Author: tricastriszar

Casi nadie recuerda el estreno en el año 1936 de la película Reefer Madness, traducida al español como «locura de la marihuana». Eran los años oscuros de la Gran Depresión que siguió al ya mítico «Lunes Negro» (29 de octubre de 1929) cuando las cotizaciones de la bolsa de Wall Street se hundieron, llevando a la quiebra a miles de empresas y a la ruina y la pobreza a millones de ciudadanos.

En la película se describen los peligros del consumo de marihuana, importada clandestinamente de México, para la salud mental. La película se olvidó, la economía se recuperó y el consumo de hachís se banalizó.

Tras décadas de trivializar su consumo, ha resurgido la olvidada cuestión acerca de si el uso intensivo de marihuana está relacionado con psicosis en personas jóvenes. La posible relación ya se había descrito hace unos setenta años. En un libro recién publicado (2018) titulado Tell Your Children. The Truth about Marihuana, Mental Illness, and Violence («Cuéntaselo a tus hijos. La verdad acerca de la marihuana, enfermedad mental y violencia»), el autor, Alex Berenson sostiene que la legalización del consumo de marihuana está exponiendo a muchos jóvenes al desarrollo de esquizofrenia y otros cuadros psicóticos, desmontando muchos prejuicios que trivializan su consumo. El libro tiene sus detractores que lo consideran exagerado y carente de solvencia científica.

Explicado de un modo simplista, la psicosis es un conjunto de síntomas que se manifiestan como una desorientación temporal que se asemeja a un «sueño despierto», con percepciones auditivas y visuales extrañas e imaginadas, a menudo acompañados de paranoia y una sensación ominosa. La mayoría de quienes sufren un brote psicótico aislado no desarrollan un cuadro clínico persistente y repetido, esto es, una esquizofrenia. Ésta se caracteriza por brotes psicóticos repetitivos durante años, incluso toda la vida, asociados a problemas cognitivos y de retraimiento social Los psiquiatras dividen la sintomatología de la esquizofrenia en síntomas «positivos» (alucinaciones, delirios, pensamientos desorganizados) y síntomas «negativos» (aislamiento social, alogía – empobrecimiento del lenguaje- , y anhedonia ).

No existe una opinión concluyente entre los propios expertos respecto a la vinculación entre consumo regular de marihuana y patología psicótica o esquizofrénica.

Las personas con problemas psicóticos tienen mayor propensión a consumir cannabis de modo regular. Esta correlación ha sido confirmada por múltiples estudios epidemiológicos. En este punto entra en juego la causalidad: ¿la predisposición a sufrir cuadros psicóticos induce al consumo de marihuana, o bien el consumo regular predispone a la psicosis? Los jóvenes que desarrollarán esquizofrenia (una enfermedad psicótica) a menudo parecen retirarse a su propio mundo acosados periódicamente por extraños temores y fantasías, mucho antes de que se inicien en el consumo de marihuana. Los jóvenes que comienzan a usar la droga de manera regular, también suelen usar otras sustancias, legales o prohibidas, que dificultan un correcto análisis de situación.

Un estudio prospectivo publicado en el año 2015, realizado por Kenneth S. Kendler siguió a casi dos millones de personas en Suecia desde la adolescencia (cuando se suele diagnosticar la esquizofrenia) hasta la edad adulta media. Los resultados del estudio concluyeron que fumar hachís predispone al desarrollo de enfermedad psicótica; y que la relación era lineal: cuánto más se fuma, mayor es el riesgo.

La relación entre esquizofrenia y el hábito de fumar marihuana no se puede extrapolar al tabaco, del que la nicotina es el principio activo. De hecho, la nicotina mitiga los trastornos del pensamiento y las pérdidas de memoria que se asocian con los cuadros psicóticos. Obsérvese que el tabaco está permitido, cuasi recomendado, en hospitales psiquiátricos.

Aun cuando el diagnóstico de esquizofrenia parece referir una enfermedad específica, en realidad engloba un conjunto de situaciones clínicas de causa variada y con una predisposición genética claramente demostrada.

Existen, no obstante, algunas evidencias: la esquizofrenia debuta, de sólito, durante la adolescencia tardía o en los primeros años de la edad adulta, inmediatamente después de un período de rápido desarrollo cerebral. Durante la adolescencia (intervalo temporal entre la pubertad y la madurez) el cerebro lleva a cabo una especie de «poda sináptica», esto es, elimina un impresionante número de conexiones cerebrales débiles, innecesarias o redundantes. Esta «poda cerebral» parece afectar de modo preferencial a la corteza prefrontal donde se localizan los procesos mentales relacionados con el pensamiento y la planificación. Esta región de la corteza cerebral está muy involucrada en la clínica psicótica.

En la corteza prefrontal existe elevada densidad de receptores CB1 (receptores sobre los que interactúa el tetrahidrocannabinol, principal principio activo del cannabis). Un reciente análisis del año 2016 en el Broad Institute del Massachusetts Institute of  Technology, y la universidad de Harvard han observado que las personas con trastornos esquizofrénicos o cuadros de psicosis tienen alterado este proceso de «poda cerebral».

No hay consenso científico acerca de la asociación entre consumo de cannabis y esquizofrenia, pero sí existe acuerdo sobre como minimizar el riesgo.

La patología psicótica tiende a manifestarse en determinadas familias. De hecho, los efectos de la marihuana en personas con predisposición genética son disimilares a los observados en la población general; siendo también mayor la propensión a desarrollar cuadros psicóticos y paranoicos.

Las evidencias obtenidas hasta ahora indican que para el desarrollo de esquizofrenia (y brotes psicóticos), la herencia tiene un peso mayor que el consumo de marihuana. Un estudio del año 2014 dirigido por Ashley C. Proal y Lynn E. DeLisi, de la Harvard Medical School comparó usuarios de cannabis con, y sin, antecedentes familiares de esquizofrenia, junto a personas no consumidoras de cannabis (grupo placebo). La conclusión fue que el riesgo más elevado de esquizofrenia se observaba entre las personas con antecedentes familiares, con independencia del consumo regular de cannabis. Otra lectura del estudio es que el cannabis per se no causa esquizofrenia (al menos en el grado de consumo estudiado), pero facilita su aparición en personas con predisposición genética. No obstante, el consumo es especialmente perjudicial en el intervalo temporal entre la adolescencia y los 25 años aproximadamente, cuando el cerebro experimenta una importante transformación hasta lo que definimos como estado adulto. Su consumo durante este período vital puede desencadenar una clínica psicótica en personas genéticamente predispuestas.

La psiquiatría actual avala un aumento de la incidencia de paranoias asociadas al consumo de cannabis en la adolescencia.

La ilegalidad del uso de cannabis en todo el mundo, hasta su reciente legalización controlada en unos pocos países ha imposibilitado la realización de estudios concluyentes. En cualquier caso, los expertos consideran que su consumo facilita la aparición de patología psicótica, incluso esquizofrenia, en personas con antecedentes familiares de enfermedad mental.

Zaragoza, a 19 de enero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

En 1917, Yamei Kin, médico dietista nacida en China pero asentada en Nueva York, visitó su país natal a la edad de 50 años, con objeto de estudiar la soja, una planta entonces desconocida en Estados Unidos.

Durante años había hablado en clubes privados de mujeres acerca de las ventajas nutritivas y económicas del tofu y otros derivados de la soja.

La historia se narra en el libro Magic Bean: The Rise of Soy in America, escrito por Matthew Roth, publicado en el año 2018.

El Departamento de Agricultura de Estados Unidos, donde tenía su laboratorio, financió el viaje de Yamei Kin. El fin de su viaje era introducir el cultivo de la soja en Estados Unidos. Se trataba de obtener nuevas fuentes de proteínas para los soldados norteamericanos en la Primera Guerra Mundial.  Estados Unidos, bajo la presidencia de Woodrow Wilson declaró la guerra a Alemania el 2 de abril de 1917. La razón argüida fue los hundimientos del buque de pasajeros Lusitania (7 de mayo de 1915) y del carguero Vigilentia (marzo de 1917); junto con la difusa amenaza de invasión del país por parte de México con ayuda alemana.

Yamei Kin tenía un laboratorio en el Departamento de Agricultura (equiparable al Ministerio de Agricultura en España), desde el que dio a conocer el queso de soja chino y las semillas de esta leguminosa (Gycine max). Algunas de sus recetas se incluyeron en un estudio publicado en el año 1910 por William J. Morse y Charles V.Piper.

El trabajo realizado por Yamei Kin recibió elogios por numerosos colegas. Con la perspectiva de la Historia podemos afirmar que Yamei Kin fue responsable de la introducción de la soja en Estados Unidos y su ulterior popularidad en el mundo occidental. Tristemente no vivió para ver el éxito de su misión.

La doctora Kin fue la primera persona que promovió el uso del frijol (Phaeolus vulgaris) fuera de las comunidades de inmigrantes asiáticos.

Al margen de su contribución nutricional, Yamei Kin resultó pionera en varios aspectos: fue una de las primeras alumnas en la historia moderna de China que estudió en el extranjero, licenciándose en medicina en Estados Unidos. Tras su regreso definitivo a China en el año 1920 fundó un hospital femenino, con su escuela de enfermería adjunta, y ejerció como médico de familia. Todos estos logros adquieren especial relevancia si se tiene en cuenta que se desarrollaron en el contexto de la «Ley de Exclusión» de 1882 (denominada en un principio «Ley de Inmigración»), una Ley estadounidense discriminatoria dirigida contra una comunidad concreta. Además, el ambiente político en China era convulso: fueron los años de derrocamiento de la dinastía Qing que se consumó en el año 1912. La consumación de la revolución se inició en octubre de 1911 durante un conjunto de protestas en la ciudad de Wuchang. Comenzó entonces un rápido proceso de secesión de provincias chinas; en diciembre 29 ya se habían «independizado» proclamado una república con Sun Yixian como primer «presidente». En febrero de 1912 el emperador Pu Yi (último de la dinastía Qing) abdicó, nombrando a Yuan Shikai Presidente de la incipiente república. Lejos de lograr la paz, Yuan Shikai se autoproclamó emperador en 1916, iniciándose una época de revueltas violentas que concluyó con la llegada al poder del Partido Comunista en 1949.

Cuando Yamei Kin era una niña de apenas dos años sus padres murieron durante una epidemia de cólera. Fue adoptada por una pareja de misioneros estadounidenses, Divie Bethune y Juana McCartee. Su infancia transcurrió entre China y Japón en razón de los viajes de sus padres adoptivos.

Sus «nuevos padres» regresaron a Nueva York. A los 16 años se matriculó en el Colegio Femenino, con el nuevo nombre de Y. May King. La rareza de una estudiante china en Estados Unidos a primeros del siglo XX fue determinante para que occidentalizase su nombre. No obstante, su fisonomía delataba su origen, siendo objeto de discriminación no solo entre sus compañeras, sino entre la gente del barrio donde vivía. Finalmente logró graduarse en medicina en el año 1885. Pronto publicó su primer trabajo sobre las virtudes de la microfotografía en la investigación biomédica.

Durante las décadas de 1880 y 1890, Yamei Kin, siguiendo la estela de sus padres adoptivos, trabajó como médico misionera en China y Japón. Contrajo matrimonio en 1894 con Hipólito Laesola Amador Eça de Silva, un músico nacido en Macao, de ascendencia portuguesa y española.

El matrimonio se instaló en Hawái, donde nació un hijo, Alexander. El matrimonio se mudó a California donde se divorciaron.

Década de 1920: mujeres chinas y japonesas esperan en barracones su enjuiciamiento en razón de la Ley de Exclusión.

Alrededor del año 1903 Yamei Kin impartía conferencias por todo el país tratando aspectos tan variados como la nutrición en China, el papel de la mujer en las sociedades orientales, y la crisis del opio que condujo a la colonia británica de Hong-Kong.

Su posición de prestigio internacional evitó que se viera afectada por la Ley de Exclusión (Ley de inmigración), dirigida sobre todo a los trabajadores manuales orientales.

[The Lucky Ones: One Family, and the Extraordinary Invention of Chinese America (Mae M. Ngai)].

La situación de Yamei Kin no era paradigmática de la de sus conciudadanas orientales. De hecho, el propio Presidente, Theodore Roosevelt escribió en el año 1904 a Yamei Kin lamentando no tener el poder otorgarle la ciudadanía estadounidense. Sin embargo, le permitió permanecer en el país cuando la mayoría de sus conciudadanos eran expulsados o se convertían en parias viviendo en la clandestinidad. Muchos de los hoy célebres barrios chinos (chinatowns) tienen su origen en aquellos años oscuros.

En el año 1907 Yamei Kin comenzó a dirigir la Peiyang Women’s Medical School and Hospital, en Tientsin (actualmente Tianjin), una ciudad en el norte de China.

Más tarde fundó una escuela de enfermería en la ciudad con fondos de Yuan Shikai, un funcionario de la dinastía Qing que se convertiría en Presidente de la República China tras la revolución de 1911 y el derrocamiento de la dinastía al año siguiente, 1912.

Su único hijo, Alexander, murió en Francia durante las últimas semanas de la Primera Guerra Mundial. Yamei Kin regresó definitivamente a China en 1920. Moriría en 1934 por las complicaciones de un proceso neumónico.

Fue enterrada, como dejó escrito, en una granja en el extrarradio de la capital, Beijing (Pekín). Deseaba que sus restos contribuyesen a fertilizar la tierra. No fue así. La especulativa expansión constructiva dio al traste con su sueño postrero.

Zaragoza, a 17 de enero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

El compuesto 2,4-ditiapentano, también denominado bis(metiltio)metano, es el ditioéter alquílico estructuralmente más sencillo. Hors Böhme y Robert Marxsintetizaron la molécula en el año 1941 en la universidad de Berlín.

Un cuarto de siglo más tarde, un grupo de trabajo dirigido por A. Fiecchi, de la universidad de Milán y San Giorgio Essences (Turín), ambas en Italia, aislaron la sustancia de las trufas blancas (Tuber magnatum). Es el principio activo responsable del olor de tan valorado hongo.

En las trufas blancas su olor es suave. Cuando se aisla tiene un penetrante e intenso olor a mostaza recién preparada. La mayoría del aceite de trufa, mantequilla y puré de trufa contienen el producto de síntesis, no el original de la trufa. Es cuestión de precio.

La diferencia entre el 2,4-ditiapentano de origen natural y sintético, no está en la estructura molecular, sino en la fuente de preparación: el hongo natural versusderivado del petróleo.

Zaragoza, a 16 de enero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

El sistema inmunitario tiene como función principal la búsqueda de antígenos (proteínas erróneas o sus fragmentos) para su destrucción y la de los organismos que los sintetizan. La función primordial del sistema inmunitario es discriminar «lo propio» de lo «no propio».

Como es bien sabido, las dos estirpes fundamentales del sistema inmunitario son los linfocitos B y T, que, cuando se activan, aumentan su tamaño y pasan a denominarse células B y T respectivamente.

Las células B son capaces por sí solas de llevar a cabo el reconocimiento de los antígenos interaccionando con ellos directamente.

Por el contrario las células T son «ciegas». Solo reconocen a los antígenos si otras células se los presentan de manera adecuada.

Para que la reacción inmunitaria tenga lugar, los antígenos han ser presentados a las células T; y no de cualquier manera, sino asociados a determinadas proteínas celulares que forman parte del denominado complejo mayor de histocompatibilidad. El antígeno (más precisamente sus fragmentos a los que llamamos determinantes antigénicos) y las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad forman un constructo que activa a las células T. Según el tipo de proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad a las que se asocie el determinante antigénico, las células T actuarán como coadyuvantes (estimulando la diferenciación de las células B) o como citotóxicas (destruyendo las células diana directamente).

Mientras las células B reconocen a los antígenos por su estructura terciaria (el plegamiento espacial de su estructura), las células T reconocen a los antígenos por su estructura primaria, esto es, su secuencia de aminoácidos.

El procesamiento de los antígenos previo a su presentación al sistema inmune se halla vinculado a los mecanismos de síntesis y reciclaje de las proteínas, y su transporte a través de distintas estructuras sub-celulares.

Las «células presentadoras de antígenos» son los macrófagos, las células dendríticas, los propios linfocitos B, y cualquier célula del organismo que exprese en su membrana determinantes antigénicos asociados a proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad. Los fragmentos del antígeno (determinantes antigénicos) suelen ser péptidos de entre 10 y 20 aminoácidos.

Todas las células corporales exponen en su membrana externa un conjunto de moléculas proteicas pertenecientes al «Complejo Mayor de Histocompatibilidad» (MHC, por acrónimo en inglés). Ante la presencia de un antígeno (una molécula foránea o fragmentos de la misma), se forma un constructo «antígeno-MHC». La célula queda así «marcada», bien para su destrucción por linfocitos T citotóxicos, o para la activación de un clon de linfocitos B con el efecto dinamizador de las células T coadyuvantes. La naturaleza del antígeno condiciona el tipo de respuesta inmunitaria. Un antígeno foráneo (generalmente bacteriano) estimula la respuesta mediada por los linfocitos B; en cambio un antígeno proveniente de una célula renegada (tumoral) o sintetizada por la célula tras una infección vírica, desencadena una respuesta por células T citotóxicas.

Como se ha escrito antes, el tipo de procesamiento del antígeno determina el tipo de respuesta. Así, ante un antígeno foráneo la célula lo capta y procesa (hidroliza parcialmente) en los endosomas (estructuras sub-celulares). Los fragmentos de la proteína antigénica (secuencia de entre 10 y 20 aminoácidos) se expresan en la membrana junto a proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I. Se activan los linfocitos T coadyuvantes que liberan citoquinas que estimulan la diferenciación y activación de los linfocitos B. En cambio, cuando la proteína deriva de una célula renegada (tumoral o infectada por virus), el procesamiento transcurre en el citosol (fracción soluble del citoplasma). Los péptidos resultantes se exponen en la membrana asociados a proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II. Como resultado se activan los linfocitos T citotóxicos. Así pues, la selectividad de las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (clase I o clase II) determina el tipo de respuesta inmunitaria: activación de células T coadyuvantes (cuando el antígeno es presentado junto a las proteínas clase I del complejo mayor de histocompatibilidad); y activación de las células T citotóxicas (si el antígeno es presentado por proteínas de la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad).

Una estirpe fundamental de células inmunitarias son los macrófagos. Se desplazan por los tejidos fagocitando cualquier desecho metabólico, incluidos los antígenos. Tras el procesamiento intracelular de los antígenos (fragmentación en péptidos de menor peso molecular), los macrófagos exponen en su superficie el antígeno (o los fragmentos del mismo) asociado a las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I. Los macrófagos se comportan, pues, como «células presentadoras de antígenos». En su nueva condición viajan hasta los ganglios linfáticos, donde interaccionan con una estirpe de linfocitos que comienzan a comportarse como coadyuvantes (T-helper). Coadyuvan estimulando la diferenciación de los linfocitos B, mediante la secreción de citoquinas (linfoquinas).

Así pues, el reconocimiento del constructo «antígeno-MHC» es la etapa decisiva en el desencadenamiento de la respuesta inmunitaria «mediada por células», para distinguirla de la inmunidad humoral.

La identificación y aislamiento de las proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad se convirtió en una prioridad en el área de la investigación en inmunología. Su descubrimiento vino del campo de los trasplantes de órganos.

George D. Snell y Peter A. Gorer describieron durante la década de 1930 un locus (posición genética) en el cromosoma 17 de ratones de laboratorio que era fundamental para la aceptación o rechazo de órganos trasplantados entre distintas cepas de roedores. Lo denominaron H2 (H, de histocompatibilidad).

En la década de 1950 Jean Dausset describió un locus genético similar en el hombre. El trabajo hizo merecedor a Jean Dausset del Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1980, ex aequo Baruj Benacerraf y George D. Snell. Enseguida se evidenció que el locus H2 (murino y humano) contenía muchos genes codificadores de lo que se dio entonces por llamar « antígenos de trasplante», esto es, moléculas que se expresan en la superficie celular y son reconocidas por el sistema inmunitario como «propias». Para el conjunto de proteínas codificadas por estos genes de histocompatibilidad se acuñó el sintagma Complejo Mayor de Histocompatibilidad. Resultaban críticos para la aceptación o rechazo de órganos trasplantados. Obviamente su función fisiológica no era esa, dado que los trasplantes no se producen en la Naturaleza. En un principio se creía que se hallaban adscritos a la membrana de los leucocitos, de ahí su denominación antígenos leucocitarios humanos, más conocido por su acrónimo en inglés HLA (Human Leukocytes Antigens).

Estos «antígenos de trasplante» se agrupan en dos tipos: clase I, y clase II. No todos los genes del complejo mayor de histocompatibilidad se expresan de manera simultánea; en general solo se expresan entre 3 y 6 proteínas de cada clase.

Rolf Zinkernagel y Peter Doherty descubrieron en 1974 que algunas cepas de ratones morían tras la infección con el virus de la coriomeningitis linfocítica, mientras otras sobrevivían. En respuesta al virus, los animales infectados producían linfocitos T citotóxicos que atacaban al propio sistema nervioso del animal. Se desencadenaba, en algunos animales, una reacción autoinmune letal. Se demostró que la capacidad de producir este tipo de linfocitos se hallaba asociada a la expresión de un conjunto de genes del complejo mayor de histocompatibilidad. A este hecho se le denominó con el sintagma reconocimiento del antígeno restringido por complejo mayor de histocompatibilidad).

A esta interesante observación les siguieron otras: las células B, aun cuando tienen la capacidad de reconocer antígenos directamente, no sintetizaban eficazmente anticuerpos si previamente no se había producido su activación por los linfocitos T coadyuvantes. Esta activación solo se producía si los antígenos se asociaban con proteínas MHC clase II.

Emil R. Unanue y Howard M. Grey observaron que para desencadenar una respuesta inmunitaria, las proteínas foráneas (extrañas) debían penetrar mediante endocitosis en una célula presentadora de antígeno. Una vez en el interior celular, el antígeno (generalmente una proteína) experimenta clivaje hasta péptidos. Éstos se engarzan a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I o clase II y se exponen en la membrana exterior de la célula formando una estructura reconocible por los linfocitos T,  coadyuvantes o citotóxicos. A este mecanismo se le denominó «procesado del antígeno».

Mientras las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II actúan en el procesamiento del antígeno en las «células presentadoras de antígenos» especializadas (macrófagos, células dendríticas, linfocitos B), un mecanismo similar ocurre en todas las células nucleadas del organismo, si bien en este caso intervienen las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I.

Zaragoza, a 15 de enero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

ASPECTOS HISTÓRICOS

Antes de ser conocidas como Natural Killers (en adelante NK) se descubrió que un grupo de células inmunitarias mostraban una actividad citolítica similar a los linfocitos T citotóxicos, pero se diferenciaban de éstos en el hecho de que no expresaban en su membrana el complejo CD3 ni el TCR (T Cell Receptor). [CD, de Cluster of Differentation].

Esta «nueva» estirpe celular se descubrió a comienzos de la década de 1970, gracias a los ensayos de citotoxicidad desarrollados por Hans Wigzell en el Karolinska Institutet de Estocolmo. [A comienzos de la década de 1970 todavía se consideraba que los dos únicos tipos de linfocitos eran los linfocitos T y los linfocitos B].

En el año 1971 existía la convicción que la citotoxicidad era intermediada por células T, requiriéndose la inmunización previa por un antígeno relevante.

Una observación experimental inició un cambio de paradigma: una población de linfocitos podía lisar células diana que expusiesen en su membrana anticuerpos, en lugar de antígenos. A este hecho se le denominó «citotoxicidad mediada por anticuerpos»).

Arnold Greenberg halló que las células con «citotoxicidad mediada por anticuerpos» eran aproximadamente el 18% de toda la población linfocitaria. Además, no eran macrófagos, granulocitos, ni exponían en su membrana los marcadores característicos de los linfocitos T o B. Tal vez por esta razón, Arnold Greenberg las llamó «células nulas».

En el año 1974, Arnold Greenberg y John Playfair utilizaron un tumor singénico (todas las células son genéticamente idénticas) para llevar a cabo un estudio de citotoxicidad. Cuando las células de este tumor se exponían a esplenocitos (células del bazo) de animales no inmunizados, se producía lisis, tanto si las células diana portaban anticuerpos en su membrana como si no. Dado que la respuesta no requería inmunización previa, la citotoxicidad no se debía a linfocitos T citotóxicos (CTL). La población celular responsable de esta citotoxicidad desvinculada de los linfocitos T, se estimaba en el 10% del conjunto de linfocitos. Estas células eran en todo idénticas a las «células nulas» de Greenberg. Aun cuando durante algún tiempo se las denominó «linfocitos no-T no-B», Rolf Kiessling comenzó a llamarlas Natural Killers (NK), nombre que ha perdurado.

Diversos estudios en ratones mutantes dejaron evidencia de la importancia de las células NK en el control de los procesos tumorales.

Los trabajos de Magnus Gidlund y Hans Wigzell dejaron constancia del papel de las células NK en la respuesta frente a las células infectadas por virus (los interferones α/β – INFα/β –segregados como consecuencia de infecciones víricas, estimulan la actividad citotóxica de las células NK).

Todos los experimentos anteriores, y otros, mostraron la importancia de las células NK en la lisis tanto de las células tumorales como de aquellas infectadas por virus. La pregunta siguiente fue: ¿mediante qué mecanismo actúan?

Durante el año 1986 Klas Kärre (Karolinska Institutet) observó que tumores murinos que no expresaban las proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase I (MHC-I) eran susceptibles tanto in vivo como in vitro a la lisis por linfocitos. Dado que estos linfocitos no podían ser los CTL (Cytotoxic T Lymphocytes), ya que requieren para su actividad citotóxica la presencia en su membrana de MHC-I, se infirió que la actividad lítica se debería a las células NK.

Pronto quedó claro las células NK lisaban células con muy baja, o nula, expresión de los genes de MHC clase I, situación característica de muchas células tumorales, así como las infectadas por virus. Todavía más: las células que expresan las proteínas MHC clase I son relativamente resistentes a la citotoxicidad de las células NK.

En razón de los experimentos anteriores, y otros, el modelo propuesto por Mark Bix y David Ranlet (universidad de California, Los Ángeles, Estados Unidos) para la citotoxicidad por las células Natural Killers (NKs) es el siguiente:

La citotoxicidad de las NKs está controlada por un «sistema represor» que reconoce las proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase I propio (self MHC-I).

La ausencia de expresión de MHC-I propio en una célula diana (una célula tumoral, infectada por virus, o una célula foránea) conduce a un bloqueo de los receptores inhibidores de la citotoxicidad. En ausencia del sistema represor, las células NKs destruyen las células diana.

En resumen, las células NKs destruyen aquellas células que, bien no expresan, o tienen muy baja expresión, de las proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase I (véase esquema explicativo).

Desde un punto de vista morfológico, las células NK son similares a los linfocitos, si bien son mayores y contienen numerosos gránulos (aunque no son granulocitos).

Aproximadamente entre el 10 y el 15% de todos los linfocitos en sangre periférica son células Natural Killers (NKs). Se concentran en sangre periférica, bazo, hígado y epitelio mucoso. Son también abundantes en el GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue), BALT (Bronchi Associated Lymphoid Tissue) y NALT (Nasopharynx Associated Lymphoid Tissue).

Algunos marcadores de las células NKs son: CD56, CD2, CD28, CD8 y otros de menor interés. CD56 es una variante del NCAM (Neural Cell Adhesion Molecule), que contiene dominios para IgG y fibronectina. Este Cluster of Differentation (CD56) es fundamental para la adhesión de las células NKs a las células diana.

FUNCIONES DE LAS CÉLULAS NATURAL KILLER

• Lisis de células tumorales y células infectadas por virus.
• Secreción de citoquinas que:
  • Inducen la diferenciación de las células T y B.
  • Regulan la actividad de las células T y B.
• Las NK (Natural Killers) son células de la línea linfoide que no precisan activación previa.
• Son la primera línea de ataque tras una prima-infección.

La respuesta desencadenada por las células NK se lleva a cabo en dos fases:

• Clones de NK de amplio espectro proliferan estimulados por varias interleucinas, sobre todo IL5 segregada por macrófagos.
• Una segunda fase tiene lugar al cabo de entre 4 y 6 días de la infección (o el incipiente desarrollo tumoral). Las células Natural Killer de esta segunda línea de ataque portan fragmentos antigénicos.

Zaragoza, a 12 de enero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

El libro de Charles Graeber «Immunotherapy and the Race to Cure Cancer»  («Inmunoterapia y la carrera para curar el cáncer») describe la historia de los distintos tratamientos de esta compleja «enfermedad» (en realidad, tantas enfermedades como estirpes celulares susceptibles de malignizarse), para a continuación abordar la que algunos creen será la cura definitiva: la inmunoterapia.

La inmunoterapia consiste en «entrenar» al propio sistema inmunológico del organismo para que combata la enfermedad.

Esta estrategia terapéutica ya se venía considerando desde que William Coley (véase fotografía), un cirujano de Harvard (Estados Unidos) trató a una joven con un doloroso bulto en la mano. Realizó la exéresis del tumor palmar, pero la masa creció de nuevo. Pronto constató que se trataba de un sarcoma que ya se había expandido por todo el cuerpo. La paciente falleció con 17 años de edad. [Sarcoma es un cáncer del tejido conectivo de cualquier parte del organismo. Un sarcoma puede debutar en el tejido fibroso, muscular, adiposo, óseo, cartilaginoso, sinovial, o epitelial vascular o linfático. En función del tejido donde surge recibe distintas denominaciones, siendo las más usuales: condrosarcoma, fibrosarcoma, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfagiosarcoma, osteosarcoma, rabdomiosarcoma].

Una búsqueda retrospectiva en los archivos del hospital donde Coley ejercía de cirujano halló el caso de un inmigrante alemán, Fred Stein. Había sido hospitalizado en el año 1885 con una masa del tamaño de un huevo en su mejilla. Durante los tres años siguientes Fred Stein fue operado cinco veces para extirparle la masa de su mejilla izquierda. Tras cada resección quirúrgica la masa crecía de nuevo, si cabe con más vigor cada vez hasta que llegó a ser del tamaño del puño de un hombre. Como era muy habitual en aquella época entre las personas intervenidas quirúrgicamente, Stein contrajo una infección por Streptococcus pyogenes. Esta infección bacteriana causaba un cuadro clínico con fiebre muy elevada, inflamación y, en muchos pacientes, la muerte. La sintomatología de este tipo de infecciones era tan llamativa que durante la Edad Media recibía el nombre de «Fuego de San Antonio».

Los médicos que cuidaban al infortunado Sr. Stein observaron que cada vez que el paciente sufría una crisis febril el tamaño de su tumor disminuía. Tras uno de estos brotes de fiebre el tumor desapareció. El paciente recibió el alta hospitalaria y vivió libre de cáncer durante muchos años.

Durante varios años William Coley trató de encontrar a Fred Stein. Finalmente dio con él en los suburbios, describiéndolo como «un hombre alto, demacrado, con la gravedad de un ermitaño del Antiguo Testamento». ¿Por qué este hombre había sobrevivido al cáncer mientras la muchacha adolescente había fallecido? Los dos tenían un tumor similar (sarcoma), y ambos habían sido tratados de idéntica manera. La única diferencia reseñable eran los cuadros febriles del Sr. Stein. De alguna manera la fiebre elevada del paciente alemán había espoleado su sistema inmunitario que había confrontado el cáncer con extrema resolución.

William Coley llegó a preparar vacunas a base de bacterias, atenuadas o muertas, que remedasen algunos de los síntomas de un proceso infeccioso. Estas vacunas se denominaron toxinas de Coley. Tras la inyección de pequeñas cantidades de bacterias Gram negativas, vivas o muertas, se podía provocar la necrosis hemorrágica de los tumores en los animales de experimentación (ratones): los tumores se desangraban, oscurecían y se secaban.

En 1943, el grupo de trabajo dirigido por Murray J. Shear del National Cancer Institute identificó y aisló un componente activo de las bacterias Gram negativas, determinando que se trataba de un complejo de lípidos y azúcares que hoy día denominamos lipopolisacárido. Pronto se descubrió que el lipopolisacárido se ubicaba en la pared externa de las bacterias y que sus efectos eran un oxímoron, beneficiosos o perjudiciales.

El lipopolisacárido provocaba la necrosis hemorrágica de los tumores, aumentaba la resistencia de los animales de experimentación a las infecciones, y protegían al roedor frente a dosis letales de rayos X. Sin embargo, a dosis solo ligeramente más elevadas, el lipopolisacárido desencadenaba un shock potencialmente mortal El lipopolisacárido se clasificó en el grupo de las endotoxinas.

En las postrimerías de la década de 1950, Baruj Benacerraf, a la sazón en el Hospital Clínico de New York, junto con Lloyd J. Old estudiaban el bacilo de Calmette Guerin, una forma atenuada del bacilo tuberculoso. El bacilo Calmette-Guerin protege frente la infección por el bacilo tuberculoso (Mycobacterium tuberculosis), pero también frente al crecimiento tumoral. He ahí otra prueba de que los productos bacterianos podían destruir los tumores. Los estudios posteriores confirmaron que ni el bacilo Calmette Guerin ni el lipopolisacárido destruían directamente las células tumorales. El mecanismo era indirecto: la acción tumoricida era consecuencia de un factor sintetizado por el hospedador. De esta manera, Elizabeth A. Carswell, Robert L. Kassel, Barbara D. Williamson y Lloyd J. Old descubrieron el que desde entonces se denomina «factor de necrosis tumoral» Así pues, el efecto observado con el lipopolisacárido y el bacilo de Calmette-Guerin es intermediado por el «factor de necrosis tumoral».

El objetivo siguiente era aislar el «factor de necrosis tumoral». Se logró finalmente en el año 1984, tras la clonación del gen, el desciframiento de su estructura primaria (secuencia de aminoácidos de la proteína) y la obtención mediante bioingeniería de cantidades significativas. Este logro científico se debió al equipo dirigido por David V. Goeddel, de Genentech Inc., y al grupo de trabajo de Walter Fiers de la universidad estatal de Gante (Bélgica) y el laboratorio Biogen Idec. Hoy se sabe que el «factor de necrosis tumoral» es una trascendente proteína involucrada en los procesos inflamatorios e inmunitarios.

El «factor de necrosis tumoral» forma parte de una importante tríada molecular, junto con la interleucina-1 (con quien comparte muchas funciones) y el interferón-γ.

Tras el fallecimiento de William Coley sus investigaciones se abandonaron a pesar de los intentos de su hija, Helen Coley Nauts, de difundir sus hallazgos. Con los años, la radioterapia y quimioterapia terminarían por imponerse en el tratamiento del cáncer. La consecuencia más importante de los trabajos de William Coley es que condujeron al descubrimiento del «factor de necrosis tumoral», hoy día más conocido por su acrónimo en inglés TNFα (Tumour Necrosis Factor-α).

Charles Graeber describe en el libro cómo no se perseveró en esa estrategia para curar el cáncer, insistiendo en los tratamientos que describe gráficamente como «corte, quemadura y veneno» (epítome para referirse a cirugía, radioterapia y quimioterapia). Tal vez la investigación del cáncer tomo durante muchas décadas  una senda equivocada.

La historia contada en el libro de Charles Graeber corre pareja a la escrita por Siddhartha Mukherjee en The Emperor of All Maladies (premio Pulitzer 2010). El texto de Siddhartha Mukherjee contribuyó a que se conocieran las líneas de investigación de la inmunoterapia.

En el libro de Charles Graeber se usa la terminología científica necesaria para comprender los conceptos en que se fundamenta la inmunoterapia, mezclado con historias personales de enfermos,sus éxitos y fracasos.

Una de las historias involucra a un personaje excéntrico, casi bizarro. Se llama James P. Alllison, un tejano, quien descubrió una de las dos estructuras moleculares en que se fundamenta la inmunoterapia, la CTLA-4 (de Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4) [La otra vía de señalización celular, la PD1-de Programmed Death – fue descubierta por el japonés Tasuku Honjo]. Ambos científicos han sido galardonados ex aequo con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina 2018.

El autor, Charles Graeber, es cauteloso al escribir sobre pacientes que han experimentado recuperaciones «milagrosas» con la inmunoterapia. Se remarca, con prudencia que, en la actualidad, la inmunoterapia anticancerosa no funciona en todos los pacientes, sin que se sepa porqué. En resumen, se trata de un texto donde se mezclan las anécdotas con la terminología y los conceptos básicos de la inmunoterapia.

Zaragoza, a 10 de enero de 2018

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza