Author: tricastriszar

«Hippoocratic» es un documental biográfico de M. R. Rajagopal, reconocido en el año 2014 con el premio Human Rights Watch’s Alison Des Forges Award, por su activismo a favor del uso de opiáceos en enfermos terminales en la Federación India.

Además de M. R. Rajagopal, en el año 2014 se otorgó el galardón a Shin Dong-Hyuk, norcoreano que tras su huida de un campo de detención de Corea del Norte en 2005 alertó al mundo de las brutales condiciones de los campos de prisioneros; también a Bernard Kinvi, sacerdote católico que salvó a cientos de musulmanes durante la guerra sectaria en la República Centroafricana; y a Arwa Othman, por su compromiso contra la explotación infantil, y defensor de las mujeres en la República de Yemen.

Los opiáceos (Morfina y derivados), los analgésicos más potentes que existen, son la única opción terapéutica eficaz para controlar, o aliviar, el dolor lacerante de enfermos de muchos cánceres terminales, grandes quemados, post-operados y otros pacientes en situaciones clínicas con gran componente doloroso.

Tras años de luchar por liberalizar la prescripción de opiáceos en pacientes terminales, el repunte del uso ilícito de estas sustancias en todo el mundo está creando reticencias para su prescripción generalizada.

La Morfina se extrae de los frutos inmaduros de una planta, Papaver somniferum, conocida popularmente como adormidera. Prácticamente todas las plantaciones de adormidera con fines médicos se hallan en la Federación India. Existen dos fábricas de procesamiento donde se obtiene y purifica la Morfina a partir del opio (jugo blanquecino extraído mediante incisiones en los frutos inmaduros). En una situación casi surrealista, estas fábricas se clausuran periódicamente bajo acusaciones de contaminación medioambiental. Tras los cierres temporales, el precio de la Morfina (consiguientemente también sus derivados) aumenta, con las subsiguientes restricciones de suministro a los pacientes. La prevalencia de cáncer terminal en la India se estima en más de un millón de personas. M. R. Rajagopal creó el Trivandrum Institute of Palliative Sciences, que colabora con la Organización Mundial de la Salud en materia de política y acceso a las estrategias para el alivio del dolor.

La Organización Mundial de la Salud ha establecido que el acceso al tratamiento del dolor, incluida Morfina, se debe considerar como un «derecho humano primordial».

Los países industrializados (Estados Unidos, Canadá, Europa, Australia y Nueva Zelanda) consumen más del 90% de la Morfina con fines médicos. El resto del mundo, que engloba a la mayoría de los países con bajo nivel de renta, solo tiene acceso al 6% aproximadamente. La situación más dramática es la de los países sub-saharianos. De hecho, 32 de los 54 países en que se estructura políticamente África no tienen acceso a la Morfina, o solo disponen de cantidades exiguas para sus necesidades médicas.

Se podría establecer una correlación entre el nivel de renta de un país y el acceso a la Morfina con fines médicos. Esta situación es difícil de justificar porque la Morfina es muy barata. Esta circunstancia desincentiva a los fabricantes para obtenerla y formular preparados farmacéuticos.

Si el problema fuese exclusivamente económico, el acceso subsidiado sería una solución aceptable. Sin embargo, la lucha anti-narcóticos, implementada en la Convención firmada en Viena en 1961, tiene escasa eficacia en el comercio ilegal, pero interpone muchas trabas que dificultan el uso médico.

En este sentido, la situación de miles de enfermos terminales en la India es paradigmática. The Pain Project, de M. R. Rajagopal, especialista de cuidados paliativos dio a conocer la irracional situación en 27 de los 28 estados de la Federación India. La legislación es tan restrictiva que muchos médicos rehúyen prescribir Morfina y derivados a pacientes terminales.

Varias organizaciones, tales como Global Access to Pain Relief Initiative, Hospice Without Borders, y Human Rights Watch, tratan de revertir la situación.

Existen, no obstante, ejemplos esperanzadores.

Un modelo es Uganda. El país ha modificado mediante Enmiendas la rígida legislación sobre narcóticos, posibilitando que las enfermeras puedan prescribir Morfina sin presencia de un médico. Esta situación se justifica por la imposibilidad de muchos enfermos de áreas rurales, mal comunicadas, para acceder a un médico o a una clínica. Además, se ha autorizado a organizaciones no-gubernamentales, tales como Hospice Africa Uganda para producir su propia Morfina, no solo para los enfermos terminales ugandeses, sino para exportarla a otros países. El sufrimiento innecesario debería conmovernos tanto como las hambrunas.

Otra situación poco conocida, pero paradigmática de cómo hacer bien las cosas es Mongolia. Odontuya Davaasuren, un médico mongol se interesó por los cuidados paliativos hace 18 años durante una conferencia en Suecia. A su regreso a Ulán Bator, la capital, creó la Mongolian Palliative Care Society.

El cáncer hepático es muy común en Mongolia, con una incidencia seis veces superior al promedio mundial. La razón estriba en la alta prevalencia de hepatitis B y C, tanto por la transmisión vía sanguínea (hepatitis C) como por vía sexual (hepatitis B). Como es bien sabido, la hepatitis crónica es un factor que predispone al desarrollo de cáncer hepático. Aproximadamente la cuarta parte de la población mongol está infectada con alguna de las cepas.

Gracias a la doctora Davaasuren, prácticamente todos los enfermos terminales acceden a la Morfina para aliviar los intensos dolores. Mongolia apenas importa Morfina, y tiene muy baja prevalencia de adictos a opiáceos. En palabras de Odontuya Davaasuren «una buena muerte…, y una buena vida antes de la muerte» es un derecho fundamental de todos los seres humanos.

Zaragoza, a 24 de marzo de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Arnold Gold ha sido hasta su fallecimiento, el 23 de enero de 2018 a los 92 años de edad, mucho más que un neurólogo pediátrico. Junto a su esposa, que le sobrevive cuando se redacta este obituario, crearon una Fundación destinada a potenciar la empatía y compasión en la praxis médica. El humanismo debe ser un componente fundamental en el ejercicio de la medicina.

Arnold P. Gold ejerció la docencia durante más de 50 años en el Vagelos College of Physicians and Surgeons, de la Columbia University. Su personalidad era cariñosa a la vez que autoritaria. Empatizaba con sus pacientes jóvenes (era neurólogo pediátrico), interesándose por asuntos personales, conversando con ellos en entornos amigables, a veces sentados en el suelo.

Su actitud no se ceñía a los niños y sus graves problemas neurológicos, sino que se interesaba por la manera que la situación del niño afectaba a la relación de sus padres, incluidos los problemas financieros que acarrean estas situaciones. Cuando no era posible dar esperanzas, Arnold Gold daba respuestas.

Es muy difícil comunicar malas noticias, sobre todo si se trata de los hijos. Arnold Gold era capaz de afrontar estas situaciones, asumiendo y haciendo hincapié que la discapacidad no compromete la dignidad de la persona.

Durante las décadas de 1970 y 1980 Arnold Gold manifestó su contrariedad contra el estamento médico, muy supeditado a la tecnología, cuando muchos médicos, sobre todo jóvenes, se deslumbraban con las sofisticadas herramientas diagnósticas, dejando de lado el trato directo con el paciente y sus allegados.

Arnold Gold y su esposa crearon la Fundación Arnold P. Gold, en Englewood Cliffs, New Yersey, Estados Unidos, en el año 1988. Establecieron lo que denominaban «ceremonias de la bata blanca», en la que los estudiantes realizaban el Juramento Hipocrático antes de iniciar su formación académica como futuros médicos, y no tras graduarse, como es habitual.

Arnold Perlman Gold nació en Manhattan, New York, Estados Unidos, el 8 de agosto de 1925. Su padre, Michael, judío de origen irlandés, y su madre, de soltera Rebecca Perlman, eran abogados. Algunos años más tarde, Arnold P. Gold contaría que la lectura de la novela Arrowsmith de Sinclair Lewis, escrita el año de su nacimiento (1925) le indujo a estudiar medicina y a comprometerse de una manera idealista. [Existe una edición en español de la novela titulada «El doctor Arrowsmith»]. [Sinclair Lewis, hijo de un carpintero noruego, emigrado a Minnesota, junto con muchos otros escandinavos, fue galardonado en 1930 con el Premio Nobel de Literatura].

En 1938, cuando Arnold tenía 13 años, su padre murió. Su madre lo envió a vivir con una tía en Galveston, Texas, Estados Unidos, creyendo que podría tener mejores oportunidades en su educación. Asistió a la Universidad de Texas, Austin, pero se alistó en la Marina cuando Estados Unidos entró en la Segunda Guerra Mundial tras el ataque japonés a Pearl Harbor, su base naval del Pacífico (Hawái), el domingo, 7 de diciembre de 1941.

Acabada su contribución militar se graduó en la universidad de Texas, completando su formación, primero en la universidad de Florida, en Gainesville, y más tarde en Lausana, Suiza.

Durante su formación como médico interno residente en el Charity Hospital, en New Orleans, Luisiana, debía atender a niños afectados de poliomielitis que sobrevivían en sofisticados respiradores conocidos como «pulmones de acero» (véase fotografía). Fue allí donde Arnold P. Gold se inició en la atención médica centrada en el paciente, gracias a su mentora, Margaret Smith.

Colaboró en el Cincinnati Children’s Hospital, donde Albert Sabin estaba desarrollando la primera vacuna oral contra la poliomielitis. Durante su estancia en el hospital solía visitar áreas rurales de Kentucky, desplazándose a caballo, como parte del programa Frontier Nursing Service.

Regresó a New York al NewYork Presbyterian-Columbia University (ahora el Morgan Stanley Children’s Hospital) antes de comenzar su larga carrera como neurólogo infantil en Columbia.

Arnold Perlman Gold padeció «distrofia muscular fascioescápulohumeral» el resto de su vida. Esta enfermedad le causaba, entre otros problemas físicos, notable dificultad para respirar. No obstante, continuó tratando a sus pacientes hasta que cumplió 88 años, solo cuatro años antes de su fallecimiento. [La «distrofia muscular fascioescápulohumeral» se denomina también enfermedad de Landouzy-Dejerine. Es una genopatía dominante 4q35 (brazo corto – q – del cromosoma 4, en posición 35). No obstante, alrededor del 25% de los casos son espontáneos, no heredados. La enfermedad de Landouzy-Dejerine es patronímica de dos neurólogos franceses, Louis Landouzy y Joseph Dejerine, quienes caracterizaron su sintomatología por primera vez en el año 1884].

La Fundación Arnold P. Gold fue ganando prestigio con los años. En ella se enseña el humanismo de la medicina, haciendo ver que tras la cada vez más compleja y resolutiva tecnología médica, hay personas que padecen, y otras que sufren con las aflicciones de aquéllos. La bonhomía como parte primordial de la actuación médica.

Zaragoza, a 21 de marzo de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

El consumo de medicamentos antidepresivos se ha triplicado en España durante el último decenio (2008-2018). Sin embargo, no se puede inferir un incremento similar de la incidencia de depresión. Se precisan varias puntualizaciones. De una parte, la expansión del nomenclátor de fármacos antidepresivos, sobre todo los «inhibidores de la re-captación de serotonina» y los «inhibidores de re-captación mixtos (de serotonina, noradrenalina y/o dopamina)». De otra parte, estos fármacos se prescriben también para otras indicaciones distintas de la depresión clínica.

No hay duda que la utilización de antidepresivos se ha liberalizado al no depender de la exclusiva prescripción por los psiquiatras. Además, estos medicamentos se usan con creciente frecuencia para solucionar los pequeños contratiempos de la existencia, una especie de «píldora del hedonismo». Un error conceptual fomentado de manera interesada por la industria farmacéutica.

La relación «eficacia vs tolerancia» de los «inhibidores de la re-captación de serotonina» y, en menor medida, de los «inhibidores de re-captación mixtos», están siendo cuestionados críticamente.

Muchos ensayos sobre la eficacia antidepresiva de los fármacos más recientes se han sometido a «revisión por pares» (peer-review). Sin embargo, hay un sesgo importante si se tiene en cuenta que sólo se publican los estudios que muestran resultados favorables, mientras se tienden a archivar aquellos en los que no se evidencia una mejoría significativa en los estudios comparativos frente a placebo.

Hace diez años (2008), un grupo de investigadores llevó a cabo un meta-análisis de ensayos con antidepresivos ⁽¹⁾ aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana, tanto publicados como archivados o ignorados, todos sometidos a «revisión por pares».

Los investigadores encontraron 74 estudios, con más de 12.500 pacientes, publicados entre 1987 y 2004. Alrededor de la mitad de estos estudios clínicos mostraban eficacia del fármaco estudiado (mejoría objetiva en los pacientes del grupo de estudio vs los pacientes del grupo placebo). La otra mitad de los estudios fueron «negativos» (no se observaba mejoría discernible en el grupo de estudio en relación al grupo placebo). Sin embargo, solo se publicaron tres estudios «negativos»; y, por supuesto, todos los ensayos con resultados «positivos». De los 74 estudios, 22 nunca se publicaron; y otros 11 se sometieron a tratamiento estadístico al objeto de que los resultados aparecieran «positivos».

Ese mismo año (2008) se publicó un segundo meta-análisis ⁽²⁾ usando datos obtenidos de la Food and Drug Administration, en lugar de estudios peer-reviewed («revisados por pares»). Mientras meta-análisis inicial estimaba la eficacia frente a placebo, en este segundo meta-análisis se planteaba una cuestión diferente. Se valoraba si la «efectividad» dependía del «estado basal» de depresión del paciente cuando se instauraba el tratamiento. Simplificando, la conclusión fue que la eficacia de los antidepresivos «inhibidores de la re-captación de serotonina» era limitada en depresiones moderadas, y escasa en las depresiones graves.

De ambos meta-análisis se colige que la eficacia de los antidepresivos más prescritos se ha exagerado, lográndose mejorías discernibles en un «escaso» número de pacientes.

John Ioannidis publicó en Philosophy, Ethics, and Humanities in Medicine ⁽³⁾ también en el año 2008, un interesante análisis crítico acerca del diseño de estos estudios y de los cohortes seleccionados. Se observó que los estudios de corta duración crean un sesgo a favor de resultados «positivos», tanto en eficacia como en tolerancia. Muchos estudios lograban «significación estadística», pero fallaban cuando el criterio empleado era la «significación clínica».

El trabajo de John Ioannidis sembró dudas acerca del uso de antidepresivos y la autenticidad de los ensayos clínicos con estos fármacos. El estudio más exhaustivo hasta la fecha, publicado en 2018 en la revista médica británica The Lancet ⁽⁴⁾ se dirige a superar los obstáculos y las deficiencias metodológicas del pasado. En este trabajo se analizó la documentación de Agencias Reguladoras de Medicamentos de diversos países, junto a la literatura médica, con especial hincapié en los estudios doble-ciego que se realizaron hasta el año 2016.

El estudio (meta-análisis) se focalizó en los ensayos controlados frente a placebo, y en estudios «head-to-head» con veintiún fármacos antidepresivos utilizados para escenarios clínicos de depresión grave.

Los investigadores usaron la técnica estadística de «meta-análisis en red», que permite la comparación directa entre ensayos individuales; y la comparación indirecta frente a un patrón común. Se estudiaron la «eficacia» y la «tolerancia», aplicando el concepto de «aceptabilidad».

Se tuvieron en cuenta 522 ensayos que incluyeron más de 116.000 participantes. De éstos, 86 ensayos nunca se llegaron a publicar; otros 15 se «descubrieron» a través de comunicaciones personales fuera del ámbito de las búsquedas bibliográficas sistematizadas.

De este extenso análisis se extraen varias conclusiones: la primera es que todos los antidepresivos se mostraron efectivos en relación al placebo ⁽⁵⁾, con variaciones tanto en «eficacia» como en «aceptabilidad». La segunda conclusión es que los resultados para un determinado medicamento antidepresivo fueron similares en los ensayos clínicos limitados (en el tiempo y número de pacientes) en relación con los estudios prolongados y con elevado número de participantes. El debate parece decantarse a favor de la eficacia de los medicamentos antidepresivos ⁽⁶⁾.

La mayoría de los estudios fueron financiados por la industria farmacéutica. Esta circunstancia no les resta validez, dado que los resultados remedaron a los estudios «independientes».

Se observaron otros dos hallazgos interesantes: los antidepresivos se muestran «más eficaces» inmediatamente después de su comercialización. Transcurridos algunos años, los tratamientos que se instauran no consiguen (desde un punto de vista estadístico) resultados similares en cuanto a «eficacia» y «aceptabilidad».

La segunda observación es que la mayor «eficacia clínica antidepresiva» con un fármaco en particular se observa al comienzo de los tratamientos (primeros meses) menguando cuando éstos se prolongan en el tiempo (años de uso continuado).

La controversia acerca de los antidepresivos «inhibidores de la re-captación» no se puede solventar mediante respuestas unívocas. Hay que revitalizar el concepto de «significación clínica» sin desmerecer el más usual de «significación estadística». La medicina empírica, tan denostada al socaire de la «medicina basada en la evidencia» ⁽⁷⁾, debería recuperar algo de la preponderancia de la que gozó en los albores de la praxis médica.

Bibliografía:

• Turner E.H., et al. Selective Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy. N Engl J Med 2008; 358: 252-260.
• Irving K., et al. Initial Severity Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Date Submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 2008; 5(2):e45.
• Ioannidis J.P.A. Effectiveness of antidepressants: an evidence myth constructed from a thousand randomized trials? Philos Ehtics Humanit Med 2008; 3: 14.
• Cipriani A., et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet 2018 (on-line). In: https://doi.org/10.1016/SO140-6736(17)32802-7.
• Mark Rice-Oxley. The drugs do work: antidepressants are effective, study shows. In: https://www.theguardian.com/science/2018/feb/21/the-drugs-do-work-antidepressants-are-effective-study-shows. Consult: March 2018.
• Kelland K. Study seeks to end antidepressant debate: the drugs do work. In: https://www.reuters.com/article/us-health-antidepressants/study-seeks-to-end-antidepressant-debate-the-drugs-do-work-idUSKCN1G52XX. Consult: March 2018.
• López-Tricas J.M. Medicina basada en la evidencia. ¿Qué significa? In: http://www.info-farmacia.com/actualidad/desarrollo-y-conciencia-social/medicina-basada-en-la-evidencia-que-significa. info-farmacia.com. Consult: March 2018.

Zaragoza, 20 de marzo de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Zaragoza

Four women with terminal ovarian cancer underwent immunotherapy ⁽¹⁾ even though they were not candidates for this type of treatment. Against all odds, their response was spectacular.

The question that arises is: why did immunotherapy work when this had not been foreseen at all. It is not known why the immune system differentiates between, and recognizes certain tumours.

Research often targets people who possess a biology that contravenes conventional generalizations.

The case of these four women is not representative, but exceptional. Exceptions are the source of the best ideas.

These four patients’ tumours were hyper-calcaemic small cell ovarian cancer. This type of tumour is extremely rare. It usually debuts at the end of adolescence and early adulthood.

Douglas Levine, gynaecological oncologist at New York University Langone Medical Center is one of the few specialists in this type of tumour. A few years ago, he discovered that a single genetic mutation underlies this kind of cancer. The gene involved, oncogene, was given the name SMARCA4. This gene is involved in the growth of this and other types of tumours ⁽⁹⁾. Genetic locus: 19q13.2, that is, short arm (q) of chromosome 19, position 13.2.

The SMARCA4 gene encodes the synthesis of a protein called hBRG1, which is a subunit that forms part of several protein complexes involved in the remodelling of chromatin, a complex of chromosomes and histone proteins. The remodelling of chromatin is fundamental in several processes that range from the repair of damage to the DNA, to its replication. [hBRG1 is the acronym for “human Brahma Related Gene type 1”. Brahma is a Hindu god; the three-dimensional structure of the protein mimics the four arms of this god].

Via social networks, young women affected by this tumour were able to receive immunotherapy treatment without any objective medical justification. As a consequence of the treatment, their tumours collapsed immediately ⁽²⁾.

Conceptually, immunotherapy for cancer involves removing the barrier that many tumours create in order to by-pass T-cell attacks, the «artillery» of the immune system.

When tumour cells (such is the case of hyper-calcaemic small cell ovarian cancer) are only distinguished from normal cells by a single mutation, the difference in relation to healthy cells is insufficient to trigger an effective destructive attack from the patient’s immune system.

Malignant cells from other types of cancer, such as lung carcinoma, colon-rectal cancer, and melanomas, have a high number of mutations. They are therefore excellent candidates for oncological immunotherapy.

In contrast, the neoplastic cells of other tumours, such as those of which affect the prostate, the pancreas, the breast, the ovaries, and many others, have few mutations. These cells are not substantially different from their non-malignant counterparts and, consequently, do not respond well to anti-cancer immunotherapy.

Conceptually, the use of oncological immunotherapy to treat small cell hyper-calcaemic ovarian cancer was discarded because the cancer drift was linked to an isolated mutation.

Anti-cancer immunotherapy is based on monoclonal antibodies or fusion proteins which act as inhibitors of PD-1 receptors or their PDL-1 ligands. [PD, is the acronym for Programmed Death; and L, ligand]. A biomarker for the response to anti-PD-1 and anti-PDL-1 therapy is the number of malignant cell mutations, that is, the number of mutations in the tumour genome’s area code. The validation of this biomarker has been carried out on 27 specific types of tumour. The «mutational load» was measured via an assay designed by Foundation Medicine. An excellent correlation was observed between the «mutational load» and the «objective response index» (p <0.001). In addition, the correlation coefficient (0.74) suggests that 55% of the differences in the «objective response» can be explained based upon the «mutational burden of the tumour». Some tumours respond better than predicted (vg Merkel cell carcinoma), and others do not respond as well as might be expected (some types of carcinoma of the colon and rectum).

Even a formula has been developed to predict the response of a particular tumour to «anti-PD-1 and anti-PDL-1 therapy». This formula is:

«X» being the number of mutations per 10⁶ base pairs of DNA.

This formula attempts to estimate how a certain tumour will respond to the therapy of «checkpoint inhibitors» («anti-PD-1 and anti-PDL-1»). With some types of cancer the theoretical prediction matched the clinical results. This happened in basal cell skin carcinoma, cystic cerebellar astrocytoma, intestinal carcinoid tumours and sarcoma of lung parenchyma cells.

For many cancerous processes there is a relationship between the number of mutations and the response to immunotherapy ⁽³⁾, but there are some exceptions. An unusual Merkel cell carcinoma, caused by a virus, responds to immunotherapy. Perhaps the presence of a virus acts as a trigger for the pharmacological activation of the immune system. [Merkel cell carcinoma is a rare and aggressive form of skin cancer described for the first time in 2008].

Mesothelioma also responds favourably, perhaps because asbestos (trigger of the neoplastic process) also make activation by the immune system feasible.

A similar situation occurs with some types of renal carcinoma, but nobody knows why.

The four women mentioned at the beginning of the article, with a confirmatory diagnosis of hyper-calcaemic small cell ovarian cancer, were treated with Nivolumab, despite the fact that, a priori, they were not candidates for this treatment. Surprisingly, their tumours collapsed. [Nivolumab is a human IgG₄ that binds to the PD1 receptor present in malignant melanoma’ tumour cells ⁽⁴⁾, non-small cell lung cancer ⁽⁵⁾, advanced renal carcinoma ⁽⁶⁾ and Hodgkin’s lymphoma ⁽⁷⁾].

Eliezer M. Van Allen, a researcher at the North American Dana-Farber Cancer Institute, discovered that a mutated gene in renal carcinoma acted like a regulator of other genes. The regulated genes encoded proteins which the immune system could recognize as «defective.» The mutation of the regulatory gene «deactivated» the genes. As the specific proteins were not synthesized, the response of the immune system was, therefore, blocked. Interestingly, the patients who responded to the immunotherapy had the mutation in that regulatory gene.

The researchers found this same phenomenon in some patients with small cell hyper-calcaemic ovarian cancer. One hypothesis to explain this blockage is that the immune system is «activated» or «deactivated» [pharmacologically] against cells in which genes are also «activated» and «deactivated», as a consequence of a specific mutation of the regulatory gene. In biopsies of the tumours, an abundance of T-cells was observed; indicative of an active immune response.

Because of these and other results, Pardoll and Padmanee Sharma, of M.D. Anderson Cancer Center, in Houston, Texas, decided to launch clinical trials.

Cancer immunotherapy is expensive, hence the importance of developing a test that distinguishes those patients who will respond to treatment in its simplest form. The work group of Padmanee Sharma is carrying out a study with this purpose in mind, financed by the Parker Institute. Tumours are biopsied to determine the degree of infiltration of T-cells. If it is sufficiently high, patients will be treated to enhance the anti-cancer activity of the patient’s immune system.

When there is little penetration of T-cells into the tumour tissue, patients will receive an combination of two immunotherapy drugs in order to enhance the diffusion of T-cells, and not only stimulate those that have already been imbricated in the tumour tissue.

It is important to modify the concept of treatment: with immunotherapy, the tumour is not treated directly (as is the case with conventional chemotherapy ⁽⁸⁾), but the patient’s immune system is, in fact, the only true «medicine».

Bibliography:

1. López-Tricas, JM, Álvarez-de-Toledo-Bayarte, A. Immunotherapy for the treatment of cancer. European Journal of Clinical Pharmacy 2017; 6: 355-358.
2. Jelinic P., et al. Immune-Active Microenvironment in Small Cell Carcinoma of the Ovary Hyper-calcaemic Type: Rationale for Immune Checkpoint Blockade. J Nat Cancer Inst 2018; Jan 22 doi: 10.1093.
3. Yarchoan M., al. Mutational Tumour Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. N Engl J Med 2017; 377: 2500-2501.
4. Scott LJ. Nivolumab: a review in advanced melanoma. Drugs 2015; 75: 1413-24.
5. Keating GM. Nivolumab: a review in advanced squamous non-small cell lung cancer. Drugs 2015: 75: 1925-34.
6. Ortega, RM, Drabkin HA. Nivolumab in renal cell carcinoma. Expert Opin Biol Ther 2015; 15: 1049-60.
7. Ansell SM, et al. PD-1 blockade with Nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2015; 372: 311-19.
8. López-Tricas, JM MD. Obituario de Emil Frei-III, promotor de la quimioterapia. http://www.info-farmacia.com/obituarios/obituario-de-emil-frei-iii. In: www.info-farmacia.com. Consulted: February 2018 (Spanish).
9. Guerrero-Martínez, JA., Reyes JC. High expression of SMARCA4 and SMARCA2 is frequently associated with opposite prognosis in Cancer. Scientific Reports 2018; 8: 2043.
10. Young RH., et al. Small cell carcinoma of the ovary, hyper-calcaemic type: a Clinical and Pathological Analysis of 150 cases. Am. J. Surg. Pathol. 1994; 18(4): 1102-16.

Zaragoza (Spain) March 15^th, 2018

López-Tricas, JM MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

Solo hay dos países en el mundo que permiten la promoción televisiva de medicamentos de prescripción: Estados Unidos y Nueva Zelanda.

Otros, España entre ellos, permiten a los fabricantes y/o comercializadores promocionar los fármacos de «libre dispensación» (que no requieren prescripción médica para su adquisición en las farmacias). Estos son los medicamentos designados con el acrónimo E.F.P. (Especialidades Farmacéuticas Publicitarias), antes designadas con el acrónimo inglés OTC («Over The County», traducible por la expresión «sobre el mostrador»).

Las argucias comerciales llegan a tal extremo que a un anunció promocional de Victoza®, un medicamento usado para la diabetes tipo 2 [principio activo Liraglutide], le sigue otro de lencería femenina de Victoria’s Secret. En apenas unos segundos el espectador ha pasado de escuchar los posibles efectos adversos de Victoza® (náuseas, vómitos, pérdida de apetito, estreñimiento) a extasiarse con las modelos de lencería femenina.

En el año 1997, la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana liberalizó la promoción de medicamentos de prescripción, un grave error en opinión de muchos.

La diabetes es un problema de salud de primer orden en Estados Unidos, sobre todo en grupos sociales con bajos ingresos, que tienen pésimos hábitos dietéticos y elevada prevalencia de obesidades mórbidas. Por ello, el fabricante danés Novo Nordisk dedica espacios televisivos a promocionar medicamentos de prescripción bajo el paraguas informativo de Diabetes World.

La promoción de muchos medicamentos se realiza mediante «comedias de situación», en la que los actores, sobre todo los más mediáticos, representan papeles de personas enfermas que toman los medicamentos que se quieren promocionar.

Algunas empresas farmacéuticas invierten hasta 6 billones de dólares en publicidad de sus medicamentos. [Obsérvese que el concepto de billón en Estados Unidos se equipara al millardo en Europa]. Con ser una cifra impresionante, representa solo una modesta fracción del coste total de comercialización de sus fármacos.

Todos los laboratorios idean estrategias para prorrogar los derechos de protección de patente de sus medicamentos más rentables. Además, en Estados Unidos, el gobierno federal tiene prohibido por ley negociar el precio de los medicamentos. Esta tarea recae, con restricciones legales, en las compañías aseguradoras; y los descuentos que finalmente obtienen no se suelen repercutir en sus asegurados, sino en su cuenta de resultados. Con frecuencia se da la paradójica situación de que un medicamento incluido en el nomenclátor de la compañía aseguradora es más caro que el de la marca genérica equivalente no financiada. Sin embargo, el paciente debe retirar de las farmacias el más caro, pero financiado por su compañía aseguradora.

Lamentablemente la publicidad se acomoda al vencimiento de patentes. Así, fármacos para la disfunción eréctil (Viagra® y Cialis®), que durante mucho tiempo, coparon los espacios publicitarios o se promocionaron de manera subliminal en las «comedias de situación», han sido sustituidos por otros para la artritis reumatoide (Enbrel® y otros), más interesantes para los fabricantes.

La influencia de la publicidad de los medicamentos, sobre todo televisiva; ejerce una notable presión sobre los prescriptores, habiéndose estudiado (y confirmado) cómo las enfermedades más nombradas durante periodos de promoción de determinados medicamentos acaban siendo las más diagnosticadas. Este aspecto ha sido estudiado tanto por parte de la Organización Mundial de la Salud, como por grupos sociales como Public Citizen.

He aquí un ejemplo de cómo los intereses comerciales pueden ensombrecer la deontología.

Zaragoza, a 14 de marzo de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Cuatro mujeres con un tipo muy raro de cáncer ovárico en estadios terminales se sometieron a inmunoterapia ⁽¹⁾ a pesar de que no eran candidatas a este tipo de tratamiento. Contra todo pronóstico, la respuesta fue espectacular.

La cuestión que se plantea es: ¿por qué la inmunoterapia funcionó cuando la prospectiva era contraria? Se desconoce por qué el sistema inmune reconoce de manera diferencial determinados tumores.

La investigación se apoya muchas veces en personas con una biología que contraviene las generalizaciones convencionales.

El caso de estas cuatro mujeres no es representativo, sino excepcional; pero son las excepciones fuente de las mejores ideas.

El tumor de estas cuatro pacientes era cáncer de ovario hipercalcémico de células pequeñas ⁽¹⁰⁾. Este tipo de tumor es extremadamente raro. Suele debutar al final de la adolescencia y primera madurez.

Douglas Levine, oncólogo ginecológico del New York University Langone Medical Center es uno de los escasos especialistas en este tipo de tumor. Descubrió hace pocos años que una única mutación genética subyacía en este tipo de cáncer. El gen implicado (oncogén) se designa como SMARCA4. Este gen está involucrado en el crecimiento de éste y otros tipos de tumores ⁽⁹⁾. Locus genético: 19q13.2, esto es, brazo corto (q) del cromosoma 19, posición 13.2.

El gen SMARCA4 codifica la síntesis de una proteína designada hBRG1, que es una subunidad que forma parte de varios complejos proteicos involucrados en la remodelación de la cromatina (complejo de cromosomas con las proteínas histonas). La remodelación de la cromatina es fundamental en varios procesos que van desde la reparación de los daños en el ADN, hasta su replicación. [hBRG1 es el acrónimo de human Brahma Related Gene type 1. Brahma es uno de los dioses de la religión hindú. La estructura tridimensional de la proteína remeda los cuatro brazos del dios Brahma].

A través de las redes sociales, las jóvenes afectadas por el cáncer ovárico hipercalcémico de células pequeñas consiguieron que se les administrase un tratamiento de inmunoterapia, sin que existiesen razones médicas objetivas.

Como resultado del tratamiento sus tumores colapsaron de inmediato ⁽²⁾.

Conceptualmente, la inmunoterapia del cáncer consiste en eliminar la barrera que muchos tumores crean para soslayar el ataque por las células T, la «artillería» del sistema inmunitario.

Cuando las células tumorales (tal es el caso del cáncer ovárico hipercalcémico de células pequeñas) solo se distinguen de las normales por una única mutación, la diferencia en relación a las células sanas es insuficiente para desencadenar un contundente ataque destructivo por parte del sistema inmunitario del enfermo.

Las células malignas de otros tipos de cáncer, tales como el carcinoma pulmonar, el «cáncer de colon y recto», y los melanomas, tienen un elevado número de mutaciones. Son por ello excelentes candidatos a la inmunoterapia oncológica.

Por el contrario, las células neoplásicas de otros tumores, así los de próstata, páncreas, mama, ovarios, y muchos otros, tienen pocas mutaciones. Las células no se distinguen sustancialmente de sus homólogas no-malignas y, en consecuencia, son menos susceptibles a la inmunoterapia anticancerosa.

Se descartaba el uso de la inmunoterapia oncológica para tratar el cáncer ovárico hipercalcémico de células pequeñas debido a que la deriva cancerosa se vinculaba a una mutación aislada (oncogén Smarca4).

La inmunoterapia anticancerosa se fundamenta en anticuerpos monoclonales o proteínas de fusión que actúan como «inhibidores de receptores PD-1 o sus ligandos PDL-1». [PD, es el acrónimo de Programmed Death; L, de ligando]. Un biomarcador para la respuesta a la «terapia anti-PD-1 y anti-PDL-1» es el «número de mutaciones de las células malignas», esto es, el «número de mutaciones por código de área del genoma tumoral». La validación de este biomarcador se ha llevado a cabo en 27 tipos y subtipos tumorales específico. La «carga mutacional» se obtuvo mediante un ensayo desarrollado por Foundation Medicine. Se observó excelente correlación entre la «carga mutacional» y el «índice de respuesta objetivo» (p<0,001). Además, el coeficiente de correlación (0,74) sugiere que el 55% de las diferencias en la «respuesta objetiva» se pueden explicar en base a la «carga mutacional del tumor». Algunos tumores tienen una respuesta superior a la predicha (carcinoma de células de Merkel); y otros responden peor de lo que cabría prever (algunos tipos de «carcinoma de colon y recto»).

Se ha llegado a desarrollar una fórmula para predecir la respuesta de un determinado tumor a la «terapia anti-PD-1 y anti-PDL-1». Tal fórmula es la siguiente:

Respuesta objetiva = 10,8 x lnX – 0,7

Donde “X” es el número de mutaciones por 10⁶ pares de bases del ADN.

Esta fórmula es una primera aproximación para estimar cómo responderá un determinado tumor frente a la terapia de los «inhibidores de checkpoint» («anti-PD-1 y anti-PDL-1»). Con algunos tipos de cáncer la predicción teórica ha concordado con los resultados clínicos. Así ha sucedido con el carcinoma dérmico de células basales, astrocitoma pilocítico, tumores carcinoides intestinales y carcinoma sarcomatoso de células del parénquima pulmonar.

Para gran parte de los procesos cancerosos existe una relación entre el número de mutaciones y la respuesta a la inmunoterapia ⁽³⁾. Pero hay excepciones. Un inhabitual carcinoma de células de Merkel causado por un virus, responde a la inmunoterapia. Tal vez la presencia de un virus actúa como factor desencadenante de la activación farmacológica del sistema inmunitario. [El carcinoma de células de Merkel es una forma rara y agresiva de cáncer de piel descrito por primera vez en el año 2008].

El mesotelioma también responde favorablemente. Se quiere justificar porque el amianto de los asbestos (desencadenante del proceso neoplásico) también hace factible la activación por el sistema inmune.

Lo mismo sucede con algunos tipos de carcinoma renal. Nadie sabe por qué.

Las cuatro mujeres mencionadas al comienzo del artículo, con diagnóstico confirmativo de cáncer ovárico hipercalcémico de células pequeñas, recibieron Nivolumab a pesar de que, a priori, no eran candidatas a este tratamiento. Sorpresivamente, sus tumores colapsaron. [Nivolumab es una IgG₄ humana que se engarza al receptor del PD1 presente en células tumorales de melanomas malignos ⁽⁴⁾, cáncer pulmonar de células no-pequeñas ⁽⁵⁾, carcinoma renal avanzado ⁽⁶⁾ y linfoma de Hodgkin refractario o recidivante ⁽⁷⁾].

Eliezer M. Van Allen, investigador del Dana-Farber Cancer Institute norteamericano, descubrió que un gen mutado en el carcinoma renal actuaba a la manera de un regulador de otros genes. Los genes regulados codificaban proteínas que el sistema inmunitario podría reconocer como «defectuosas». La mutación del gen regulador «desactivaba» los genes. Al no sintetizarse las proteínas específicas «defectuosas», la respuesta del sistema inmune quedaba bloqueada.

Curiosamente, los pacientes que respondieron a la inmunoterapia tenían la mutación en ese gen regulador [de otros genes].

Los investigadores hallaron este mismo fenómeno en pacientes con cáncer de ovario hipercalcémico de células pequeñas. Una hipótesis es que el sistema inmunitario se «activa» o «desactiva» [farmacológicamente] contra las células dependiendo del estado, «activado» o «desactivado» del gen regulador. En las biopsias de los tumores se halló una importante presencia de células T, indicativo de una respuesta inmunitaria activa.

En razón de éstos y otros resultados, Pardoll y Padmanee Sharma, del M.D. Anderson Cancer Center, en Houston, Texas, decidieron realizar ensayos clínicos.

La inmunoterapia del cáncer es costosa. De ahí la importancia de desarrollar una prueba que discrimine de manera indubitada a los pacientes que responderán al tratamiento en su versión más simple. El grupo de trabajo de Padmanee Sharma está llevando a cabo un estudio dirigido a tal fin, financiado por el Parker Institute. Se realizan biopsias de los tumores para determinar el grado de infiltración de células T. Si es suficientemente elevado, los pacientes serán tratados para potenciar la actividad anticancerosa del sistema inmune del paciente.

Cuando hay escasa penetración de células T en el tejido tumoral, los pacientes recibirán una asociación de dos medicamentos de inmunoterapia al objeto de potenciar la difusión de las células T; y no solo estimular aquellas que ya se han imbricado en el tejido tumoral.

Es importante modificar el concepto del tratamiento: no se trata el tumor directamente (como sucede con la quimioterapia convencional ⁽⁸⁾), sino el sistema inmunitario del paciente que constituye, de facto, el verdadero «medicamento».

Bibliografía:

• López-Tricas, JM, Álvarez-de-Toledo-Bayarte, A. Immunotherapy for the treatment of cancer. European Journal of Clinical Pharmacy 2017; 6:355-358.
• Jelinic P., et al. Immune-Active Microenvironment in Small Cell Carcinoma of the Ovary Hypecalcemic Type: Rationale for Immune Checkpoint Blockade. J Nat Cancer Inst 2018; Jan 22 doi: 10.1093.
• Yarchoan M., el al. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. N Engl J Med 2017; 377: 2500-2501.
• Scott LJ. Nivolumab: a review in advanced melanoma. Drugs 2015; 75: 1413-24.
• Keating GM. Nivolumab: a review in advanced squamous non-small cell lung cancer. Drugs 2015: 75: 1925-34.
• Ortega, RM, Drabkin HA. Nivolumab in renal cell carcinoma. Expert Opin Biol Ther 2015; 15: 1049-60.
• Ansell SM, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2015; 372: 311-19.
• López-Tricas, JM MD. Obituario de Emil Frei-III, promotor de la quimioterapia. http://www.info-farmacia.com/obituarios/obituario-de-emil-frei-iii. En: info-farmacia.com. Consultado: febrero 2018.
• Guerrero-Martínez, JA., Reyes JC. High expression of SMARCA4 and SMARCA2 is frequently associated with opposite prognosis in Cancer. Scientific Reports 2018; 8: 2043.
• Young RH., et al. Small cell carcinoma of the ovary, hyper-calcaemic type: a Clinical and Pathological Analysis of 150 cases. J. Surg. Pathol. 1994; 18(4): 1102-16.

Zaragoza, a 13 de marzo de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

An unusual procedure to produce antibiotics can help solve the serious problem of a lack of innovation in the pharmacological field of ​​chemotherapy ⁽¹⁾. This method, described in an article in the journal, “Nature” ⁽²⁾, has facilitated the discovery of a new antibiotic, Teixobactin. Preliminary studies on mice have been spectacular, both due to their curative effectiveness, and because of the absence of side effects when using it. In addition, the mechanism of action of the antibiotic (see later in this text) guarantees, to a certain degree, against the development of resistant strains.

The way of obtaining this antibiotic has opened up an innovative route for obtaining new anti-infectious and anti-cancer compounds. This molecule was already known, but the study of it was abandoned because it was impossible to cultivate the microbes that synthesize it under laboratory conditions (in vitro).

Teixobactin has not yet been tested on humans. At best, (if there are no mishaps with preliminary clinical studies) Teixobactin will be available within 5 or 6 years; and only as an intravenous formulation, but not as a galenic for per os administration.

Teixobactin has aroused great interest in recent years within a relatively barren research area. However, we must be very cautious, and not generate unreasonable expectations. The “Achilles heel” of many molecules with promising therapeutic potential is a lack of tolerance and their toxicity.

Until now, only new antibiotic molecules have been sought among bacteria that grow in their natural environment. These represent only a tiny fraction of all soil bacteria. This methodological limitation acts as a brake on the identification and isolation of potential new antibiotic molecules. It is estimated that more than 99% of all bacterial species have not been able to grow in vitro.

All living beings (from microbes to mammals) continually compete for survival. The main weapon of the microbial world in this invisible war is antibiotics. The exponential growth of any bacterial species is kept at bay thanks to the fact that other bacteria make molecules that, as inferred from their name, “antibiotics”, slow down their irrepressible multiplication. In this chemical warfare in the underworld of the visible, bacteria mutate to avoid the deleting effect that antibiotics exert on their growth; meaning, they develop resistance.

A multi-channel device, called iChip, has been used to first isolate, and then multiply bacteria which, in principle, cannot be cultivated in a laboratory. A soil sample (in this case from a meadow in the US state of Maine) was filtered until only a few bacteria are released into one of the channels of this multi-channel device. The channel is then wrapped in two semi-permeable membranes, and is again placed on the ground from which the bacteria were isolated. Nutrients and growth factors pass through the semi-permeable membrane making it possible for the bacteria to grow in their natural environment in order to form a sufficiently large colony to make an in vitro culture possible. In this way, about 50% of all soil bacteria are used, while less than 1% would be extracted employing the classical Petri-dish culture.

Once a bacterial colony is obtained by means of this system, the in vitro culture can be attained. It is as if the bacteria had been tampered with to achieve its growth under laboratory conditions.

More than 10,000 bacterial isolates, obtained through this iChip technique, have been used against Staphylococcus aureus cultures. Of these isolates, an extract of β-proto-bacteria, provisionally named Eleftheria terrae, demonstrated exceptional antibacterial activity.

The sequencing of the Eleftheria terrae genome showed that this bacterial species belongs to a new genus related to Aquabacteriae. This genus of Gram-negative bacteria was not known as a source of antibiotic molecules. A compound, which has been called Teixobactin, with a molecular weight of 1,242 Daltons has been isolated from this bacterium. [It has been called “Teixobactin” because it interferes with teichoic acid, the precursor to peptidoglycan, which is, let’s say, the bacterial cell wall “scaffolding”. Teixobactin is a deps-peptide that contains enduracididine, methyl-phenylalanine and four D-amino acids.

Teixobactin impedes the synthesis of the cell wall, by inhibiting lipid-II (a transcendent molecule because it has remained phylogenetically invariant). Lipid-II and peptidoglycan are essential for the stability of the structure of the bacterial cell wall. More specifically, Teixobactin inhibits the action of teichoic acid. In addition to the peptidoglycan structure, the bacterial cell wall is also made up of teichoic acid and lipoic-protein acid. The teichoic and lipoic-teichoic acids (structurally identical) have a net negative charge, fixing cations that give rigidity to the structure of the cellular wall.

Research in to the obtaining of Teixobactin was sponsored by the US National Institutes of Health and the German Government (some members of the research team work at the University of Bonn). The work methodology was patented by North-Eastern University, which sold its royalties to a private pharmaceutical company, NovoBiotic Pharmaceuticals Inc., in Cambridge, Massachusetts, United States. This pharmaceutical company has the rights to the royalties to any substance obtained using this technique.

Teixobactin is the most promising candidate among the approximately 10,000 strains of the Eleftheria terrae bacteria that have been studied so far.

Teixobactin is effective against Gram positive bacteria (streptococci and staphylococci), but not against Gram negative bacteria which lacks the cell wall, which is the antibiotic target. Currently, chemical modifications are being carried out on the Teixobactin molecule to extend its anti-bacterial spectrum.

Another 25 molecules extracted from Eleftheria terrae have been tested as potential antibiotics, but were discarded due to their toxicity or insolubility. Only one of these 25 molecules will be taken into account for its efficacy as an anti-neoplastic, despite its relative toxicity.

Zaragoza (Spain), 10 March, 2018

Bibliography

• López Tricas, JM. Drugs Innovation Crisis. European Journal of Clinical Pharmacy 2015; 17(2): 75-75
• Losee L., et al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature 2015; 517: 455-459.

López-Tricas, JM MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

Asilo psiquiátrico en Long Island, área metropolitana de New York (década de 1950)

Muchos expertos de salud mental de Estados Unidos plantean la reapertura de antiguos asilos mentales (manicomios). El presidente D. Trump, anti-paradigma de moderación y mesura, se ha manifestado rápidamente a favor de esta propuesta, sobre todo tras asesinatos múltiples que con creciente frecuencia suceden a lo largo del país.

La política de salud mental no está siendo adecuada para detectar personas antisociales; y aún menos para anticiparse a sus siniestros planes. Sin duda, el fácil acceso a potentes armas de fuego es un factor determinante para los sucesos que se comentan.

Se trata de recuperar el concepto de asilo mental, pero despojándolo de las connotaciones lúgubres de antaño, sobre todo cuando las asociamos a prácticas obsoletas (malario-terapia, coma inducido con insulina, terapia convulsiva con cardiazol, lobotomía transorbital; junto a otras, eficaces aunque con muy mala prensa, que todavía se siguen empleando, como la «terapia electroconvulsiva», más conocida como electroshock). La famosa película de Milŏs Forman «One Flew Over the Cukoo’s Nest», contribuyó a consolidar una pésima imagen de los hospitales psiquiátricos, aun cuando el centro donde se rodó la película era modélico en muchos aspectos.

Dominic Sisti, especialista en bioética, adscrito a la Medical School de la universidad de Pennsylvania, Estados Unidos, fue primer firmante de una editorial publicada en el año 2015 en la revista JAMA (Journal of the American Medical Association) con el título: «Improving Long-Term Psychiatric-Care, Bring Back the Asylum».

La propuesta ha dado lugar a posturas muy encontradas. Según el editorial, los recursos para tratar a una población con graves enfermedades mentales son limitados. Los asilos mentales podrían ser una solución razonable al amparo de criterios de justicia social.

Jennifer Mathis, directora de política y asesoramiento social de Bazelon Center, que litiga en nombre de personas con graves discapacidades mentales, considera la propuesta ofensiva. En su argumentación afirma que bloquear a los enfermos mediante el aislamiento no es un tratamiento. Ya se hizo en el pasado; y no funcionó.

En muchos lugares del mundo, los asilos para enfermos mentales (manicomios) constituyen verdaderas prisiones. Tal acaeció en la antigua URSS en los oscuros años del «Gran Terror» en la década de 1930, durante la dictadura del Iósif Stalin.

Los primeros asilos terapéuticos se establecieron en Europa a principios del siglo XIX coincidiendo aproximadamente con el nacimiento de la psiquiatría moderna y el psicoanálisis. En aquellos años se denominaba al psicoanálisis la «ciencia judía», no solo porque Sigmond Freud era judío, sino porque las personas de esa religión tenían restringido el ejercicio de cualquier área de la medicina que implicase el acceso al interior del organismo de los pacientes, por ejemplo, las especialidades quirúrgicas.

Durante la primera década del siglo XIX los cuáqueros abrieron en Estados Unidos centros en los que, bajo estricta moralidad religiosa, cuidaban a los enfermos mentales, muchas veces simples disidentes en sociedades muy conservadoras. [Los cuáqueros son una minoritaria secta protestante fundada por George Fox en Reino Unido en 1648. No aceptan jerarquía eclesiástica. Promueven la vida privada de cualquier exceso].

Los primeros hospitales psiquiátricos se centraban en crear un entorno humano y protector. Así lo describía Oliver Sacks, prestigioso neurólogo y escritor, recientemente fallecido.

La situación degeneró. En particular, los hospitales estatales se convirtieron pronto en lugares donde coexistían los «no deseados», alcohólicos, vagabundos e indigentes, con verdaderos enfermos psicóticos y otros con graves alteraciones del «estado de ánimo».

Tras una primera época encomiástica, a comienzos del siglo XX se produjo un deterioro progresivo, con reducciones de personal sanitario, restricciones de la ración alimenticia de los internos y escaso mantenimiento de las instalaciones que ya empezaban a ser obsoletas. Para muchos enfermos el ingreso en una de estas instituciones era de facto una cadena perpetua. Muy raramente lograban salir vivos de esos lugares.

Las pocas personas que conseguían abandonar estos centros tras prolongadas estancias daban cuenta de las duras condiciones de vida, carentes del más mínimo atisbo de libertad; refiriendo el hedor insoportable debido al hacinamiento y la falta de higiene.

El año 1956 fue un punto de inflexión en el tratamiento de la enfermedad mental. Henri Laborit, anestesista francés, aunque nacido en Hanói, a la sazón parte del «Protectorado de Tonkin», Indochina francesa, descubrió casualmente las propiedades de un fármaco, Clorpromacina (Largactil®, Thorazine™), que calmaba a pacientes psicóticos agitados. El medicamento, técnicamente un neuroléptico, permitió «liberar» a miles de pacientes de su confinamiento y de la «cárcel» de sus propios síntomas. Además, abrió la espita de la investigación en farmacología neurológica.

En el nuevo ambiente creado por el incipiente desarrollo de la psicofarmacología, la Administración norteamericana de John Fitzgerald Kennedy aprobó la Community Mental Health Act, con la que se intentaba frenar los abusos institucionales y crear un sistema integral de atención a la salud mental.

El espíritu de la Ley (Act) era que los enfermos mentales dejasen de estar institucionalizados y tuvieran acceso a médicos y servicios comunitarios, al objeto de llevar una vida tan independiente como fuese posible. Todo el dinero que se usaba en el cuidado hospitalario se reconduciría a la atención en el ámbito de la atención primaria.

En Estados Unidos, la atención ambulatoria y los cuidados sociales distaron mucho de los que se habían previsto. Durante la década de 1980 la falta de vivienda en las grandes ciudades, junto a precios especulativos, limitaron el acceso a la vivienda a muchas personas, con especial énfasis en las familias con enfermos mentales. El cuidado de estos pacientes crónicos redujo los menguados presupuestos del Medicaid. Todo ello condujo a un incremento muy importante de la criminalidad de enfermos mentales. En la actualidad, alrededor de 100.000 personas con psicosis se hallan cumpliendo condena en Estados Unidos; un número muy superior si se incluyen a los afectados por otras patologías psiquiátricas menos graves (depresión, manía y alteraciones conductuales varias). A éstos habría que añadir muchos adictos a drogas en los que subyace algún cuadro clínico psiquiátrico.

En Estados Unidos, durante la década de 1950 existían 360 camas psiquiátricas hospitalarias por cada 100.000 personas. Su número se ha reducido en la actualidad a 11. Se ha llegado a un extremo en el que no existen suficientes camas hospitalarias psiquiátricas donde tratar las crisis (agudizaciones) de los pacientes psiquiátricos más graves. Todos los psiquiatras consideran imprescindible que algunos pacientes se institucionalicen durante breves periodos del tiempo para conseguir su estabilización, antes de que continúen sus tratamientos de manera ambulatoria.

El aspecto más controvertido, también el más crítico, es la limitada partida presupuestaria dedicada a la salud mental.

La enfermedad mental debe abordarse desde dos enfoques: el tratamiento [farmacológico] de los pacientes (costes tangibles); y su readaptación social, como principal objetivo del tratamiento (costes intangibles).

Zaragoza, a 8 de marzo de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Según la Organización Mundial de la Salud, durante el último año (2017), 35 niños han muerto en Europa debido al sarampión. Esta cifra esconde un aumento de la incidencia de esta infección, altamente contagiosa.

En el año 2016 se registraron en Europa 5.273 casos de sarampión; y en 2017 el número se cuadruplicó hasta 21.315.

El virus del sarampión subsiste entre grupos de niños no vacunados, desde Rumanía hasta Reino Unido.

Durante el año pasado, 2017, el brote más importante se produjo en Rumanía, con 5.562 casos, donde se contabilizaron gran parte de los fallecimientos. Además, la incidencia más elevada se produjo entre la etnia romaní, más reacia a vacunar a sus hijos, y a llevarlos a centros hospitalarios cuando enferman. A ello hay que añadir que el sistema sanitario rumano continúa siendo muy deficitario.

El segundo brote (en número de casos) se produjo en Italia, contabilizándose 5.006 casos y tres fallecimientos. De todos los casos notificados, el 88% no habían sido vacunados; y otro 7% no habían recibido todas las dosis «de refuerzo».

Ucrania registró 4.767 casos. Otros países también notificaron casos de sarampión: Bélgica, Reino Unido, Francia, Alemania, Grecia, Rusia y Tayikistán (estos dos últimos países no europeos).

Los índices de vacunación en Europa son más bajos que en Estados Unidos. Los denominados movimientos anti-vacunas con argumentos seudocientíficos aúnan su propaganda con sectores protestantes ultra-ortodoxos, mezclando falsas convicciones de riesgos de la vacuna con creencias religiosas según los que la vacunación subvierte las leyes divinas al introducir gérmenes en un organismo creado por Dios.

Un mes de febrero de hace veinte años, el entonces Dr. Andrew J. Wakefield (hoy día desposeído de la licencia para el ejercicio de la medicina) publicó un trabajo en la prestigiosa revista médica británica The Lancet en la que vinculaba a la vacuna «triple vírica» (contra el sarampión-parotiditis-rubéola) con la inflamación intestinal y el autismo infantil. La revista realizó palinodia de la publicación. De hecho Andrew J. Wakefield se hallaba involucrado en la comercialización de vacunas monocomponentes cuyo éxito dependía del desprestigio de la «triple vírica». Además, para su «estudio» usó técnicas invasivas (colonoscopias), totalmente innecesarias, en niños sin contar con autorización expresa de ningún comité ético.

No obstante, la controversia generada por la publicación dio pábulo a muchos movimientos contrarios a la vacunación que, lejos de apaciguarse, han perdurado en el tiempo, asociados a movimientos religiosos ultramontanos.

Una encuesta de la London School of Hygiene and Tropical Medicine realizada en el año 2016 en 67 países evidenció que el país más escéptico acerca de la seguridad de las vacunas fue Francia, seguido de Rusia, Ucrania, Grecia y Bosnia-Herzegovina.

Los brotes de sarampión han determinado que algunos países implanten medidas coercitivas. Alemania e Italia obligan a que los niños sean vacunados a riesgo de sanciones administrativas a sus padres o tutores, que van de 600 a 3.000 euros.

En Estados Unidos los contagios rutinarios por sarampión se consideraron erradicados en el año 2000. Desde ese año se han producido brotes esporádicos desencadenados por viajeros que importaron la infección. En el año 2015, una persona infectada contagió a otras 39; y finalmente la infección se extendió afectando a 150 en el que se denominó «brote de Disneyworld».

A raíz del brote de Disneyworld, el estado norteamericano de California prohibió la exención de vacunación por motivos religiosos. A raíz de esta medida, los índices de vacunación aumentaron de manera muy notoria.

En Estados Unidos 1 de cada 20 contagios de sarampión se complica con un proceso neumónico; y la mortandad es del 1 – 2‰. Sin embargo, un número significativo de contagiados arrastran graves e irreversibles secuelas, tales como ceguera o sordera.

En países con bajos estándares de salud y nutrición infantil deficitaria, la mortalidad sobrepasa el 6‰.

A escala global, la vacuna contra el sarampión ha disminuido drásticamente la mortandad por sarampión. Mientras en la década de 1980 el sarampión causaba la muerte de 2,6 millones de personas, en el año 2016 (últimos registros disponibles) la mortalidad ha caído por debajo de las 100.000 personas.

Durante las últimas dos décadas, una alianza de diversas organizaciones filantrópicas agrupadas bajo el acrónimo GAVI, organización con sede en Ginebra y vinculada a UNICEF (United Nations Children’s Fund) y la Cruz Roja, han donado en conjunto 5,5 billones de dosis para la vacunación en países pobres. [GAVI es el acrónimo de Global Alliance Vaccine International]. Según la Organización Mundial de la Salud, el sarampión causa la muerte de alrededor del 6% de los niños con malnutrición; y de hasta el 30% cuando los brotes surgen en campos de refugiados. Prácticamente la mitad de todos los niños no vacunados viven en seis países: República Democrática del Congo (antiguo Zaire), Etiopía, India, Indonesia, Nigeria y Paquistán.

El virus del sarampión pertenece a la familia de los paramixovirus, género Morbillivirae. Es un virus ARN (su material genético está constituido por una hebra monocatenaria de ácido ribonucleico). Su diámetro se halla en el rango 100 a 200nm. [1nm = 10^-9 metros)]. [Paramixoviridae, deriva del griego (latinizado) «para» que significa «más allá»; «mixo» traducible como «mucus»]. [Morbilliviridae, deriva del latín medieval «morbilli» que significa «pústula» que era como se designaba genéricamente a varias enfermedades infecciosas que tenían en común el desarrollo de pústulas, que hoy definiríamos como un cuadro exantemático].

Las vacunas contra el sarampión se desarrollaron durante la década de 1960, si bien los primeros ensayos de una vacuna experimental se llevaron a cabo en niños con retraso mental y otras discapacidades de un centro escolar adaptado de Boston, Massachusetts, Estados Unidos, en el año 1958 (San Katz y Thomas Peebles). No hace tantos años los criterios éticos en los ensayos clínicos con medicamentos eran muy laxos. Los ensayos clínicos en prisiones u orfanatos eran práctica habitual. Los resultados se consideraron favorables pero insuficientes (la vacunación todavía causaba algunos síntomas, aunque leves). Se procedió a inactivar todavía más los virus antes de preparar las vacunas.

En la primavera del año 1963 la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana otorgó la licencia de la primera vacuna contra el sarampión. Los trabajos iniciales que la hicieron posible se llevaron a cabo en el Boston Children’s Hospital por un grupo de trabajo dirigido por John Franklin Enders, quien falleció en 1985 a la edad de 88 años. [J. F. Enders ex aequo Thomas Huckle Weller y Frederick Chapman Robbins fueron galardonados en el año 1954 con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina por sus trabajos sobre el cultivo celular de otro mítico virus, el causante de la poliomielitis, apocopada polio.

La vacunación contra el sarampión se inició en España en el año 1978. La vacuna se administraba en una única dosis a los 9 meses de vida. A partir de 1981, se introdujo la vacuna «triple vírica» (que asocia en la misma preparación los virus atenuados del sarampión, parotiditis y rubéola). Al principio se administraba una única dosis a los 15 meses de vida. A partir de 1988, se administran dos dosis de la «triple vírica» separadas en el tiempo al menos 4 meses. La vacuna «triple vírica» está incluida en todos los calendarios de vacunación.

Zaragoza, a 27 de febrero de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

El virus causante de la «Fiebre Amarilla» es un flavovirus (Flavoviridae) con una cadena monocatenaria de ARN. De hecho, una de las características clínicas de la Fiebre Amarilla (ictericia) sirvió para designar a todo el grupo: flavovirus deriva del latín «flavi» que significa «amarillo».

Los vectores de la infección son especies de mosquitos de los géneros zoológicos Aedes y Haemagogus. Los reservorios son primates humanoides y no-humanoides.

Existen tres vías de transmisión, dependiendo del entorno geográfico (jungla, sabana o medio urbano):

• Transmisión en la jungla.- El ciclo se mantiene por contagio entre primates, mosquitos mediante, que viven en el dosel del bosque lluvioso. Los humanos se contagian incidentalmente por la picadura de las hembras de los mosquitos vectores.
• Transmisión en la sabana y áreas colindantes con la jungla.- En estos lugares, la transmisión entre primates se produce por picaduras de mosquitos de diversas especies del género Aedes que viven en las cavidades de los árboles. Los humanos se contagian incidentalmente, pero se puede iniciar una transmisión entre humanos por mediación de los mosquitos vectores (humano ® mosquito ® humano).
• Transmisión en el medio urbano.- En este caso el contagio se produce entre humanos, actuando como vector Aedes aegypti.

Los mayores niveles de viremia en humanos se producen tras el inicio del proceso infeccioso, y hasta 3 a 5 días después. Cuando un mosquito pica al hombre durante ese intervalo temporal, adquiere una suficiente carga viral para contagiar a otra persona (o primate) y continuar el ciclo vital.

Se ha comunicado un caso de transmisión perinatal (madre ® hijo). El niño nació infectado, falleciendo el vigésimo segundo día de vida por una «Fiebre Amarilla fulminante».

La «Fiebre Amarilla» es prevalente en el África sub-sahariana y en las áreas tropicales de Sudamérica. Los brotes de «Fiebre Amarilla» son periódicos en África, y esporádicos en Sudamérica tropical.

En África se va adquiriendo una relativa inmunidad con la edad, por lo que la infección es más prevalente en niños. En cambio, en Sudamérica la infección es más común en hombres jóvenes no vacunados que se exponen a picaduras del mosquito por su actividad laboral o recreativa en áreas boscosas.

La infección en la mayoría de las personas es asintomática o con una sintomatología relativamente leve. Sin embargo, un estado de debilidad y fatiga puede persistir durante varios meses.

En aquellos infortunados que desarrollan la enfermedad («Fiebre Amarilla»), el período de incubación (desde el contagio por picadura de un mosquito hasta que debutan los síntomas) es de 3 a 6 días. La infección cursa con fiebre, cefalea importante, dolor lumbar, mialgias y artralgias, náusea y vómito, fatiga y debilidad. Algunas personas mejoran temporalmente tras un primer episodio agudo. Aproximadamente el 85% de los  pacientes continúan con un proceso infeccioso moderado que termina por resolverse, si bien la debilidad y fatiga persiste durante varios meses; pero, en el 15% restante la infección progresa hasta un cuadro clínico con fiebre muy elevada, ictericia (ver fotografía del niño al inicio del artículo), hemorragia y, eventualmente, fracaso multiorgánico casi siempre mortal. La denominación de «Fiebre Amarilla» se debe a que las mucosas y, a veces la piel, se tornan amarillentas debido a la ictericia.

Entre quienes desarrollan el cuadro clínico, la mortandad estimativa varía del 20 al 50%.

Tratamiento

No existe tratamiento específico.

La única acción terapéutica es llevar a cabo un tratamiento «de soporte» administrando fluidoterapia intravenosa, analgésicos y antitérmicos. Hay que tener en cuenta el riesgo de hemorragia de algunos fármacos «anti-inflamatorios no esteroideos».

El aislamiento de los enfermos es importante para interrumpir hasta donde sea posible el ciclo de transmisión, sobre todo durante los primeros 5 días del proceso infeccioso.

La infección otorga inmunidad de por vida.

Uno de los preparados comerciales de vacuna contra la «Fiebre Amarilla»

La vacuna para prevenir la «Fiebre Amarilla» se formula con virus atenuados. Está disponible desde la década de 1930. Los estudios para su desarrollo se iniciaron en 1931 en la International Health Division of Rockefeller Foundation, en New York. El año 1937 se llevó a cabo un estudio de campo en el que participaron 30.000 brasileños y 2.000 colombianos, todos habitantes de áreas rurales en las que la «Fiebre Amarilla» era endémica. En un principio la vacuna debía inyectarse junto con gran volumen de suero, encareciendo su coste. La formulación se mejoró disminuyendo los requerimientos de suero, hasta que finalmente ya no era necesario. La vacuna definitiva estuvo disponible a partir de 1938.

Desde entonces, el uso de la vacuna ha reducido la prevalencia de la infección de una manera muy notoria.

La vacunación se recomienda en todas las personas con edades ≥9 meses, que vivan temporal o permanentemente en regiones endémicas de Sudamérica y África. Las autoridades de inmigración de algunos países exigen el certificado de vacunación.

La vacuna para prevenir la «Fiebre Amarilla» no está exenta de potenciales efectos adversos. Solo se debe administrar a las personas en riesgo real de contagio.

Contraindicaciones absolutas para la administración de la vacuna

• Alergia a cualquier componente de la vacuna,
• Edad ≤6 meses.
• Infección sintomática por VIH, o con recuentos de CD4⁺ <200mm³ (<15% del total en niños de menos de 6 años de edad).
• Neoplasias malignas.
• Trasplante de órganos con el subsiguiente tratamiento inmunosupresor.

Contraindicaciones relativas para la administración de la vacuna

• Edad comprendida entre 6 y 8 meses de edad.
• Edad ≥60 años.
• Infección por VIH con recuento de CD4⁺ entre 200 y 499mm³ (15-24% del total en niños < 6 años).

Efectos secundarios y adversos

Los efectos secundarios son Incluyen: cefaleas, mialgias y pirexia de grado bajo.

Los efectos adversos son muy raros pero graves: anafilaxis; y reacciones viscerotrópicas y neurológicas.

Zaragoza, a 26 de febrero de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza