Author: tricastriszar

Las concentraciones elevadas de «HDL-Colesterol» ejercen un efecto protector frente a las enfermedades coronarias y los ictus (accidentes cerebrovasculares).  [HDL es el acrónimo en inglés de High Density Lipoprotein].

La máxima escrita en el frontispicio del templo griego de Delfos, «nada en exceso», es también aplicable a los niveles sanguíneos de HDL-Colesterol.

La relación entre las concentraciones de HDL-Colesterol y el riesgo de enfermedad cardíaca, cáncer y muerte prematura se ajusta a una curva en forma de U (letra «u» mayúscula) ligeramente deformada, significando que concentraciones demasiado bajas o excesivamente elevadas de «HDL-Colesterol» son perjudiciales. Solo las concentraciones «moderadas» son cardioprotectoras. La parte más baja de la curva (el riesgo cardiovascular más bajo) se presenta en el rango de concentraciones «HDL-Colesterol» entre 40 y 60mg/dl (40-60mg %). Las concentraciones inferiores a 30m/dl, o superiores a 70mg/dl son perjudiciales, sobre todo para personas con enfermedad cardíaca preexistente- En cualquier caso, el «HDL-Colesterol» es un parámetro más difícil de interpretar que el «LDL-Colesterol». Así pues, no son aconsejables concentraciones de «HDL-Colesterol» exageradamente elevadas. [LDL es el acrónimo en inglés de Low Density Lipoprotein].

El parámetro más importante para estimar el riesgo cardiovascular es la concentración de «LDL-Colesterol». En cambio, la protección derivada de elevadas concentraciones de «HDL-Colesterol» no se ajusta a una función matemática sencilla.

Transcribo, resumidos, varios puntos del American College of Cardiology para el tratamiento de los pacientes con elevadas concentraciones de Colesterol en plasma:

• Las recomendaciones enfatizan acerca de la importancia de un estilo de vida cardiosaludable. Ello reduce el surgimiento de factores de riesgo durante las primeras etapas de la vida, y reduce la morbilidad y mortalidad en etapas más tardías de la vida.
• En pacientes con enfermedad cardíaca es preciso instaurar un tratamiento farmacológico con estatinas («inhibidores de la enzima hidroxi-metil-glutaril~CoA-reductasa»). Se ha de administrar la máxima dosis tolerada de la estatina, con el fin de reducir los niveles de «LDL-Colesterol» ≥ 50% de los niveles previos al inicio del tratamiento. Bajo el epígrafe «enfermedad cardíaca» se incluyen: ictus (accidente cerebrovascular), angina estable, síndrome coronario agudo, enfermedad vascular (con o sin claudicación), y aneurisma aórtico.
• En pacientes con patología cardíaca de muy alto riesgo, hay que intentar reducir las concentraciones por debajo de 70mg/dl (70 mg % ≡ 1,8mmol/L). Para ello se asocia un tratamiento de combinación con estatinas a dosis máximas. Ezetimibe, e incluso un fármaco de la clase de los inhibidores de PCSK9. Actualmente (2018) la experiencia clínica con los inhibidores de PCSK9 no es superior a 3 años. Los criterios para la consideración de pacientes de muy alto riesgo incluyen: infarto agudo de miocardio, ictus isquémico, enfermedad arterial periférica con un índice de ángulo braquial < 0,85, amputación derivada de isquemia vascular, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, diabetes, enfermedad renal crónica grave (filtración glomerular [GFR] ≤ 19ml/min., 1,72m²), fumador, niveles de «LDL-Colesterol»  ≥ 100mg % (mg/dl) a pesar de tratamiento con estatinas a dosis máximas asociado, o no, a Ezetimibe.
• Pacientes con hipercolesterolemia primaria grave («LDL-Colesterol» ≥ 190mg/dl ≡ 4,9mmol/L) a pesar de tratamiento con estatinas a dosis máximas. En esta situación clínica, los inhibidores de PCSK9 son tratamiento de primera elección.
• Pacientes en el rango de edad entre 40 y 75 años con diabetes mellitus y concentraciones de «LDL-Colesterol» ≥ 70mg/dl. En estos pacientes la primera decisión clínica ha de ser la administración de estatinas a dosis máximas para lograr una reducción porcentual de los niveles de «LDL-Colesterol» ≥ 50%.
• Pacientes adultos de entre 40 y 75 años sin diabetes mellitus con niveles persistentes de «LDL-Colesterol» ≥  160mg/dl (≥1,4mmol/L) precisan tratamiento farmacológico con estatinas a dosis máximas o estatinas a dosis máximas asociadas a Ezetimibe.
• Pacientes con «síndrome metabólico», enfermedad renal crónica, historia de eclampsia, menopausia prematura (antes de los 40 años), patologías inflamatorias crónicas (artritis reumatoide, psoriasis o infección por VIH), determinados grupos étnicos (originarios del sudeste de Asia),personas con trigliceridemia (≥ 175mg/dl ≡ ≥1,97mmol/L), o con una Apolipoproteína B (ApoB) ≥ 130mg/dl ≡ ≥500mmol/L, Proteína C reactiva (indicador de la inflamación) ≥ 2mg/L ≡ 190mmol/L; e índice ángulo braquial < 0,9 [El ángulo braquial o perímetro braquial es una medida del estado nutricional del paciente].

Estos puntos modifican los criterios imperantes desde la última redacción, en el año 2013.

Las pautas de tratamiento actualizadas no solo tienen en cuenta los factores de riesgo (hábito de fumar, presión arterial elevada, hiperglucemia), sino que se ha de llevar a cabo una anamnesis detallada del paciente del paciente  antes de instaurar un tratamiento farmacológico.

El uso de medicamentos no debería ser la primera opción de tratamiento, salvo que las concentraciones de «LDL-Colesterol» sean exageradamente elevadas o la persona padezca una enfermedad cardíaca. En la mayoría de las situaciones, el primer abordaje terapéutico debe dirigirse un cambio de su estilo de vida consistente en una dieta saludable, ejercicio moderado ajustado a su edad y condición física, y, si es preciso, pérdida de peso. El tratamiento farmacológico es siempre la segunda línea de tratamiento.

Otros factores que se deben considerar incluyen: antecedentes familiares, aspectos étnicos, «síndrome metabólico» (escenario clínico pre-diabético), enfermedad renal crónica, procesos inflamatorios, menopausia temprana (antes de los 40 años de edad) e incluso haber sufrido hipertensión o eclampsia durante un embarazo.

Cuando existen antecedentes familiares, se recomienda la determinación del patrón lípido en niños, incluso muy pequeños. El daño derivado de la persistencia de elevadas concentraciones de Colesterol («LDL-Colesterol») es acumulativo a lo largo de la vida.

Hay que remarcar la importancia de un estilo de vida saludable desde la infancia y adolescencia al objeto de evitar, o retrasar hasta donde sea posible, la instauración de un tratamiento farmacológico.

Un estudio llevado a cabo con 5.500 pacientes halló una relación entre mortandad por cualquier causa y concentraciones de «HDL-Colesterol» superiores a 80mg/dl.

Sobre lo que no existe controversia es acerca de riesgo cardiovascular asociado a elevadas concentraciones de «LDL-Colesterol». Es este, el colesterol que se deposita y engrosa las placas de ateroma que reducen la luz de las arterias, pudiendo llegar a obliterarlas. Las concentraciones óptimas de «LDL-Colesterol» deberían mantenerse por debajo de 100mg/dl (en personas sin patología cardíaca); e inferiores a 70mg/dl en personas con enfermedad cardiovascular diagnosticada.

Zaragoza, a 2 de enero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

De Tierra Santa procede una fragancia conocida en occidente a través de la historia bíblica de los Reyes Magos descrito en el Evangelio de San Mateo. Se trata del incienso. Durante milenios esta mezcla de resinas (gomorresinas) extraídas de la corteza del tronco de diversas especies del género botánico Boswellia se usó para perfumar el ambiente, «ahuyentar a los demonios» y honrar a dioses y hombres. Su empleo está descrito en diversas culturas precristianas, desde Egipto, Cartago (fenicios) y romanos, hasta culturas orientales. Como todo lo valioso, existían, y existen, sucedáneos elaborados a partir de resinas de otros árboles y arbustos de Oriente Medio.

Estudios farmacológicos realizados en la universidad hebrea de Jerusalén (Israel) han descubierto que esta resina blanquecina alivia la ansiedad y la depresión, al menos en animales de experimentación (ratones). Así mismo ayudan a la termorregulación.

Inciensos de pésima calidad se usan con fines diversos, desde las ceremonias religiosas (no solo cristianas) a las actividades esotéricas, incluidos los exorcismos.

Al incienso se le achacan propiedades mágicas, más allá de su potente, persistente, exquisito y carísimo aroma. En los ambientes esotéricos se afirma que puede «transmutar campos de energía interna», sin que nadie sepa qué significa dicha expresión.

Hasta ahora, los efectos observados con el incienso son más prosaicos, aunque no por ello menos interesantes. Todos los experimentos farmacéuticos se han realizado en roedores. Los farmacólogos inyectaron en ratones acetato de incensol, el principal principio activo de las resinas que catalogamos como incienso. Tras la inyección intramuscular de este aceite, los ratones permanecían tranquilos en ambientes abiertos, situación inhabitual en estos animales (los ratones muestran agorafobia, esto es, ansiedad en espacios abiertos); y, así mismo, nadaban durante más tiempo en habitáculos de los que no podían escapar, antes de rendirse y flotar, abandonados a su suerte. Ambos comportamientos evidencian una disminución de la ansiedad, y semejan al comportamiento observado en estos animales tras la inyección de fármacos antidepresivos.

El autor principal del estudio, Arieh Moussaieff, del Instituto Weizmann de Israel, afirma que este comportamiento se remonta al Talmud (el Libro Sagrado de los judíos). En él se escribe que «el prisionero condenado a muerte solía recibir extracto de Boswellia en una copa de vino, con el fin de entumecer sus sentidos antes de la ejecución». Probablemente fue también la resina con que los soldados romanos humedecieron los labios de Jesucristo agonizante en la cruz, treinta tres años después de que Gaspar (o Caspar), el Mago oriental llevó esta resina «mágica» hasta el pesebre.

La leve actividad psicoactiva de algunos aceites esenciales es bien conocida. Por ejemplo, el limón eleva el estado de ánimo, y la lavanda reduce la agitación en pacientes con demencia (por ello es recomendable tener esta planta en habitaciones de enfermos con demencia de alzhéimer).

Sin embargo, no se pueden extrapolar sin más las observaciones en ratones a las complejas emociones del cerebro humano. Sobre todo porque no sabemos si los roedores padecen algo que se parezca a lo que definimos como depresión. La farmacología precisa crear modelos con que estudiar las sustancias con potencial de modificar el comportamiento, para extrapolar los resultados a las enfermedades mentales. Sin embargo, los hallazgos y las observaciones en animales experimentales no se deben trasmutar sin más a la medicina humana.

Contrario a este punto de vista es Raphael Mechoulam, célebre por sus estudios con el principio activo del cáñamo (Cannabis sativa), tetrahidocannabinol, durante la década de 1960. De sus estudios con la planta del cánnabis y sus principios activos concluye que lo observado con roedores se puede extrapolar al comportamiento humano.

He querido empezar por el incienso, por afinidad personal. No me olvido, sin embargo, de la mirra y el «oro»

La mirra es un exudado de aspecto rojizo o marrón (véase fotografía) con sabor acre o amargo, que se extrae de diversas especies del género botánico Commiphora que crecen espontáneas en los países de la península de Arabia, Etiopía, Eritrea y Somalia. El árbol productor de mirra se aclimató a otros lugares, como la India y Turquía. Llegó a estar incluido en la Farmacopea francesa (1949) por sus propiedades antisépticas. Hoy día su utilización se restringe a la perfumería.

En la antigüedad la mirra se usaba para embalsamar y perfumar los cadáveres.

En la mitología griega, Mirra (Mýrra) es la madre de Adonis. La mitología semítica sitúa la leyenda en la isla de Chipre. Ciniras, rey de Chipre mantiene relaciones incestuosas con Mirra sin saber que es su hija. Conocedor del embarazo fruto del incesto, la persigue para matarla y saldar así esa relación aberrante. Ella huye a través de Arabia. Los dioses la protegen convirtiéndola en un árbol,  de cuya corteza nacerá Adonis, su hijo. Según la leyenda, las gotas de exudado de la corteza son las lágrimas de Mirra.

La historia se cuenta en las Metamorfisis de Ovidio, teniendo su traslación en la historia universal y la literatura surgida de la misma. Mirra es citada en la Divina Comedia de Dante Aligheri;y también en la obra Mathilda de Mary Shelley (más famosa por su obra Frankestein o el moderno Prometeo). Mirra también ha dado nombre a un asteroide.

La mirra se usó en medicina como adyuvante en varias afecciones. La investigación ha mostrado que el aceite de mirra tiene propiedades antioxidantes con actividad antiparasitaria, siendo también útil en el tratamiento de las úlceras dérmicas y otros tipos de heridas. Se ha llegado a usar (en infusiones) en el tratamiento del hipotiroidismo, gingivitis, alteraciones digestivas y del tracto respiratorio.

Se utiliza ocasionalmente (aplicación tópica) para aliviar la inflamación y la dermatitis, vigilando que no se desarrolle una reacción alérgica.

Su uso por vía sistémica no es recomendable, no debiéndose administrar jamás a embarazadas, debido a su efectos abortivos.

El oro, según la tradición, fue entregado por el rey o mago Melchor a José y María, mezclado con cabello de su prominente barba.

El término oro deriva de aurum (brillante), del que deviene el término aurora (brillo del amanecer). Adjetiva todo aquello que se desea realzar. Así por ejemplo se habla de «edad de oro»,« Siglo de oro»,« oro líquido» (aceite), «oro negro» (petróleo), «oro blanco» (platino), etc.

Según la tradición bíblica, mientras Baltasar entregó mirra para resaltar la condición humana, mortal por lo tanto, de Jesucristo (la mirra se usaba para embalsamar a los muertos), Gaspar entregó incienso (bálsamo de dioses), Melchor, el más anciano, entregó oro, símbolo de reyes.

Muchos siglos después, las sales de oro han encontrado aplicación médica en el tratamiento de la osteoartritis.

Es bella la tradición del oro, incienso y mirra. Los hombres tenemos las tres naturalezas, real en cuanto únicos, divina en nuestra trascendencia intelectual, y humana por nuestra finitud. No dejemos que la edad y las heridas de la existencia borren la pátina infantil que todos debemos llevar hasta nuestro último día.

Zaragoza, a 28 de diciembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

El cáncer desarrolla insidiosas argucias para eludir la acción del sistema inmunitario, encargado de destruir las células malignas en sus estadios iniciales. Desde hace algunas décadas varias líneas de investigación tratan de impedir o desatraillar la represión que el cáncer impone al sistema inmune.

Esta estrategia se conoce genéricamente como inmunoterapia anticancerosa. Hasta ahora se han logrado éxitos espectaculares en personas con tumores avanzados en estadios terminales.

La mayor supervivencia de personas con cáncer avanzado ha sido objeto de una editorial en la revista JAMA, titulada Oncology in Transition, Changes, Challenges, and Opportunities.

La inmunoterapia es responsable de este aumento de la supervivencia en situaciones límite. Sin embargo, los efectos adversos de estos tratamientos  son importantes, y los costes económicos tal vez debieran considerarse como otro «efecto adverso», no precisamente menor.

La experiencia, limitada, tanto en el plano temporal como en el número de pacientes, indica que la inmunoterapia funciona aproximadamente en la mitad de los pacientes. Sin embargo, en los casos en que la respuesta es favorable se consiguen recuperaciones en verdad impresionantes.

¿Será la inmunoterapia la tan ansiada solución al cáncer? Probablemente no. Sin embargo, en la actualidad se están llevando a cabo cientos de ensayos clínicos, y la investigación trata de adecuar las terapias ya comercializadas para sacarles el máximo partido; a la vez que busca otras nuevas.

Hasta ahora, las dos versiones de la inmunoterapia aprobadas por la Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA) son los denominados «inhibidores de checkpoint» (técnicamente «inhibidores de PD-1»), y las células CAR-T (Chimeric Antigen Receptor-T). En ambas estrategias se hallan implicadas las células T, una de las dos estirpes fundamentales del sistema inmunitario.

Una novedosa línea de investigación se dirige hacia otra estirpe de células inmunitarias, los macrófagos, la «artillería pesada» de la inmunidad.

Los macrófagos son células fagocitarias mononucleares de un tamaño muy superior a los monocitos de los que derivan y con una vida promedio de entre 2 y 4 meses. Son ubicuas, hallándose presentes en todos los órganos y tejidos, en donde reciben nombres particulares en función del tejido u órgano: células Kupffer (en el hígado), histiocitos (tejido conectivo), microglia (tejido nervioso), etc. Los macrófagos pueden permanecer relativamente inmóviles o bien desplazarse con movimientos ameboideos.

Los macrófagos, además de su actividad fagocitaria (previa opsonización), segregan citoquinas que atraen neutrófilos al lugar de la inflamación, actúan como «células presentadoras de antígenos» para las células T, siendo a su vez activadas por interferón gamma (IFN-γ) segregado por las células T-helper (células T coadyuvantes).

Las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II (MCH-II) se expresan en la membrana de los macrófagos activos, a diferencia de los macrófagos en reposo. [MHC fue descubierto por Jean Dausset quien los denominó al principio HLA, Human Leucocyst Antigen, porque pensó eran característicos de los glóbulos blancos. Este trascendental descubrimiento fue reconocido con la concesión del Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1980.

Los macrófagos activados también expresan el receptor CD11, y las opsoninas (proteínas del hospedador que señalan patógenos o macromoléculas foráneas haciéndolas susceptibles a la fagocitosis. En este sentido, tanto los antígenos como las proteínas del complemento se consideran opsoninas.

[CD11, genotípicamente 16p.11.2, se expresa en neutrófilos, monocitos (precursores de los macrófagos), NK (Natural Killers) y células T y B activadas. CD11 es una glucoproteína transmembrana tipo 1 que se asocia con CD18 para formar β2-integrina-p150 (receptor del complemento). Se engarza con iC3b (una proteína del complemento), LPS (Lipopolisacárido), ICAM-1 (Inter-celular Adhesion Molecule type 1) fibrinógeno y otros ligandos de la inflamación].

El interferón-gamma (INF-γ) estimula la transcripción de los genes del MHC-II (complejo mayor de histocompatibilidad tipo 2).

Todos los procesos antes mencionados preparan a los macrófagos para presentar los antígenos a los linfocitos T-coadyuvantes (T-helper). Además, los macrófagos determinan la diferenciación de los linfocitos Th: la interleucina-10 (IL10) estimula los linfocitos Th2; y la IL-2 estimula los linfocitos Th1.

Por otra parte, la actividad antitumoral de los macrófagos es mediada por la secreción del Factor de Necrosis Tumoral-α (TNF-α, de su acrónimo en inglés).

No obstante, una excesiva y prolongada activación de los macrófagos puede ser dañina al actuar contra componentes del propio organismo, una especie de «fuego amigo».

Funciones de un macrófago activado:

• Diferenciación T-helper:
  1. IL10 ® Th2
  2. IL2 ® Th1
• Actividad microbicida:
  1. Dependiente del O2: hidroxilo, peróxido de oxígeno, nitrilo.
  2. Independiente del O2: hidrolasas, lisozima, cationes proteicos.
• Daño tisular:
  1. C3a (factor del complemento), TNFα (Tumour Necrosis Factor α)
• Acción lítica del tumor:
  1. TNFα
• Activación de los linfocitos:
  1. IL1
  2. TNFα
• Inflamación y fiebre:
  1. IL6, IL1, TNFα.
  2. Prostaglandina y leucotrienos.
  3. Factores (glucoproteínas) del complemento.
  4. Factores (glucoproteínas) de coagulación.
  5. PAF (Platelet Activating Factor).
  6. Otras quimiotaxinas.
• Reorganización tisular:
  1. Elastasa,
  2. Colagensa.
  3. FSF (Fibroblast Stimulating Factor).
  4. Factores estimulantes de la angiogénesis.

Las células cancerosas activan un interruptor biológico que sitúa en off a los macrófagos, inhabilitándolos para señalar primero, y fagocitar después, las células tumorales. Además, las células cancerosas expresan una proteína (CD47) que inhibe la actuación de los macrófagos. [CD es el acrónimo de Cluster of Differentation].

La revista The New England Journal of Medicine ha publicado un estudio (CD47 Blockade by Hu5F9-G4 and Rituximab in Non-Hodgkin’s Lymphoma) en el que participaron 22 pacientes con linfomas refractarios a los tratamientos convencionales. Los pacientes fueron tratados con Rituximab y un fármaco experimental (Hu5F9-G4) que bloqueaba la proteína de membrana CD47. El ensayo ha sido financiado por el fabricante del fármaco experimental. [CD47, también designado IAP (Integrin Associated Protein),  genotípicamente 3q13.1-q13.2), se expresa en células hematopoyéticas, epiteliales, endoteliales y espermáticas. Se una a receptores PTP (Protein Tyrosin Phosphatases); regula la entrada de Ca²⁺ tras la adhesión de moléculas extracelulares a la membrana externa; activa, funcional y cinéticamente, a los neutrófilos durante la respuesta innata; y previene la expresión prematura de auto RBCs (Red Blood Cells)].

En ocho pacientes, el cáncer se resolvió por completo; en otros 11 se produjo una mejoría muy significativa. Los efectos adversos se consideraron aceptables en relación a otras formas de inmunoterapia.

No se puede generalizar acerca de este enfoque, pero se están planificando otros ensayos en diversos cánceres, incluido el mieloma múltiple.

La intervención farmacológica sobre los macrófagos es conceptualmente idéntica a la usada en las células T: desactivar el mecanismo que pone en off el sistema inmunitario.

Los «inhibidores de checkpoint» («inhibidores de PD-1») bloquean el interruptor off de las células T, dejándolas en condiciones de enfrentarse al tumor. El primer medicamento de esta clase fue Ipilimumab (Yervoy®), autorizado en el año 2011; el siguiente fue Nivolumab (Opdivo®), aprobado en 2014; desde entonces le han seguido otros diez fármacos.

Los dos investigadores que identificaron los checkpoints de las células inmunes, cuyo bloqueo ha abierto vías de tratamiento contra el cáncer han sido galardonados con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina 2018. Se trata del estadounidense James Allison, quien identificó el checkpoint CTLA-4 (acrónimo de Cytotoxic-T Lymphocyte Antigen-4), y el japonés Tasuka Honjo, que halló el checkpoint PD-1 (PD, acrónimo de Programmed Death).

El objetivo inmediato de la inmunoterapia contra el cáncer es lograr que los resultados de los tratamientos sean previsibles, y funcionen en el mayor número de pacientes. Hasta ahora, la estrategia consiste en combinar fármacos que actúen sobre distintos checkpoints o asociar la inmunoterapia con la quimioterapia clásica. En algunos casos se han conseguido remisiones en verdad extraordinarias, tales como melanoma con metástasis cerebrales, y cánceres de mama «triple-negativos».

La inmunoterapia con células CAR-T es mucho más compleja. En este caso se extraen millones de células T del paciente, reprogramándolas genéticamente para activarlas contra una diana específica de las células cancerosas. Tras su cultivo in vitro, un inmenso número de ellas se inyectan de nuevo en el paciente. La primera paciente que se benefició de esta terapia fue Emily Withhead, una niña de 6 años, de Filadelfia, Estados Unidos, en el año 2012, afectada de leucemia infantil refractaria a los tratamientos convencionales. En la actualidad, la niña, ya de 13 años, continúa sana sin haber sufrido recaída de su enfermedad.

En el año 2017 se aprobaron dos tratamientos con inmunoterapia CAR-T: Tisagenlecleucel (Kymriah®) y Axicabtagene ciloleucel (Yescarta®), ambos para el tratamiento de ciertos tipos de leucemia y linfoma.

La investigación actual trata de validar estos tratamientos en el abordaje terapéutico de tumores sólidos. El trabajo es arduo; los resultados inciertos.

Zaragoza, a 24 de diciembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Autorretrato de Goya con el doctor Arrieta, 1820

En 1792 Francisco de Goya y Lucientes, pintor español, desarrolló una súbita enfermedad, con vértigo, debilidad, dolor abdominal y ceguera parcial. Cuando regresó a Madrid, en 1793, había perdido la audición por completo. El examen médico estableció varios posibles diagnósticos, desde sífilis, envenenamiento por plomo (un componente de las pinturas), accidente cerebrovascular, e infección aguda del sistema nervioso central. También se le diagnosticó un cuadro clínico que más de un siglo después recibiría el nombre de síndrome de Vogt-Kovanagi-Harada, una inflamación del tracto uveal asociado a sordera irreversible. [El síndrome de Vogt-Kovanagi-Harade es patronímico del oftalmólogo suizo Alfred Vogt, y los oftalmólogos japoneses Yoshizo Kovanagi y Einosuke Harada. El cuadro clínico adquirió entidad nosológica en el año 1914. Se trata de una inflamación granulomatosa de la úvea, que puede conducir a la ceguera y/o sordera irreversible].

Algunos años más tarde, en 1819, Goya, entonces 73 años, padeció otra grave enfermedad. Existe escasa información acerca de la naturaleza de esta segunda enfermedad, que algunos estudios creen que pudo ser tifus. Fue tratado por el Dr. Arrieta. Al año siguiente, 1820, Goya pintó el autorretrato que acompaña al texto como agradecimiento por los cuidados del Dr. Arrieta.

En el lienzo el Dr. Arrieta anima a un Goya muy débil a tomar su medicación. Las sombrías figuras al fondo del cuadro parecen premonitorias de la fatalidad. Sin embargo, Goya se recuperó y vivió otros ocho años.

Durante años el lienzo perteneció al Dr. Arrieta. En el año 1820 Arrieta viajó a África para investigar la peste bubónica muriendo allí. El cuadro pasó de mano en mano hasta que terminó formando parte de la colección permanente del Minneapolis Institute of Art.

La gentileza en las relaciones interpersonales es fundamental, tanto más en la atención médica. Los pacientes que acuden a un médico pierden su intimidad; muchas veces han de desnudarse, dejarse manosear, manipular, pinchar, perforar, afeitar en zonas íntimas, sondar,…  La situación dista mucho de ser agradable.

En este sentido las experiencias de los pacientes con cáncer son especialmente comprometedoras, no solo por la dificultad de asumir el diagnóstico, sino por los tratamientos subsiguientes, cirugía, radioterapia o quimioterapia; los tres procedimientos frecuentemente necesarios. Los efectos adversos de los tratamientos anticancerosos, clínicos y cosméticos, pueden deteriorar la autoestima, dificultando aún más la tolerancia ante la enfermedad, y, en no pocas ocasiones, condicionando su evolución.

Algunas personas son especialmente reticentes al contacto físico con extraños. Para ellas la incomodidad de las técnicas diagnósticas y terapéuticas puede ser especialmente enojosa. En estos casos, la delicadeza y gentileza del personal sanitario adquiere una importancia primordial.

Las batas hospitalarias (camisolas de un indefinido color abiertas por detrás) no contribuyen a mantener la respetabilidad de los pacientes ingresados. Puedo asumir que sean cómodas para los trabajadores sanitarios, incluso aceptar su necesidad para facilitar el examen del enfermo, pero no contribuyen a dignificar a la persona afligida. Se ha descuidado la vestimenta de los enfermos en pos de la eficacia. En mi opinión, no debe ser así. Antes al contrario, ofrecer una correcta indumentaria a los pacientes ingresados, incluso usando su propia ropa, contribuye de manera favorable a su autoestima. Y ello suma a favor de una mejor aceptación de la nueva realidad a la que se enfrenta quien sufre un quebranto de su salud.

Algunos procedimientos diagnósticos son especialmente vergonzantes, tales como un examen urológico o ginecológico, la administración de un enema, e incluso una valoración del estado mental. En estos casos, los clínicos y el resto del personal sanitario han de esmerarse en no violentar la intimidad del paciente, evitando determinadas situaciones, como que entren y salgan otros sanitarios durante la realización del procedimiento diagnóstico.

Un aspecto importante es que muchas veces, por razones de higiene básica, el sanitario (médico o enfermera) usa guantes permanentemente. Sin embargo, en algún momento durante la consulta o la técnica procedimental es adecuado que se despoje de ellos (salvo por razones contagiosas evidentes) y sus manos se apoyen en las del enfermo otorgando a la relación médico paciente ese toque humano.

El escritor austriaco Rainer María Rilke se refería a la gesticulación humana en los grabados de las antiguas lápidas. En ellas la mano de una figura descansa sobre los hombros de otra. Mientras los dioses nos aplastan, otros seres humanos se apoyan en nosotros dulcemente.

La mirada del Dr. Arrieta (Eugenio José García Arrieta), inclinado sobre Goya, mientras le ofrece con compasión un brebaje, es paradigmático de una forma de proceder que debiera servir de ejemplo.

El Dr. Arrieta transmite piedad ante el anciano Goya gravemente enfermo. La piedad y la compasión nunca deben dejar de estar presentes en la praxis médica.

Zaragoza, a 20 de diciembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Leon Tshilolo, hematólogo pediátrico del hospital Monkole, Kinshasa, República Democrática del Congo, responsable táctico del estudio.

La Hidroxiurea (sinonimia: Hidroxicarbamida) es un fármaco barato y cómodo de tomar. Un estudio reciente ha demostrado su eficacia en la anemia de células falciformes, también denominada drepanocitosis, una genopatía que, en condiciones de homocigosis causa una anemia grave, pero en heterocigosis protege frente a la infección palúdica. [En el texto que sigue usamos anemia

falciforme o drepanocitosis, de forma indistinta].

La Hidroxiurea, relativamente útil en para los pacientes con anemia falciforme en los países desarrollados, ha demostrado una inusitada eficacia en África

En el año 1945, Linus Carl Pauling descubrió la naturaleza hereditaria de la drepanocitosis. No obstante, la entidad nosológica ya se había descrito en los albores de siglo XX. [Linus Carl Pauling fue de los pocos científicos que fue reconocido dos veces con el Premio Nobel: en 1954 con el Premio Nobel de Química por sus trabajos sobre el enlace químico; y en 1962 con el Premio Nobel de la Paz, aunque le fue entregado al año siguiente, 1963].

La drepanocitosis se debe a una mutación autosómica recesiva del codón 6 del gen β de la hemoglobina, en la que el nucleótido Timina es sustituido por Adenina. Esta mutación se traduce en la sustitución del aminoácido ácido glutámico por el aminoácido valina en la posición 86 de la secuencia de la subunidad β de la estructura tetrámero de la hemoglobina (α₂β₂). Esta sustitución modifica la carga eléctrica neta de la hemoglobina y, consecuentemente, su movilidad electroforética.

La patología de la anemia falciforme (drepanocitosis) se manifiesta en personas homocigóticas (portadoras de los dos alelos mutados).

La anemia es moderada en personas heterocigóticas (un alelo mutado, el otro normal). La condición de heterocigóticos protege frente a la infección por malaria. Así pues, la drepanocitosis es un mecanismo evolutivo que protege a los portadores heterocigóticos frente a la infección por malaria, pero al precio de «sacrificar» la salud de los homocigóticos (portadores de los dos alelos mutados).

Los hematíes (eritrocitos) de las personas portadoras de la mutación son más rígidos y adoptan la forma de hoz (sickle, en inglés) o de «luna en cuarto creciente», en la que las formas hemáticas del parásito de la malaria no puede acomodarse, bloqueándose así la fase hemática del plasmodio. [Véase ciclo biológico del plasmodio en el link: http://www.info-farmacia.com/microbiologia/ciclo-vital-del-parasito-de-la-malaria

La mortandad en personas homocigóticas para la condición clínica de drepanocitosis es elevada. El tratamiento se ha de llevar a cabo con periódicas trasfusiones de sangre completa. No obstante, estas personas sufren hemosiderosis, condición clínica que requiere tratamiento con quelantes del hierro, bien por vía intravenosa (Deferoxamina, forma apocopada de Desferrioxamina) u oral (Deferasirox).

Bibliografía recomendada:

• Halsey C. Roberts IAG. The role of Hydroxyurea in sickle cell disease. Br J Haematol 2003; 120: 177-86.
• Charache S., et al. Effects of Hydroxyurea on the frequency of painful crisis in sickle cell anaemia. N Engl J Med 1995; 332: 1317-22.

La mutación de la anemia falciforme surgió en África hace aproximadamente 7.000 años.

La hemoglobina normal se designa con la letra A, mientras la hemoglobina de la anemia falciforme se designa con la letra S (de sickle, hoz). La formación de agregados de hemoglobina no oxigenada deforma el eritrocito (hematíes) que adopta forma de media luna o de hoz. Estos hematíes son más rígidos, taponan los pequeños vasos de resistencia y son más frágiles, y su vida media es más breve en relación con la de los hematíes normales, que es de aproximadamente 120 días. El resultado es una anemia crónica.

Mientras la anemia de células falciformes es consecuencia de una mutación en la que se sustituye un aminoácido en una cadena β de la proteína tetrámero hemoglobina (α2β2), otras hemoglobinopatías como la talasemia β es el resultado de otra mutación que tiene por resultado una insuficiente síntesis de la subunidad β de la hemoglobina.

Cada año nacen con anemia falciforme  alrededor de 300.000 niños, el 75% de ellos en África.

Esta genopatía es también prevalente en las zonas de América y las islas bañadas por el mar Caribe, muchos de cuyos habitantes descienden de africanos que arribaron como esclavos. Con mucha menor frecuencia, la anemia falciforme también se observa en los países europeos bañados por el Mediterráneo, Oriente Medio y el subcontinente indio.

La distribución geográfica de la anemia falciforme concuerda con regiones en las que la malaria (paludismo) es endémica, o lo fue hasta hace unas décadas. Por ejemplo, la mutación falciforme es común entre los niños que viven en la costa de la isla de Cerdeña, mientras es prácticamente inexistente entre los niños que habitan en las regiones montañosas, un patrón de distribución coincidente con el de la malaria, cuando la enfermedad era endémica en la isla.

Como se ha escrito antes, las personas heterocigóticas para la mutación falciforme están parcialmente protegidas contra la malaria. Este hecho explica la coincidente distribución geográfica de la parasitosis y la genopatía.

Los niños que heredan de sus padres las dos copias (alelos) mutados, homocigóticos, padecen la sintomatología asociada a una anemia grave (dificultad respiratoria por insuficiente transporte de oxígeno, mayor riesgo de infecciones y trombosis o embolias por taponamiento de pequeños vasos con los hematíes falciformes). De modo usual, la tercera parte de los pacientes desarrollan hipertensión pulmonar que deriva en grave insuficiencia cardíaca. Es común la ictericia manifestada por coloración amarillenta de la conjuntiva y la piel. El dolor puede ser muy intenso, debido a la anoxia tisular. En ocasiones el dolor es tan lacerante que requiere tratamiento opiáceo. La mejor opción terapéutica en la anemia falciforme homocigótica es el trasplante de médula ósea, si bien es difícilmente realizable en el contexto africano por razones de costo.

En ausencia de tratamiento, muchos niños fallecen por ictus o daño en órganos vitales.

La Hidroxiurea (Hidroxicarbamida) se ha usado durante años en países desarrollados. Sin embargo, existía el temor de usarlo en niños africanos por el riesgo teórico de que aumentase la susceptibilidad de contagio de malaria.

El estudio publicado realizó un seguimiento de 600 niños de Angola, Uganda, Kenia y la República Democrática del Congo. Todos ellos recibieron Hidroxiurea durante más de dos años.

La primera observación era previsible: la toma diaria del fármaco reducía el número de trasfusiones y la intensidad y frecuencia de las crisis dolorosas.

La segunda observación, menos esperada, fue que estos niños tenían menor probabilidad de contagio de malaria, así como de otras infecciones.

Este estudio, dirigido por Rusell E. Ware, director a la sazón del hospital infantil de Cincinnati, Estados Unidos, se presentó en el simposio de la American Society of Haematology, publicándose en la revista The New England Journal of Medicine.

La Hidroxiurea está incluida en la lista de medicamentos esenciales de Organización Mundial de la Salud. Existen versiones genéricas muy baratas, y se puede almacenar a temperatura ambiente, una gran ventaja en África.

Con ser muy interesante, el estudio tiene algunas limitaciones: solo se evaluó su eficacia en niños de 2 a 10 años de edad; no hubo brazos de estudio que permitiesen establecer la dosis óptima; tampoco se realizaron estimaciones acerca de cuántas pruebas de laboratorio eran precisas para valorar la eficacia y toxicidad del tratamiento.

Por razones éticas no existió grupo placebo, ya que la eficacia del tratamiento estaba fuera de toda duda razonable.

Al objeto de compensar la ausencia de un grupo placebo, los investigadores supervisaron clínicamente a los niños durante dos meses antes de instaurar tratamiento con Hidroxiurea. Se tuvieron en cuenta la frecuencia e intensidad de las crisis dolorosas, la necesidad de trasfusiones y la incidencia de brotes de malaria y otras infecciones.

Originalmente la Hidroxiurea se desarrolló para el tratamiento de cánceres hematológicos. A las dosis usadas como antineoplásico, los efectos adversos más importantes son leucopenia y trombocitopenia.

A las dosis empleadas en la anemia de células falciformes, las leucopenias y trombocitopenias fueron muy infrecuentes. De hecho  solo fue necesaria la reducción de dosis por toxicidad hematológica en el 5% de todos los niños.

La Food and Drug Administration (FDA) norteamericana autorizó la prescripción de Hidroxiurea en pacientes adultos con anemia de células falciformes en el año 1998. Sin embargo, los estudios acerca de la seguridad en niños concluyeron en 2016, abriendo el camino para su ensayo en niños africanos. El ensayo clínico que sirvió de aval para la aprobación de la formulación pediátrica de Hidroxiurea fue el designado con el acrónimo ESCORT (European Sickle Cell Disease Cohort study), en el que participaron 405 pacientes de entre 2 y 18 años, de los que 141 eran naïve para la Hidroxiurea.

Finalmente la Hidroxiurea, fabricada por Addmedica, fue autorizada por la Food and Drug Administration, para el tratamiento pediátrico de niños con anemia falciforme el 21 de diciembre de 2017. El nombre registrado de la formulación de Hidroxiurea pediátrica es Silkos®.

Durante muchos años, los estadounidenses de raza negra con anemia de células falciformes fueron reacios a participar en ensayos clínicos. Amargas experiencias, como el infame estudio Tuskegee crearon, no sin razón, enormes suspicacias.

Hidroxiurea reduce la espermatogénesis, disminuye el crecimiento capilar en mujeres, y tizna las uñas de gris oscuro. Por prudencia no se administra a embarazadas.

La malaria continúa siendo un enorme problema de salud global. Cualquier estrategia destinada a disminuir su incidencia y prevalencia, sobre todo entre los niños, las principales víctimas, ha de ser valorado con el máximo interés.

Zaragoza, a 14 de diciembre de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza