Author: tricastriszar

En el año 1863, C. Meister, E. Lucius, L. Muller y A. Brüning crearon la empresa química Farbwerke vormals Meister, Lucius und Brüning, en la ciudad de Höchst am Main. Su primera actividad industrial fue la fabricación de colorantes derivados de los subproductos de la destilación de la hulla.

A comienzos de siglo XX la empresa se fusionó con otras dos, también alemanas: Casella (en 1904), y Kalle (en 1908)

En 1925 se integraron en IG Farben. Tras su disolución, al acabar la Segunda Guerra Mundial, IG Farben pasó a denominarse Farbwerke Hoechst AG vormals Meister, Lucius & Brüning.

Pocos años después, tan atrabiliario nombre se redujo a Hoechst AG. Finalmente, Hoechst se fusionó con la empresa francesa Rhône Poulenc Rorer, formándose el actual grupo Sanofi Aventis.

Hoeschst fue la primera empresa farmacéutica que produjo fármacos de síntesis, no solo derivados extraídos de fuentes vegetales, si bien, al principio su interés se centraba en la síntesis de la Quinina, un principio activo de origen vegetal eficaz contra la malaria, que Alemania se veía obligada a importar.

El descubrimiento y ulterior desarrollo de las primeras pirazolonas (Fenazona (Antipirina®) y Dimetilaminofenazona (Piramidón®) fue el primer logro de la química farmacéutica de síntesis.

Knorr sintetizó la Fenazona (Antipirina®) en el año 1884, mientras trataba de sintetizar un intermediario para la síntesis de la Quinina en el laboratorio. Partiendo de  Fenazona obtuvo

4-Dimetilaminoantipirina (4-Dimetilaminofenazona) más conocido como Piramidón®.

El departamento de galénica de Hoechst consiguió preparar una formulación soluble de Piramidón® (sal sódica de la 4-aminoantipirina-N-metanosulfónico); más tarde su derivado metilado (Dipirona o Metamizol, ambos términos sinónimos).

La sal sódica del Metamizol se formuló en inyectable (Neo Melubrina®), mientras la sal magnésica de la Dipirona es la preparación oral Nolotil®.

El Piramidón® se retiró en la década de 1960 debido a que causa agranulocitosis, un cuadro clínico con elevada mortalidad. [Agranulocitosis y granulopenia se pueden considerar sinónimos y así los consideramos en el texto que sigue].

GRANULOPENIA POR TRATAMIENTO CON DIPIRONA

La Dipirona (Metamizol) se usa extensamente en muchas partes del mundo, sobre todo en algunos países de Europa, en Centroamérica y Sudamérica.

Dipirona (Metamizol) se ha prohibido en algunos países debido a su vínculo, siempre controvertido, con casos infrecuentes de agranulocitosis y otros, aún más esporádicos de anemia aplásica. [En la anemia aplásica no solo hay granulopenia, sino eritropenia y trombocitopenia].

Uno de los países donde más se utiliza la Dipirona magnésica es Brasil, en que se dispensa en las farmacias sin necesidad de receta (dispensación OTC, de Over The County).

 Referencia bibliográfica:

• Bensenor IM. To use or not to use Dipyrone?, Or May Be, Central Station versus ER? That is the question. São Paulo Med J 2001; 119: 190-1.

Un ejemplo muy ilustrativo es el caso de Suecia. En el año 2002, dos investigadores, Karin Hedenmalm y Loav Spigset publicaron un análisis de la situación.

Referencia bibliográfica:

• Hedenmalm K., Spigset O. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin. Pharmacol. 2002; 58: 265-74.

La Dipirona (Metamizol) se prohibió en Suecia en el año 1974, cuando se dispensaba sin receta médica, debido a varios casos de agranulocitosis. El fármaco se reintrodujo en el año 1995, entonces exigiéndose receta médica para su dispensación en farmacias. Se retiró definitivamente del mercado farmacéutico sueco en el año 1999.

Desde 1995, año de su reintroducción, se notificaron 14 casos, de los que 8 fueron en pacientes ambulatorios y 5 en pacientes hospitalizados (no hay datos del caso restante). Todas las prescripciones de Dipirona magnésica fueron para tratar el dolor postoperatorio, lumbalgias, artralgias, neuralgias post-herpéticas o cefaleas. El rango de dosis era muy variable (desde 500mg a 6g diarios). La duración de los tratamientos variaba desde 1 a 40 días. Los síntomas de granulopenia debutaban al cabo de unas dos semanas de tratamiento iniciándose de manera habitual con fiebre y faringitis. El tratamiento del cuadro clínico, además de interrumpir la toma de la Dipirona, consistía en antibióticos, y en algún caso «Factor Estimulantes de Colonias de Granulocitos». Todos los casos se resolvieron de modo favorable. Antes de 1974 no se disponía de «Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos» (Granulokine – Filgrastrim®), y la mortalidad por agranulocitosis se estimaba en el 30%.

Referencia de Granulokine:

• Dale D.C., ed. Filgrastim anniversary supplement: reviewing 10 years of clinical experience, a seminar-in-print. Drugs 2002; 62(suppl 1): 1-98.

De los casos notificados, Hedenmalm y Spigset infirieron una incidencia de 1 caso por cada 1.431 prescripciones. La incidencia en un contexto real es mucho menor.

La incidencia publicada por Hedenmalm y Spigset se considera muy elevada, sobre todo si se contrasta con la observada en otros países en los que este fármaco se utiliza de modo habitual y liberal, como España y Brasil. Las diferencias de la incidencia también tienen que ver con los criterios utilizados para definir la agranulocitosis.

Un estudio (IASS, de International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study) dirigido a evaluar la incidencia de agranulocitosis y anemia aplásica debida al Metamizol (Dipirona) fue muy criticado por razones metodológicas.

Referencias bibliográficas:

• Kramer M.S., et al. Analgesic use, blood discrasias, and case-control pharmacoepidemiology: a critique of the International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia Study. J. Chronic Dis 1987; 40: 1073-85.
• The International Agranulocytosis and Aplastic anaemia: a first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. The International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia study. JAMA 1986; 256: 1749-57]

El estudio IASS concluye que la Dipirona es una indubitada causa de agranulocitosis, pero no se pudo establecer una estimación del riesgo. IASS (meta-análisis) compila diversos trabajos con varias limitaciones: estudios antiguos, incoherencia metodológica, escaso número de pacientes, distintos criterios para definir agranulocitosis. La información proveniente de Suecia parece ser la más convincente.

Hasta ahora el único consenso es que parece existir determinada susceptibilidad genética que da lugar a un mayor riesgo de agranulocitosis y anemia aplásica debida al Metamizol (Dipirona) en determinados grupos de población.

¿Qué información se debe transmitir a los usuarios?

Si usted tiene prescrito Nolotil® (Dipirona magnésica o Metamizol) debe tener en cuenta las siguientes limitaciones:

• No sobrepasar la dosis prescrita por su médico.
• Limitar su empleo continuado a 7 a 10 días, como máximo, incluso menos si es mayor de 65 años.
• Si durante la toma del Nolotil® manifiesta fiebre o faringitis, interrumpa el tratamiento y acuda a su médico con urgencia.

Zaragoza, a 13 de noviembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Macrófago (izquierda). Neutrófilo (derecha)

Consideraciones generales

La inflamación es la respuesta corporal ante una injuria, de tipo químico (toxinas), microbiológica (gérmenes y sus toxinas), o traumática. La respuesta inflamatoria tiene manifestaciones locales y sistémicas. Estas últimas incluyen: fiebre, leucocitosis, neutrofilia (una forma limitada de leucocitosis), y síntesis y secreción hepática de proteínas «de fase aguda» (proteína C reactiva, macroglobulina-α₂, fibrinógeno, α₁-antitripsina, y varios componentes del complemento).

La proteína C reactiva (un marcador clásico del proceso inflamatorio) se adhiere a la superficie de los microorganismos. Los gérmenes así «marcados» son reconocidos como «no propios» por las proteínas del complemento.

Otras proteínas captan hierro disminuyendo la disponibilidad para el metabolismo de los microorganismos.

Así mismo, existen proteínas que tienen la trascendente función de controlar (inhibir) la respuesta inflamatoria, al objeto que no comprometa la supervivencia.

EL SISTEMA NERVIOSO EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA

Respuesta neuroendocrina.-

El péptido adrenocorticotrópico (ACTH) se sintetiza y segrega de la hipófisis anterior (glándula pituitaria anterior), sita en la base del cerebro. Este factor trópico estimula la síntesis y secreción del cortisol desde las glándulas adrenales. La secreción de cortisol es pulsátil en función de ritmos circadianos y situaciones de estrés metabólico.

El cortisol juega un papel fundamental en la regulación de la respuesta inmune. De ahí el uso de glucocorticoides como fármacos antiinflamatorios e inhibidores de la excesiva respuesta inmune en los cuadros clínicos autoinmunitarios (efecto inmunosupresor).

Respuesta del sistema nervioso central.-

Determinadas citoquinas, tales como interleucina-1 (IL1) activan determinados receptores del nervio vago (10º par craneal) La activación de estos receptores desencadena la respuesta antiinflamatoria de tipo colinérgico.

Consultar la siguiente referencia bibliográfica: Tracey, K.J. The inflammatory reflex. Nature 2002; 420: 853-9.

Respuesta autonómica.-

Ambos sistemas autónomos (simpático y parasimpático) intervienen en la respuesta antiinflamatoria. Los macrófagos y otras células implicadas en la respuesta inflamatoria contienen receptores para la noradrenalina y la acetilcolina, neurotransmisores de los sistemas simpático y parasimpático respectivamente.

Neuronas sensoriales periféricas.-

Cuando se estimulan del modo adecuado, las neuronas sensoriales liberan neuropéptidos antiinflamatorios. Diversos mediadores (5-hidroxitriptamina, kalikreína, sustancia P, etc.) interactúan con estos receptores sensoriales.

RESULTADO DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA

La respuesta inflamatoria es un mecanismo de defensa inextricablemente asociado a la respuesta inmunitaria.

Su función es restañar las heridas, para recuperar la estructura normal del tejido dañado. Se trata de un proceso proactivo, en el que intervienen diversas citoquinas, factores de crecimiento celular y vascular, anexina A-1, lipoxinas e interleucina-10 (IL10).

En muchos casos la curación será completa. En otros la curación dejará su marca en forma de tejido cicatricial. Si la agresión persiste, el proceso derivará en una inflamación crónica. Bajo estas circunstancias, continuará la proliferación celular (fibroblastos) que convierten el tejido inicial en otro no funcional (fibromas). El proceso se denomina fibrosis tisular. La inflamación crónica es habitual en reacciones de hipersensibilidad, enfermedades autoinmunes e infecciones tales como la sífilis no tratada, la tuberculosis y la lepra.

RESPUESTA INFLAMATORIA E INMUNE INDESEADA.

La respuesta inmune indeseada (reacción alérgica o de hipersensibilidad) se ha clasificado, según Janeway, en cuatro tipos:

(Janeway, C.A., et al. Immunobiology: the immune system in health and disease, 6ª edición).

La clasificación de Janeway es, de hecho, una modificación de la estructurada por los inmunólogos británicos Philip George Houthem Gell y Robert Royston Amos Coombs del año 1963, conocida como «clasificación de Gell y Coombs».

• Hipersensibilidad inmediata (anafilaxia): la hipersensibilidad tipo 1 es habitual en personas que muestran una mayor respuesta Th2 hacia el antígeno. [Th, de células T helper]. En estas personas, diversos productos inocuos (piel de animales, polen de plantas, polvo ambiental, algunos alimentos o medicamentos, picaduras de insectos, etc.) desencadenan respuestas mediadas por IgE (reagina). Estos anticuerpos se fijan en la membrana de los mastocitos pulmonares y en los eosinófilos (una estirpe de leucocitos que se tiñen con colorante eosina). Un ulterior contacto con la sustancia desencadena la rápida secreción de histamina, PAF (Platelet Activated Factor), eicosanoides (prostaglandinas y leucotrienos), y citoquinas. Los efectos pueden ser autolimitados a la nariz («fiebre del heno»), árbol bronquial (asma), piel (urticaria y eritema) o tracto gastrointestinal (diarrea), o bien ser sistémicos, derivando en angioedema y grave hipotensión (anafilaxia) con elevado riesgo de mortalidad si no se actúa con urgencia.

Hipersensibilidad citotóxica  (dependiente de anticuerpos): es la denominada hipersensibilidad tipo 2 en la clasificación de Janeway. Se presenta cuando la hipersensibilidad tipo 1 se dirige hacia células del organismo que se son (o se interpretan) como extrañas. Tal es el caso de células alteradas por la presencia de un fármaco. Estas células desencadenan la formación de anticuerpos del tipo IgG e IgM. La subsiguiente reacción antígeno ↔ anticuerpo da lugar a la activación del complemento a la vez que promueve el ataque por las células NK (Natural Killers). El ejemplo clásico es la alteración de los neutrófilos por determinados medicamentos que desencadena agranulocitosis (por ejemplo, Metamizol) o aplasia medular la alteración de las plaquetas por fármacos que deriva en trombocitopenia purpura; así como la  enfermedad de Hashimoto (tiroiditis autoinmune).

Microfotografía: células Natural Killers

• Hipersensibilidad compleja: este tipo de hipersensibilidad (tipo 3) ocurre cuando los anticuerpos (IgG e IgM) reaccionan con antígenos solubles. El constructo «antígeno-anticuerpo» activa el complemento, o se engarza a los mastocitos induciendo la secreción de mediadores. El paradigma de hipersensibilidad tipo 3 es la clásica reacción de Arthus que se desencadena cuando se inyecta una proteína extraña en el tejido subcutáneo. Al cabo de entre 3 y 8 horas el «complejo antígeno-anticuerpo» precipita en los pequeños vasos sanguíneos La activación del factor C5a del complemento atrae neutrófilos. Clínicamente se manifiesta mediante inflamación y enrojecimiento del área afectada. Los mastocitos, estimulados por el factor C3a del complemento segregan mediadores. El daño causado por este proceso está ejemplarizado en la «enfermedad del suero». Se produce cuando un antígeno frente al que se ha desarrollado sensibilización persiste en el suero. Se produce una reacción grave, denominada «pulmón del granjero»; así como determinadas patologías autoinmunes de tipo arterial (arteritis inmune), y renal. La hipersensibilidad tipo 3 está involucrada también en el lupus eritematoso sistémico.
• Hipersensibilidad mediada por células (también denominada hipersensibilidad retardada): Esta hipersensibilidad (tipo 4) es la respuesta inflamatoria local característica de la reacción a la tuberculina. Cuando se inyecta un extracto proteico del bacilo tuberculoso (bacilo de Koch) en pacientes previamente sensibilizados se desencadena una reacción con infiltración de leucocitos mononucleares que segregan una pléyade de citoquinas. Se trata de una hipersensibilidad mediada por células. Esta reacción de hipersensibilidad tipo 4 se presenta también en las infecciones por sarampión y parotiditis (paperas), picaduras de mosquitos, reacciones a productos químicos (haptenos)

En los 4 tipos de reacciones de hipersensibilidad se hallan implicadas las células T. En las reacciones de hipersensibilidad tipos 1, 2 y 3 la actividad de las células T inicia el proceso; mientras en las reacciones de hipersensibilidad tipo 4 las células T son iniciadoras y efectoras.

Tipos de hipersensibilidad. Resumen.-

• Hipersensibilidad tipo 1: los antígenos reaccionan con anticuerpos IgE (reagina)
• Hipersensibilidad tipo 2: los antígenos reaccionan con anticuerpos IgG e IgM.
• Hipersensibilidad tipo 3: formación de «complejos antígeno-anticuerpo» (tipos IgG o IgM) que activan el complemento.
• Hipersensibilidad tipo 4: mediada por células (hipersensibilidad retardada).

Zaragoza, a 11 de noviembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

El viernes, 2 de noviembre de 2018, la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana autorizó una nueva formulación de un potente analgésico, Sufentanilo, para el tratamiento del dolor agudo en personas adultas. La decisión de la FDA es contraria a la opinión del presidente del comité asesor  a quien la FDA encargó el estudio previo de este fármaco con vistas a su aprobación. El presidente se manifestó contrario a la autorización debido al riesgo de abuso en un contexto de incremento del uso ilegal de potentes opiáceos, entre ellos Fentanilo, estrechamente relacionado con Sufentanilo. [Recordemos que la potencia, analgésica y adictiva, del Fentanilo es cien veces superior a la de la Morfina; siendo el Sufentanilo diez veces más potente que el Fentanilo, y consiguientemente 1.000 veces más potente que la Morfina].

El fármaco registrado con el nombre de Dsuvia®, fabricado y comercializado por AcelRx, es una formulación oral de Sufentanilo, un opioide sintético que, en formulación intravenosa, se ha venido utilizando en cirugía desde la década de 1980. El Fentanilo, químicamente muy relacionado con Sufentanilo, se utiliza en diversas preparaciones, desde inyectables, a parches transdérmicos y formulaciones bucodispersables. Desde hace unos años es uno de los medicamentos más utilizados ilegalmente siendo responsable de decenas de miles de muertes por sobredosis.

En España, y resto de los países de la Unión Europea, Sufentanilo se comercializa en cartuchos para administración oral (véase imagen) conteniendo 15mcg de principio activo (en lugar de los 30mcg de la formulación de Dsuvia® en Estados Unidos). En la Unión Europa tiene el nombre registrado de Zalviso®, y es comercializado por el laboratorio alemán Chemie Grünenthal.

Como se observa de las estructuras químicas, la única diferencia entre Fentanilo y Sufentanilo es la sustitución del grupo fenilo (Sufentanilo) por un heterociclo (tiofeno) en la molécula de Fentanilo.

Recomendamos la lectura complementaria de las siguientes referencias bibliográficas:

Fentanilo.-

• Formulación parches transdérmicos:
  • Muijers R.B.R., Wagstaff A.J. Transdermal fentanyl: an update review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001; 61: 2289-2307.
  • Kornick C.A., et al. Benefit-risk assessment of transdermal fentanyl of transdermal fentanyl for the treatment of chronic pain. Drugs Safety 2003; 26: 951-73.
• Formulación oral transmucosa:
  • Chwieduk C.M., Mckeage K. Fentanyl sublingual in breakthrough pain in opioid-tolerant adults with cancer. Drugs 2010; 70: 2281-8.
  • Oral trans-mucosal fentanyl citrate. Med Lett Drugs Ther 1994; 36: 24-5.
• Anestesia:
  • Jenstrup M., et al. Total IV anaesthesia with propofol-alfentanil or propofol-fentanyl. Anaesth 1990: 64: 717-22.

Sufentanilo.-

• Monk J.P., et al. Sufentanyl: a review of its pharmacological properties and therapeutic use. Drugs 1988; 36: 286-313.

Aun cuando el comité asesor encargado por la Food and Drug Administration recomendó (10 votos favorables, 3 contrarios) su aprobación, el responsable del comité, Raeford Brown, anestesista y docente en la universidad de Kentucky, en Lexington, escribió una carta al director del Organismo Regulador de Fármacos y Alimentos (FDA) expresando su disconformidad.

Raeford Brown ha firmado la carta junto a otros responsables del grupo de defensa de consumidores Public Citizen. En ella anticipa el riesgo de abuso de esta sustancia y de muertes asociadas a su empleo ilegal.

Tras la decisión de la Food and Drug Administration, Scott Gottlieb, en representación de la Agencia defendió la aprobación, haciendo énfasis en que la administración se realiza mediante un sistema de precarga (ver imagen al comienzo del artículo), y su utilización se restringe a hospitales quirúrgicos y otros centros especiales como Unidades de Cuidados Paliativos. Además su empleo puede ser muy útil para los soldados heridos durante conflictos bélicos, situaciones en las que es muy difícil el manejo de preparaciones inyectables.

Dsuvia® (Sufentanilo) no se dispensará en farmacias. Solo se podrá administrar en entornos hospitalarios mediante dispensadores individualizados de dosis única. Se espera que este poderoso analgésico opioide contribuya a solucionar el problema del control del dolor más lacerante, a la vez que las restricciones de su distribución impidan la expansión de la «epidemia» de abuso de narcóticos.

La Food and Drug Administration exigirá estudios post-comercialización (ensayos clínicos fase IV) al objeto de evaluar la eficacia de la nueva presentación de Sufentanilo en un contexto real. En función de la experiencia, la autorización se podría revocar. El año pasado (2017) la FDA solicitó al fabricante de Opana ER® (Oxicodona), otro potente opioide, que retirase voluntariamente su producto del mercado farmacéutico debido al abuso de la sustancia, tras haber llevado a cabo modificaciones galénicas que dificultaban su empleo ilegal.

Vince Angotti, responsable ejecutivo de AcelRx ha declarado que la compañía farmacéutica llevará a cabo un exhaustivo programa de vigilancia de Dsuvia® (Sufentanilo) monitorizando su distribución y auditando su utilización para evitar cualquier uso fuera del cauce hospitalario.

La controversia sobre la autorización de Sufentanilo oral (Dsuvia®) surge tras la oleada de muertes por sobredosis de opiáceos en Estados Unidos: más de 40.000 durante el año 2017, 30.000 de ellas debidas al Fentanilo y otros opiáceos sintéticos. [Algunas estimaciones más recientes elevan el número de muertes por sobredosis con Fentanilo y otros opiáceos de síntesis a más de 72.000 personas]  Esta situación ha hecho que muchos médicos sean reticentes a prescribir este tipo de medicamentos a pacientes que lo precisan. Como derivación, muchos pacientes encuentran dificultades para conseguir este tipo de medicamentos para controlar su dolor.

El Sufentanilo es tan potente que algunos usuarios ilegales de la formulación intravenosa fallecen tras la primera inyección.

La experiencia enseña que las regulaciones establecidas por la Food and Drug Administration para evitar el uso clandestino de opioides no han funcionado. Una vez que un fármaco se comercializa, el control es muy difícil.

Varios senadores demócratas cuestionaron que el presidente del comité asesor no se hallaba presente cuando se llevó a cabo la votación. Recordemos que el resultado (10 vs 3) fue favorable a la autorización para la comercialización de Dsuvia®. El grupo de senadores solicitó que el Drug Safety and Risk Management Advisory Committee se involucrase en la decisión final. Aun cuando las decisiones de los comités asesores no son vinculantes, la Food and Drug Administration suele seguir sus recomendaciones, aunque existen excepciones.

Zaragoza, a 9 de noviembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Antes de las recientes noticias acerca de fraudes en varias publicaciones científicas, un grupo de investigadores ha llevado a cabo un «experimento» consistente en publicar estudios fraudulentos (fake studies) en prestigiosas revistas científicas. Con ello tratan de poner en entredicho el clásico sistema de «revisión por pares» (peer review).

Los resultados del «experimento» no invalidan el procedimiento de «revisión por pares», que continúa ofreciendo garantías, pero pone en evidencia debilidades, que muchas veces se han obviado.

El primer problema es la sobrecarga de trabajo. Según algunas estimaciones, en todo el mundo se revisan, y publican, alrededor de dos millones y medio de trabajos; el número de los revisados y rechazados para su publicación es muy superior.

El segundo problema tiene que ver con la adecuación de los revisores. Si bien se les supone expertos en las áreas científicas en que se encuadran los trabajos que revisan, muchas veces no se han formado para llevar a cabo esta tarea. Además, su trabajo es altruista, y es difícil exigir excelencia en tareas no remuneradas.

El tercer inconveniente es la inconsistencia. Un artículo publicado en el año 2010 describe un estudio en el que dos investigadores seleccionaron 12 artículos que habían sido aceptados para su publicación en revistas de «alto impacto». Cambiaron la filiación y méritos académicos de los autores por otros falsos, reenviando los trabajos a la misma revista que ya los había aceptado con anterioridad. El «error» (en este caso fraude) solo fue observado en el 8% de los casos. De los 9 artículos que continuaron su evaluación (peer review), 8 fueron rechazados (89%), cuando en una revisión previa habían sido aceptados.

El cuarto problema de la «revisión por pares» es el efecto coercitivo sobre la innovación. Suele ser preciso un acuerdo con el revisor para la aceptación de un documento. Esta situación es especialmente molesta cuando el contenido del trabajo contraviene las teorías aceptadas en un momento dado. El ámbito científico es, en no pocas ocasiones, excesivamente conservador. En el año 2015, un estudio publicado en P.N.A.S. examinó más de 1.000 publicaciones enviadas a tres revistas médicas de prestigio. De los 808 artículos que se publicaron muchos referían en la bibliografía artículos que habían sido rechazados.

Quinto problema. Tal vez sea uno de los más importantes. El criterio de los revisores está sesgado en función de los nombres de los autores, su procedencia académica y ¡el sexo! En un estudio publicado en eLife en 2017 los investigadores crearon una base de datos compuesta por más de 9.000 editores, alrededor de 43.000 revisores, unos 126.000 autores de aproximadamente 41.000 artículos publicados en 142 revistas de diversas áreas del conocimiento. Las mujeres representaban solo el 26% de los editores, el 28% de los revisores, y el 37% de los autores.

Ciñéndonos a un determinado ámbito científico (Ciencias de la tierra y el espacio), las mujeres solo estaban representadas en una cuarta parte de los revisores, y una quinta parte de los autores, si bien el grado de aceptación de sus trabajos era mayor en relación a sus colegas masculinos.

Por ejemplo, en la revista Nature, en el año 2011 de los 5,500 revisores que trabajaron para la revista, las mujeres solo representaron el 14%.; el 18% de los 34 investigadores, y solo eran primeras firmantes del 19% de los artículos publicados (sección Comment and World View). Es posible que por razones sociológicas muchas mujeres rechacen ser revisoras. Sin embargo, diversos análisis de situación han documentado que muchos editores masculinos tienden a favorecer a revisores del mismo sexo. Este año, 2018, Nature aumentó la participación de mujeres en la sección Comment and World View hasta el 34%, mientras que los revisores femeninos solo incrementaron hasta el 16%.

No obstante, existen también argumentos a favor de la «revisión por pares».

En el año 1994 se publicó un estudio en Annals of Internal Medicine, con anterioridad y posterioridad a la instauración generalizada del método de «revisión por pares». Los autores utilizaron una herramienta de evaluación que mostró que de los 34 trabajos valorados, la «revisión por pares» mejoró la calidad de valoración en todos, excepto 1 trabajo. Las mejoras se centraron en los siguientes aspectos: discusión de las limitaciones del estudio, generalizaciones, uso de intervalos de confianza, y redacción de las conclusiones. Todos estos aspectos se mejoraron cuando se introdujo la sistemática de la trabajo de «revisión por pares».

Como se ha mencionado antes, el trabajo de revisor debe ir asociado al reconocimiento, bien económico o curricular. No obstante hay quien considera que este procedimiento podría desvirtuar la objetividad del trabajo evaluador. Quienes suscribimos el artículo no tenemos una posición definida.

Buscando elevar los estándares éticos, algunas revistas han comenzado a realizar revisiones «ciegas», a la manera de algunos concursos literarios. Sin embargo, en muchas ocasiones no es posible porque el texto contiene información suficiente para conocer la adscripción de los autores.

Otra manera de detectar problemas con la calidad de la investigación es permitir la publicación online antes de edición impresa. Este sistema está muy poco implantado en el ámbito biomédico, a diferencia de otras ciencias como la física. Además, muchas revistas científicas tendrían serios problemas económicos para mantener su publicación en formato papel.

Una mejora de los procesos, anteriores y posteriores, asociados con la publicación exige un cambio de paradigma. Se acepta que un artículo sometido a «revisión por pares», y aceptado, es verdad en todo su contenido. Con independencia de que sea así a la luz de los conocimientos actuales, puede no serlo en el futuro. Debemos tener siempre presente esa posibilidad. Cada nuevo descubrimiento o hallazgo científico puede consolidar el conocimiento previo, o bien cuestionarlo.

La «revisión por pares», a pesar de las limitaciones mencionadas al comienzo del artículo, continúa siendo la mejor manera de evaluar la calidad de las publicaciones científicas. No obstante, debiera considerarse como una etapa del progreso científico, no como un sello incuestionable de veracidad y calidad.

Zaragoza, a 6 de noviembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

La respuesta inmunitaria está inextricablemente unida a la respuesta inflamatoria. De hecho, ambas forman parte de un mismo y complejo proceso.

La inflamación es el aspecto de la función defensiva que confina y delimita la lesión.

La inmunidad tiene como función neutralizar a los microorganismos invasores y conferir protección frente a una infección futura por el mismo microbio.

Ambos procesos (inflamación e inmunidad) son inseparables. La mayoría de las células y moléculas que defienden la integridad del organismo frente a los gérmenes intervienen también en el proceso inflamatorio.

En el texto que sigue, asumiendo la extrema simplificación del proceso, nos ceñimos a la respuesta inmunitaria.

1ª etapa.-

Los leucocitos polimorfonucleares (granulocitos) abandonan el torrente sanguíneo adhiriéndose a las células endoteliales que tapizan los capilares y otros vasos sanguíneos.

Las células endoteliales se separan dejando pasar a los granulocitos hacia el interior del tejido (más allá del epitelio). Los granulocitos segregan enzimas líticas que destruyen la integridad de los gérmenes. Los productos de desecho constituyen el pus.

2ª etapa.-

Los macrófagos se unen a la «batalla», convirtiéndose en la estirpe celular predominante en el lugar de la lesión. Haciendo honor a su nombre, los macrófagos ingieren los residuos del primer ataque llevado a cabo por los leucocitos polimorfonucleares. Además, los macrófagos ingieren (fagocitan) los microorganismos que pueden haber crecido en el caldo de cultivo que representa la lesión.

Así mismo, los macrófagos y otras células (por ejemplo células dendríticas – microfotografía con procesamiento de color), fijan en su membrana celular moléculas (antígenos) de los microorganismos, convirtiéndose en «células presentadoras de antígeno».  Los macrófagos así «marcados» estimulan, mediante un complejo sistema de interacciones, a los linfocitos T (formados en el timo).

3ª etapa.-

Los linfocitos T, estimulados por la interacción con las «células presentadoras de antígenos», tales como los macrófagos, se dividen y especializan en diversas estirpes: «linfocitos T citotóxicos», «linfocitos T coadyuvantes», etc. Esta es la denominada antiguamente «inmunidad celular».

4ª etapa.-

Los clones de linfocitos T que expresan distintos epítopos en su membrana (sobre todo CD4 y CD8) estimulan a los linfocitos B formados en la médula ósea (B, de bone, hueso en inglés) para formar clones que segregan un anticuerpo específico contra un antígeno, también específico. Esta es la otrora conocida como «inmunidad humoral».

5ª etapa.-

Cuando la batalla contra el germen termina, esto es, la infección se controla, un tipo de células denominadas fibroblastos (véase imagen de fibroblastos teñidos) van ocupando el tejido dañado.

En todo este proceso intervienen un importante número de sustancias, unas dinamizando el proceso, otras frenándolo al objeto de limitar daños para el propio organismo; aquellas, éstas y otras sustancias, interaccionando con las estirpes celulares involucradas, a fin de conseguir la elegante respuesta inmunitaria. Las más conocidas e importantes de estas sustancias son el «factor de necrosis tumoral» (TNFα, de su acrónimo en inglés Tumour Necrosis Factor), diversas interleucinas (como se infiere de su nombre, regulan la interacción entre distintas estirpes de leucocitos), el «factor estimulante de colonias», los interferones y otras moléculas de menor significación.

Un aspecto trascendental de la inmunidad es que el organismo mantiene memoria del ataque sufrido, para rendir cuenta eficientemente frente a un potencial ataque futuro.

Zaragoza, a 31 de octubre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

La Food and Drug Administration (FDA) norteamericana autorizó el miércoles, 24 de octubre (2018) el primer medicamento antigripal desde hace veinte años. Se trata de Baloxavir marboxilo, registrado con el nombre de Xofluza®. La autorización se realizó en base a Priority Review, una de las vías de urgencia para la aprobación de medicamentos.

Xofluza® es un tratamiento de dosis única aprobado para mayores de 12 años de edad. Su eficacia es máxima si se administra cuando debutan los primeros síntomas de gripe (fiebre, artralgias y mialgias).

Cada comprimido cuesta 150 dólares (Estados Unidos). Ha sido desarrollado por Genentech, la división biotecnológica de la multinacional helvética Roche. El laboratorio ha declarado que ofrecerá el medicamento a 30 dólares para los pacientes con cobertura de seguros de salud, y a 90 dólares para personas sin seguro médico.

La época de gripe ya ha comenzado en el hemisferio norte (finales de octubre). Hay que recordar que el año pasado (2017) la incidencia de gripe fue significativamente elevada, en parte por la limitada eficacia de la formulación de la vacuna.

La administración de Baloxavir marboxilo (Xofluza®) no se ha autorizado en niños menores de 12 años, el grupo más vulnerable. Hay que recordar la conveniencia de que todos los niños menores de 6 años se vacunen anualmente contra la gripe.

Existen otros medicamentos indicados para limitar la sintomatología de la gripe siempre que los tratamientos se instauren al comienzo de pródromo.

Los tres medicamentos antigripales disponibles hasta ahora eran: Peramivir, Zanamivir y Oseltamivir fosfato. Todos ellos son inhibidores de la enzima neuraminidasa (sialidasa).

Recomendamos las lecturas siguientes:

• Gubavera IV., et al. Influenza virus neuraminidase Lancet  2000; 355: 827-35.
• Alame MM., et al. Peramivir: a novel intravenous neuraminidase inhibitor for treatment of acute influenza infections. Front Microbiol 2016; 7: 450.
• Cheer SM. Wagstaff AJ. Zanamivir: an update of its use in influenza. Drugs 2002; 62: 71-106.
• Fleming DM. Zanamivir in the treatment of influenza. Expert Opin Pharmacother 2003; 4: 799-805.
• McClellan K. Perry CM. Oseltamivir: a review of its use in influenza. Drugs 2001; 61: 263-83.

Otros fármacos, como Amantadina  y Rimantadina, son ya de estricto interés histórico, debido a que su eficacia se limitaba a la influenza tipo A, pero son resistentes frente a la influenza tipo B, sobre todo al serotipo H1N1, responsable de la pandemia de gripe del año 2009. No obstante, es importante tener en cuenta que estos medicamentos pueden volver a ser imprescindibles si el patrón de serotipos de gripe se modifica de nuevo hacia los tipos de influenza A.

Recomendamos la lectura de las siguientes referencias bibliográficas:

• Nicholson KG. Wiselka MJ. Amantadine for influenza A. BMJ 1991; 302: 425-6- [Recuérdese que la Amantadina es un débil sosia dopaminérgico, y antagonista del receptor NMDA, acrónimo de N-Metil-D-Aspartato].
• Monto AS., et al. Safety and efficacy of long-term use of Rimantadine for prophylaxis of type A influenza in nursing homes. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 2224-8. [Rimantadina es un análogo del nucleótido guanina].

El virus de la gripe (influenza) muta con facilidad, de tal suerte que cada invierno varias cepas circulan simultáneamente, volviéndose resistentes algunas de ellas a los fármacos disponibles.

Por esta razón es importante disponer de varios medicamentos antigripales diferentes con los que sortear la inevitable aparición de resistencias.

Las complicaciones de los procesos gripales incluyen infecciones bacterianas y neumonías víricas.

Los grupos de edad más susceptibles frente a las complicaciones de la gripe son niños muy pequeños (sobre todo menores de 2 años), personas obesas,  ancianos (mayores de 65 años), y embarazadas.

Hay que tener en cuenta que algunos procesos de extrema gravedad, tales como una septicemia, debutan con una sintomatología que remeda un proceso gripal. La confusión inicial puede retrasar el abordaje terapéutico agravando un cuadro clínico de elevada mortalidad.

Las autoridades sanitarias deberían tener un stock de fármacos antivirales contra la gripe para abordar una posible epidemia.

Tres páginas web sobre la situación de la gripe son las siguientes (adjuntamos links):

https://www.cdc.gov/flu/

https://www.cdc.gov/

http://www.who.int/

Baloxavir marboxilo bloquea la enzima vírica que posibilita la replicación del genoma del virus. Cabría, pues, prever que las cepas resistentes a los medicamentos más antiguos serán susceptibles al nuevo fármaco.

Baloxavir marboxilo es eficaz frente a los serotipos de influenza A y B;  así como frente a la gripe aviar, causada tanto por H5N1 como por H7N9.

Al objeto de prevenir el surgimiento de resistencias lo más adecuado sería usar cócteles farmacológicos con varios medicamentos antigripales. Sin embargo, no es una praxis habitual en el abordaje farmacológico de la gripe.

Xofluza® (Baloxavir marboxilo) ha sido desarrollado por la compañía farmacéutica japonesa Shionogi, la misma empresa que diseñó Rosuvastatina (Crestor®), un trascendente medicamento contra los niveles elevados de colesterol en plasma.

Recomendamos la lectura del siguiente trabajo:

• Carswell CL., et al. Rosuvastatin. Drugs 2002; 62: 2075-85.

La Food and Drug Administration (FDA) norteamericana autorizó Xofluza® (Baloxavir marboxilo) en base a los resultados de dos ensayos clínicos en que participaron 1.832 pacientes. La respuesta clínica fue significativamente más favorable en el brazo de estudio que recibió el medicamento en relación al grupo placebo, que actuó como grupo control.

En un ensayo clínico no se observó diferencia de eficacia entre Baloxavir marboxilo (Xofluza®) y Tamiflu® (Oseltamivir fosfato).

Tamiflu® (Oseltamivir fosfato), comercializado por Roche, matriz de Genentech, vende ahora su antiguo medicamento en versión genérica. La pauta de administración de Tamiflu® es de dos comprimidos diarios durante 5 días consecutivos. En este sentido, Xofluza® (Baloxavir marboxilo), con una dosis única por todo tratamiento, representa un avance espectacular.

Los efectos secundarios de Baloxavir marboxilo notificados durante los ensayos clínicos incluyen diarrea y bronquitis.

Una cuestión continúa estando pendiente: su eficacia en niños (menores de 12 años), y si su utilización tiene su trasunto en una reducción de las hospitalizaciones y mortalidad.

Como se ha escrito antes, la Food and Drug Administration ha otorgado el status de Priority Review al nuevo medicamento antigripal, Xofluza® (Baloxavir marboxilo).

Zaragoza, a 29 de octubre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Durante varios años Amgen (apócope de Applied Molecular Genetics) ha comercializado su medicamento Repatha® (Evolocumab) a un coste de $14,000 (catorce mil dólares) en Estados Unidos, donde existe libertad de precios sin posibilidad de intervención gubernamental. Sin embargo, Medicare ha puesto muchos problemas para generalizar las prescripciones de este medicamento entre sus asegurados. A fin de soslayar este inconveniente, Amgen ha decidido reducir el coste de manera sustancial, hasta los $5,850 (cinco mil ochocientos cincuenta dólares) al año. [Recomendamos la lectura de la siguiente referencia bibliográfica:

• Cicero AFG., et al. Profile of Evolocumab and its potential in the treatment of hiperlipidemia. Drug Des Devel Ther 2015; 9: 3073-82.

El coste del tratamiento anual en España es de aproximadamente 13.000€.

De esta manera, la industria farmacéutica responde a las críticas de la Administración republicana de D. Trump acerca del prohibitivo coste de algunos tratamientos farmacológicos. Para Alex M. Azar II, Secretario del Departamento de Salud y Servicios Humanos (equivalente a nuestro Ministro de Sanidad y Servicios Sociales) el elevado coste de un creciente número de nuevos y «antiguos» medicamentos es un asunto prioritario.

La mayoría de los usuarios no pagan los precios de lista de los medicamentos. Desde hace unos meses, varios fabricantes de medicamentos han reaccionado a las presiones gubernamentales frenando los incrementos de precios previstos de algunos fármacos. Sin embargo, casi ningún laboratorio ha reducido el coste, y aún menos de la manera drástica con la que ha procedido Amgen.

Muchos «gestores de beneficios de farmacia» incentivan precios elevados de los medicamentos, dado que sus beneficios son un porcentaje de las ventas.

Hasta la rebaja decidida por Amgen de su fármaco Repatha® (Evolocumab), el único precedente fue Merck que, el pasado mes de julio (2018) decidió la disminución de precio de algunos medicamentos, incluido un descuento del 60% de su fármaco contra la hepatitis Zepatier® (Sofosbuvir + Ledipasvir).

Recomendamos la lectura de las siguientes referencias bibliográficas:

1. Gentile I., et al. Ledipasvir: a novel synthetic antiviral for the treatment of HCV infection. Expert Opin Invest Drugs 2014; 23: 561-71.
2. Afdhal N., et al. ION-2 Investigators. Ledipasvir and Sofosbuvir for a previously treated HCV genotype-1 infection. N Engl J Med 2014; 370: 1483-93.

No hay consenso acerca de si la decisión de Amgen es un caso aislado con el que «remontar» lo que se prometió un blockbuster (la venta de Repatha®), o es la punta de lanza de una tendencia general en la industria farmacéutica.

El fármaco más vendido de Amgen es Enbrel® (Etanercept), un sosia competitivo del «Factor de Necrosis Tumoral α». Enbrel® facturó 5.400 millones de dólares durante el Ejercicio contable 2017. Por el contrario, Repatha® (Evolocumab) de Amgen «solo» facturó 319 millones de dólares durante el Ejercicio 2017.

Respecto a Etanercept, recomendamos la siguiente referencia bibliográfica:

• Scott LJ., et al. Etanercept: a review of its use in autoimmune inflammatory diseases. Drugs 2014; 74: 1379-1410.

Repatha® (Evolocumab), junto con Praluent® (Arilocumab) comercializado conjuntamente por Sanofi Aventis y Regeneron Pharmaceutical), pertenecen al grupo farmacológico de «inhibidores de PCSK9». Estos anticuerpos monoclonales logran reducciones de las concentraciones plasmáticas de colesterol no vistas con las ya clásicas estatinas (técnicamente «inhibidores de la enzima metil-glutaril~CoA-reductasa»). Los estudios con los «inhibidores de PCSK9» muestran una reducción del riesgo de ataques cardíacos, pero no en el grado que cabía prever a partir de las drásticas reducciones de los niveles de colesterol.

En Estados Unidos las compañías aseguradoras son renuentes a financiar tratamientos con estos costosos fármacos. Exigen que los clínicos justifiquen su prescripción frente a las clásicas estatinas, mucho más baratas y mayoritariamente genéricas. Los grupos de defensa de los consumidores, que reciben financiación de la industria farmacéutica, presionan a las compañías aseguradoras para que liberalicen la prescripción.

Amgen se ha visto impelida a realizar la rebaja del precio tras la decisión tomada en mayo (2018) por Sanofi Aventis y Regeneron Pharmaceutical, de reducir el precio de lista de su medicamento «inhibidor de PCSK9», Praluent® (Arilocumab).

El nuevo precio de Repatha® (Evolocumab) casi absorbe el beneficio que el fármaco generaba. Casi se podría decir que el laboratorio ha realizado un outlet con su medicamento.

Zaragoza, a 27 de octubre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

El próximo mes de noviembre se celebrará el armisticio de la Gran Guerra (Primera Guerra Mundial). La fecha es el 11 de noviembre (11/11).

En la fotografía adjunta, soldados franceses cantando el himno nacional en agosto de 1914, días antes del inicio de las hostilidades.

En ese mes de noviembre de hace un siglo (1918) otra guerra seguía en su apogeo; ésta contra un enemigo invisible, no por ello menos mortífero: el virus de la gripe. Durante un solo mes (octubre 1918) la gripe había matado a 195.000 estadounidenses. Durante toda la Primera Guerra Mundial habían muerto alrededor de 116.000 soldados estadounidenses, muchos de ellos debido a enfermedades y epidemias, entre ellas la de gripe, y no directamente por acciones bélicas.

La pandemia de gripe de 1918 fue la más mortal de la historia, excepción hecha de las epidemias de «muerte negra» (peste bubónica) del medioevo. La mortandad causada por la pandemia de gripe de 1918 superó incluso a la del SIDA.

Las fotografías en blanco y negro de la época eran impactantes, con cadáveres apilados esperando ser enterrados en cajas de embalaje, a falta de ataúdes; las salas de cine y los teatros cerrados por mor del contagio, las reuniones públicas prohibidas,…

Según las estimaciones más fiables, entre 50 y 100 millones de personas fallecieron en todo el mundo.

El virus de la gripe de 1918 no se extinguió. Continúa matando cada año mucho más de lo que nos apercibimos. Por ejemplo, la gripe mató a más de 80.000 estadounidenses en el año 2017. Sin embargo, hoy día la gripe es una enfermedad prevenible.

En necesario hacer hincapié en la importancia de vacunarse contra la gripe. En el hemisferio norte la época de bajas temperaturas está a punto de llegar (octubre 2018), y la vacuna solo es plenamente efectiva al cabo de dos semanas aproximadamente de su administración.

En algunos países está disponible la vacuna en aerosol, indicada para un amplio rango de edad, de 2 a 49 años, con restricciones derivadas de que está formulada con virus vivos.

Sería muy recomendable que todos los niños de más de 6 años se vacunasen, sobre todo aquellos con patologías crónicas, tales como el asma. Así mismo, la vacunación es importante para personas que cuiden o atiendan a personas vulnerables, desde bebés a ancianos. Las embarazadas deben vacunarse de modo preferencial, ya que una gripe durante el embarazo es una enfermedad grave que puede desencadenar un aborto o malformaciones fetales.

Incluso si la vacuna no ejerce la protección deseada, tal como sucedió en la campaña 2017/2018, la vacunación generalizada ejerce un «efecto rebaño», protegiendo sobre todo a las personas más vulnerables.

La gripe tiende a banalizarse. Antes al contrario se ha de considerar una enfermedad grave, incluso en niños sanos. Cada año un significativo número de niños sin enfermedades asociadas fallece debido a las complicaciones de procesos gripales.

Por otra parte, no existe forma de predecir con anticipación la virulencia de los virus de la gripe. Por ello, la única estrategia es prepararse y actuar en consecuencia.

La vacuna contra la gripe ha de reformularse cada año. ¿Cómo se seleccionan las cepas de cada temporada? En base a los serotipos (cepas) que han desencadenado la gripe de la campaña precedente. No siempre se acierta, y hay años en que la vacuna es más efectiva que otros. La vacuna ha de proteger contra las dos cepas más frecuentes del virus influenza tipo A (H1N1 y H3N2); así como contra la influenza tipo B, una variante de la gripe menos usual pero más mortífera que la H1N1. [H y N se refieren a dos glucoproteínas que forman parte de la cápside del virus, a las que se debe su antigenicidad; H, de Hemaglutinina; N, de Neuraminidasa].

La inmunización es más eficaz cuanto más pequeño es el niño. Durante la vacunación de la temporada 2017/2018, mientras el 67,8% de los niños vacunados con edades entre 6 meses y 4 años estaban protegidos por la vacuna, este porcentaje fue del 47,4% en el grupo de edad de los 13 a los 17 años.

La protección ejercida por la vacuna contra la gripe dista de ser perfecta. Las personas vacunadas pueden contagiarse, pero el proceso gripal es mucho más benigno y los riesgos de graves complicaciones son menores.

La sociedad ha perdido el recuerdo de la pandemia de 1918, y tal vez radique ahí el mayor peligro de que vuelva a suceder.

Zaragoza, a 25 de octubre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Mosaico de células sanas del epitelio del esófago. Estas células experimentan durante el envejecimiento fisiológico un enorme número de mutaciones, la mayoría sin consecuencias.

El cáncer es una «enfermedad de mutaciones». Por suerte, solo unas pocas hacen que una célula tome una deriva cancerosa. De hecho, son necesarias entre 5 y 10 mutaciones «clave» para que una célula sana se malignice.

¿Por qué se producen estas mutaciones? En la mayoría de las ocasiones son consecuencia del azar, si bien existen factores que los precipitan, algunos conocidos tales como los subproductos del tabaco, la radiación ultravioleta y los tóxicos ambientales, otros ignorados.

El desciframiento de cómo las mutaciones dan lugar a la deriva cancerosa es un asunto de máxima prioridad en el ámbito científico.

Durante la investigación se han hecho observaciones inesperadas y sorprendentes. Por ejemplo, casi todas las células sanas experimentan, de sólito, un elevado número de mutaciones. En base a este hecho se podría inferir que la incidencia de cáncer es mucho menor de la que cabría prever.

Hasta recientemente muchas mutaciones pasaban desapercibidas porque la tecnología era relativamente rudimentaria; solo se detectaban las mutaciones muy comunes. En la actualidad se han desarrollado procedimientos sofisticados que permiten detectar mutaciones raras (por infrecuentes).

A priori, las células de la piel parecen un interesante objeto de estudio, porque están expuestas a la radiación solar, un conocido inductor de mutaciones (más específicamente, la radiación ultravioleta del espectro solar).

En el año 2015 se llevaron a cabo biopsias de piel de párpados obtenidos durante los procedimientos de cirugía correctora de párpados caídos.

Se secuenció el ADN de las células epiteliales sanas. A continuación se seleccionaron 74 genes (oncogenes) cuya implicación en el desarrollo canceroso es bien conocida. Un hallazgo relativamente sorprendente fue que las mutaciones habituales en los genes vinculados con el cáncer (oncogenes) también se producen en las células de la piel sana. Aproximadamente una de cada cuatro células epiteliales portaba una mutación en un gen ligado al cáncer.

Tal vez la piel era un tejido peculiar al estar expuesto a factores externos. Habría que buscar en un tejido interno del organismo. Se optó por el esófago. Se analizaron los mismos 74 genes (oncogenes) que se habían secuenciado en las células epiteliales de la piel.

La primera observación fue que las mutaciones «de novo» eran menos frecuentes en las células del esófago. Sin embargo, a diferencia de las de la piel, cuando una célula del esófago experimentaba la mutación de un oncogén, comenzaba una rápida división en relación a las células sanas. En poco tiempo estas células mutantes forman clones (grupos de células genéticamente idénticas). Estos clones no son cánceres incipientes, pero muestran una de las características de las células malignas: su división masiva y disruptiva. A mediados de la vida de un adulto sano, estos clones constituyen casi la mitad de todas las células del epitelio esofágico. Estos interesantes e intrigantes hallazgos se han publicado en la revista Science.

Una vez corregido el sesgo de factores externos, tales como el humo del tabaco o el alcohol, se hizo evidente que las mutaciones habían surgido como consecuencia del envejecimiento fisiológico. A medida que las células se dividían (experimentaban mitosis) surgían las mutaciones de una manera que podríamos definir como «fisiológica», esto es, a consecuencia del azar.

Dos cuestiones se plantean: el azar parece ser un factor más importante que los hábitos de vida saludable (alimentación, ejercicio físico moderado, evitación de sustancias irritativas); y, en segundo lugar, que la aparición de mutaciones en genes que se sabe están implicados en el desarrollo tumoral, no significa que se vaya a sufrir un cáncer.

Surge también otra pregunta: dada la abundancia de mutaciones en oncogenes de personas clínicamente sanas, ¿por qué el cáncer no es más frecuente? Tal vez, la competencia entre distintos clones haga que se impida el desarrollo masivo y disruptivo de uno de ellos. Todos los clones, potencialmente peligrosos para la supervivencia, se mantienen a raya bloqueándose entre sí. Tal vez sea este un razonamiento muy humano, y la respuesta sea mucho más compleja.

Desde un punto de vista especulativo, si se pudiera «ayudar» farmacológicamente a los clones «inofensivos», podríamos frenar a esos otros con mutaciones que dan lugar los tumores malignos.

Zaragoza, a 25 de octubre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

La niña de la fotografía se llamaba Pam Henry. Contrajo polio (apócope de poliomielitis) en el año 1951, con tan solo 14 meses de edad. En aquella época el virus de la polio infectaba a millones de niños en todo el mundo, matando a muchos, e incapacitando de por vida a muchos más.

La primera vacuna contra la polio, desarrollada por Jonas Salk, se aprobó para su empleo generalizado en el año 1955.

La niña se vio impelida a usar muletas el resto de su vida, precisando una silla eléctrica durante sus últimos años. Sin embargo fue el rostro de la campaña de la organización altruista March of Dimes, denominada al principio «Fundación Nacional para la Parálisis Infantil». Esta organización, creada en el año 1938 por el entonces presidente de Estados Unidos Franklin D. Roosevelt, él mismo afectado de graves secuelas por la polio que padeció de joven, había financiado la investigación del grupo de trabajo dirigido por Jonas Salk.

Esa niña, famosa por aparecer en todos los posters de March of Dimes, más tarde Sra. Henry, falleció este año (2018), a los 68 años, en su hogar, Oklahoma City, donde trabajaba como periodista de TV.

Pam Henry comenzó siendo portada de la «Fundación de Parálisis Infantil» en su Oklahoma natal, pasando más tarde a ser la imagen en todo Estados Unidos de las campañas para recoger fondos con que financiar la investigación.

En un documental (The Last Poster Child: The Life of Pam Henry) del año 2015, Pam Henry contaba su historia vital. Su actitud positiva constituyó su principal estrategia, a la que contribuyeron sus padres ayudándola a no considerar su discapacidad como una aflicción injusta, ni a verse a sí misma como una víctima.

Pam Henry recorrió toda la nación siendo un ejemplo que ayudó a miles de afectados, y sus familias, a sobrellevar el infortunio.

A pesar de su discapacidad trabajó como reportera de TV sin importar su necesidad de usar muletas. Acudía sin complejos a transmitir accidentes, incendios o inundaciones, con sus muletas, mientras sostenía el micrófono entre los dientes. Su actitud y determinación la hicieron muy popular entre la audiencia televisiva.

Tras una década como reportera, en 1980 llegó a ser directora de noticias de la Oklahoma Educational Television Authority. Su discapacidad se agravó viéndose obligada a usar silla de ruedas eléctrica.

En el año 2001 sufrió un aneurisma cerebral. Dejó su puesto de responsabilidad, incorporándose al Oklahoma Journalism Hall of Fame.

Pamela (Pam) Ruth Henry había nacido el 19 de agosto de 1950 en Ardmore, al sur de Oklahoma.

En numerosas entrevistas declaró que nunca se sintió marginada por su necesidad de usar muletas, ni siquiera durante su infancia y juventud, la etapa vital más problemática cuando se padece algún tipo de limitación física. Pam Henry estudió en la John Marshall High School de Oklahoma City en 1968. Más tarde se graduó en periodismo en la universidad de su ciudad.

En 1976 Pamela Ruth Henry contrajo matrimonio con David Boren, quien llegaría a ser senador demócrata. El matrimonio, que no tuvo descendencia, terminó en divorcio.

Pamela Ruth Henry siguió siendo un modelo para las personas con discapacidad tras dejar de ser la «niña de los posters» de March of Dimes. Esta organización, creada para financiar con aportaciones altruistas la investigación de una vacuna contra la polio, continúa vigente en la actualidad, focalizándose en la prevención de los nacimientos prematuros.

Zaragoza, a 15 de octubre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

50002 Zaragoza