el CDC (Centers for Disease Control and Prevention) norteamericano, desde el año 2010, la prevalencia anual de gripe en Estados Unidos varía en una horquilla de 9,2 a 35,6 millones de personas. La única conclusión que puede obtenerse a partir de un rango tan amplio es que en los años con elevada incidencia uno de cada diez norteamericanos contrae gripe, con alrededor de 700.000 ingresos hospitalarios. Durante los años de baja incidencia el número promedio de ingresos hospitalarios es de 114.000.

En el año 2014 más de 57.000 personas fallecieron en Estados Unidos por complicaciones neumónicas de la gripe. Es la octava causa más común de muerte, solo detrás de la diabetes (alrededor de 80.000 muertes). De las diez enfermedades más mortíferas, la gripe es la única en que su incidencia se podría reducir drásticamente mediante la vacunación masiva de la población. La disminución de la incidencia de otras enfermedades, tales como la enfermedad de alzheimer o la patología cardiovascular es mucho más compleja.

Incluso en el año 1995, cuando la mortandad por SIDA llegó a un máximo en Estados Unidos, fallecieron alrededor de 51.000 personas por esta causa. En 2014, las muertes atribuibles directamente a la infección por VIH en Estados Unidos fueron 6.700, un número muy inferior a las derivadas de la infección por influenza.

La sociedad ha aprendido a convivir con la gripe, banalizándola y relajando las medidas de protección, de las que la vacunación anual es la más eficaz y resolutiva. Cuando se afrontan infecciones foráneas, bien es verdad que muy graves, como la del virus ébola hace unos años, las medidas adoptadas son extremas, incluso exageradas, solo explicables por el pánico. Durante el bienio 2014-2015, alrededor de 10.000 personas murieron en algunos países del oeste de África. Todo el mundo se alarmó ante la posibilidad de una pandemia. En cambio, la gripe mata cada año a unas 10.000 personas, solo en Estados Unidos, y no existe conciencia de un riesgo semejante.

La mayoría de hospitalizaciones, y fallecimientos, ocurren en niños y ancianos. En niños muy pequeños (menos de 5 años) la tasa de hospitalización duplica la de los adultos menores de 50 años; y el número de hospitalizaciones en ancianos (≥65 años) decuplica la de los adultos. Prácticamente dos terceras partes de todos los fallecimientos por gripe ocurren en personas con edades de 65 o más años, sobre todo si existen patologías asociadas.

Este peaje de salud, y costes asociados, se puede reducir mediante la vacunación anual.

Según algunos analistas, si la cobertura de vacunación antigripal fuese un 5% superior a la actual se evitarían 500.000 procesos infecciosos, 230.000 consultas médicas y alrededor de 6.000 hospitalizaciones (datos de Estados Unidos).

La incidencia de la gripe durante la temporada 2015-2016 fue baja. En ningún caso comparable con la pandemia de la mal llamada «gripe española» de 1918-1919, que hizo enfermar a la tercera parte de la población mundial, matando a más de 600.000 norteamericanos. No obstante, la epidemia brotó en un contexto muy distinto, durante los estertores de la «Gran Guerra» (Primera Guerra Mundial), con infinitud de deficiencias sanitarias y muchas menos opciones terapéuticas.

La vacuna no solo protege a quienes se les administra, sino a todos aquellos que por razones varias no pueden recibirla (desde pacientes con compromiso inmunológico a personas alérgicas a alguno de los componentes de la formulación, por ejemplo proteínas del huevo, dado que los virus se multiplican en sus células).

La varicela es paradigmática de la situación. Se trata de una enfermedad generalmente banal. Cuando se comercializó una vacuna contra la varicela en el año 1995 se cuestionó la necesidad de la vacunación generalizada. Las asociaciones de pediatras manifestaron la importancia de la vacunación temprana, tanto para disminuir el número de hospitalizaciones como para reducir la mortandad en recién nacidos. Un estudio, publicado en 2011 en la revista Pediatrics, mostró que conforme se aumentaba la cobertura de vacunación frente a la varicela a partir de 2001, la mortalidad disminuía de forma pareja. Entre 2004 y 2007, ningún niño norteamericano murió debido a las complicaciones de la infección por varicela. En España, hasta 1996, solo se vacunaba a los niños a partir de 12 años, siempre y cuando no hubiesen sufrido la enfermedad durante la infancia; y, a partir de ese año, 1996, se vacunan a todos los niños (1ª dosis a los 12 a 15 meses de vida; y una 2ª dosis «de refuerzo», entre los 2 y 4 años de edad).

De igual forma, la vacunación anual contra la gripe protege a las personas no vacunadas, sobre todo niños y ancianos.

Durante la actual campaña (2017-2018) la vacuna (trivalente) contra la gripe no está mostrando la protección prevista. De sólito, la vacuna de la gripe ejerce una protección estimada entre el 40% y el 60%. Sin embargo, en la actual campaña apenas supera el 25%, una cifra verdaderamente baja. Se comercializa también una vacuna antigripal tetravalente (con el serotipo B-Yamagata añadido a los serotipos de la vacuna trivalente), que se administra a grupos de especial riesgo (pacientes inmunodeprimidos).

La vacuna de este año (fabricada, como siempre en base a los serotipos prevalentes la campaña anterior, en este caso 2016-2017) se formuló con los virus influenza A (H1N1), A (H3N3) y virus B-Victoria. Sin embargo, aproximadamente el 75% de los casos están causados por el virus influenza B-Yamagata, refractario a la vacuna. [Recuérdese que H y N, se refieren a dos proteínas antigénicas del virus, Hemaglutinina y Neuraminidasa respectivamente].

Esta situación parece deberse (no existe confirmación) a una mutación del virus durante su cultivo en células del huevo (el procedimiento habitual).

Este contratiempo no invalida la vacunación, aun cuando la protección ofrecida esta campaña sea menor de la esperada.

La vacunación anual contra la gripe ofrece cierto grado de protección incluso frente a estos serotipos de baja susceptibilidad. Hasta la fecha (mitad de enero de 2018) se han notificado en España 86 fallecimientos, todos ellos en personas con factores de riesgo; de éstos, el 64% (67 personas) no estaban inmunizadas.

La vacunación frente a cualquier patógeno no solo tiene un efecto protector para quien recibe las dosis, sino para el conjunto de la sociedad.

Zaragoza a 17 de enero de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Década de 1950: un mural en una estación de autobuses en New York «mostrando» la ciudad tras un hipotético ataque nuclear. Se alertaba así a la población durante los peores años de la «Guerra Fría».

Que un personaje como Donald Trump sea presidente de Estados Unidos es un contradiós desde cualquier punto de vista. Que alardee acerca del tamaño de su botón nuclear (en realidad un complejo maletín con numerosas claves, del que existen tres copias, y solo una está en manos del Presidente) es un asunto que debería preocuparnos. Y así lo entiende el CDC (Center for Disease Control and Prevention) norteamericano. El próximo martes, 16 de enero de 2018, el CDC presentará un taller titulado «Respuesta de salud pública ante una detonación nuclear». El taller está dirigido a los sanitarios, funcionarios gubernamentales y personal de emergencia que sobrevivan a un ataque nuclear.

En verdad, queremos creer que una detonación nuclear es muy improbable, pero hay que tener en cuenta que tendría consecuencias devastadoras y no habría tiempo de reacción. La planificación es vital para reducir las muertes, directas e indirectas, y las enfermedades que seguirían, tanto por la radiación como por la destrucción de infraestructuras básicas. El peaje de sufrimiento sería inmenso. En la página web del CDC de Atlanta se escribe: únase a nosotros en este Grand Round para conocer qué han hecho los programas de salud pública a escala federal, estatal y local para prepararse ante una hipotética explosión nuclear. Aprenda cómo los esfuerzos de planificación y preparación para una detonación nuclear tienen similitudes y diferencias de otros esfuerzos de planificación en respuesta a emergencias.

La última vez que se llevó a cabo un taller similar fue en 2010. El escenario político se ha enturbiado desde entonces; y ello ha motivado que se halla programado un nuevo taller. Estará disponible en internet una vez se haya realizado.

El curso de un día de duración se estructura en tres partes: «Preparing for the Unthinkable», «Roadmap to Radiation Preparedness», y «Using Data and Decision Aids to Drive Response Efforts». [Traducción: «Preparándonos para lo impensable»; «Hoja de ruta preparatoria para [afrontar] la radiación»; y «Usando datos para la toma de decisiones»].

El riesgo real deriva más de un error que de una guerra estructurada. Viendo el comportamiento chalán del dirigente de Corea del Norte y de los asesores del actual Presidente norteamericano, D. Trump, una equivocación es factible. Así se ha manifestado «Union of Concerned Scientists», un grupo de investigación y asesoramiento.

Desde el final de la «Guerra Fría», los funcionarios de salud pública intentan informar sin alarmar. Una norma básica para los supervivientes a la onda de choque de la explosión y a la primera onda de intensa radiación y calor, es no intentar huir en busca de un refugio o centro sanitario (si queda alguno en pie). Durante las primeras horas, la radiación es especialmente peligrosa, disminuyendo muy rápidamente en las horas siguientes. Si no se está protegido, la mortandad durante las primeras horas tras una explosión puede ser superior a la derivada de la propia detonación.

El estado de Hawái ha puesto en marcha el sistema de sirenas y advertencias que mantuvo en vigor durante la «Guerra Fría». Sin embargo, en New York las señalizaciones de refugios contra la nieve nuclear se han retirado en edificios públicos y escuelas.

Hace muchos años que el mundo no sufre una guerra global. Es difícil pensar que no volverá a repetirse. Sin embargo, la capacidad destructiva es hoy inmensamente más poderosa; y aún más si este poder se halla al albur de personajes tan atrabiliarios.

Hay un interesante relato en que un médico (Michihiko Hachiya) describe su experiencia en Hirosima tras la primera bomba atómica, el ya lejano amanecer del 6 de agosto de 1945. El libro («Diario de Hirosima») es el diario personal del Dr. Hachiya entre ese aciago 6 de agosto y el 30 de septiembre de 1945. Téngase en cuenta que el arsenal de armas nucleares es, hoy día, inmensamente mayor que el existente en 1945; y no todo se halla bajo la responsabilidad de personas mentalmente estables y políticamente competentes.

Zaragoza, a 13 de enero de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Humira® (Adalimumab) es el medicamento más vendido en todo el mundo. El anticuerpo monoclonal Adalimumab es un inhibidor del «Factor de Necrosis Tumoral alfa» (abreviadamente TNFα, de su acrónimo en inglés Tumour Necrosis Factor). Se prescribe en diversas patologías artríticas (artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, espondilitis axial); así como algunas enfermedades autoinmunes (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, uveítis, psoriasis en placas, hidradenitis supurativa y artritis psoriásica). Se le clasifica dentro del grupo de fármacos «modificadores del curso de la enfermedad». [Hidradenitis supurativa es la inflamación de las glándulas sudoríparas apocrinas – que aparecen asociadas a folículos pilosos, en especial en axilas e ingle, a partir del final de la pubertad].

Los inhibidores del «Factor de Necrosis Tumoral» (TNFα) incluidos en el Nomenclátor español (enero de 2018) son los siguientes:

• Adalimumab 40mg (Humira®).
• Certolizumab pegilada 200mg (Cimzia®). [pegil: polietilenglicol].
• Etanercept 10mg (pediátrico), 25mg y 50mg (Enbrel®).
• Golimumab 50mg y 100mg (Simponi®).
• Infliximab 100mg (Remicade®).

En Estados Unidos el coste del tratamiento anual con Humira® se ha incrementado en el último lustro más de un 100%, desde $19,000 (diecinueve mil dólares) a más de $38,000 (treinta y ocho mil dólares).

Esta especulación farmacéutica nos retrotrae a la llevada a cabo por el inmigrante albanés Martin Shkreli, director ejecutivo de Turing Pharmaceuticals. Usando esta empresa como tapadera, Martin Shkreli adquirió los derechos de patente de un antiguo pero valioso medicamento, Daraprim® (Pirimetamina), e incrementó el precio de un comprimido desde $13.50 (trece dólares y medio) a $750 (setecientos cincuenta), de un día para otro. Muy poco tiempo después, fue acusado de fraude por la Corte de Manhattan, New York. En la actualidad se halla cumpliendo condena. [Pirimetamina, asociado a antibóticos, se prescribe en el tratamiento de la encefalitis causada por infección del parásito Toxoplasma gondii en pacientes con SIDA].

Las andanzas de este personaje, junto con otras similares, como el impresionante incremento del precio de EpiPen® por parte del laboratorio Mylan Pharmaceuticals, han sido centro de atención, mientras se han producido otras estrategias especulativa menos mediáticas. Tal es el caso de Humira®: se comercializó a un precio elevado, y no ha dejado de aumentar hasta un precio actual, que es más el 100% del que tenía un lustro atrás. Patients for Affordable Drugs, un grupo de defensa de los consumidores norteamericanos, que colaboró con la Administración de Barak Obama, ha criticado agriamente este incremento de precio de un fármaco trascendental.

Muchas personas que precisan Humira® no toman todas las dosis a fin de continuar usando el medicamento durante más tiempo, mientras otras personas simplemente han de renunciar al tratamiento.

Uno de los fabricantes junto con Lilly, es AbbVie, que se escindió de la multinacional Abbott Laboratories en el año 2013.

Humira® representó casi dos terceras partes de los $25.6 (veinticinco mil seiscientos) millones de dólares de ingresos de AbbVie en el ejercicio contable de 2016. El principio activo, Adalimumab, se enmarca en los denominados «productos biológicos». Los elevados precios de estos medicamentos en Estados Unidos se justifican como una forma indirecta de subvencionar la investigación farmacéutica. Sin embargo, una reciente publicación en JAMA (Journal of the American Medical Association) del año 2016 niega que exista una relación entre costes elevados y dinamización de la investigación. El verdadero criterio para establecer el precio de un determinado fármaco es la capacidad del mercado para asumirlo.

Los fabricantes de «medicamentos biológicos» (la mayoría, anticuerpos monoclonales) se aprovechan de la dificultad de obtener copias genéricas. De hecho, ha surgido el concepto de «biosimilares» para poder adaptar el concepto de bioequivalentes (usado en el mercado de genéricos) a los «medicamentos biológicos». No obstante, tanto los pacientes como sus médicos se muestran reticentes cuando se trata de este tipo de fármacos. El primer «fármaco biológico» del que se autorizó una versión biosimilar fue Neupogén® (Filgrastim).

Un envase con dos plumas precargadas de Humira® (Adalimumab) (0,8ml conteniendo 40mg) tiene un coste en España de 1.125,57€; $2,669 en Estados Unidos; $1,362 en Reino Unidos; $822 en Suiza; y $522 en Sudáfrica. [Las cifras pueden no ser exactas cuando se lea este artículo]. Fuente de la información: International Federation of Health Plans.

En opinión de muchos analistas financieros, el precio de Humira® se debería reducir un 55% para que su posición como tratamiento electivo de la artritis reumatoide no se viese comprometido.

Lamentablemente muchas compañías farmacéuticas alardean de «códigos de conducta» que no tienen su traslación a la práctica real. A título de ejemplo, en el «código de conducta» de AbbVie titulado «inspirado en la integridad» se lee «estamos comprometidos en la mejora de las vidas de los pacientes» («We are committed to improving patients lives»).Todavía más: AbbVie afirma auspiciar la «Declaración Universal de Derechos Humanos». En ésta, se escribe que «toda persona tiene derecho a la vida, el bienestar, la salud, tanto individual como colectiva, incluyendo el acceso a la alimentación, vestido, alojamiento y cuidados médicos» («Everyone has the right to a standard of living adequate for the health and well-being of himself and of his family, including food, clothing, housing and medical care»).

No obstante las afirmaciones anteriores, el precio de Humira® se ha incrementado un 9,7% el último mes, cuatro veces y media la inflación en Estados Unidos.

Zaragoza, a 10 de enero de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Un estudio valorativo (Cost effectiveness of the Adjuvanted Herpes Zoster Subunit Vaccine in Older Adults) publicado en la revista JAMA Internal Medicine recomienda la «nueva» vacuna contra el herpes zóster, a pesar de su elevado coste (ver más adelante en este mismo texto).

El herpes zóster es una inflamación muy dolorosa y debilitante de las raíces nerviosas que se manifiesta junto con erupción dérmica con ampollas siguiendo el trazado de la raíz nerviosa. Está causada por el virus varicela zóster, responsable de la varicela durante la infancia. [La vacuna contra la varicela en la infancia se comercializa como Varivax®]. Tras la infección infantil, el virus permanece acantonado, en estado latente; y cuando se reactiva en la edad adulta da lugar a la infección denominada herpes zóster.

La vacuna actual, Zostavax®, tiene una eficacia del 50% aproximadamente. La «nueva» vacuna, Shingrix®, ofrece una protección del 90%. Esta vacuna (Shingrix®) fue autorizada por la Food and Drug Administration en octubre de 2017. Se administra en dos inyecciones espaciadas entre 2 y 6 meses. Se recomienda su administración en personas con una edad ≥ 50 años. El precio de comercialización en Estados Unidos (mercado farmacéutico de precio no regulado) es de $140 por dosis. [El nombre comercial de Shingrix® hace referencia a la denominación no técnica de herpes zóster en inglés, shingles].

Shingrix® lo comercializa GlaxoSmithKline Biologicals.

Aun cuando su precio es elevado, las compañías aseguradoras y los servicios públicos de salud lo consideran aceptable desde un punto de vista «coste vs efectividad», en razón del elevado grado de protección ofrecido (>90%) y el ahorro de costes sanitario por la infecciones herpes zóster que previene.

El riesgo de desarrollar herpes zóster aumenta con la edad, y se relaciona con una disminución del status inmunitario, que posibilita la reactivación del virus, que permanece en estado latente desde la infección por varicela durante la infancia o adolescencia.

Shingrix® tiene el mecanismo de acción característico de todas las vacunas: estimular la producción de anticuerpos específicos contra el virus.

Shingrix® se formula mediante la reconstitución de un vial liofilizado que contiene glucoproteína E (IgE, que constituye el antígeno) del virus varicela zóster asociado a un adyuvante (AS01_B). El vial reconstituido es una suspensión opalescente, incolora o con una ligera tonalidad marrón pálida. Antes de la inyección (exclusivamente por vía intramuscular en el músculo deltoides) hay que examinar la posible turbiedad, evitando la administración si la solución no es límpida.

Valoración de la eficacia (información del fabricante, GlaxoSmithKline Biologicals)

Un primer estudio aleatorizado, controlado frente a placebo, simple-ciego, se realizó en 18 países. Se llevó a cabo una estratificación de pacientes por edades (50-59, 60-69, 70-79; y ≥80 años). Los criterios de exclusión fueron: compromiso inmunológico, historia previa de herpes zóster; y pacientes una estimación de supervivencia inferior a 4 años.

Los participantes fueron monitorizados durante un promedio de 3,1 años (valor promedio), evaluándose el desarrollo de herpes zóster y neuralgia post-herpética.

[Neuralgia post-herpética: intenso dolor debilitante con percepción de quemadura, que se manifiesta en la raíz nerviosa donde se produce la erupción herpética].

En el estudio se incluyeron 14.759 participantes con edades ≥ 50 años. El grupo de estudio recibió dos dosis de Shingrix® separadas dos meses. En este grupo se incluyeron 7.344 participantes; y 7.415 el grupo placebo. Los participantes en el cohorte del grupo de estudio pertenecían a distintos grupos raciales y étnicos (72,3% caucasianos, 18,9% asiáticos, 1,7% negros, y 7,0% de otros grupos étnicos). La edad promedio de los participantes fue de 62,3 años. La confirmación de los casos de herpes zóster se llevó a cabo mediante la «reacción en cadena de polimerasa» (89,4%) o por evaluación clínica siguiendo un protocolo previamente establecido (10,6%).

Resultados.-

La probabilidad de desarrollar herpes zóster se redujo en el grupo de estudio (vacunado) un 97,2% en relación al grupo placebo.

Mientras en el grupo de estudio (vacunado) no se produjo ningún caso de neuralgia post-herpética, en el grupo placebo se notificaron 18 casos.

Zaragoza, a 8 de enero de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Ben Barres fue un científico pionero en el estudio de las células de glía, una estirpe de células del tejido nervioso que durante muchos años se han considerado acompañantes pasivas de las neuronas. La importancia de las células de glía ha crecido de modo parejo a su estudio y conocimiento. Hoy se sabe que, por ejemplo, juegan un trascendente papel en la enfermedad de Parkinson. Cabe equiparar el papel de las células de glía en la neurociencia al de las mujeres en la ciencia en general; su involucración ha crecido a par que el reconocimiento de su importancia. Ben Barres ha sido un defensor acérrimo del papel de las mujeres en el trabajo científico. Tristemente, Ben Barres falleció el 27 de diciembre (2017) a los 63 años debido a las complicaciones de un cáncer de páncreas.

Ben Barres cambió de sexo, de mujer a hombre, en el año 1997, cuando se hallaba en la cuarta década de su vida. Fue una decisión trascendente, tanto en lo personal como en el ámbito académico y científico, donde, contra lo que pueda parecer, las personas transexuales son poco aceptadas por el stablishment. En el año 2006 Ben Barres escribió un artículo (Does Gender Matter?) (¿Importa el género?), publicado en la revista Nature. Su posicionamiento se enfrentaba con una opinión bastante general según el que las mujeres no suelen progresar en las ciencias debido a diferencias innatas en sus aptitudes.

Sospecho, escribió Ben Barres, que «las personas con condicionantes ventajosas, consideran a las menos favorecidas, innatamente inferiores, pretendiendo fundamentar su discriminación en criterios científicos».

El artículo cita las trabas, incluso el trato desdeñoso, que solía recibir cuando era mujer; y cómo cambiaron las cosas cuando se convirtió en hombre, quirúrgicamente. Ben Barres dejó escrito que «las personas que desconocían su condición de transexual le trataban con mucho más respeto cuando fue hombre que mientras mantuvo su condición de mujer».

Ben Barres nació el 13 de septiembre de 1954 en West Orange, New Jersey (Estados Unidos), con sexo femenino. Su nombre de pila fue Bárbara.

Desde muy joven mostró un inusitado interés por la ciencia. Ingresó en el prestigioso M.I.T. (Massachusetts Institute of Technology), graduándose en Ciencias de la Vida (Biología), doctorándose más tarde en la Facultad de Medicina de Dartmouth en el año 1979.

Realizó trabajos sobre degeneración de la función cerebral, primero en Weill Cornell Medical College, y más tarde en la universidad de Harvard, donde obtuvo un Ph. D. en neurobiología en el año 1990.

Viajó a Londres gracias a una beca post-doctoral, donde se integró en el grupo de trabajo sobre el estudio de las células de glía, dirigido por Martin Raff. De regreso a Estados Unidos en 1993 continuó sus investigaciones sobre esta estirpe de células nerviosas en la universidad de Stanford. En el año 2008 llegó a ser director del departamento de Neurobiología de dicha universidad.

Las células de glía no son meras «células cortejo» de las neuronas, como se creyó durante mucho tiempo. Las investigaciones del grupo de trabajo de Ben Barres, y otros, cambiaron esta visión por completo. Las células de glía son fundamentales para la organización del complejísimo «cableado» de nuestro cerebro.

Trabajando en el laboratorio de Corey, Ben Barres descubrió canales iónicos en las células de glía, y desarrolló una técnica que posibilitaba el aislamiento de estas células mediantes anticuerpos específicos.

En el laboratorio de Raff, Ben Barres logró diferenciar distintos tipos de células de glía (astrocitos, células de Schwann y oligodendrocitos) descifrando sus distintas funciones.

En el año 1993, en su propio laboratorio en la universidad de Stanford, demostró que las células de glía son críticas para la formación de sinapsis, tanto in vitro (en cultivo celular) como in vivo. Este hallazgo echaba por tierra la creencia de que las neuronas eran autosuficientes para formar sinapsis.

Otra área de investigación fue el papel de las células de glía en las enfermedades neurodegenerativas.

Pero, además de su actividad científica, el Dr. Barres fue un defensor de la condición femenina (que él mismo había tenido durante gran parte de su vida), criticando agriamente los comportamientos prepotentes de muchos colegas del sexo masculino (sexo que adoptó cumplidos ya los 40 años de edad). En sus críticas también incluyó a algunas mujeres que, tras haber logrado el éxito profesional, adoptaron vicios masculinos que antes reprobaban.

La defensa pasional de sus argumentos fue objeto de críticas, al utilizar modos que se alejaban de la discusión abierta que preconizaba en sus escritos y conferencias.

Ante estos comentarios, argüía que cuando un profesor dice a sus alumnos que son innatamente inferiores por motivos de raza, religión, género u orientación sexual, se está cruzando la línea que divide la libertad de expresión de la violencia verbal.

Siempre aceptó que existen diferencias entre los cerebros de hombres y mujeres, pero objetaba las interpretaciones estereotipadas.

Si existen diferencias cognitivas entre hombres y mujeres, no está claro que sean innatas; y, de serlo, no es evidente que deban ser tenidas en consideración.

En una carta a un periódico escribió que «la cuestión no es si los cerebros de hombres y mujeres son diferentes, sino porqué la sociedad insiste en etiquetar los cerebros masculinos como mejores».

Zaragoza, a 4 de enero de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Hace algunos años se popularizó en el ámbito sanitario la «medicina basada en la evidencia». La expresión se ha usado en diferentes contextos y situaciones. Pero nadie tiene muy claro qué se quiere significar.

En cualquier caso la situación es distinta de la reciente controversia política creada por la Administración republicana de D. Trump acerca de la evitación de algunas palabras y expresiones en los informes publicados por el CDC, acrónimo de Centers for Disease Control and Prevention. Una de las expresiones prohibidas en los informes es precisamente la de «medicina basada en la evidencia».

La «medicina basada en la evidencia» se contrapone de alguna forma a la «medicina basada en la experiencia [clínica]», en la que los médicos adquirían la certeza de que su proceder era correcto mediante la sistemática de «prueba y error», transmitiendo a sus discípulos su sistemática procedimental.

El concepto («medicina basada en la evidencia») surgió del libro de David Sackett publicado en su primera edición en el año 1977. En el libro se hace hincapié en conceptos como «sensibilidad» y «especificidad» a la hora de interpretar los resultados de los test médicos. Así mismo, se incide en el empleo de la estadística para el diagnóstico de enfermedades; así como en la relación «riesgo absoluto vs riesgo relativo», que contrapesa el beneficio logrado con el daño asumible por el paciente.

La importancia de los ensayos clínicos y meta-análisis (que agrupan los estudios clínicos de mayor impacto) está muy consolidada en la práctica médica y farmacológica.

Muchos partidarios de la denominada «medicina basada en la evidencia» reivindican que bajo ese concepto se engloban problemas de «coste de oportunidad» que pueden ahorrar mucho dinero a los sistemas sanitarios, evitando procedimientos diagnósticos redundantes y tratamientos innecesarios. Y todo ello a la vez que se consiguen mejores resultados. ¿La cuadratura del círculo? No lo creo.

Los críticos de la «medicina basada en la evidencia» arguyen que la praxis médica es más un «arte» que una «ciencia»; y que ajustarse a «guías clínicas» estrictas no es posible sin desmerecer la individualidad de cada paciente.

Por otra parte, estas estrategias son usadas de modo interesado, a veces también tergiversado, tanto por la industria farmacéutica como por las compañías aseguradoras y los servicios públicos de salud, no pocas veces con intereses contrapuestos.

La defensa o la crítica de la «medicina basada en la evidencia» es la vieja batalla, siempre rediviva de la medicina individualizada contra la medicina sistemática. De alguna manera, la libertad contra el racionalismo estricto. Todavía más: es la lucha del médico individual contra una élite y sus conflictos de intereses. Y es en este punto donde la ciencia se encuentra (o se enfrenta) con la política.

Cuando se utiliza correctamente, los beneficios de la «medicina basada en la evidencia» son obvios. Ayudan a mejorar los diagnósticos; y a tomar mejores decisiones de tratamiento. Posibilitan el desarrollo de protocolos o «guías clínicas» muy útiles, imposibles de conseguir a través de una medicina personalizada.

Sin embargo, cuando la «medicina basada en la evidencia» no se aplica correctamente socava sus propios fundamentos y puede causar graves daños a los pacientes. Tal es la situación cuando prevalecen intereses espurios.

Hay que distinguir entre «significación estadística» y «significación clínica». No pocas veces se considera que la «significación estadística» es criterio suficiente para anticipar un resultado clínico. Con un número suficiente de participantes (cohorte) se puede obtener «significación estadística», pero la «significación clínica» de unos determinados resultados no siempre es una simple extrapolación de los hallazgos estadísticos.

Años atrás, Trisha Greenhalgh y sus colegas publicaron un artículo en la revista médica británica British Medical Journal escribiendo que la «medicina basada en la evidencia» era un movimiento en crisis. En su opinión se había puesto demasiada atención en los riesgos de las terapias en perjuicio de otros aspectos.

Demasiadas publicaciones han incidido en los riesgos de determinados protocolos o procedimientos médicos, sin una explicación adecuada de la magnitud de estos riesgos o de la relación «beneficio vs riesgo».

La «medicina basada en la evidencia» puede contribuir al progreso de la medicina si se utiliza correctamente y se asumen las limitaciones conceptuales inherentes a sus restricciones metodológicas.

Zaragoza, a 30 de diciembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

(El texto completo, con todas las estructuras químicas, se puede consultar en la página web www.info-farmacia.com)

Un estudio realizado en Dinamarca ha demostrado (sería más preciso decir que «ha confirmado») que existe un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama entre las mujeres que usan regularmente contracepción farmacológica hormonal.

No obstante, este riesgo está sesgado por diversos factores, tales como la edad de la mujer, su estado de salud general, y otros no cuantificados.

El incremento del riesgo de cáncer de mama es, en términos estadísticos, muy poco significativo. Además, para las mayores usuarias de anticonceptivos orales (mujeres en la segunda y tercera década de sus vidas) el riesgo de desarrollar cáncer de mama se antoja un problema lejano, si bien es una concepción errónea.

Los anticonceptivos hormonales pueden aumentar ligeramente los odds ratio del cáncer de mama y del cáncer cervical. Sin embargo, la relación entre anticoncepción hormonal y «cáncer» (en sentido genérico) es compleja.

[odds ratio es el cociente de dos probabilidades, que «algo suceda» y que «eso mismo no ocurra». Compara la probabilidad de un determinado evento en dos grupos distintos. En este caso, la probabilidad de cáncer de mama en mujeres que usan anticoncepción farmacológica hormonal, en relación con las que no la utilizan. Hay que distinguirla del «riesgo relativo» (hazard ratio) que compara la probabilidad de que se presenten dos sucesos en un determinado grupo de estudio].

Los anticonceptivos disminuyen la incidencia de algunos cánceres reproductivos infrecuentes, tales como el carcinoma de endometrio y el cáncer ovárico, que frecuentemente se diagnostican en estadios avanzados, escasamente susceptibles a tratamientos resolutivos.

Así mismo, existen evidencias de que los anticonceptivos también disminuyen los odds ratio del cáncer de «colon y recto».

Un estudio británico monitorizó durante 44 años, a partir de 1968, muy poco después de la comercialización de la píldora anticonceptiva, a más de 46.000 mujeres. Los resultados se han ido publicando en distintos momentos, mostrando siempre que, si bien hay un aumento estadísticamente significativo del riesgo de cáncer de mama y cérvix, el efecto global sobre la mortandad por «cáncer» es neutro, porque el incremento del riesgo de unos tipos de cáncer se contrarresta por la disminución del riesgo de otros.

Diversos estudios han llegado a conclusiones similares.

David J. Hunter, profesor de epidemiología de la universidad de Oxford, Reino Unido, ha declarado que, en base a los estudios, la utilización de contraceptivos hormonales durante la vida fértil de una mujer podría «prevenir» más cánceres que los que «causa». David J. Hunter ha escrito una editorial referida al estudio danés, publicada en la revista The New England Journal of Medicine.

Existe suficiente cuerpo doctrinal para avalar que el empleo durante cinco o más años de contraceptivos hormonales orales reduce sustancialmente la probabilidad de cánceres de ovario, endometrio, y de «colon y recto»; y que, además, esta protección persiste durante 10 o 20 años tras interrumpir el tratamiento farmacológico.

La mayoría de los especialistas en salud femenina no consideran alarmante los hallazgos del estudio danés, debiendo contextualizarse los resultados. Bajo este criterio, el aumento del riesgo de cáncer de mama es casi irrelevante. La contracepción hormonal tiene una compleja matriz de beneficios y riesgos que se han de valorar en conjunto.

Muchos expertos en ginecología recuerdan que nunca se han ocultado los riesgos inherentes a la contracepción farmacológica. Éstos se han de contrapesar frente a los riesgos sanitarios y socio-económicos de embarazos no planificados.

El estudio danés no ha concluido algo que no se conociese hacía varias décadas: la relación entre la contracepción farmacológica y la mayor probabilidad de cáncer de mama.

Tal vez lo más sorprendente es que esta relación (contracepción farmacológica y riesgo de cáncer de mama) se ha mantenido aun cuando las nuevas formulaciones usan dosis de estrógeno menores que los primeros preparados comercializados; y así mismo, esta relación también se observa en mujeres que no toman hormonas por vía oral, sino que éstas se liberan desde dispositivos implantados en el útero.

CONTRACEPTIVOS HORMONALES COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA (DICIEMBRE 2017)

Siguiendo la codificación anatómico-terapéutica recomendada por la Organización Mundial de la Salud, distinta de la clasificación usual en el mundo angloparlante, los anticonceptivos se agrupan bajo los epígrafes siguientes:

G: Ginecológicos

G03: Anticonceptivos hormonales

G03A: Anticonceptivos hormonales sistémicos

G03AA: Progestágenos y estrógenos a dosis fijas

G03AB: Progestágenos y estrógenos a dosis secuenciales

G03AC: Progestágenos

G03AD: Anticonceptivos «de emergencia»

G03AA: Progestágenos y estrógenos a dosis fijas

• Etinilestradiol (0,03mg) + Clormadinona acetato (2mg)
• Etinilestradiol (0,03mg) + Desogestrel (0,15mg)
• Etinilestradiol (0,03mg) + Dienogest (2mg)
• Etinilestradiol (0,03mg) + Drospirenona (3mg)
• Etinilestradiol (0,03mg) + Gestodeno (0,075mg) [per os]
• Etinilestradiol (0,55mg) + Gestodeno 2mg o 10mg) [parches transdérmicos]
• Etinilestradiol (0,03mg) + Levonorgestrol (0,15mg)
• Etinilestradiol (0,35mg) + Norgestimato (0,25mg)
• Estradiol hemihidrato (1,5mg) + Nomegestrol acetato (2,5mg)
• Etinilestradiol + Norelgestromina [parches transdérmicos]

G03AB: Progestágenos y estrógenos a dosis secuenciales (composición en la ficha técnica de cada preparado farmacéutico).

• Gracial®
• Qlaira®:
• Triagynon®
• Triciclor®
• Trigynovin®
• Triminulet®

Los grupos anatómico-terapéuticos GO3AA y G03AB asocian estrógenos y progestágenos a «dosis fijas» (G03AA), o «dosis secuenciales» (G03AB).

Las combinaciones a «dosis fijas» se administran durante 3 semanas (21 días). Algunos preparados comerciales añaden 7 comprimidos placebo para completar el ciclo menstrual.

Las primeras preparaciones comercializadas eran monofásicas (dosis fijas de estrógeno y progestágeno). Sin embargo, los preparados actuales son bifásicos o trifásicos. En estas formulaciones los comprimidos a lo largo del ciclo varían en las dosis de progestágeno (preparados bifásicos) o del progestágeno y estrógeno (preparaciones trifásicas). Este modo de proceder busca de modo prioritario reducir la dosis de progestágeno (responsable de los efectos adversos de estos fármacos), sin merma de su eficacia anticonceptiva.

Los progestágenos a dosis contraceptivas dan lugar a efectos adversos que reflejan sus actividades hormonales, en parte estrogénicas, en parte androgénicas, sin que puedan obviarse las actividades mineralocorticoide y glucocorticoide derivadas de su estructura esteroide.

En las preparaciones bifásicas, la dosis de estrógeno es fija, mientras la dosis de progestágeno aumenta a lo largo del ciclo.

En las preparaciones trifásicas, las dosis de progestágeno se incrementa en cada fase del ciclo, mientras la de estrógeno es idéntica en las semanas 1ª y 3ª del ciclo, siendo mayor durante la 2ª semana del ciclo menstrual. La 4ª semana no se toma medicamento o, para mantener la rutina, se toma placebo.

No se ha demostrado que las formulaciones bifásicas o trifásicas sean más eficaces (determinada por el número de embarazos no planificados) que las preparaciones a dosis fijas (monofásicos).

Todos estos preparados farmacéuticos actúan imposibilitando la ovulación, mediante la inhibición de la secreción de las hormonas FSH (Follicle Stimulating Hormone) y LH (Luteinizig Hormone).

El estrógeno más comúnmente empleado es el Etinilestradiol a dosis diarias entre 30 y 35mcg (0,03 a 0,035mg).

Los progestágenos usados derivan del 19-Nortestosterona. El más común es Levonorgestrol. Otros progestágenos (Clormadinona, Desogestrel, Dienogest, Gestodeno, Norgestimato o Nomegestrol) se han desarrollado con objeto de disminuir la acción androgénica y sus efectos asociados (seborrea, hirsutismo, acné).

G03AC: Progestágenos

• Desogestrel 75mcg comprimidos.
• Implanon NXT® [implante sub-dérmico] conteniendo 68mg de Etonorgestrel.

G03AD: Anticonceptivos «de emergencia»

• Levonorgestrel (0,75mg – Norlevo® 2 comprimidos -; 1,5mg – Postinor® -) (sinonimia: Dexnorgestrel) [«píldora del día después»]
• Ulipristal acetato 30mg (Ellaone®) [anticonceptivo de emergencia eficaz hasta 5 días tras una relación coital].

Levonorgestrol (1,5mg) fue el primer medicamento usado en la anticoncepción «de emergencia». Se ha de tomar en las 72 horas posteriores a una relación coital. Levonorgestrol es un progestágeno con débil actividad estrogénica y androgénica.

A dosis de 1,5mg inhibe la ovulación si ésta no se ha producido. Es ineficaz cuando se ha producido la implantación del óvulo fecundado. Su eficacia es inversamente proporcional al tiempo transcurrido desde el coito: 95% durante las primeras 24 horas; 85% si ha transcurrido entre 24 y 48 horas; y 58% entre 48 y 72 horas. La eficacia después del tercer día es muy cuestionable.

El acetato de ulipristal es un «modulador selectivo de los receptores de progesterona». Inhibe o retrasa la implantación del trofoblasto. Está autorizada su utilización en los cinco días siguientes a una relación coital, si bien su eficacia disminuye en función del tiempo transcurrido, desde un 85% durante las primeras 24 horas, hasta un 61% aproximadamente al cabo de 120 horas (5 días). [Trofoblasto es el tejido que forma el blastocito (embrión de 5 a 6 días formado por unas doscientas células). Está constituido por dos capas celulares, una interna y otra externa, sincitial, que, más adelante durante el desarrollo embrionario dará lugar a la placenta].

Zaragoza, a 21 de diciembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Semana anterior al «Día de Acción de Gracias» (Thanksgiving Day) en Estados Unidos.  Durante esa noche, millones de norteamericanos se convirtieron en hipertensos. ¿El pavo tomado durante la cena? No. Mucho más prosaico: se había modificado la definición de hipertensión.

Una elevada presión arterial es un signo premonitorio de enfermedad cardíaca e ictus, solo superado por el hábito tabáquico. Sin embargo la consideración de presión elevada (hipertensión) es relativamente variable en función de los parámetros que se consideren válidos en cada momento.

Los datos en que se ha basado esta nueva «guía clínica» se han recopilado a partir del estudio SPRINT, un amplio y prolongado ensayo clínico aleatorizado sobre la presión sanguínea que se publicó en el año 2015 en la revista médica The New England Journal of Medicine. En el estudio participaron más de 9.300 pacientes distribuidos de manera aleatoria en dos grupos. El primer grupo («grupo control») recibió tratamiento para lograr que su presión sistólica (máxima) se mantuviese por debajo de 140mm Hg. El segundo grupo («grupo de estudio») se trató para que su presión sistólica no superase 120mm Hg. Naturalmente, este segundo grupo requirió un tratamiento más agresivo ya que el objetivo final era lograr una presión máxima (sistólica) más baja, ≤120mm Hg. [SPRINT, acrónimo de Systolic Blood PRessure INtervention Trial].

Los resultados a favor de mantener una presión sistólica ≤120mm Hg, fueron tan favorables (menor número de accidentes cardiovasculares y muertes de tipo cardiovascular), que el estudio se interrumpió antes del tiempo previsto, al objeto de que sus resultados se conociesen más pronto que tarde. Se prestó gran atención a la reducción de fallecimientos por causas cardiovasculares, pero relativamente poca a los efectos adversos de las terapias farmacológicas agresivas, tales como hipotensión, síncopes y fracaso renal agudo.

El estudio SPRINT fue muy importante. Sin embargo, la generalización de los hallazgos exige prestar atención a los detalles y su metodología. Los participantes en el estudio debían tener una presión sistólica antes de incorporarse al ensayo de entre 130 y 180mm Hg, hallarse en situación de alto riesgo de enfermedad cardíaca, y tener, o haber superado, los 50 años. Además, su situación clínica debía encajar en alguno de los siguientes escenarios: enfermedad cardiovascular subclínica, enfermedad renal crónica, o riesgo ≥15% de enfermedad cardiovascular a 10 años vista según los «criterios Framingham». Estas exigencias se podían obviar si el participante había cumplido o superado los 75 años.

Sus presiones arteriales debían confirmarse en tres lecturas separadas. Para ello los participantes debían quedar solos durante cinco minutos en una habitación. Esto es importante para reducir la elevación de la presión sanguínea cuando se va a realizar cualquier medición por un sanitario (conocida en el argot como «hipertensión de bata blanca»).

La práctica correcta antes de instaurar un tratamiento antihipertensivo, es realizar una medición de la presión arterial a lo largo de un día completo. A tal fin se coloca en el brazo del paciente un aparato portátil que registra mediciones de la presión sistólica y diastólica (máxima y mínima) cada pocos minutos.

El estudio SPRINT revela en esencia que las personas con riesgo importante de accidentes cardiovasculares deberían tratarse de modo más agresivo de lo que se venía haciendo hasta ahora. Sin embargo, este no ha sido el mensaje que ha llegado al estamento médico. De hecho muchas personas con hipertensión «grado leve» han sido reevaluadas, iniciándose tratamientos, posiblemente innecesarios, en razón de una errónea interpretación de las directrices del estudio SPRINT.

En base a este estudio (SPRINT), se ha instaurado tratamiento antihipertensivo a muchas personas con presiones sistólicas entre 130 y 140mm Hg. Estas personas deberían simplemente modificar sus hábitos de vida, tales como una alimentación sana, reducción de peso corporal, cese del tabaquismo o del excesivo consumo de bebidas espirituosas, y ejercicio aeróbico.

El objetivo de estudio se ha desvirtuado derivando pacientes hacia el tratamiento farmacológico. Uno de los objetivos del estudio SPRINT era concienciar a la población acerca de las consecuencias a largo plazo de la hipertensión, induciendo cambios de estilo de vida, limitando el tratamiento farmacológico a los casos estrictamente necesarios.

Infortunadamente esta táctica de asustar no funciona para todas las enfermedades. Meta-análisis publicado en la revista Psychological Bulletin en el año 2015 analizó los mensajes del miedo. Este tipo de mensajes pueden cambiar actitudes, intenciones y comportamientos, pero solo en asuntos de extremada gravedad. La hipertensión no tiene tal trascendencia, al no ser una enfermedad, sino solo un «vector de riesgo», no un riesgo en sí mismo.

Este tipo de estudios se usan como apoyatura intelectual para consolidar posturas hedonistas. Así es más fácil tratar de normalizar una presión arterial elevada mediante la toma diaria de un medicamento que llevar a cabo un programa radical mantenido en el tiempo que involucre cambios sustanciales del estilo de vida y la conducta. Para los médicos resulta también más cómodo prescribir un fármaco que tratar de establecer un programa de vida saludable de cumplimiento problemático y, como consecuencia, de resultados inciertos.

Es, pues, fundamental contextualizar los resultados de estos estudios para evitar que den lugar a una excesiva medicalización de la sociedad. La farmacoterapia debe restringirse a las personas con mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares e ictus.

Zaragoza, a 20 de diciembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Teva Pharmaceuticals, el mayor fabricante mundial de medicamentos genéricos, ha comunicado la reducción de una cuarta parte de su plantilla (unos 14.000 puestos de trabajo a escala mundial) y el cierre de varias plantas de fabricación e investigación en Estados Unidos, Europa e Israel. Así mismo, ha decidido la suspensión del reparto de dividendos. Con estas medidas intenta simplificar su estructura y reducir su deuda.

El negocio de genéricos de esta multinacional farmacéutica nacida en Israel sufrió una drástica disminución de su facturación durante el tercer trimestre de este año (2017) en Estados Unidos. Los analistas lo atribuyen principalmente a la reducción de precios en un entorno de gran competencia, con beneficios que comprometen la sostenibilidad del mercado farmacéutico de medicamentos genéricos.

La remodelación de la estructura organizativa y financiera de Teva Pharmaceuticals tiene lugar dos años después de la adquisición de la división de genéricos del laboratorio Allergan por 40,5 billones de dólares, 33,75 mil millones en efectivo, y 6,75 mil millones en acciones de Teva Pharmaceuticals. De este modo Allergan se «liberó» de su cartera de medicamentos genéricos, concentrándose en el desarrollo de innovaciones farmacológicas, como Botox® (OnabotulinumtoxinA).

Teva Pharmaceuticals también adquirió otras compañías farmacéuticas. Por ejemplo Naurex, especializada en medicamentos antidepresivos, por 560 millones de dólares.

El pasado mes de septiembre (2016) Teva Pharmaceuticals nombró un nuevo responsable ejecutivo, Kåre Schultz, en sustitución de Erez Vigodman, quien dimitió en febrero (2016).

El nuevo equipo directivo de Teva Pharmaceuticals declaró que el plan de reestructuración durará dos años (hasta finales de 2019) y reducirá los costes alrededor de 3 billones de dólares. La compañía farmacéutica ha estimado unos costes para el presente ejercicio (2017) de 16,1 billones de dólares.

Kåre Schultz ha declarado que el plan de ajuste se realizará de manera prudente con el objetivo de generar cash flow («flujo de caja») al objeto de poder cumplir sus compromisos financieros.

Siguiendo las maneras pomposas como los ejecutivos realizan sus afirmaciones, Kåre Schultz declaró que «Teva optimizará sus costes al tiempo que protegerá los ingresos y preservará las capacidades básicas en genéricos y otros activos, que aseguren el crecimiento a largo plazo».

Teva Pharmaceuticals dotará una partida presupuestaria de unos 700 millones de dólares con las que afrontar despidos y cierres de plantas de fabricación e investigación en Estados Unidos, Europa e Israel.

Los precios de los medicamentos genéricos han disminuido en todo el mundo. Determinados países, como España, reducen el coste de la financiación mediante la disminución «consensuada» de precios con Farmaindustria que los laboratorios aceptan para no quedar excluidos de la prestación farmacéutica. En otros países, como Estados Unidos, mayoristas y «gestores de beneficios» se han asociado en grupos de compras impulsando negociaciones con los fabricantes a los que imponen condiciones límite, que comprometen la rentabilidad del negocio farmacéutico.

Un aspecto que ha trastocado la cifra de negocios de Teva Pharmaceuticals es la aparición de versiones genéricas de su único fármaco de investigación propia, Copaxone® (acetato de Glatirámero), para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Durante los 9 primeros meses del presente ejercicio (2017) Copaxone® generó unos ingresos a la compañía farmacéutica de mil millones de dólares (800 millones solo en Estados Unidos), un 19% del total de su facturación, pero un 8% inferior a la obtenida durante idéntico periodo del ejercicio 2016, situación atribuible a la aparición de versiones genéricas tras la caducidad de la patente en 2014 El laboratorio intentó prolongar los derechos de venta en régimen de exclusividad mediante una argucia técnica.

Acetato de Glatirámero (Copaxone®) consiste en una mezcla de péptidos de diversa longitud constituidos por cuatro aminoácidos (L-glutámico, L-lisina, L-alanina y L-tirosina). Aun cuando no se conoce su preciso mecanismo de acción, acetato de Glatirámero parece actuar como un sosia de la mielina que se destruye durante el progreso de la enfermedad. Las inyecciones subcutáneas de 20mg de acetato de Glatirámero disminuyen la frecuencia de las crisis en la forma de la esclerosis múltiple «remitente-recidivante», la presentación más común de la enfermedad.

La deuda de Teva Pharmaceuticals se estima en unos treinta y cinco mil millones de dólares, de los que una parte sustancial se han generado por una agresiva política de adquisiciones de laboratorios durante los últimos años. La nueva dirección ejecutiva del laboratorio tratará de reconducir la situación mediante la subida de precios de sus fármacos, reducción drástica de su plantilla, y cierre de diversas plantas de fabricación, producción e investigación, en Estados Unidos, Europa, e Israel, donde fue creado por Elihayu Hurvitz.

El anuncio de esta estrategia correctora impulsó el valor de sus acciones en el mercado continuo de Wall Street (New York) un 17%.

Zaragoza a  18 de diciembre de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa que da lugar a la pérdida progresiva e irreversible de La musculatura voluntaria, de la que dependen funciones tan básicas como la masticación, deambulación, respiración, deglución y dicción. Estos, y otros síntomas, son resultado de la pérdida de inervación de las neuronas motoras sobre la musculatura esquelética. Faltos de estímulos que los mantengan activos, los músculos experimentan una debilidad progresiva hasta que el enfermo es incapaz de hablar, masticar y deglutir, caminar, e incluso respirar sin ayuda mecánica.

La esclerosis lateral amiotrófica, más conocida por su acrónimo ELA (ALS, en inglés – Amiotrophic Lateral Sclerosis -) adquirió entidad nosológica en el año 1869 tras su descripción por el neurólogo francés Jean Martin Charcot (1825-1893). La enfermedad suele debutar entre la cuarta y séptima década de vida, si bien se presentan casos fuera de ese rango de edad. En el mundo anglosajón también se le conoce como «enfermedad de Lou Gehrig» ⁽¹⁾ en referencia al famoso jugador de béisbol norteamericano.

La incidencia de la enfermedad en España, según la Asociación Española de la ELA es de algo más de 2.800 personas, si bien estimaciones más fiables sitúan su incidencia en aproximadamente 4.000 personas, dado que no todos los centros hospitalarios han aportado información a la encuesta revELA.

En Estados Unidos, según el CDC (Centers for Disease Control and Prevention) el número de casos es de aproximadamente 15.000, cifra que muchos expertos creen que habría que duplicar para una estimación más realista. Se sigue catalogando como una enfermedad rara, más en razón de su corta expectativa vital tras el diagnóstico, que por el número de afectados. La esclerosis lateral amiotrófica es mucho más común de lo figura en las estadísticas publicadas.

A lo largo de la vida la probabilidad de desarrollar esclerosis lateral amiotrófica es 1/400, similar al de la esclerosis múltiple, otra enfermedad neurodegenerativa.

La supervivencia de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica tras el diagnóstico varía entre 3 y 5 años; apenas un 10% de los pacientes sobreviven más de una década tras el diagnóstico inicial. Hay, no obstante, algunas excepciones. Tal vez el más conocido es el astrofísico Stephen Hawking quien contrajo la enfermedad a la edad de 21 años, hace casi medio siglo. Cuando se redacta este artículo (diciembre 2017) continúa con vida.

De manera inexplicable la enfermedad ha afectado especialmente a tres grupos de personas: jugadores de fútbol italiano ⁽²⁾ veteranos de la Primera Guerra del Golfo (3) (tras la invasión de Kuwait por Iraq en agosto de 1991), y habitantes de la isla de Guam, hoy territorio ultramarino norteamericano, y antes de 1898 parte de la colonia española de Filipinas.

Los síntomas iniciales de la «esclerosis lateral amiotrófica» suelen ser sutiles e indefinidos, achacándose a situaciones triviales, tales como exceso de trabajo, falta de sueño, estrés o una dieta pobre. Sin embargo, la destrucción de las neuronas motoras se inicia mucho antes de que se haga evidente la sintomatología clínica inequívoca. Dado que el cerebro tiene muchas estructuras redundantes, casi la tercera parte de las neuronas motoras se han destruido cuando se hace manifiesta la pérdida de masa muscular.

Los signos iniciales dependen de los grupos de neuronas motoras que se afectan primero. En aproximadamente el 70% de los enfermos los primeros síntomas son debilidad en piernas y brazos. Son frecuentes los tropiezos, la inestabilidad, rigidez, dificultad en la deambulación, abrir una jarra o girar una llave. En aproximadamente el 25% de los casos los primeros músculos afectados son los faciales, bucales y de la garganta. La expresión clínica es la dificultad de degluión y disartria. En el 5% de los enfermos, los músculos del tronco son los primeros involucrados. Con independencia de donde se observen los signos y síntomas iniciales, muy pronto todos los movimientos voluntarios se ven afectados.

Los pacientes mantienen el control de las funciones vesicales e intestinales, junto con los movimientos oculares, hasta estadios muy avanzados de la enfermedad.

Los nervios sensoriales y autonómicos conservan su funcionalidad, de tal manera que los pacientes pueden oír, ver, oler y gustar. Sin embargo, sus dificultades de deglución pueden causarles trastornos de aspiración al no poder tragar su propia saliva, y terminan precisando la implantación de sondas nasogástricas para recibir alimentación enteral.

La esclerosis lateral amiotrófica «atrapa» a quien la padece en un cuerpo incapaz de responder a sus estímulos.

Más de la mitad de los enfermos mantienen su competencia mental, convirtiéndose en testigos de su declive físico. No obstante, entre un 10% y un 15% desarrollan demencia frontal – temporal. En estas circunstancias los pacientes se comportan retraídos, apáticos, desinhibidos, distraídos y con ecolalia, estereotipia gestual y ecopraxia.

Solo en un porcentaje muy pequeño, alrededor del 5%, subyacen causas genéticas; en el resto, la gran mayoría, se desconoce el desencadenante de la enfermedad.

• Un estudio publicado en JAMA Neurology ⁽⁴⁾ realizado por investigadores del Methodist Neurological Institute, en Houston, Texas, halló que la disminución de la inflamación mediante la modificación de determinadas células inmunes, parece retrasar la progresión de la enfermedad en sus estadios iniciales.
• Un segundo ⁽⁵⁾ estudio realizado en ratones y Drosophila melanogaster («mosca del vinagre» o «mosca de la fruta») por investigadores de la Facultad de Medicina de la universidad de Stanford descubrieron que la supresión de una proteína denominada ataxina-2 aumenta la resistencia frente a la esclerosis lateral amiotrófica. Una curiosa observación llevada a cabo por Lindsay Becker mostró que la remoción completa de ataxina-2 permitía a los ratones vivir cientos y cientos de días en lugar de lo habitual en estos animales, alrededor de 1 mes.
• Otra tercera línea de investigación ⁽⁶⁾ llevada a cabo en la Facultad de Medicina de la universidad de Harvard mostró que la administración de una sustancia denominada necrostatin-1 restauraba la vaina de mielina que se había dañado experimentalmente mediante la enzima RIPK1.
• Un grupo de investigadores encabezado por Jeffrey Milbrandt, profesor de Genética en la universidad de Washington, en San Luis, ha modificado genéticamente ratones que sintetizan cantidades anormalmente elevadas de NAD (acrónimo de Nicotinamida Adenina Di-nucleótido). A través de un mecanismo desconocido, las concentraciones elevadas de NAD protegen a las neuronas motoras. Se indagan potenciales moléculas que potencien o dinamicen esta ruta metabólica. No solo resultarían potencialmente útiles para la esclerosis lateral amiotrófica, sino para muchas otras enfermedades neurodegenerativas. ⁽⁷⁾.
• Otro grupo de investigación de la universidad católica de Lovaina (Bélgica), dirigido por Peter Carmeliet, han conseguido ratones transgénicos incapaces de sintetizar el «Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular» (VEGF, de Vascular Endothelial Growth Factor). Esta proteína es fundamental en la angiogénesis. De modo imprevisto, los ratones que no sintetizaban VEFG desarrollaron un trastorno de las neuronas motoras. Con la colaboración de la empresa Oxford Biomedica se intentó administrar VEGF usando virus como vectores para sortear la barrera hemática cerebral. Las terminales sinápticas de las neuronas motoras captaron el virus, liberándose el VEGF en suficiente cantidad para retrasar la aparición y frenar la progresión de la patología ⁽⁸⁾ neurodegenerativa en los múridos. Diversos experimentos en humanos con esclerosis lateral amiotrófica han evidenciado niveles de VEGF excepcionalmente bajos. En la actualidad, el grupo de trabajo dirigido por Peter Carmeliet trabaja con la compañía farmacéutica sueca NeuroNova para desarrollar ensayos clínicos con esta proteína.
• La proteína IGF-1, acrónimo de Insulin Growth Factor tipo 1 («Factor de Crecimiento Insulínico») protege la integridad nerviosa. Sus acciones son muy notorias tanto en las neuronas motoras en cultivo celular, como en modelos experimentales animales ⁽⁹⁾. Un grupo de investigación del Instituto Salk (creado por Jonas Salk, descubridor de la vacuna inyectable contra la polio), en San Diego, California, Estados Unidos, han logrado inyectar IGF-1 vehiculizado en virus modificados, a ratones portadores de la mutación de la enzima «superóxido-dismutasa» que habían desarrollado un cuadro clínico similar a la esclerosis lateral amiotrófica Este tratamiento experimental aumentó la esperanza de vida de estos ratones en un 30% aproximadamente. Se ha concluido un ensayo clínico con IGF-1 ⁽⁹⁾. Se sabe que el ejercicio físico moderado no violento incrementa los niveles de IGF-1. Cabe prever que la asociación de ejercicio físico y administración exógena de IGF-1 tenga un efecto aditivo o sinérgico.
• La terapia con células madre ⁽¹⁰⁾ representa una prometedora línea de investigación. Algunos experimentos indican que el injerto de «células madre» no solo podría suplir las neuronas dañadas, sino frenar la degeneración de aquellas que mantienen algún grado de funcionalidad.
• La técnica del «ARN de interferencia» ⁽¹¹⁾ también es esperanzadora. Experimentos realizados por Aebischer y Arrouz, de Oxford Biomedica, han demostrado que la tecnología del «ARN de interferencia» podría frenar la progresión de la enfermedad en ratones con la mutación de la enzima «superóxido-dismutasa».

En la actualidad solo existen dos medicamentos aprobados en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica: Riluzol ⁽¹²⁾ (Rilutek®) y Edavarone (Radicava®) ⁽¹³⁾; y otros dos fármacos en fase de investigación preclínica: Masitinib ⁽¹⁴⁾ y Tirasemtiv ⁽¹⁵⁾.

Riluzol contrarresta las elevadas concentraciones del neurotransmisor glutamato en el sistema nervioso.

Edavarone, un captador de radicales libres, ha de administrarse por infusión intravenosa en ciclos de 10 días cada 2 semanas. Su reciente aprobación (5 de mayo de 2017) por la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana se sostiene en base a los resultados de un estudio de seis meses realizado en pacientes japoneses. Edavarone ha mostrado enlentecer la progresión de la enfermedad, pero no se conoce su efecto sobre la supervivencia. El coste anual de tratamiento en Estados Unidos es de $145,000.

Masitinib es un «inhibidor de la enzima tirosina-quinasa». Se halla en estudio, no solo para la esclerosis lateral amiotrófica, sino para diversos procesos neoplásicos (tumores del tejido estromal gastrointestinal, pancreático; así como contra el mieloma múltiple; y en diversas enfermedades autoinmunes con importante componente inflamatorio, tales como asma, mastocitosis y artritis reumatoide. [Mastocitosis: término genérico para un signo común a un conjunto de enfermedades, caracterizado por la acumulación de mastocitos, una estirpe de células inmunitarias. Por su aspecto hinchado en el examen microscópico, Paul Ehrlich las denominó inicialmente como «células cebadas», hoy día mastocitos, derivada de la palabra alemana mast, que significa pienso].

Tirasemtiv (CK-2017357) ⁽¹⁵⁾, desarrollado por la empresa Cytokinetics, de South San Francisco, California, Estados Unidos, actúa amplificando la debilitada señal nerviosa que llega desde la dañada neurona motora al músculo.

Richard K. Olney ⁽¹⁶⁾ fue un investigador pionero de la «esclerosis lateral amiotrófica» a la que dedicó gran parte de su vida, falleciendo por la misma enfermedad, el 27 de enero de 2012 a los 64 años de edad. Durante su última etapa profesional dirigió la ALS Treatment and Research Center, adscrito a la universidad de California, Estados Unidos. Su propio caso es paradigmático de lo que sucede a muchos pacientes. Su primer síntoma fue rigidez de la pierna derecha, seguida por pérdida de coordinación. Se le diagnosticó hernia de disco, sometiéndose a cirugía correctora. Sin embargo, la sintomatología progresó. En mayo de 2005, un año después de debutar la enfermedad, observó rigidez y torpeza motora en su brazo derecho. Cuando se confirmó el diagnóstico, lejos de buscar el retiro y la tranquilidad, publicitó su enfermedad a fin de atraer fondos para la investigación en el Instituto que había dirigido.

En los estadios finales de su enfermedad, ayudado por su hijo, dirigió un trabajo para estudiar la respuesta nerviosa como factor predictivo de la evolución de la enfermedad. No pudo ver terminada su postrera investigación, concluida por su colega Lomen-Hoerth.

Su actitud, como la del astrofísico, todavía vivo, Stephen Hawking, y muchos otros, son maravillosos ejemplos de cómo afrontar esta terrible enfermedad.

Bibliografía:

• López Tricas, JM. Esclerosis lateral amiotrófica. Enfermedad de Lou Gehrig. http://www.info-farmacia.com/historia/esclerosis-lateral-amiotrofica-enfermedad-de-lou-gehrig. En: info-farmacia.com. Consultado: diciembre 2017.
• López Tricas, JM. Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y práctica deportiva. http://www.info-farmacia.com/actualidad/desarrollo-y-conciencia-social/esclerosis-lateral-amiotrofica-ela-y-practica-depor. En info-farmacia.com. Consultado: diciembre 2017.
• López Tricas, JM. ¿Recuerdan la Primera Guerra del Golfo, en 1991? http://www.info-farmacia.com/historia/-recuerdan-la-primera-guerra-del-golfo-en-1991. En: info-farmacia.com. Consultado: diciembre 1991.
• Urbánek, K., Jansa R. Amyothrophic Lateral Sclerosis, Abnormal Cellular Inflammatory Response. Arch Neurol 1974; 30(2): 186-7.
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Zaragoza a 15 de diciembre de 2017

López Tricas, J.M.

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza