Author: tricastriszar

Las mitocondrias son orgánulos ovalados de 2 x 5 mcm (micrómetros), aproximadamente el tamaño de una bacteria típica. [La nomenclatura de micrómetro (10^-6 metros) ha cambiado de «μm» a «mcm»].

Han transcurrido alrededor de 80 años desde que Eugene Kennedy y Albert Lehninger descubrieron los trascendentes procesos bioquímicos que se desarrollan en las mitocondrias: la fosforilación oxidativa o «cadena respiratoria», el «ciclo del ácido cítrico» (ciclo de Hans Krebs) y la β-oxidación de los ácidos grasos.

George Palade y Fritjof Sjöstrand, mediante microscopio electrónico, mostraron que las mitocondrias poseen dos membranas, una externa, y otra interna con numerosos pliegues. Esta disposición crea dos compartimentos: un espacio inter-membranoso (entre las membranas externa e interna); y una matriz mitocondrial, delimitada por la membrana interna.

El ciclo de Krebs («ciclo del ácido cítrico» o «ciclo de los ácidos tricarboxílicos», son otras denominaciones usuales) y la β-oxidación de los ácidos grasos se producen en la matriz mitocondrial; la «cadena respiratoria» (fosforilación oxidativa) en el compartimento inter-membranoso.

La membrana externa es permeable para iones y moléculas de pequeño peso molecular. Ello se debe a la abundancia de una proteína con un peso molecular entre 30 y 35 kd, denominada porina mitocondrial, más conocida por su acrónimo VDAC (Voltage Depend Anionic Channel). La configuración de VDAC remeda a las porinas bacterianas. [kd, acrónimo de kilo-dalton  o quilo-dalton, siendo 1 dalton 1 unidad de masa atómica].

A diferencia de la membrana mitocondrial externa, la membrana mitocondrial interna es impermeable a iones y moléculas con polaridad. Por esta razón, el trasiego de moléculas se realiza mediante transportadores específicos. De éstos se benefician moléculas como ATP, piruvato y citrato.

Además, existe una diferencia de potencial, de tal suerte que la matriz mitocondrial es electronegativa, mientras la membrana externa, al igual que el citosol, electropositiva.

Las mitocondrias son orgánulos semiautónomos que mantienen una relación endosimbiótica con el «hospedador» (la propia célula). No en vano, estos orgánulos tienen su propio ADN, de un tamaño muy variable según las especies. El ADN mitocondrial humano tiene 16.569 pares de bases (indicado como 16.567 bp, en la figura), con solución de continuidad (circular). Este ADN mitocondrial contiene la información codificada para la síntesis de 13 proteínas de la «cadena respiratoria», junto con los ARN ribosómicos y los ARN de transferencia para la traducción de todos los codones (tripletes de nucleótidos que codifican la adición de un aminoácido a la cadena proteica que se está sintetizando) No obstante, las mitocondrias también contienen proteínas codificadas por el ADN del núcleo celular. Así pues, las mitocondrias necesitan de otras estructuras celulares, al tiempo que son imprescindibles para la viabilidad de las propias células (endosimbiosis).

¿Cómo surgió esa relación endosimbiótica?

Un organismo (procariota), capaz de realizar la fosforilación oxidativa («cadena respiratoria») fue engullido por una célula (eucariota).

Hay aspectos para justificar como plausible el modelo anterior de endosimbiosis, tales como la presencia en la mitocondria de una doble membrana, ADN circular; así como la existencia de «maquinarias» de transcripción y traducción autónomas. Está muy asentada la teoría del origen bacteriano de las mitocondrias. Hay razones para ello. El genoma bacteriano más parecido al de las mitocondrias es el de la bacteria Rickettsia prowazekii, causante del tifus transmitido por piojos (enfermedad de Brill-Zinsser). El genoma de Rickettsia porwazekii tiene 1 millón de pares de bases organizados en 834 genes que codifican proteínas. Hasta donde hoy se sabe, todas las mitocondrias proceden de un ancestro de Rickettsia prowazekii y son resultado de un «único» proceso de endosimbiosis.

 ¿Qué hace pensar que solo se produjo un único evento endosimbiótico?

La evidencia procede del estudio del genoma mitocondrial más parecido al bacteriano. Se trata del genoma del protozoo Reclinomomas americana. Su genoma se estructura en 97 genes; 62 de ellos codifican proteínas que representan la totalidad de los genes hallados en todos los genomas mitocondriales secuenciados. Aun así, este genoma representa menos del 2% de todos los genes que codifican proteínas de la bacteria Escherichia coli

No es extraño que una célula eucariota engulla a otra célula procariota. Bajo determinadas circunstancias, este proceso de depredación se adaptó a una simbiosis (endosimbiosis) que se ha consolidado evolutivamente.

Zaragoza, a 16 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Ha fallecido  (julio 2018) Alfred W. Alberts. Tenía 87 años. Dos semanas atrás sufrió un ataque cardíaco. No superó una cirugía de by-pass coronario.

La historia de Alfred W. Alberts es poco conocida, pero paradigmática por lo que supone de asunción de riesgos profesionales en búsqueda de un objetivo. Comenzó trabajando como técnico de laboratorio, pero terminó codeándose con científicos renombrados, como P. Roy Vagelos, bioquímico y responsable del gigante farmacéutico Merck.

Durante la década de 1970, Alfred W. Alberts descubrió el compuesto químico que condujo al primer medicamento hipocolesterolemiante, la Lovastatina, que inauguró una trascendente clase de fármacos para reducir el colesterol plasmático. Este grupo farmacológico se conoce como estatinas, técnicamente «inhibidores de la enzima hidroxi-metil-glutaril~CoA-reductasa». A pesar de la importancia de su descubrimiento, Alfred W. Alberts era poco conocido en el ámbito científico.

En palabras del Premio Nobel Michael S. Brown, de la Texas Southwestern Medical Center, en Dallas, Texas, Estados Unidos, Alfred W. Alberts nunca buscó reconocimientos, tal vez por su excesiva timidez.

[Michael S. Brown ex aequo Joseph L. Goldstein fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1985 por el hallazgo de la proteína de membrana que se engarza al colesterol].

Hasta finales de la década de 1970 los fármacos que se prescribían para reducir el colesterol elevado tenían una eficacia similar al placebo, y los resultados apenas eran mejores que los logrados con dieta y ejercicio.

Desde los primeros años de la década de 1960 diversos grupos de investigación buscaban una molécula con capacidad de inhibir la que entonces se denominaba «enzima marcapasos», hoy día la «hidroxi-metil-glutaril~CoA-reductasa» (abreviadamente «HMG~CoA-reductasa»). Esta enzima cataliza la primera etapa de la síntesis hepática de colesterol.

Roy Vagelos propuso a Alfred W. Alberts como director de la investigación del laboratorio Merck para descubrir la ansiada molécula. Sin embargo, Akira Endo, de la empresa farmacéutica japonesa Daiichi Sankyo habían analizado más de 800 extractos del hongo Penicillium citrinum en busca de algún preparado con capacidad de inhibir la biosíntesis de esteroles [Endo A., et al. ML 236-A, ML 236-B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum. J. Antibiot., 1976; 29: 1346-8]. [Endo A., et al. Inhibition of cholesterol synthesis in vitro and in vivo by ML 236-A and ML 236-B, competitive inhibitors of 3-hydroxi-3-methylglutaryl-coenzyme-A-reductase. Eur. J. Biochem., 1977; 77: 31-6].

Una de las razones del interés en el colesterol derivaba de los resultados del estudio Framingham, una ciudad del estado de Massachusetts, Estados Unidos. Durante la década de 1950 se inició un estudio prospectivo de salud pública, que continúa hoy día en los descendientes, sobre más de 5.000 personas. El objetivo del estudio Framingham era (y continúa siendo) el análisis prospectivo de los factores de riesgo cardiovascular. Uno de los hallazgos más sobresalientes fue el establecimiento de la relación causal entre las concentraciones plasmáticas elevadas de colesterol y la «enfermedad cardiovascular».

El grupo de trabajo de Akira Endo también valoró Mevastatina por su capacidad de inhibir la enzima «hidroxi-metilglutaril~CoA-reductasa», que cataliza la primera etapa de la biosíntesis hepática de colesterol:

Mecanismo de acción de las estatinas.-

La biosíntesis de colesterol transcurre de modo prioritario en el hígado. La inhibición de la síntesis de colesterol por las estatinas en los hepatocitos, crea una falta del esterol que se compensa mediante la captación del colesterol plasmático (en forma de partículas de LDL-colesterol). Además, se activa la parte del genoma que codifica la síntesis de receptores de membrana para el LDL-Colesterol. El hepatocito capta del plasma el colesterol que no puede sintetizar (al hallarse bloqueada la enzima que regula su biosíntesis). El resultado final es una disminución sostenida de la concentración plasmática de colesterol.

[Yamamoto A., et al. Therapeutic effects of ML-236-B in primary hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 1980; 35: 259-66].

El grupo de Akira Endo aisló Monacolina-K, porque se extrajo del hongo Monascus ruber. [Endo A. Monacolin K, a new hypocholesterolemic agent produced by a Monascus species. J Antibiot., 1979; 32: 852-4]. Partiendo de este compuesto sintetizaría más tarde Mevastatina.

Este mismo compuesto (Mevastatina) sería sintetizado por el grupo de investigación de Beecham Research Laboratories, en Reino Unido, si bien partieron de un hongo diferente, Penicillium brevicompactum, obteniendo inicialmente un compuesto al que denominaron compactina. La modificación de la estructura química de la compactina condujo a la Mevastatina.

Un tercer grupo de trabajo, adscrito a laboratorios Merck, en Estados Unidos, aisló a partir de otro hongo (Aspergillus terreus) una sustancia a la que denominaron Mevinolina, y más adelante Lovastatina. Se convertiría en el primer medicamento que conseguía reducir la concentración plasmática de colesterol de forma eficaz y segura. Constituyó el punto de partida para toda una amplia serie de fármacos, denominados estatinas, con el mecanismo de acción común antes comentado: la inhibición de la enzima hidroxi-metil-glutaril~CoA-reductasa.

La única diferencia estructural entre Mevastatina y Lovastatina es la presencia de un grupo metilo en posición 2 (señalado en color rojo en la estructura química).

Resumiendo:

El grupo japonés de Akira Endo interrumpió todas las pruebas con «su» compuesto, posiblemente Mevastatina, sin bien nunca lo confirmaron. La compañía farmacéutica (Daiichi Sankyo) no dio explicaciones. Los rumores señalaban que se había observado un riesgo inaceptable de tumores en perros durante los estudios experimentales.

En esta competición por hallar la primera molécula eficaz para reducir los niveles elevados de colesterol, Merck tomó la delantera. Sin embargo, se planteó la opción de no continuar con el proyecto de investigación. Si el compuesto japonés causaba cáncer en perros, la molécula de Merck, aunque extraída de un hongo diferente, inhibía la misma enzima (HMG~CoA-reductasa) y cabía prever que también mostraría efectos cancerígenos.

El asunto generó un intenso debate científico en Merck. Tras un detallado y exhaustivo análisis el laboratorio decidió continuar con la investigación de su molécula, ya entonces registrada (aunque no comercializada) como Lovastatina.

Lovastatina fue autorizada en el año 1987. Fue la primera del grupo de las estatinas. Uno de los primeros usuarios del fármaco fue el propio Alfred W. Alberts, su descubridor.

Alfred William Alberts nació o el 16 de mayo de 1931 en Manhattan, New York. Creció en Brooklyn, asistiendo al Erasmus Hall High School y al Brooklyn College.

En 1975 se incorporó a Merck, donde llevó a cabo su principal contribución científica.

El descubrimiento de la Lovastatina es un hito en la farmacología. Solo por esta razón, Alfred William Alberts merece ser recordado.

Zaragoza, a 10 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Teva Pharmaceuticals ha anunciado que comercializará un antiguo medicamento, diclorhidrato de trientina (Syprine®), indicado para el tratamiento de la enfermedad de Wilson.

La enfermedad de Wilson (un tipo de degeneración hepatolenticular) es una genopatía autosómica recesiva del gen ATP7B, con una prevalencia de 1/50.000. Solo los homocigóticos (herencia de los dos alelos mutados) padecen la enfermedad. Si los dos progenitores son portadores asintomáticos del gen mutado (un alelo mutado, otro normal), los hijos tendrán una probabilidad del 25% de ser homocigóticos para el gen mutado y, consiguientemente, padecer la enfermedad. Los descendientes heterocigóticos (probabilidad del 50%) son asintomáticos, pero portadores, transmitiendo la genopatía a la siguiente generación.

El gen ATP7B (13q14.3: localizado en el brazo largo-q- del cromosoma 13), codifica una proteína transportadora de cobre (Cu²⁺) con actividad ATP-asa. Esta proteína transportadora pertenece a una familia de glucoproteínas P involucradas en el trasiego de cationes metálicos a través de membranas celulares.

[Las glucoproteínas P son sistemas de bombeo celular de iones, que utilizan la hidrólisis del ATP como fuente de energía].

El alelo (copia del gen) mutado no codifica, o lo hacer erróneamente, la síntesis de la proteína transmembrana.

Hay que distinguir entre la proteína transportadora que posibilita que el Cu ²⁺ (y otros cationes metálicos) atraviesen la membrana plasmática, y la ceruloplasmina (una proteína plasmática) que se une al Cu ²⁺ en sangre para llevarlo a otros tejidos corporales (riñón, corazón, articulaciones, tejido nervioso).

Dentro de los hepatocitos el Cu ²⁺ se localiza en el aparato de Golgi. Cuando hay exceso, se acumula en vesículas que se eliminan en la bilis.

[La ceruloplasmina se aisló en 1948 – trabajos de Holmberg y Laurell -, obteniéndose en forma pura (cristalizada) en 1960; descifrándose su estructura tridimensional en 1996, mediante cristalografía de rayos X, una técnica desarrollada por Jerome Karle junto a Herbert A. Hauptmann].

Los signos y síntomas de la enfermedad de Wilson se manifiestan en un amplio rango de edad, entre los 6 y 45 años, si bien suele iniciarse durante la adolescencia. Se presentan problemas hepáticos, neurológicos y psiquiátricos.

Cuando la enfermedad debuta en edades tempranas (durante la adolescencia), el primer signo clínico es hepatomegalia. La sintomatología incluye ictericia, fatiga, anorexia e inflamación intestinal. Cuando la enfermedad aparece en edades más tardías, las manifestaciones hepáticas son menos evidentes.

La sintomatología neurológica y psiquiátrica incluye torpeza, temblor, ataxia, disartria, desorganización del pensamiento y alteraciones conductuales.

En muchos pacientes, los depósitos de cobre en la superficie frontal de la córnea se visualizan como un anillo verde marrón denominado «anillo de Kayser-Fleischer».

Otros signos clínicos de la enfermedad de Wilson son la cardiomegalia, daño tubular renal y artritis.

El diclcorhidrato de trientine está indicado en pacientes intolerantes a Penicilamina (el fármaco electivo de la enfermedad de Wilson). Ambos fármacos, Penicilamina (dimetilcisteína) y diclorhidrato de trientina, no son intercambiables. En cualquier circunstancia, diclorhidrato de trientine se ha de considerar un tratamiento «de segunda elección», cuando los efectos adversos de Penicilamina no son tolerables.

Diclorhidrato de trientine está contraindicado en caso de cistinuria o artritis reumatoide. La ausencia del grupo sulfhidrilo (mercapto) – presente en la Penicilamina, ausente en el diclorhidrato de trientine – impide su enlace con la cisteína; de ahí la cistinuria. [Recuérdese que la cistina es el dímero de dos moléculas de cisteína].

Syprine® (diclorhidrato de trientine), medicamento sintetizado durante la década de 1960, obtuvo inmerecida notoriedad cuando Valeant Pharmaceuticals adquirió los derechos de esta «vieja» molécula, aumentando su precio en el año 2015 desde 652 dólares hasta ¡21.267 dólares!

Este aumento del precio, claramente inmoral, es otro ejemplo de prácticas similares, como las llevadas a cabo con Daraprim® (Pirimetamina) por Martin Shkreli, un inmigrante albanés, que fundó Turing Pharmaceuticals, y Heather Bresch, responsable del laboratorio Mylan cuando elevó el precio de EpiPen® de un modo desorbitado.

En un alarde de cinismo, un ejecutivo de Teva Pharmaceuticals se jactó de que la alternativa propuesta por la multinacional farmacéutica nacida en Israel, comercializaría una «imitación» (no se puede denominar genérico) de Syprine® (diclorhidrato de trientine) al objeto de hacer accesible el fármaco. Sin embargo, la «imitación» tendrá un coste de 18.375 dólares cada 100 comprimidos (información de Gold Standard Drug Database), un precio que multiplica 28 veces su precio en el año 2010.

La situación con Syprine® es paradigmática de un proceder que todos critican públicamente, pero del que se aprovechan sin escrúpulos.

La Food and Drug Administration) no encuentra estrategias legales para frenar esta forma de actuar. No pueden inducir la comercialización de otros preparados, única manera de rebajar el precio, fomentando la competencia. Teva Pharmaceuticals cobrará tanto como el mercado pueda soportar. Al mismo tiempo, para mejorar su imagen pública, crea programas de ayuda para pacientes, tratando que las compañías aseguradoras asuman el sobrecoste. Sin embargo, las aseguradoras harán que los asegurados (pacientes) acaben pagando una parte sustancial de la factura. Muchos pacientes temen perder su trabajo y con ello la cobertura sanitaria, situación en la que no podrían continuar sus tratamientos.

Teva Pharmaceuticals ha rehusado explicar cómo estableció el precio de su versión de diclorhidrato de trientina. [En Estados Unidos los precios de los medicamentos son establecidos por los laboratorios, sin intervención gubernamental, prohibida expresamente por la ley].

Siguiendo la política de Teva Ph., otro laboratorio, famoso ya por este tipo de prácticas de dudosa ética (Valeant Pharmaceuticals) ha comercializado su propia marca de diclorhidrato de trientina, a un precio de 19.119 dólares. No obstante, el laboratorio afirma que «entregará gratuitamente el fármaco en determinadas situaciones».

Valeant Pharmaceuticals fue una empresa atractiva para los inversores con su política de adquirir medicamentos «viejos» y baratos, comercializándolos de nuevo a precios disparatados, con mínima inversión en investigación y desarrollo. Este negocio, difícilmente defendible, se deterioró a partir del año 2015 cuando este proceder se difundió en los medios de comunicación. La connivencia del laboratorio con algunas farmacias on-line dio lugar a una investigación por el Congreso norteamericano. El valor de la empresa cayó drásticamente cuando los inversores se deshicieron de sus acciones. El presidente ejecutivo se vio impelido a dimitir.

La estrategia por la que unl laboratorio adquiere los derechos de un medicamento antiguo y barato, comercializándolo a un precio elevado, a la vez que crea programas de ayuda a grupos de pacientes, mientras deriva gran parte del coste del tratamiento a las compañías aseguradoras, es objeto de escrutinio por diversas comisiones del Congreso norteamericano.

No obstante, estos ratimagos continúan dando réditos a los especuladores. Paradigmático fue el caso del Daraprim® (Piremetamina), un clásico medicamento antiparasitario, cuyo precio cambió de 13,50 a 750 dólares por comprimido ¡en una noche!, tras la adquisición de los derechos de comercialización por Turing Pharmaceuticals, una empresa creada a tal fin por el inmigrante albanés, Martin Shkreli, convertido desde entonces en un personaje ignominioso en el ámbito farmacéutico.

Algunos han tratado de corregir, moderadamente, estas prácticas. EpiPen® (un envase conteniendo dos auto-inyectores de adrenalina), que el laboratorio Mylan comercializó a 600 dólares, se puede ahora conseguir en muchas farmacias norteamericanas por 300 dólares, con todo una cifra muy elevada para su coste real de fabricación.

Zaragoza, a 6 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

PillPack es una farmacia on-line, con sede en Estados Unidos que sólo tiene ¡1.000 trabajadores! Pueden parecer muchos, pero su fuerza laboral es mínima si se compara con Walgreens, con 235.000 personas en nómina.

A pesar de que en el mundo de los negocios PillPack se considera una empresa modesta, su adquisición por Amazón ha convulsionado la industria del sector. El valor de las acciones de Walgreens y Rite Aid Pharmacy cayeron más del 9%; las de CVS Health disminuyeron un 6,6%. (finales de junio de 2018).

La industria de medicamentos de prescripción (medicamentos con receta) factura en conjunto 560 mil millones de dólares anuales.

Desde tiempo ha, Amazón ha manifestado interés por entrar en el mercado farmacéutico, pero se enfrentaba con un problema legal: la obtención de licencias de farmacia en cada estado de Estados Unidos. Mediante la adquisición de PillPack puede haber solventado esta traba legislativa. Para Amazón, la adquisición de PillPack no supone una gran inversión, ya que la transacción se ha realizado por mil millones de dólares, cifra impresionante, pero exigua si se tiene en cuenta que el gigante del comercio electrónico factura 840 mil millones de dólares anuales. Walmart también trató de adquirir PillPack, pero fue finalmente Amazón quien concluyó la operación.

La entrada de Amazón en el mercado norteamericano de medicamentos con receta se añade a otras fusiones, tales como la adquisición de la aseguradora Aetna por CVS Health, así como la fusión de una aseguradora de servicios sanitarios (Cigna Health Insurance) y una farmacia on-line (Express Scripts), aunque se autodefinen como «gestora de beneficios de farmacia», siguiendo una semántica de difícil traslación al español.

El pasado otoño, CVS Health anunció que se comprometía a entregar los medicamentos adquiridos on-line en un plazo de 24 horas en las grandes ciudades de Estados Unidos, con un suplemento de $4.99.

PillPack inició la distribución de medicamentos en el año 2013 usando un sistema de dosificación individualizada (unidosis) destinado a personas con enfermedades crónicas y múltiples prescripciones. Cada dosis contiene en el material de acondicionamiento instrucciones claras acerca de cómo se ha usar el medicamento.

El farmacéutico T.J. Parker y el ingeniero Elliot Cohen, crearon PillPack, una start-up («empresa emergente»), a través de un programa de estímulo a la innovación del MIT (Massachusetts Institute of Technology). La farmacia primaria (matriz) se halla en Manchester, New Hampshire), a la que se unieron otras farmacias de varios estados. La empresa obtuvo permiso para enviar medicinas a 50 estados, si bien Hawái no se incluye de momento en su cartera de servicios. Aun cuando su facturación en 2017 no fue «espectacular» (aproximadamente 100 millones de dólares), pronto se hizo atractiva para otras grandes empresas que vieron en ella la puerta de entrada para la venta on-line de medicinas de prescripción.

Incluso en un país como Estados Unidos, la mayoría de los medicamentos se adquieren directamente en el mostrador de las farmacias. Amazón pretende modificar ese buen hábito, potenciando la venta on-line. La entrega de medicamentos a los pacientes dejaría de ser una dispensación para convertirse en una venta, perdiendo el valor añadido de la interacción entre el paciente y el muy cualificado personal de la farmacia. ¿Debemos admitir con resignación que la farmacia deje de ser un servicio sanitario amparado en un negocio minorista para convertirse en otro ramal del impersonal comercio electrónico?

En Estados Unidos se presentan dos tipos de dispensaciones: de una parte, los tratamientos crónicos; de otro lado, los tratamientos esporádicos (para un tiempo limitado, conocido de antemano), tales como antibióticos. Mientras los primeros se deben adquirir en cadenas de farmacia asociadas a las compañías aseguradoras de cada paciente, cuando se trata de tratamientos no crónicos, el enfermo suele acudir a su farmacia más próxima.

Un creciente número de norteamericanos (alrededor de 25 millones de personas) carecen de seguros sanitarios. Amazón, y otras grandes cadenas, ven este grupo social un mercado potencial al ofrecer (teóricamente) precios más bajos. Además, quiere aprovechar esta fisura social para implantar una dinámica de trabajo distinta.

La codicia no tiene límites: Amazón planifica también convertirse en suministrador hospitalario de material quirúrgico y diagnóstico.

Este año (2018), Amazón recibió licencias que le permiten vender equipos médicos a empresas.

En el año 1999, Amazón ya intentó entrar en el mundo farmacéutico mediante la adquisición del 40% de drugstore.com, hoy reconvertido en Walgreen. Sin embargo, los desafíos logísticos y legales dieron al traste con la operación.

Zaragoza a 3 de julio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Year 2018:

The situation in Spain is very similar to what is happening in USA, where more than 15 million people, about 5% of population, take antidepressant drugs for five or more consecutive years. This figure has doubled since 2010; and tripled since 2000. This increase has been influenced by the «loss of innocence» which for many Americans the 9/11 terrorist attack in 2001 signified.

Moreover, 25 million Americans take antidepressant drugs for more than two consecutive years, 60% more than in 2010.

Another «loss of innocence» was the so-called «interruption syndrome» which can explain why many people are unable to abandon their antidepressant treatment. The Drug Regulatory Bodies by-passed this problem when «new» drugs were authorised. Many «serotonin re-uptake inhibitors» emerged as a lucrative proposition in the pharmaceutical market. These «new» antidepressants had fewer side effects compared to the former antidepressants («tricyclic») and therefore, they were prescribed far more than necessary ⁽¹⁾, becoming a kind of » pill of bliss”. The opportunistic publication of the psychiatrist Peter Kramer’s book «Listen to Prozac», contributed to the extensive prescription this type of drugs. In turn, serotonin (a neurotransmitter metabolically derived from the amino acid tryptophan) became the «marvellous» molecule which regulates the patient’s mood, and whose synaptic concentration had to be raised for it to be able to counteract a whole host of «melancholic» states.

It is true that these medications have helped millions of people all around the world to overcome depression and anxiety. These drugs are fundamental in the “armoury” of modern psychiatry. However, the problem of over-protracted treatments remains unsolved.

Initially, these drugs were approved based on pre-clinical studies – phase III clinical trials – for limited periods of time; approximately two months. Estimated pre-clinical studies of its long-term effects were not carried out, even though there are now millions of «addicts», who find it practically impossible to give up their treatments.

The problem of the massive use of antidepressants affects practically all echelons of society. In the United Kingdom, antidepressant prescriptions have doubled over the last decade ⁽²⁾.

This also happens in Spain, and in the antipodes. In New Zealand, the consumption of antidepressants is at an all-time high. In the Oceanic country, a pioneer in its concern about the side effects of drugs, three quarters of users report that withdrawal symptoms are their main problem when trying to discontinue an antidepressant treatment.

At present, there is no contrasted protocol or clinical guidelines that can be utilized by doctors and patients in order to facilitate the abandonment of prolonged treatment with antidepressants. The strategy is improvised on the basis of «trial and error», but there are many failings with this system, and patients and doctors choose to continue the treatment which worsens the problem.

Originally, antidepressants were considered a short-term treatment for episodic mood alterations. There was a certain clinical consensus not to maintain the treatments for more than nine consecutive months.

However, some studies suggested that the establishment of a steady or stable dose ⁽³⁾ could prevent relapses in some patients. The pharmaceutical industry manifested an unjustifiable interest in these studies as they induced the prolongation of the treatment, and therefore an increase in sales. However, the clinical trials only lasted for two years.

However, under the pressure of both the pharmaceutical industry and patients, many doctors succumbed to the comfortable continued prescription of these drugs, especially because of the «absence» of significant side effects. Thus, a growing body of patients being given over-protracted treatment with antidepressants was created.

In normal circumstances, the patient goes to his family physician and, after a brief visit, leaves the surgery with a prescription for antidepressants. This situation is comfortable for the prescribing physician who is thus able to make up for his lack of time for an exhaustive anamnesis, as well as for the patient, who thinks he can settle his problems with just a daily «pill». In many situations, a placebo would suffice. However, everyone seems to gain by this state of affairs: the doctor, the patient, and the pharmaceutical industry! The treatment becomes protracted, without anyone warning about the future risks when the patient wants to abandon the therapy.

One dimension of the problem can be inferred from the following data: in the United States, during the 1999-2000 biennium, 13.4 million were taking antidepressants; while in the 2013-2014 biennium, their number was 34.4 million (data from the National Health and Nutrition Examination Survey) ⁽⁴⁾.

Women over 45 years of age are the main users of antidepressant drugs. However, its use is increasing notably in young adults (less than 45 years old), as well as in social minorities, even among Oriental people, for whom depression has pejorative connotations ⁽⁵⁾, and who are reluctant to accept its diagnosis.

Women of over 45 years of age represent 20% of the population of developed countries, but take up 41% of antidepressant use, 11% higher than in the year 2000. In addition, this population group represents 58% of all people who use antidepressant medication for prolonged periods which, makes it very difficult for many to abandon their treatments.

The tendency towards the over-prolongation of antidepressant treatments is, therefore, an unquestionable fact.

However, there are people who feel better when their treatment with antidepressants is protracted, and therefore, in these cases, it is not considered good practice to try to stop the treatment. The question is whether we are prescribing to prevent setbacks, or to help people overcome an adverse clinical profile.

Antidepressants are not harmless drugs. In the best of possible situations, the prolonged use of antidepressants causes an attenuation of emotions, loss of libido, erectile dysfunction and, eventually, weight gain. Many patients experience the concern about these side effects that leads them to doubt that they are recovering, or will ever recover at all.

Many patients who take antidepressant medication for years demonstrate that it is impossible for them to discontinue their treatment. In a recent survey, of the 250 people ⁽⁶⁾ who were taking antidepressants protractedly, half said they had withdrawal symptoms which they described as “severe”.

In another study involving 180 prolonged users of antidepressants ⁽⁷⁾, 130 were declared “addicted” or unable to abandon their treatments when different strategies to gradually reduce their dosage are employed.

More and more patients report that they were not informed of the possible difficulty of discontinuing their treatment.

The manufacturers of antidepressants have finally recognized that many patients have serious difficulties to abandon their medication without suffering the «interruption syndrome» (they prefer to avoid the expression «withdrawal syndrome», which might be more appropriate). The only option available is the «trial and error» test when reducing dependence on these drugs.

This issue is not new. During the 1990s many psychiatrists recognized «interruption (or “abstinence”) syndrome» as one of the main problems with the then relatively novel «serotonin re-uptake inhibitors». In fact, at a conference held in Phoenix (Arizona, United States) sponsored by Eli Lilly (which markets Prozac® – Fluoxetine – the first drug in the group of «inhibitors of serotonin re-uptake», and now another blockbuster, Cymbalta ® – Duloxetine), the symptoms associated with the interruption of prolonged treatments with these medications, such as balance disorders, insomnia, anxiety (sometimes extreme) and other more idiosyncratic reactions were reported.

Bibliography

• López Tricas, JM., Álvarez-de-Toledo-Bayarte, A. Antidepressants: A Critical Review. European Journal of Clinical Pharmacy (aprobado como Editorial número de marzo-abril 2018)
• Antidepressants show greatest increase in number of prescription items dispensed. National Health Service. Link: http://webarchive.nationalarchives.gov.uk/20180328132302/http://content.digital.nhs.uk/article/7159/Antidepressants-show-greatest-increase-in-number-of-prescription-items-dispensed, Consultado: abril 2018.
• Geddes JR., et al. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet 2003; 361(9358): 653-61.
• Prat LA., et al. Antidepressant Use among Persons Aged 12 and Over: United States 2011-2014. NCHS Data Brief 283, August 2017. Link: https://www.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db283.pdf. Consultado: abril 2018.
• López-Tricas, JM. Depresión y cultura. Link: http://www.info-farmacia.com/historia/depresion-y-cultura. En: info-farmacia.com. Consultado: abril 2018.
• Ostrow L. MPP., et al. Discontinuing Psychiatric Medications: A Survey of Long-Term Users. Psychiatric Services 2017; 68(12): 1232-38.
• Long-term antidepressant use: patient perspective of benefits and adverse effects. Patient Prefer Adherence 2016; 10: 1401-1407.

Zaragoza (Spain), July, 2^nd 2018

López-Tricas, J.M. MD

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

Se ha logrado la imagen más clara y detallada del virus Zika, que durante los años 2015 y 2016 ha sido culpable del nacimiento de un número elevado, pero indeterminado, de niños con graves defectos congénitos, tras la infección de sus madres gestantes. Si bien el mayor número de casos confirmados se produjo en Brasil, la infección es más común de lo que se había considerado hasta entonces.

Esta brillante investigación académica podría contribuir al desarrollo de tratamientos, junto con la formulación de una vacuna.

La investigación, dirigida por Madhumati Sevvana, se ha publicado en la revista Structure. La imagen resultante se ha obtenido combinando decenas de miles de microfotografías bidimensionales para obtener un modelo estructural tridimensional del virus.

Las imágenes (decenas de miles) se han conseguido con microscopía electrónica, una técnica que hace incidir haces de electrones contra el objeto a estudiar. La difracción, refracción y reflexión de estos haces al incidir en la partícula vírica dan lugar a imágenes de una resolución muy superior a la que podría obtenerse con un microscopio óptico.

Es la mejor imagen obtenida hasta ahora de la envoltura de una partícula vírica. Teóricamente se podrían diseñar moléculas (potenciales fármacos) y una vacuna específica que se engarzasen a las «irregularidades» de  la envoltura del virus, con objeto de destruirlo.

Zika pertenece a la familia de los flavivirus, que también engloba a los virus causantes del dengue, la encefalitis japonesa, el virus de la fiebre del valle del Nilo, y la fiebre amarilla, por citar solo los más conocidos. La etimología de flavivirus (Flaviviridae) procede de ser causante de la fiebre amarilla (flavus, en latín es amarillo). Todos estos virus son vehiculizados por mosquitos. [Recuérdese que los flavovirus son virus con ARN en configuración positiva, englobados en el grupo IV de la clasificación de los virus establecida por David Baltimore, Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1975, ex aequo Renato Dulbelcco y Howard M. Temin.

Una región de la envoltura del virus Zika diferencia claramente a este virus de otros de su misma familia (Flaviviridae). Se trata de una región que determina su «antigenicidad».

Esta región de su superficie podría determinar el tipo de célula que infecta el virus y, consecuentemente, la sintomatología que desencadena.

Las características observadas en este análisis mediante microscopio electrónico podrían explicar por qué el dengue deriva, en ocasiones, hacia una grave fiebre hemorrágica, mientras el virus Zika, cuando infecta a embarazadas, puede desencadenar malformaciones en sus recién nacidos.

Cuando se observan los flavovirus a baja resolución, todos parecen idénticos. Es preciso un complejo procesamiento informático de decenas de miles de imágenes para obtener una con suficiente resolución para observar múltiples diferencias entre ellos.

El virus Zika era un buen candidato para este estudio de alta resolución, porque, comparado con otros flavivirus, es muy resistente al calor y a condiciones que alteran la estructura de otros virus de la misma familia. Esta resiliencia es un oxímoron, ventajosa para realizar las investigaciones, pero perjudicial para las personas que tienen el infortunio de contraer la infección.

Los ensayos de una potencial vacuna contra el virus Zika plantean problemas científicos y éticos, los primeros porque el número de casos confirmados ha disminuido sustancialmente; los éticos porque es cuestionable que se pueda ensayar en personas sanas, sin riesgo objetivo de contraer la infección.

Zaragoza, a 29 de junio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Adel Mahmoud, experto en vacunas, y presidente de la división de vacunas del laboratorio farmacéutico Merck entre los año 1998 y 2006, falleció el 11 de junio (2018) en el Mount Sinai Hospital de New York, a los 76 años de edad, a consecuencia de una hemorragia cerebral.

Durante sus años de máximo responsable de la división de vacunas de Merck, Adel Mahmoud contribuyó decisivamente al desarrollo y comercialización de vacunas que supusieron trascendentes mejoras de la Salud Pública. [Julie Louise. Gerberding, sustituyó a Adel Mahmoud, desde su anterior posición como directora del CDC (Center for Disease Control and Prevention)].

Una de estas vacunas previene la infección por rotavirus, una causa de diarreas infantiles con elevada mortalidad en niños muy pequeños de países con bajos estándares de desarrollo económico. Otra vacuna, más conocida, protege contra los serotipos más usuales del virus del papiloma humano, responsable de la aparición tardía de cánceres de cérvix y ano.

La relación indubitada entre infección por el virus del papiloma humano y cánceres de cérvix y vulva se estableció a mediados de la década de 1980, gracias a los trabajos de Harald zur Hausen, en la Universidad de Heidelberg (entonces República Federal de Alemania – Alemania Occidental). Por este hallazgo Harald zur Hausen recibió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 2008, ex aequo Françoise Barré Sinoussi y Luc Montaigner, estos últimos por sus trabajos sobre el que más tarde se designaría Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).

Además, Adel Mahmoud tuvo un papel fundamental en la introducción de una vacuna combinada contra el sarampión, rubéola y varicela, junto con otra para prevenir el herpes zóster, una dolorosa y debilitante enfermedad de las raíces nerviosas que surge años más tarde de haber sufrido una primera-infección por el virus de la varicela.

Las infecciones por rotavirus causan la muerte cada año de más de 500.000 niños. El número de muertes achacables a cánceres ginecológicos subsidiarios a la infección por el virus del papiloma humano es más difícil de establecer de modo fidedigno. [Se estima que el cáncer cervical es el 0,8% de todos los tipos de cánceres tipificados; y es responsable del 0,7% de la mortalidad global por cáncer. Estas cifras podrían reducirse si se generaliza la vacunación de las niñas y púberes].

Antes que Merck, otra empresa farmacéutica había desarrollado una vacuna contra el rotavirus. Pronto se descubrió que aumentaba el riesgo de obstrucción intestinal cuando se administraba a recién nacidos. La vacuna fue retirada y el laboratorio desistió buscar una versión mejorada de la vacuna. En este escenario, la nueva vacuna contra rotavirus diseñada por laboratorios Merck tuvo que afrontar extensos estudios preclínicos y mucha renuencia social.

Adel Mahmoud, como director de la división de vacunas de Merck, hubo de afrontar críticas, no solo por su empecinamiento en desarrollar una vacuna efectiva y segura contra el rotavirus, sino a la hora de formular otra vacuna contra los serotipos más usuales del papiloma vírico humano, relacionados con el desarrollo tardío de cáncer cervical.

Merck comercializó la primera vacuna contra los serotipos más usuales del papiloma vírico humano en el año 2006, registrada con el nombre de Gardasil®. Muy pronto, la multinacional británica GlaxoSmithKline Pharma comercializó su propia vacuna contra los mismos serotipos del papiloma vírico humano, registrándola con el nombre de Cervarix®.

La Organización Mundial de la Salud ha recomendado (mayo 2018) que estas vacunas la profilaxis frente a la infección por el papiloma vírico humano a todas las niñas. [Gardasil® ha reformulado su vacuna ampliando el número de serotipos frente a los que actúa: Gardasil-9®].

En la actualidad se comercializan dos vacunas frente al rotavirus: Rotarix® (elaborada a partir de la cepa humana RIX414) (GlaxoSmithKline Pharma), y Rotateq® (vacuna pentavalente) (Merck Sharp & Dohme). [Merck en Estados Unidos, Merck Sharp & Dohme en Europa].  Rotateq® se comercializó en 2006, y Rotarix® en 2008.

La profilaxis de la enteritis por rotavirus exige dos o tres dosis; a los 2 meses, 4 meses y 6 meses (Rotateq®); y a los 2 meses y 4 meses (Rotarix®).

En cualquier caso, la primera dosis se ha de administrar antes de las 15 semanas de vida; y la última dosis antes de los 8 meses.

Los rotavirus fueron identificados por la viróloga australiana Ruth Bishop en el año 1873. Pertenecen a la familia de los Reoviridae, virus con estructura de icosaedro, que infectan a vertebrados, afectando a los sistemas gastrointestinal y respiratorio. Desde un punto de vista patognomónico es una enteritis, con profusa diarrea y elevado riesgo de deshidratación, un cuadro clínico muy grave en lactantes. [El término reovirus es el acrónimo de respiratory enteric orphan virus].

Adel Mahmoud nació el 24 de agosto de 1941 en El Cairo, Egipto, primogénito de Abdelfatah Mahmoud, ingeniero agrícola y Fathia Osman, ama de casa «obligada», ya que, aun cuando había aprobado los exámenes de acceso a la Facultad de Medicina de la universidad de El Cairo, el radicalismo religioso de su familia materna le impidió formarse como futura doctora.

Detrás de una personalidad comprometida y apasionada siempre suele haber una historia que deja su impronta, en muchas ocasiones de manera traumática. Tal fue el caso de Adel Mahmoud. Cuando niño, debió buscar por diversas farmacias de El Cario penicilina, entonces muy escasa, para tratar una neumonía de su padre. Cuando la consiguió al fin, ya era muy tarde; su padre había muerto. Como primogénito, y varón, debió a edad temprana, asumir funciones de adulto.

Adel Mahmoud estudió medicina en la universidad de El Cairo, graduándose en el año 1963. Eran años convulsos en Egipto. El país había dejado de ser una colonia para convertirse en «Protectorado Británico» en 1914, tras violentas revueltas. Los británicos establecieron una monarquía constitucional regida por el sultán Ahmad Fuad. Siguieron años de creciente agitación nacionalista junto con un auge islamista, representado por los «Hermanos Musulmanes». En 1954, el general Gamal Nasser derrocó mediante un golpe de estado a otro golpista anterior (general Neguib), quien había derrocado la monarquía, instaurando un régimen republicano. La política ultranacionalista del general Gamal Nasser, condujo a un creciente prestigio de Egipto entre los países del llamado «Tercer Mundo» (como se decía entonces «países no-alineados»). Durante su mandato se llevó a cabo la construcción, con ayuda soviética, de la presa de Asuán (Aswan, en árabe); y también se produjo la «Crisis del canal de Suez» (nacionalización del canal de Suez para financiar la construcción de la presa de Asuán, y respuesta militar occidental (Israel, Francia y Reino Unido).

Israel destruyó prácticamente toda la fuerza aérea egipcia en respuesta al ataque conjunto de Jordania y Egipto el 5 de junio de 1967, en una guerra relámpago. El prestigio de Egipto como líder del mundo árabe decayó rápidamente. Nasser falleció en 1970, siendo sustituido por un presidente civil, Sadat, que moriría asesinado por su propio ejército durante un desfile militar.

Unos años antes, en 1968, Adel Mahmoud había emigrado desde Egipto al Reino Unido. Allí se doctoró en 1971 en la London School of Hygiene and Tropical Medicine. Sus investigaciones se centraron en parasitología por helmintos y las adaptaciones evolutivas frente a estas enfermedades.

En el año 1973, Adel Mahmoud emigró a Estados Unidos bajo la condición de investigador post-doctoral al Case Western Reserve University, en Cleveland. Llegaría a ser responsable de la división de «Medicina Geográfica» de dicha universidad, y director del «Departamento de Medicina» en el bienio 1987-1988.

Adel Mahmoud comenzó a trabajar para Merck en 1998, continuando hasta su retiro en el año 2006. Desde esa fecha había sido profesor del Woodrow Wilson School of Public and International Affairs, y del Departamento de Biología Molecular de la universidad de Princenton.

Durante un brote de meningitis en el campus universitario en el año 2013, Adel Mahmoud consiguió que el gobierno federal autorizase la importación urgente dosis de vacuna (Trumenba®) desde la Unión Europea. Contra lo que pueda parecer, es absolutamente excepcional que el gobierno federal norteamericano autorice el uso de medicamentos que no hayan sido aprobados por la Food and Drug Administration.

Siguiendo la crisis del ébola en el oeste de África en el año 2014, Adel Mahmoud abogó por la creación de un Departamento global (mundial) para el desarrollo de vacunas. Lamentablemente su propuesta ha muerto con él.

Zaragoza, a 25 de junio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

La molécula 5-hidroxitriptamina se aisló inicialmente en extractos de intestino, recibiendo el nombre de «enteramina»; y, poco después, en el suero coagulado (de ahí el nombre de serotonina).

Hoy día, serotonina, 5-hidroxitriptamina o su abreviatura (5HT) se usan de manera indistinta. Así lo haré en el texto que sigue.

La serotonina actúa como neurotransmisor en el Sistema Nervioso Central, y como «hormona» en el sistema vascular periférico.

BIOSÍNTESIS, DISTRIBUCIÓN Y DEGRADACIÓN

La concentración de la 5-hidroxitriptamina es máxima en tres órganos:

• Pared intestinal.- Alrededor del 90% de toda la serotonina del organismo se halla en las células entero-cromafínicas, un tipo de células endocrinas que se hallan intercaladas entre las células de la musculatura lisa gástrica e intestinal. Desde el punto de vista embriológico, las células entero-cromafínicas derivan del tubo neuronal, al igual que las células de la médula adrenal.
• Sangre.- Se localizan en las plaquetas, en cuyo interior se acumulan mediante transporte activo. La serotonina se segrega cuando se forma un coágulo (agregado de plaquetas).
• Sistema Nervioso Central.- Actúa como neurotransmisor. Su mayor concentración se presenta en el cerebro medio.

La mayor parte de la serotonina (5-hidroxi-triptamina) del organismo se sintetiza a partir del aminoácido L-triptófano, siguiendo una ruta bioquímica similar a la síntesis de adrenalina y noradrenalina a partir del aminoácido L-tirosina.

Etapas de la biosíntesis y degradación de la serotonina.-

Etapas de la biosíntesis:

• El L-triptófano se hidroxila hasta 5-hidroxitriptófano, reacción que tiene lugar en el Sistema Nervioso Central y en las células cromafínicas de la pared gástrica e intestinal, pero no en las plaquetas.
• El 5-hidroxitriptófano se descarboxila hasta 5-hidroxitriptamina, reacción catalizada por una enzima con poca especificidad de sustrato con actividad descarboxilasa de L-aminonácidos (también participa en la síntesis de catecolaminas e histamina).

Las plaquetas se cargan de 5HT durante la circulación de la sangre por el tejido intestinal, donde la concentración de serotonina es elevada.

Etapas de la degradación de serotonina:

• Desaminación oxidativa, catalizada por la enzima monoamino-oxidasa-A.
• Oxidación ulterior hasta ácido 5-hidroxi-indolacético. [La concentración urinaria del ácido 5-hidroxi-indol-acético es el parámetro bioquímico usado para inferir la concentración corporal de serotonina].

RECEPTORES PARA LA 5-HIDROXITRIPTAMINA (SEROTONINA).-

La farmacodinamia y farmacología de la serotonina solo se explica si se acepta la existencia de distintos tipos de receptores en diversos tejidos.

La clonación de los genes que codifican la síntesis de algunos receptores y los estudios fenotípicos en ratones knockout, han identificado hasta 14 subtipos de receptor serotoninérgico. Éstos se encuadran en siete clases (5-HT _1-7)

• Receptores 5-HT₁.- Se localizan principalmente en el cerebro. Se han subdividido en función de su distribución en el tejido nervioso, y su especificidad farmacológica. Son receptores pre-sinápticos inhibidores.
  1. 5-HT_1A.- Están relacionados con el humor, la conducta, la regulación del ciclo sueño-vigilia, y circuitos neuronales relacionados con el aprendizaje. Los polimorfismos de este receptor se relacionan con mayor susceptibilidad a conductas de abuso.
  2. 5-HT_1B. y 5-HT_1D– [El receptor 5-HT_1C ha sido declarado como no existente, reclasificándolo como 5-HT_2C]. Los receptores 5-HT_1B. y 5-HT_1D se expresan en las células que tapizan los vasos sanguíneos cerebrales. Estos receptores son la diana de fármacos antimigrañosos (Sumatriptán y análogos). Los receptores 5-HT_1B también están presentes en los vasos coronarios. La activación de estos receptores en el tejido cardíaco justifica los efectos adversos de tipo cardíaco de los «triptanos» (Sumatriptán y análogos).
• 5-HT₂.- Si bien también se hallan en el Sistema Nervioso Central, su presencia es más significativa en tejidos periféricos. En el estado fisiológico normal este receptor es poco trascendente. Sin embargo, su importancia aumenta notoriamente en determinadas patologías, como el asma y la trombosis vascular.
  1. 5-HT_2A.- La interacción de la serotonina (5-HT) con este subtipo de receptor explica las acciones sobre la musculatura lisa y las plaquetas. La activación de este subtipo de receptor explica los efectos conductuales (alucinaciones) del LSD (Dietil-amida del ácido lisérgico). Estos receptores están asociados a la fosfolipasa-C, estimulando la formación de inositol-trifosfato.
• 5-HT₃.- Este subtipo de receptor serotoninérgico es excepcional al tratarse de un canal de membrana. La interacción de la serotonina con este subtipo de receptor no activa un segundo mensajero. La conformación cuaternaria del receptor es pentamérica (al igual que muchos receptores que son, o están asociados, a canales iónicos – tal es el caso del receptor GABA_A). El receptor 5-HT₃ se localiza en el sistema nervioso periférico, sobre todo en neuronas sensoriales nociceptivas, del sistema nervioso autónomo, y neuronas del sistema entérico. Estos receptores son también abundantes en el área postrema (una región del tronco cerebral relacionada con el reflejo del vómito). El polimorfismo de este receptor está relacionado con un incremento de la susceptibilidad a la náusea y vómito.
• 5-HT₄.- Se localizan en cerebro, tracto gastrointestinal, vejiga urinaria y corazón. Está muy implicado en la actividad peristáltica intestinal. Los ratones con déficit fenotípico del receptor 5-HT₄ muestran alteraciones en la conducta alimentaria y en su reacción al estrés.
• 5-HT₅, 5-HT₆ y 5-HT₇.- Apenas se dispone de información sobre ellos, más allá de su presencia en el Sistema Nervioso Central y otros tejidos.

Fármacos (agonistas y antagonistas) que interaccionan con receptores 5-HT.-

• Agonistas selectivos sobre el receptor 5-HT_1A: el 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralina tiene una potente acción hipotensora, pero sin utilidad terapéutica.
• Agonistas del receptor 5-HT_B/D: son los «triptanos» (Sumatriptán y derivados), tratamiento electivo de las migrañas.
• Antagonistas del receptor 5-HT_2A: (Dihidroergotamina, Metisergida, Ciproheptadina, Ketanserina, Ketotifen, Pizotifen). Estos fármacos interactúan también con receptores adrenérgicos α₂ y receptores histaminérgicos. Dihidroergotamina y Metisergida se usan de preferencia en profilaxis migrañosa. Otros antagonistas 5-HT₂ se utilizan en el tratamiento de «tumores carcinoides» (véase más adelante en este mismo texto).
• Antagonistas receptor 5-HT₃: (Dolosetron, Granisetrón, Ondansetron, Palonosetron y Tropiseron). Son usados como potentes antieméticos (control anticipatorio de las náuseas y vómitos asociados a los tratamientos de quimioterapia).
• Agonistas 5-HT₄: estimulantes del peristaltismo (acción «pro-cinética»). Metoclopramida (una ortopramida) es agonista 5-HT₄, además de bloquear los receptores dopaminérgicos. Otros fármacos más selectivos (Cisaprida y Tegaserod) se introdujeron para el tratamiento del «colon irritable», siendo posteriormente retirados por sus efectos adversos de tipo cardiovascular.

SÍNDROME CARCINOIDE.-

El «síndrome carcinoide» [Creutzfeld W., Stockmann F. Carcinoids and carcinoid syndrome. 1987; 82 (Suppl. 58): 4-16] es un tumor neuroendocrino de las células entero-cromafínicas del intestino delgado, con la pronta aparición de metástasis hepáticas. Este tipo de tumores segregan una variedad de «mediadores químicos», de los que la serotonina (5-hidroxitriptamina) es el más abundante. Otros productos segregados por las células entero-cromafínicas que se han malignizado incluyen la Sustancia P, Bradicinina y diversas prostaglandinas. La excesiva secreción de estas sustancias en el torrente sanguíneo desencadena una serie de síntomas que remedan las de una reacción anafiláctica (rubor, hipotensión, diarrea, constricción bronquial, vértigo y síncope). Una de las complicaciones más importantes del «síndrome carcinoide» es la fibrosis de las válvulas cardíacas que da lugar a estenosis valvular.

El diagnóstico del «síndrome carcinoide» se realiza mediante la determinación urinaria del ácido 5-hidroxi-indol acético, principal metabolito de la serotonina (ver al comienzo del artículo).

La Ciproheptadina (antagonista 5-HT₂) es efectiva para la remisión parcial del «síndrome carcinoide».

Otra aproximación terapéutica es la administración de Octréotido (Sandostatin®) (un análogo de la somatostatina de «Vida Media» larga). Otros análogos de «Vida Media» larga de la somatostatina son Vapréotido y Lanréotido. [Somatostatina es un polipéptido hipotalámico con una estructura primaria de 14 aminoácidos, a veces formando un dímero (28 aminoácidos). Su estructura secundaria es circular. Se han identificado no menos de cinco receptores para este péptido. Inhibe la secreción de tirotrofina (TSH) y corticotrofina (ACTH) (desde la glándula pituitaria); y glucagón e insulina (desde el páncreas endocrino). También se halla involucrado en la secreción de «mediadores» intestinales; así como en las vías de percepción dolor en el Sistema Nervioso Central].

HIPERTENSIÓN PULMONAR.-

La hipertensión pulmonar es una grave enfermedad caracterizada por la progresiva remodelación de árbol vascular pulmonar. Se produce un importante aumento de la presión arterial pulmonar, con fracaso ventricular derecho (la cavidad desde donde la sangre se envía a la circulación pulmonar – «circulación menor» como se decía antaño). El tratamiento es difícil. El cuadro clínico es mortal, incluso con las muy limitadas opciones farmacológicas hoy disponibles.

El papel de la 5-hidroxitriptamina en este grave cuadro clínico se descubrió accidentalmente. Dexfenfluramina es un análogo del Benfluorex (Mediator®). Ambos medicamentos se retiraron por los graves efectos adversos sobre las válvulas cardíacas y la hipertensión pulmonar asociada. Pronto se descubrió la implicación de la serotonina (5-hidroxitriptamina) en este proceso. Al parecer, la serotonina promueve el crecimiento de las células musculares lisas de las arterias pulmonares con el resultado de la vasoconstricción arterial pulmonar. Estos fármacos bloquean el sistema de transporte de serotonina. La mayor concentración de serotonina desencadena, o contribuye de modo significativo, al daño valvular y el desarrollo de hipertensión pulmonar. Se puede hallar información complementaria en la siguiente referencia bibliográfica: MacLean M.R. Pulmonary hypertension and the serotonin hypothesis: were are we now? Int. J. Clin. Pract. (Suppl.) 2007: 27-31.

Para información detallada sobre receptores serotoninérgicos en el Sistema Nervioso Central consultar la página web: Receptores 5-HT en el Sistema Nervioso Central.

Zaragoza, a 21 de junio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

RECEPTORES GABA

El ácido γ-aminobutírico (referido de manera usual por su acrónimo GABA, de Gamma Amino Butyric Acid) es un neurotransmisor ubicuo en el cerebro y médula espinal. Actúa como neurotransmisor inhibidor.

Su presencia en otros tejidos distintos del Sistema Nervioso Central es testimonial. Dentro del cerebro, su concentración varía de 2 a 5mcmol/g en la sustancia gris, siendo máxima (10mcmol/g) en la región nigroestriada. [La vía nigroestriada es una de las rutas cerebrales de transmisión dopaminérgica. Los somas neuronales se hallan en la sustancia nigra, y los axones se proyectan en el cuerpo estriado, una «estación de paso» de los impulsos nerviosos hacia los ganglios basales. La vía nigroestriada es primordial en el control motor. Las alteraciones de las vías dopaminérgicas nigroestriadas explican las alteraciones bioquímicas de varias enfermedades neurodegenerativas, siendo las más notables la enfermedad de parkinson y la enfermedad de Huntington; así como los efectos extrapiramidales de los antagonistas dopaminérgicos, tales como los fármacos antipsicóticos clásicos (neurolépticos y butirofenonas).

GABA se sintetiza por descarboxilación enzimática del ácido glutámico (un aminoácido). La presencia de la enzima se usa para delimitar las vías de transmisión gabaérgica. Tras la liberación del neurotransmisor (GABA) al espacio sináptico, las moléculas son recapturadas por las neuronas presinápticas y astrocitos adyacentes.  [Los astrocitos – células con prolongaciones que les hacen parecer un astro – de ahí su nombre -, junto con las células de Schwann y los oligodendrocitos, constituyen las denominadas genéricamente células de glía].

Algunas sustancias inhiben este mecanismo de recaptación. Entre ellas se hallan: guvacina, ácido nipecótico y Tiagabina, este último un medicamento antiepiléptico

El GABA experimenta transaminación enzimática: el grupo amino se transfiere al α-oxoglutarato obteniéndose glutamato y hemialdehído succínico, oxidado finalmente hasta ácido succínico. La reacción es catalizada por la enzima GABA-transaminasa, localizada fundamentalmente en los astrocitos. Otro importante medicamento antiepiléptico, Vigabatrina, inhibe esta enzima (GABA-transaminasa).

El GABA es un neurotransmisor inhibidor en múltiples vías del Sistema Nervioso Central. Aproximadamente el 20% de todas las neuronas del sistema nervioso tienen el GABA como neurotransmisor. Este hecho explica la importancia de la inhibición para el correcto funcionamiento del sistema nervioso. Una confirmación de este supuesto procede del efecto convulsionante de una sustancia inhibidora de la actividad gabaérgica cerebral, la bicuculina.

FARMACOLOGÍA DE LOS RECEPTORES DEL GABA

Se han identificado dos tipos de receptores para el ácido γ-aminobutírico: GABA_A y GABA_B. Un tercer tipo de receptor (GABA_C) se considera hoy día un subtipo de receptor GABA_A [Ver: Olsen, R.W., Sieghart W. International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of γ-aminobutyric acidA receptors: classification on basis of subunit composition, pharmacology, and function. Update. Pharmacol. Rev. 2008; 60: 243-260].

Receptores GABA_A.-

Los receptores GABA_A pertenecen a la misma familia que los receptores para otros neurotransmisores, tales como glicina (véase más adelante, bajo el epígrafe Glicina, en este mismo texto), ácido nicotínico y serotonina (5HT₃) [Barnard E.A. The molecular architecture of GABA_A and Glycine neurotransmission. Handbook of Experimental Pharmacology. 2000. Springer-Verlag, Berlin; páginas 79-100].

Los receptores GABA_A son pentámeros. Se han clonado varias subunidades. Visualizado desde el medio extracelular, el pentámero GABA_A tiene una estructura cuaternaria «α-β-α-β-γ» que conforma un poro central (canal para los aniones Cl^–).

El ligando fisiológico (GABA) se une en la interfaz α/β. Las benzodiacepinas (BZD) y compuestos relacionados, se engarzan en la interfaz α/γ. Las diferencias estructurales de las subunidades α y γ de los subtipos de receptores determinan las diferencias se sensibilidad a las distintas benzodiacepinas, hecho que podría explicar las respuestas idiosincrásicas de estos medicamentos.

Los receptores GABA_A se localizan en las membranas de las neuronas post-sinápticas. Su activación, tras la unión de su ligando fisiológico (o sosias farmacológicas), aumenta la permeabilidad a los aniones Cl^¯, hiperpolarizándose la membrana, con la consiguiente disminución de la excitabilidad.

Los receptores del GAB_A se localizan tanto en sinapsis como en ubicaciones extrasinápticas. Estas últimas dan lugar a una inhibición «a distancia», una neuromodulación alejada del punto donde se segregó la molécula. Los receptores extrasinápticos del GABA_A tienen una estructura cuaternaria «α4/α5/α6/δ». Estos receptores extrasinápticos son muy sensibles a los anestésicos y al etanol. Además tienen una mayor afinidad por el GABA_A y muestran menos desensibilización. Gaboxadol (THIP), un agonista parcial del receptor GABA_A, muestra afinidad por la subunidad δ.

Receptores GABA_B.-

Los receptores GABA_B se localizan pre- y post-sinápticamente [Bettler B., et al. Molecular structure and function of GABA_B receptors. Physiol. Rev. 2004; 84: 835-67].

Los receptores GABA_B pertenecen a la clase de proteínas C acopladas con proteínas G que regulan la permeabilidad transmembrana a los cationes Ca ²⁺. Consecuencia: disminuye la excitabilidad post-sináptica, con subsiguiente inhibición de la actividad enzimática adenilato-ciclasa. Esta enzima (adenilato-ciclasa) cataliza la hidrólisis de ATP ® AMP_C (la principal fuente de energía metabólica en forma de cationes fosfato).

El receptor GABA_B está formado por dos dímeros: GABA_B1 y GABA_B2. Las colas de estos dos dímeros atraviesan la bicapa lipídica de la membrana. Cuando el GABA (ligando fisiológico) se engarza con el dominio extracelular de la subunidad GABA_B1 se produce un cambio conformacional en la subunidad GABA_B2 que activa una vía de señalización celular (vía proteínas G) [Kubo & Tateyana. Current Opinion in Neurology. 2005; 15: 289-295].

Fármacos que interactúan en el receptor GABA_A.-

Los receptores para el GABA_A remedan a los receptores NMDA (N-Metil-D-Aspartato) en que los fármacos interactúan con el receptor en un lugar distinto del centro activo. En base a esta circunstancia se subdividen en varios subtipos. [Johnston G.A.R. GABAA-receptor phamacology. Pharmacol. Ther. 1996; 69: 173-198].

Los receptores GABA_A son la diana farmacológica de varios y trascendentes fármacos de acción central: benzodiacepinas y análogos, barbitúricos, neuroesteroides y varios anestésicos generales.

Muscinol, extraído de un hongo alucinógeno, es un potente agonista del receptor GABA_A. Un derivado semisintético del Muscinol, denominado Gaboxadol, es un agonista parcial que llegó a comercializarse durante algún tiempo como hipnótico. Su papel en terapéutica fue breve dado que no representaba ninguna mejora en relación a las benzodiacepinas.

Bicuculina es un compuesto de origen natural aislado en 1932, con actividad antagonista sobre el receptor GABA_A. Se utiliza como inductor de convulsiones en el screening farmacológico de potenciales medicamentos antiepilépticos.

Las benzodiacepinas de engarzan a un lugar accesorio del receptor GABA_A definido como «receptor benzodiacepínico» (interactúa con el dímero α/γ del pentámero que constituye el receptor GABA_A). La unión de la molécula de benzodiacepina (y compuestos relacionados) facilita la unión de los agonistas con el receptor. El resultado final es un aumento del efecto inhibidor derivado de la activación de los receptores GABA_A.

Los «moduladores del receptor GABA_A» se unen al receptor en un lugar diferente a donde lo hacen las benzodiacepinas y análogos. En el grupo de los «moduladores del canal» central del receptor GABA_A se incluyen los barbitúricos, algunos anestésicos generales y los neuroesteroides (metabolitos de los andrógenos y de la progesterona).

Un neuroesteroide sintético, alfaxalona, es un anestésico general.

Picrotoxina (mezcla equimolar de Picrotoxinina y Picrotina) es una sustancia convulsionante que bloquea el canal para el anión Cl^– asociado al receptor GABA_A. De esta guisa, se bloquea el efecto inhibidor postsináptico de las neuronas gabaérgicas.

Fármacos que interactúan en el receptor GABA_B.-

Cuando se descubrió la actividad inhibidora de la función cerebral del GABA, se iniciaron varias líneas de investigación dirigidas a sintetizar moléculas que remedaran la actividad del GABA como potenciales fármacos antiepilépticos. Uno de los problemas era sintetizar moléculas más liposolubles que el GABA, con mejor biodisponibilidad en el tejido cerebral. Fruto de esta investigación fue la síntesis del Baclofeno, introducido en terapéutica en el año 1972. A diferencia del GABA, la acción del Baclofeno no es anulada por la Bicuculina. Este hallazgo fue determinante para la aceptación de un segundo tipo de receptor gabaérgico: GABA_B. Baclofeno se prescribe para el tratamiento de la espasticidad en los desórdenes motores.

Los antagonistas competitivos del receptor del GABA_B incluyen diversas sustancias sin utilidad clínica, tales como 2-hidroxisaclofen, CGP35348. Estos compuestos (antagonistas del receptor GABA_B) ejercen mínimos efectos sobre la función cerebral, a diferencia de los antagonistas del receptor GABA_A.

γ-HIDROXI-BUTIRATO.-

El γ-hidroxibutirato está presente en el tejido cerebral. Es un precursor en la biosíntesis del γ-aminobutirato (forma ionizada del ácido γ-aminobutírico, o GABA) [Wrong C.G.T., et al. From street to brain: neurobiology of the recreational drug γ-hidroxibutyric acid. Trends Pharmacol Sci. 2004; 25: 29-34]. A partir de su síntesis en la década de 1960, esta sustancia se usa ilegalmente en ambientes de culturismo (por su supuesta capacidad para estimular la secreción de somatotropina u hormona de crecimiento), y en ambientes «festivos», por su acción euforizante. Es un agonista débil del receptor GABA_B [Wu Y., et al. γ-Hidroxibutyric acid (GHB) and γ-hidroxibutyric acid _B receptor binding site are distinctive. Neuropharmacology 2004; 47: 1146-1156]. Algunos estudios muestran que activa los circuitos neuronales de recompensa, que involucra vías neuronales dopaminérgicas en varias estructuras cerebrales (amígdala, núcleo accumbens, área de Tsai y cerebelo); así como neuronas oxitocínicas en la hipófisis o glándula pituitaria.

GLICINA.-

La glicina (o glicocola) se halla presente, a una concentración de 5mcmol/g, en la materia gris de la médula espinal.

Cuando se aplica mediante iontoforesis a las neuronas motoras e interneuronas medulares, se hiperpolarizan, de un modo indistinguible, a una respuesta sináptica inhibidora.

La estricnina, un tóxico de origen vegetal, actúa en la médula espinal. Anula la actividad inhibidora de la glicina en las interneuronas y neuronas motoras medulares, dando lugar a cuadros convulsivos.

β-ALANINA.-

La β-alanina tiene una distribución similar a la glicina; y, al igual que ésta, ejerce acción inhibidora de la transmisión nerviosa. A diferencia de la glicina, la actividad inhibidora de la β-alanina no se contrarresta por la estricnina.

La toxina del tétanos remeda a la toxina botulínica en que actúa de modo selectivo previniendo la liberación de glicina de las interneuronas de la médula espinal. Como consecuencia de produce hiperexcitabilidad refleja y violentos espasmos, entre ellos el mandibular (patognomónico de la toxemia tetánica).

´La glicina (=glicocola) se elimina del espacio extracelular mediante dos transportadores específicos: GlyT1 y GlyT2. [Eulenburg V., et al. Glycine transporters: essential regulators of neurotransmission. Trends. Biochem. Sci. 2005; 30: 325-333].

GlyT1 se localiza en los astrocitos en todo el sistema nervioso central.

GlyT2 se ubica en neuronas glicinérgicas de la médula espinal, tronco cerebral y cerebelo.

La glicina no solo actúa como neurotransmisor inhibidor, sino como coadyuvante agonista del glutamato en los receptores NMDA. La inhibición de la captación de glicina (mediado por el transportador GlyT1) da lugar a un incremento de la concentración de glicina extracelular en el tejido nervioso, potenciando la actividad agonista del glutamato sobre sus receptores (NMDA). La inhibición del transportador GlyT1 podría ser útil en el tratamiento de la esquizofrenia y algunos síndromes álgicos.

Zaragoza, a 16 de junio de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza