Author: tricastriszar

El dispositivo, denominado Soma®, se ubica en la pared interna del estómago. Desde allí el artilugio  inyecta insulina en el torrente sanguíneo.

Un reto para la bioingeniería era hallar un dispositivo que ingerido por boca evitase la necesidad de administración parenteral de medicamentos, esto es, lograr que el  fármaco llegue a la sangre sin necesidad de inyecciones.

Hoy día, la administración oral de proteínas, tales como la insulina y los anticuerpos monoclonales, no es posible. Dado que son secuencias de aminoácidos, las enzimas digestivas hidrolizan estas grandes moléculas sin que los fragmentos resultantes tengan actividad farmacológica alguna.

El dispositivo diseñado aporta una ingeniosa solución: los medicamentos se encapsulan; y la cápsula se traga entera, como cualquier otra. Una vez en el estómago, el dispositivo encapsulado, con forma de caparazón de tortuga, se adhiere a la pared interna del estómago, desde donde se auto- inyecta el medicamento en el torrente sanguíneo. Para su diseño los investigadores se han inspirado en una especie de tortuga, animal que siempre se endereza después de rodar.

El dispositivo (Soma®) lleva un cartucho diminuto conteniendo insulina. Después de posicionarse el dispositivo en la pared interna del estómago, el cartucho inyecta insulina en una arteria. Tras la esta inyección, el resto del dispositivo, a la manera de un propulsor de cohete espacial, viaja través del intestino, y se expulsa junto con las heces.

Este sofisticado artefacto se ha ensayado en cerdos y ratas. Los resultados se han publicado en la revista Science. La investigación se ha llevado a cabo en el MIT (Massachusetts Institute of Technology), la universidad de Harvard y la empresa farmacéutica danesa Novo Nordisk.

Es una estrategia vanguardista, con gran potencial en pacientes que deben inyectarse medicación de manera crónica, tales como los diabéticos dependientes de insulina.

El objetivo era que el medicamento se auto-inyectase en una arteria de la pared gástrica, antes de alcanzar el intestino, porque entonces todo lo que se absorbe ha de atravesar el hígado, una verdadera fábrica de procesado que metaboliza y fracciona gran parte de las moléculas que pasan a su través. El epitelio gástrico apenas tiene receptores del dolor por lo que el micro-pinchazo sería imperceptible para el paciente.

La creación de Soma® debió superar tres obstáculos. El primero era que el artefacto «aterrizase» en la pared del estómago de un modo predecible. Las tortugas sirvieron de inspiración. Las tortugas leopardo tienen un caparazón en ángulo que permite al animal enderezarse con independencia de la posición que adopten tras caer y rodar. Cuando se traga Soma®, el dispositivo rueda por el esófago como si se tratase de una tortuga. Cuando llega al estómago, ha de adoptar la posición correcta, adherido al epitelio, antes de llevar a cabo la mini-inyección y vaciar el contenido (medicamento) en la arteria.

En segundo lugar era necesaria una señal que desencadenase la inyección del cartucho conteniendo la insulina. El estómago es un medio húmedo. Este aspecto era desafiante para el funcionamiento del dispositivo.

La aguja de insulina se comprimió como un resorte y se mantuvo en su lugar mediante un disco delgado de azúcar. El tamaño del disco determina el tiempo que el mecanismo permanecerá intacto. El disco de azúcar se disolvería en el estómago y el contenido del cartucho (mediante la aguja asociada) inyectaría la insulina que contiene.

El tercer problema era la miniaturización del dispositivo. Se optimizó la exigencia de espacio usando insulina «seca».

En su diseño actual (todavía no experimentado en humanos), la cápsula, una vez tragada, se disuelve en unos 10 minutos y se ubica en la pared del estómago en posición correcta, gracias a su particular diseño.

A continuación se disuelve el disco de azúcar en el medio ácido del estómago, y la insulina se inyecta directamente en la pared del estómago, entrando en la circulación sistémica. Una vez cumplida su misión, la carcasa vacía sigue su tránsito por el intestino, excretándose junto con las heces. El paciente no debería notar nada durante todo este proceso.

Durante los experimentos con animales, el dispositivo (Soma®) pudo inyectar una dosis convencional de insulina, con la condición que se ingiriese en condiciones de ayuno.

Son investigaciones muy preliminares. Hay muchos aspectos pendientes de resolver, sobre todo la fiabilidad del dispositivo en condiciones variables. En la mejor de las situaciones, faltan bastante años para que se generalice este procedimiento en la práctica clínica.

Como curiosidad Soma fue uno de los dos nombres registrados de un medicamento relajante muscular y tranquilizante, Carisoprodol, que se comercializó en el año 1959. Su nombre registrado se inspiró en el nombre de la sustancia que se administraba a la sociedad para mantenerla sumisa en la célebre novela distópica Brave New World (1931)del novelista británico Aldous Huxley, más conocida en España en su traducción «Un mundo feliz».

Zaragoza, a 11 de febrero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Antes de la introducción de las benzodiacepinas como medicamentos hipnótico-sedantes, iniciada con la comercialización del Clordiacepóxido en 1960 y del Diacepam tres años después, se usaban diversos fármacos, los más conocidos los barbitúricos, aunque no los únicos. De modo general, casi toda la farmacoterapia pre-benzodiacepinas se halla en los anaqueles de la historia de la farmacología. Su interés práctico es hoy día anecdótico. Sin embargo, conocer los aspectos históricos de la farmacología contextualiza la situación actual y contribuye a anticipar las necesidades futuras.

Viajemos hacía atrás en el tiempo…

BROMUROS, PARALDEHÍDO E HIDRATO DE CLORAL

SALES DE BROMO

A principios del siglo XX las sales de bromo (bromuros), paraldehído e hidrato de cloral  eran los sedantes e hipnóticos más prescritos. Aun cuando son disimilares químicamente, todos comparten una acción depresora sobre el Sistema Nervioso Central que se aprovechaba para conseguir la sedación e hipnosis de los pacientes.

Sin embargo, algunas diferencias de matiz fueron determinantes para establecer su indicación terapéutica prioritaria. Así, mientras hidrato de cloral se usaba como sedante e hipnótico, el paraldehído se prescribía como medicación de apoyo en los programas de deshabituación alcohólica, y los bromuros como sedantes y anticonvulsivos.

Los bromuros (sales de bromo) eran los más simples. En cierta forma se anticiparon al tratamiento con sales de litio de la enfermedad maníaco-depresiva (antiguamente denominada enfermedad bipolar). De todas las sales de bromo, la más popular fue el bromuro de sodio. A veces su usaban preparaciones que contenían tres sales, terapia conocida como «triple bromuro». La sal de bromo utilizada era relativamente secundaria, pues lo importante era la cantidad de bromo aportada, que era similar dado que los pesos moleculares de las sales de bromo utilizadas eran muy parecidos (bromuros de metales alcalinos).

El mecanismo de acción de las sales de bromo es inespecífico y relativamente simple: el anión bromuro (Br^–)  desplaza al ion cloruro (Cl^–), frenando la actividad neuronal (depresión neural). Hallazgos posteriores dieron cuenta que el bromuro tiene acciones que trascienden el mero desplazamiento de aniones cloruro.

El principal problema de la terapia con bromuros (más propiamente, sales de bromo) es, además de su falta de especificidad, la prolongada vida plasmática media de eliminación, con la consiguiente tendencia a la acumulación tras la administración de dosis repetidas. Los pacientes llegaban a intoxicarse desarrollando estados de confusión con delirio. A pesar de ello, la dispensación de sales de bromo se liberalizó hasta tal punto poder adquirirse en las farmacias sin receta médica. Hoy día, los bromuros han desaparecido de la práctica farmacéutica.

PARALDEHÍDO

El paraldehído se ajustaba a una galénica líquida, bien para administración oral, instilación rectal, o inyección intramuscular. Su uso se dirigió hacia la deshabituación alcohólica. En este aspecto, daba bastantes buenos resultados, en parte por la posibilidad de ajustar con precisión la dosis prescrita. Los dos inconvenientes más importantes eran el mala olor que el paciente desprendía a través de la piel, y la dependencia que producía. Resulta inexplicable que un producto que generaba tan mala olor pudiese dar lugar a una dependencia tan notable. Nunca se halló una explicación. Hoy es un fármaco obsoleto.

HIDRATO DE CLORAL

Justus Liebeg sintetizó el hidrato de cloral en el año 1832, observándose que se descomponía en medio alcalino en cloroformo y ácido fórmico (metanóico). Rudolf Buchheim y Oskar Liebreich descubrieron su acción hipnótica (publicación de agosto de 1869).

El hidrato de cloral se metaboliza a tricloroetanol, al que se responsabiliza de su acción sedante e hipnótica. Al igual que con otros medicamentos antiguos, las dosis requeridas de hidrato de cloral eran elevadas, hasta 1 gramo, para lograr el efecto hipnótico. A diferencia de las benzodiacepinas, el hidrato de cloral no alteraba la arquitectura fisiológica del sueño. Aun cuando daba lugar a dependencia, no se tiene constancia de casos de abuso ni reacciones de abstinencia. Sus principales problemas eran su lesividad gástrica y, al igual que el paraldehído, el mala olor que generaba en el paciente.

Por lo demás, es un medicamento relativamente seguro, hasta tal punto que todavía persiste un uso marginal en algunos países.

A pesar de su mala olor y de la irritación gástrica, el hidrato de cloral se utilizó ampliamente como hipnótico. La elevada demanda dio lugar a problemas de suministro que incrementaron el precio del medicamento hasta el punto que se acuñó la expresión A sleep cost a dollar! («un sueño cuesta un dólar»). El tema se solventó cuando Schering construyó un centro de producción en Berlín. El hidrato de cloral se consumía en cantidades masivas; solo en Reino Unido y Estados Unidos se utilizó ¡1 tonelada! de hidrato de cloral a lo largo de una década, una cantidad de principio activo no superada por ningún medicamento desde entonces.

Hacia 1860 se suponía que el hidrato de cloral se descomponía en sangre en cloroformo y ácido fórmico. Todavía no se disponía de la escala de pH de Sørensen (introducida en 1909) por lo que no era posible estimar las mínimas diferencias del pH de la sangre. Solo en 1948 Joseph von Mering descubrió que el hidrato de cloral se descompone produciéndose tricloroetanol, el verdadero principio hipnótico. Este metabolito no se podía usar como medicamento debido a su acción emética y su mala olor. En un intento de enmascarar estos inconvenientes Glaxo (hoy día GlaxoSmithKline Pharma) introdujo en 1962 el éster fosfato del hidrado de cloral, denominado Triclofós sódico. Este éster se hidrolizaba rápidamente liberando tricloroetanol, el principio activo hipnótico.

Triclofós sódico se formuló como elixir, sin el problema de la palatabilidad. Sin embargo, esto acaecía en el año 1962, dos años después de la comercialización de la primera benzodiacepina (Clordiacepóxido), y un año antes de la comercialización del Valium® (Diacepam), la más emblemática de todas las benzodiacepinas. El hidrato de cloral, y todas sus variantes, entraron en la historia de la farmacología.

El concepto de administrar una molécula para que se descomponga en el organismo liberando el verdadero principio activo se instauró durante el siglo XIX, si bien sobre un error conceptual, la creencia que el hidrato de cloral se descomponía en cloroformo y ácido fórmico. Antes de que se descubriese el error, Joseph von Mering patentó cloralformamida como posible medicamento hipnótico en el año 1889. Aun cuando cloralformamida se mostró menos irritante a nivel gástrico, no fue más segura que el hidrato de cloral.

BARBITÚRICOS

Los barbitúricos se utilizaron desde finales del siglo XIX. Su popularidad alcanzó un máximo durante las décadas de 1930 y 1940. Las permutaciones y sustituciones de la estructura básica del ácido barbitúrico dieron lugar a un significativo número de sosias farmacológicos.

En la actualidad, los únicos barbitúricos comercializados en España son: Fenobarbital, Primidona (ambos para el tratamiento de la epilepsia), y Tiopental sódico (como inductor anestésico).

Estas moléculas tienen un estrecho margen de seguridad, y dan lugar a dependencia. Los casos de abuso y los suicidios, junto con el surgimiento de las benzodiacepinas a partir de 1960 desplazaron a los barbitúricos como hipnótico-sedantes.

MEPROBAMATO Y GLUTETIMIDA

Este medicamento surgió el momento oportuno. Los barbitúricos eran puestos en entredicho por sus riesgos de dependencia y muertes «accidentales». Sin embargo, no se disponía de alternativas farmacológicas.

A partir de la Mefensina, un relajante muscular, se sintetizó el Meprobamato. Se precisaban dosis elevadas (hasta 1 g) para conseguir una sedación moderada. Los comprimidos tenían un considerable tamaño, con la consiguiente dificultad de deglución. Además, pronto se evidenció que su potencial de abuso era al menos tan elevado como el de los barbitúricos de acción breve. A pesar de todas las consideraciones anteriores, Meprobamato gozó de gran aceptación, siendo muy prescrito. Se le denominaba «el fenobarbital de los ricos», dado que era mucho más costoso que el Fenobarbital al que sustituía. No solo se usó como hipnótico-sedante, sino también en la deshabituación alcohólica. El potencial de abuso y las dificultades de interrumpir tratamientos prolongados eran similares a los observados con los barbitúricos de acción corta. La época dorada del Meprobamato transcurrió entre 1955 y 1961, cuando la introducción de las benzodiacepinas (Clordiacepóxido– Librium®- en 1960; Diacepam– Valium®- en 1963), terminaron con su uso.

Aun cuando el Meprobamato se podía usar como medicamento hipnótico, se promocionó fundamentalmente como ansiolítico. Su éxito indujo a investigar otras moléculas no-barbitúricas con potencial acción hipnótica. De todos los que se sintetizaron, el que más éxito alcanzó fue la Glutetimida. Si se observa su fórmula química es evidente su similitud con la estructura del Fenobarbital. A diferencia del Fenobarbital, la Glutetimida no se excreta inalterada (sin metabolizar) por los riñones. Las sobredosis (accidentales o deliberadas) de Glutetimida se eliminan del organismo con mucha más dificultad que los barbitúricos. En consecuencia, la Glutetimida no tiene ventaja alguna en relación con el Fenobarbital.

La pequeña historia de los medicamentos comentados concluyó con la introducción en terapéutica farmacológica de las benzodiacepinas a partir de la década de 1960. El primero fue el Clordiacepóxido (Librium®) en el año 1960, seguido tres años después por el Diacepam (Valium®).

Las benzodiacepinas tienen otras acciones, además de ser sedantes e hipnóticas. Muestran acciones anticonvulsiva, relajante muscular y amnésica. Su principal ventaja en relación a los barbitúricos es la seguridad de uso (amplio rango terapéutico). Se dispone, además, de una benzodiacepina (Flumazenilo) que, actuando como antagonista de los receptores, revierte la intoxicación por benzodiacepinas agonistas. Sin embargo, la experiencia enseña que las benzodiacepinas no son tan distintas de los barbitúricos como se creyó durante mucho tiempo. Aquí cabría aplicar la máxima «cuánto más cambian las cosas, más iguales son». No se discute acerca del avance que han representado las benzodiacepinas. Son unos fármacos seguros y, por ahora, la mejor opción disponible en el tratamiento a corto plazo del insomnio y la ansiedad.

Zaragoza, a 8 de febrero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

ANTECEDENTES HISTÓRICOS

El desarrollo de las benzodiacepinas está unido inextricablemente a Leo H. Sternbach. Este científico de origen croata realizó su tesis doctoral sobre colorantes en la universidad de Cracovia, Polonia, durante la década de 1930. Como parte de su trabajo doctoral sintetizó diversos compuestos con estructura tricíclica. La Segunda Guerra Mundial y la postguerra trastocaron la investigación y hundieron intelectualmente a muchos y brillantes científicos polacos. Hubo que esperar a 1954 para reencontrar a Leo Sternbach en los laboratorios Hoffmann-La Roche, en Nutley, New Yersey, Estados Unidos, a donde había emigrado.

Dos años más tarde (1956) se sintetizó en Francia la Clorpromacina, estudiada por Henri Laborit, anestesista francés, nacido en Hanói, Vietnam, quien descubrió inesperadamente la potente acción antipsicótica (entonces se decía «tranquilizante mayor») de la Clorpromacina

[Vietnam fue ocupada por Francia en el siglo XIX. En aquella época se dividía administrativamente en tres provincias: Tongking, Annam y Cochin-China. El siglo XX marcó el comienzo de sus aspiraciones como nación independiente. El proceso fue largo y sangriento: Guerra franco-indochina (1946-1954) concluida tras los Acuerdos de Ginebra; Guerra Civil en Vietnam del Sur; y la más conocida Guerra de Vietnam (1964-1975) cuando el ejército estadounidense se involucró en el conflicto en su lucha contra el comunismo, terminada tras la firma de los Acuerdos de París y la unificación del país, con capital en Hanói. Ya como país independiente, Vietnam se vería involucrada en el conflicto de Camboya, durante la terrible época de los jemeres rojos].

Leo Sternbach modificó la estructura básica de la Clorpromacina en busca de análogos. Sintetizó, y patentó, cuarenta moléculas siguiendo la metodología de hacer reaccionar haluros alquílicos con distintas aminas. Todas las moléculas se estudiaron por sus potenciales acciones sedante, hipnótica, relajante muscular y anticonvulsiva.

Ninguna de las treinta y nueve primeras moléculas sintetizadas cumplió las mínimas expectativas. Se creyó erróneamente que los compuestos que se habían sintetizado tenían una estructura benceptoxi-diacina; en realidad su estructura era una quinazolina-3-óxido. Ello explicaba la ausencia de actividad farmacológica. La última de las moléculas estudiadas mostró una inesperada acción «tranquilizante» que remedaba a la de la Clorpromacina. Además, sus efectos adversos eran poco significativos (estudios en animales de experimentación). ¿Por qué esta única molécula de toda una serie mostraba actividad, cuando todas las anteriores fueron farmacológicamente inactivas? La razón radicaba en que durante la última etapa de la  síntesis se usó  una metilamina (amina primaria) en lugar de aminas secundarias. Se producía un agrandamiento del anillo, formándose una estructura tipo benzodiacepina. Se había sintetizado Clordiacepóxido (mayo 1958).

Clordiacepóxido se estudió en aproximadamente 16.000 voluntarios antes de que la Food and Drug Administration norteamericana (US-FDA) otorgase la autorización para su comercialización en el año 1960 con el nombre registrado de Librium®. Clordiacepóxido fue el punto de partida para la síntesis de un sinnúmero de benzodiacepinas, de las que algunas tuvieron un indudable interés terapéutico.

Tres años después del Clordiacepóxido (Librium®), se autorizó el Diacepam (Valium®) que, más de medio siglo después, continúa siendo la más famosa de todas las benzodiacepinas. La modificación química que condujo del Clordiacepóxido al Diacepam fue la eliminación del sustituyente N-óxido. Este cambio estructural se ha mantenido invariante en todas las benzodiacepinas sintetizadas desde entonces.

Leo H. Sternbach falleció en el año 2005 en Chapel Hill, North Caroline, Estados Unidos, a la edad de 97 años.

Durante algunos años, el Diacepam (Valium®) fue casi un fármaco comodín, prescribiéndose para la depresión, ansiedad, esquizofrenia y abstinencia alcohólica.

El Diacepam es uno de los hitos de la farmacología moderna. Mientras Leo Sternbach llevó a cabo la síntesis química de las benzodiacepinas, Lowell Randall, Earl Reeder y otros, realizaron los estudios farmacológicos.

En el año 2003, se recordó el cuadragésimo aniversario de la autorización del Valium® por la Food and Drug Administration norteamericana. El Dr. Sternbach, entonces 95 años, estuvo presente.

Leo Henryk Sternbach nació en lo que hoy día es Croacia, aunque estudió en Cracovia, Polonia durante la década de 1930.

Emigró a Estados Unidos huyendo de la guerra en Europa. Se incorporó al laboratorio Hoffmann-La Roche en su sede de Nutley en el año 1941 donde permaneció hasta su jubilación en 1973, continuando como consultor hasta 2003, cuando cumplió 95 años.

En el año 1979 Leo H. Sternbach recibió el Chemical Pioneer Award otorgado por la American Institute of Chemists.

Durante la década de 1960, el Valium® se convirtió en el medicamento más vendido de Estados Unidos. Llegó a ser un icono al que hacían referencia desde las películas de Woody Allen a las canciones de los Stones (Mother’s Little Helper). Su consumo no dejó de aumentar, hasta llegar a su máximo en 1978 cuando, solo en Estados Unidos se consumieron 2.300 millones de dosis de la famosa «pequeña pastilla amarilla» [La formulación de 10mg era de color azul pálido].

Tras la introducción en la década de 1980 de la Fluoxetina (Prozac®), el primero de una nueva clase farmacológica («inhibidores de la re-captación de serotonina»), el prestigio del Diacepam (Valium®) decayó. Las indicaciones de la Fluoxetina, un antidepresivo sensu stricto, se ampliaron para abarcar el control de la ansiedad (ansiolítico) y los trastornos de pánico con, o sin, agorafobia.

El desarrollo de dos trascendentes benzodiacepinas, Oxacepam y Loracepam, partió de la adición de un grupo hidroxilo en la molécula de Diacepam. Estas dos benzodiacepinas son más potentes que el Diacepam y se acumulan en menor extensión en tejidos corporales.

En el año 1979 se sintetizó Flumazenilo. El reemplazamiento de un grupo fenilo por un grupo carbonilo hizo desaparecer las acciones sedantes e hipnóticas, pero mantuvo su afinidad por los receptores GABA, si bien actuando como antagonista a dosis bajas. Flumazenilo está indicado para revertir la acción de las benzodiacepinas, bien durante el acto quirúrgico o en caso de sobredosificación, accidental o deliberada.

Una investigación incidental a partir de las benzodiacepinas condujo a un trascendente medicamento anti-arrítmico, el Diltiazem.

La empresa farmacéutica japonesa Tanabe Seiyaku sintetizó análogos de un medicamento antidepresivo denominado Tiazesim. En uno de estos análogos se introducía un sustituyente acetilo en el anillo benzotiacepina.

Los derivados 1,5-benzotiacepias sustituidos en posición 3, nunca se llegaron a comercializar. Sin embargo, el derivado 3-O-acil-benzotiacepina mostró una potente acción vasodilatadora cuando se inyectaba en perros anestesiados, a dosis que no daban lugar a efectos significativos sobre el Sistema Nervioso Central. Partiendo de esta molécula se sintetizaron varios análogos, observándose que la adición de grupos metilo o metoxilo en posición 4 del sustituyente fenilo de la benzotiacepina aumentaba la acción vasodilatadora. Es así como se obtuvo el Diltiazem; molécula que mostró excelente absorción per os, elevada eficacia y baja toxicidad. Se trata de una mezcla racémica. Solo el isómero dextrógiro se mostraba farmacológicamente activo. Evidenció una acción vasodilatadora similar a la de la Papaverina, y una acción «bloqueante de los canales lentos de Ca²⁺» en las células de la musculatura lisa cardíaca.

Diltiazem fue el primer vasodilatador coronario del grupo de los denominados «antagonistas del calcio», expresión más breve que la correcta de «bloqueantes de los canales lentos del calcio». El Diltiazem no solo bloquea el transporte de Ca²⁺ a través de las membranas de las células musculares cardíacas, sino que retrasa la recuperación del potencial de membrana (prolonga el período refractario tras una onda despolarizadora). De ahí su utilidad como anti-arrítmico.

Por todo lo anterior, Diltiazem se prescribe hoy día para el tratamiento de la angina de esfuerzo y de la angina de Prinzmetal (no asociada a esfuerzo), y, en formulación oral de liberación retardada, para el tratamiento de la hipertensión en pacientes refractarios a los β-bloqueantes. [La angina de Prinzmetal es patronímica del cardiólogo estadounidense Myron Prinzmetal] (1908-1987)].

Una de las primeras modificaciones químicas realizadas en el anillo benzo-[1,5]-diacepina (abreviadamente: benzodiacepina) fue la adición de un grupo nitroso (-NO₂) De todos los nitroderivados benzodiacepínicos, Nitracepam mostró una potencia superior al Clordiacepóxido, cuando se ensayó en animales. Además, Nitracepam era inductor del sueño a dosis inferiores al umbral a partir del que surgían efectos adversos. Tanto el Nitracepam como su análogo, Flunitracepam, se convirtieron enseguida en hipnóticos de amplia aceptación. Su inconveniente deriva de su prolongada Vida Media de eliminación, alrededor de 26 horas, por lo que cuando el paciente recupera su estado de vigilia, todavía persiste en sangre una concentración significativa.

Temacepam fue desarrollado dentro de un programa de investigación de laboratorios Wyeth, en Radnor, Pensilvania. [Wyeth forma parte hoy día de la multinacional norteamericana Pfizer]. Es más susceptible que Nitracepam a la desactivación metabólica, y tiene una Vida Media de eliminación mucho más breve, de entre 8 y10 horas. Otra ventaja es que no tiene metabolitos activos. Sin embargo, Temacepam, Nitracepam y Flunitracepam se han convertido de objeto frecuente de uso ilícito.

Dos benzodiacepinas de acción breve, Lormetacepam y Loprazolam, se prescriben, de sólito, como hipnóticos.

En el año 1978, Hoffmann La Roche sintetizó Midazolam, una benzodiacepina de acción breve. Es la única benzodiacepina hidrosoluble, de tal suerte que el clorhidrato de Midazolam se formula para inyección.

Su Vida Plasmática Media es de 1 a 3 horas, y tiene efecto amnésico durante aproximadamente 10 minutos tras su administración.

CRITERIOS DE UTILIZACIÓN DE LAS BENZODIACEPINAS

Todas las benzodiacepinas tienen cinco efectos principales: hipnótico, ansiolítico, anticonvulsivo, relajante muscular y amnésico.

Consideradas como grupo, las ventajas más importantes de las benzodiacepinas son su elevada eficacia, rápido inicio de acción y baja toxicidad.

Los únicos inconvenientes de las benzodiacepinas derivan de su uso a largo plazo.

Las distintas benzodiacepinas varían en potencia hasta por un factor de 20. Sin embargo, este aspecto no tiene trascendencia clínica dado que cada fármaco se formula a la dosis ajustada al efecto deseado.

Para una misma benzodiacepina, la distinta potencia para cada uno de los cinco efectos farmacológicos está en función de la afinidad por los subtipos de receptores. Por esta razón, algunas son «más eficaces» como antiepilépticas, relajantes musculares o hipnótico-sedantes. Sin embargo, la separación de los efectos hipnótico y sedante tiene razones comerciales, no farmacológicas.

Las benzodiacepinas difieren así mismo en sus Vidas Medias de eliminación (rango: 2 a 100 horas), y por sus metabolitos, algunos farmacológicamente activos. Estos aspectos determinan el riesgo de acumulación (sobre todo en ancianos), y el riesgo de dependencia.

BENZODIACEPINAS HIPNÓTICAS

Las guías clínicas (UK Committee on Safety Medicines, y Royal College of Psychiatrist) solo recomiendan su prescripción como hipnóticos cuando el insomnio altera de manera grave la vida del paciente.

El grupo poblacional con mayor incidencia de insomnio son mujeres ancianas (> 65 años).

El uso de benzodiacepinas como hipnóticos debe limitarse a tratamientos de corta duración, excepto situaciones especiales.

Las causas del insomnio  se categorizan en cinco: físicas, fisiológicas, psicológicas, psiquiátricas y farmacológicas. Con independencia de su causa, el insomnio se manifiesta mediante dificultad para conciliar el sueño (adormecimiento), frecuentes despertares durante la noche, desvelo matinal temprano, y percepción de sueño no-reparador. Antes de prescribir un hipnótico se deben adoptar medidas de higiene de sueño (reducción de la ingesta de cafeína y alcohol, ejercicio aeróbico moderado, ambiente relajante previo a la hora de acostarse (no usar dispositivos electrónicos), toma de una infusión, etc.). A pesar de estas medidas, en algunas circunstancias es precisa la administración de benzodiacepinas hipnóticas durante algunas noches. Tal es el caso de los viajes intercontinentales (rápido tránsito entre varios husos horarios), trabajo nocturno o cambios de turno de trabajo, ingreso hospitalario, y otras situaciones de estrés particularizadas para cada paciente. En estas circunstancias se considera adecuada la prescripción de ciclos cortos de tratamiento con benzodiacepinas, no superiores a 1 o 2 semanas.

El sueño inducido por benzodiacepinas difiere del sueño fisiológico. Estos medicamentos aceleran la pérdida de conciencia (sueño), disminuyen los despertares nocturnos, y consiguen un sueño reparador; esto es, corrigen todos los aspectos que caracterizan el insomnio. Sin embargo, alteran el patrón de sueño fisiológico: disminuyen las fases de sueño REM («sueño de ondas cortas») y del «sueño de ondas largas». Dado que las ensoñaciones se producen durante la fase REM, las benzodiacepinas reducen el número de «sueños vividos». El insomnio «de rebote» tras la interrupción del tratamiento con benzodiacepinas, sobre todo si se ha prolongado durante varias semanas, se puede deber a un incremento compensatorio de las fases de sueño REM.

Los pacientes ancianos (principales usuarios de estos fármacos) son más susceptibles a los efectos depresores sobre el Sistema Nervioso Central, ataxia y confusión, en relación a personas de menos edad.

Las benzodiacepinas están contraindicadas en niños y embarazadas (atraviesan la barrera placentaria). Se pueden administrar, no obstante, a madres lactantes. La tabla siguiente resume algunas de las características de las benzodiacepinas como hipnóticos.

BZD: Benzodiacepina

BENZODIACEPINAS COMO ANSIOLÍTICAS

Al igual que sucede con el insomnio que precisa tratamiento farmacológico, las benzodiacepinas son muy eficaces en el tratamiento de la ansiedad, cuando se utilizan en ciclos cortos de tratamiento (2 a 4 semanas).

La ansiedad es más común en mujeres que en hombres. Diversos estudios epidemiológicos han evidenciado que entre el 15 y 20% de todos los pacientes que acuden a una consulta médica general, por cualquier motivo, padecen ansiedad crónica. Los mismos estudios epidemiológicos dan cuenta que apenas un 25% de toda la clínica de ansiedad se trata del modo adecuado.

Según los criterios del DSM, acrónimo de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, la ansiedad se categoriza en: ansiedad generalizada, desorden de pánico, agorafobia, fobia social, fobia simple, y estrés post-traumático. Además, los cuadros de ansiedad se asocian, casi siempre, a enfermedad depresiva. La vulnerabilidad al estrés se vincula con factores genéticos y ambientales. Muchos pacientes con cuadros clínicos de ansiedad refieren una historia clínica de ansiedad infantil.

La farmacoterapia de la ansiedad incluye benzodiacepinas, antidepresivos, β-bloqueantes (para el control de la somatización de la ansiedad) e incluso anti-psicóticos. Alternativas farmacológicas son la Buspirona, y ansiolíticos como Alpidem Suriclona, y otros.

Cualquier tratamiento farmacológico de la ansiedad crónica debe incluir la psicoterapia y la terapia conductual.

Las acciones ansiolíticas de las benzodiacepinas se ejercen a dosis que causan una sedación mínima, si bien otras acciones como un ligero efecto hipnótico (a dosis ansiolíticas), relajante muscular y amnésico, pueden contribuir al control sintomático de la ansiedad crónica.

El mecanismo de acción ansiolítico de las benzodiacepinas implica una depresión de diversas regiones cerebrales, tales como el septum, amígdala, hipocampo, hipotálamo, locus cœruleus y rafe. Así mismo reducen el turnover de varios neurotransmisores, si bien la supresión de las actividades noradrenérgica y serotoninérgica son las más importantes.

Las ventajas de las benzodiacepinas, en relación con los antidepresivos «inhibidores de la re-captación de serotonina» o la Buspirona, son su rápido inicio de acción (desde la primera dosis), su amplio rango de seguridad y su excelente tolerancia. Además, la taquifilaxia a los efectos ansiolíticos se desarrolla más lentamente que a la acción hipnótica. No obstante, no son adecuados para tratamientos de larga duración. Su eficacia desaparece durante tratamientos prolongados (años), pudiendo incluso agravar la ansiedad. No se recomiendan, pues, para tratamientos continuados de más de 4 semanas de duración.

La acción relajante muscular de las benzodiacepinas no suele ser un problema durante el tratamiento de la ansiedad; antes al contrario, contribuye favorablemente al beneficio terapéutico.

Ocasionalmente, las benzodiacepinas tienen efectos paradójicos, incrementando la ansiedad, irritabilidad, hostilidad social (recuérdese el problema con el Halción® – Triazolam que determinó la reducción progresiva de la dosificación comercializada desde 1mg hasta 0,125mg).

La utilización a largo plazo de benzodiacepinas puede agravar la ansiedad en pacientes con depresión ansiosa. Algunos enfermos refieren «anestesia emocional», mientras otros manifiestan euforia.

Las benzodiacepinas causan dependencia: tras 4 semanas de tratamiento continuado, alrededor del 35% de los usuarios desarrollan dependencia, ; estando su aparición y intensidad muy relacionados con la personalidad del paciente.

Para el tratamiento (a corto plazo) de la ansiedad el Diacepam es probablemente una excelente elección Otras benzodiacepinas, tales como Loracepam y Alprazolam; se eliminan rápidamente, dejando al paciente desprotegido entre dosis.

Una excelente guía para la selección de la benzodiacepina en los distintos tipos de ansiedad es la siguiente:

Tyrer P. Choices of treatment in anxiety. In: Tyrer P., editor. Psychopharmacology of Anxiety, Oxford: Oxford Medical Publication 1989: 255-82.

Los mejores resultados en el tratamiento de la ansiedad con benzodiacepinas se consiguen en ciclos cortos de tratamiento (2 a 4 semanas). Cuando se trata de ansiedad crónica, la mejor elección son antidepresivos «inhibidores de la re-captación de serotonina», usando las benzodiacepinas como transición hasta que los efectos del antidepresivo sean evidentes (alrededor de 4 semanas).

Si bien, Alprazolam Loracepam y Diacepam se usan en las crisis de pánico, agorafobia y fobia social, los resultados no son muy convincentes, sobre todo si se considera que se produce la recaída en aproximadamente el 80% de los casos tras interrumpir el tratamiento con benzodiacepinas.

Las benzodiacepinas no son el tratamiento adecuado para el TOC (Trastorno Obsesivo Compulsivo).

La interrupción del tratamiento crónico (varios meses o años) con benzodiacepinas es un proceso gradual que puede requerir varios meses.

BENZODIACEPINAS COMO ANTICONVULSIONANTES

Son medicamentos de primera elección en el status epilepticus y en las convulsiones debidas a intoxicación farmacológica Su eficacia ronda el 80% A tal fin se suelen usar Diacepam (IV o rectal) o Midazolam (IV).

Clonacepam es efectivo en crisis de ausencia generalizadas y mioclonias, pero ineficaz en las convulsiones tónico-clónicas.

Clobazam se reserva para epilepsias refractarias; así como en las muy infrecuentes crisis convulsivas relacionadas con la menstruación.

Las benzodiacepinas son inadecuadas como tratamiento a largo plazo de la epilepsia debido al desarrollo de tolerancia.

BENZODIACEPINAS EN ANESTESIA

Midazolam intravenoso se utiliza como anestésico y amnésico en medicación pre-anestésica y en procedimientos diagnósticos o durante la cardioversión.

BENZODIACEPINAS COMO RELAJANTES MUSCULARES

Las benzodiacepinas se utilizan en una amplia variedad de desórdenes motores: distonías, síndrome de piernas inquietas, mioclonías, acatisia, espasmos musculares; y, muy raramente, en los espasmos del tétanos y la rabia.

Zaragoza, a 6 de febrero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

«He sido alemán hasta un extremo que hasta hoy no me he dado cuenta de ello». Así se manifestó Fritz Haber con Chaim Weizmann en el año 1933. En ese año, Fritz Haber, uno de los más grandes químicos del siglo XX, aunque nacido en 1868, fue cesado de todas sus responsabilidades por su origen judío. Cualquier estudiante de química lo conoce por haber logrado sintetizar amoníaco a partir del nitrógeno del aire (síntesis de Haber). Con este hito científico abrió la senda para la síntesis industrial de abonos nitrogenados que han mejorado la producción agrícola mundial, y reducido las hambrunas. Pero Fritz Haber fue tristemente famoso por haber introducido los gases asfixiantes durante la Primera Guerra Mundial.

Hijo de un fabricante de productos farmacéuticos y colorantes, mostró desde muy joven pasión por la química. Tras estudiar en varias universidades, algo muy habitual en Alemania, se graduó en la universidad técnica de Karlsruhe. En aquella época el acceso a estudios universitarios estaba vedado a los no cristianos, por lo que se vio obligado a convertirse a la fe luterana.

En 1901 contrajo matrimonio con Clara Immerwahr, de 30 años, hija de otra respetada familia judía de Breslau (en la actualidad Wroclaw, Polonia), la primera mujer que obtuvo un doctorado en Ciencias en la universidad de dicha ciudad, luchando contra infinitud de prejuicios, familiares y sociales. La personalidad egocéntrica, dominante y autoritaria de Fritz arruinó su matrimonio. Clara terminó suicidándose.

Fritz Haber se empeñó en una cuestión peliaguda que, en aquella época, se consideraba técnicamente imposible: la síntesis de amoníaco a partir del nitrógeno del aire. Para conseguirlo contó con la colaboración del británico Robert Le Rossignol. La síntesis era muy compleja para la tecnología de un laboratorio de química de la época; se precisaban presiones doscientas veces la atmosférica, junto con la presencia de un metal muy raro, el osmio, como catalizador.

El 2 de julio de 1909, los investigadores mostraron a los directivos de BASF (Badische Anilin und Soda Fabriken) que podían producir setenta gotas de amoníaco por minuto. Parecía poco, pero el hallazgo cambió el futuro. Los abonos nitrogenados se obtendrían a partir de entonces haciendo reaccionar el amoníaco de síntesis con ácido sulfúrico.

Hasta entonces, la mayor fuente de abonos procedía de las minas de nitrato de Chile, con una capacidad de producción limitada y con unas reservas que no iban más allá de la década de 1940. La empresa alemana BASF encargó Carl Bosch y Alwin Mittasch, la adecuación de la síntesis de Haber a un proceso industrial a coste razonable. Anticipándose, la empresa adquirió casi toda la producción mundial de osmio (aproximadamente unos 100 Kg) imprescindible para la reacción (el osmio actúa como catalizador). El osmio encarecía mucho el proceso industriaal. Finalmente se halló otro catalizador, mucho más barato y asequible: hierro mezclado con óxidos de aluminio, calcio y potasio. A partir de 1913, la empresa BASF comenzó a producir entre 3 y 5 toneladas diarias de amoníaco. Este método de obtención de amoníaco no se ha mejorado desde entonces.

Fritz Haber obtuvo impresionantes regalías de su descubrimiento, así como el Premio Nobel de Química en 1918. Carl Bosch, responsable de la producción industrial de amoníaco, también fue galardonado con el Premio Nobel de Química en 1931 ex aequo  Friedrich Bergius, por su contribución a la metodología química de alta presión, a pesar de la catastrófica explosión de una fábrica en Oppau del Rhin el 21 de septiembre de 1921 que mató a 561 personas y dejó a más de 7.000 sin hogar. Alwin Mittasch fue injustamente olvidado por la Fundación Nobel.

En 1910 el emperador alemán fundó la Kaiser Wilhelm Gesselchaft zur Förderung der Wissenchaft, un instituto de investigación semipúblico financiado por el banquero judío Leopold Koppel, con la única exigencia de que Fritz Haber fuese su director. El centro atrajo a lo más granado de la ciencia de la época: Max Planck, Walther Hermann Nernst, Albert Einstein, Emil Fischer, por mencionar los más conocidos.  [Max (Karl Ernst Ludwig) Planck recibió el Premio Nobel de Física en 1918 por el descubrimiento de la energía cuántica; Walther Hermann Nerst consiguió el Premio Nobel de Química en 1920 por sus trabajos sobre termoquímica; Albert Einstein recibió el Premio Nobel de Física en 1921 por el desarrollo teórico del efecto fotoeléctrico; y Hermann Emil Fischer obtuvo el Premio Nobel de Química en 1902 por sus trabajos sobre la síntesis de las bases de purina].

Además de su empleo en agricultura los nitratos son importantes componentes de los explosivos.

El primer día de agosto de 1914 estalló la Gran Guerra (Primera Guerra Mundial). Alemania sufrió el bloqueo comercial británico que le imposibilitaba continuar importando nitrato de Chile. Su primera respuesta fue confiscar veinte mil toneladas del codiciado nitrato de Chile en el puerto de Amberes, tras la invasión de Bélgica. Sin la síntesis del amoníaco de Fritz Haber, los depósitos de nitrato de Chile se hubieran agotado en poco tiempo y Alemania hubiese tenido serios problemas para continuar el conflicto.

En diciembre de 1914 Fritz Haber, quien se había unido al Ministerio de la Guerra alemán, comenzó a ensayar con gas cloro como posible arma química, a pesar de que Alemania había firmado los acuerdos de 1899 y 1907 que prohibían el uso de gases venenosos en conflictos bélicos. Fritz Haber propuso al alto mando militar lanzar sobre las trincheras enemigas cilindros llenos cloro, un gas amarillo verdoso, más pesado que el aire que provoca tos, irritación ocular y asfixia. Ello obligaría a los soldados enemigos a abandonar sus trincheras en busca de aire fresco. Una vez en campo abierto serían blanco fácil de las balas enemigas.

Fritz Haber trabajó con ahínco en la producción de centenares de toneladas de gas cloro y en la fabricación de miles de tubos cilíndricos para almacenarlo. El objetivo al lanzar esos tubos era que el gas cloro haría huir a las tropas enemigas mientras los soldados alemanes, provistos de máscaras antigás, serían inmunes a los efectos tóxicos. Un problema era que dependían de la relativamente imprevisible dirección del viento. En esas regiones de Europa el viento predominante es del oeste, y solo raramente sopla del este. Se aprovechaban esos días para llevar a cabo los ataques con gas venenoso. Uno de los primeros frentes de guerra donde se usó fue Ypres, cerca de la costa belga. Los alemanes dejaron allí 5.730 tubos cilíndricos con capacidad para liberar más de 150 toneladas de gas cloro. Fritz Haber contó para su maléfico proyecto con la ayuda de James Franck, ex aequo Gustav Ludwig Hertz (Premio Nobel de Física en 1925), junto a Max Born (Premio Nobel de Física en 1954, ex aequo Walther Bothe).

Los pesados tubos conteniendo gas cloro se instalaron subrepticiamente en la noche del 10 al 11 de abril de 1915, días antes del inicio de la batalla (Segunda batalla de Ipres) que se desarrolló entre el 22 de abril y el 25 de mayo de 1915. Las máscaras antigás que debían proteger a las tropas alemanas no llegaron jamás. La apertura simultánea de alrededor de 6.000 tubos dejaron libres más de 150 toneladas de gas cloro a lo largo de unos siete quilómetros del frente. En pocos minutos un enorme número de soldados franco-argelinos (que se hallaban en primera línea) murieron; otros huían desesperados perseguidos por el gas adherido a sus ropas, entre la asfixia, la ceguera y los espasmos. Sin embargo, tras un aparente éxito inicial, las tropas francesas se reagruparon obligando a los alemanes a retirarse. Fritz Haber y sus colaboradores regresaron a Berlín. Tras cenar con unos amigos, Clara, su esposa se suicidó con la pistola de su esposo. Su hijo de 14 años descubrió a su madre en un charco de sangre. A la mañana siguiente, Fritz Haber regresó al frente. «La guerra me ha templado a fuerza de ver imágenes siniestras», se afirma que dijo antes de partir.

Los aliados también comenzaron a usar cloro como arma química. Los vientos de poniente, predominantes en Europa, les daba cierta ventaja táctica.

Uno de los soldados afectados por los gases tóxicos durante la Primera Guerra fue el cabo Adolf Hitler en octubre de 1918, cuando estuvo a punto de perder la visión. «Aquella noche decidí que si recobraba la vista me dedicaría a la política» (cita de Michel Rival en Les Apprentis du Sociers, Editions du Seuil, 1996).

El grado de implicación de Fritz Haber en la guerra química era cada día mayor. Cuando Alemania proyectó la invasión de Inglaterra se planificó la creación de la fundación Kaiser Wilhelm dedicada a la tecnología militar. El 17 de septiembre de 1916 el emperador aprobó su creación. Todavía en septiembre de 1918, a solo dos meses del armisticio (11 de noviembre), cuando se tenía  certeza de que Alemania perdería la contienda, el Ministerio de la Guerra germano otorgó al proyecto seis millones de marcos alemanes.

Tras la firma de la paz, los aliados solicitaron la extradición de Haber y Nerst para ser juzgados como criminales de guerra. Fritz Haber huyó a Suiza, donde obtuvo la nacionalidad. Los aliados retiraron la demanda de extradición; Haber regresó a Alemania donde, violando el Tratado de Versalles, continuó en secreto la fabricación de gases tóxicos. El gobierno español solicitó ayuda a Alemania para fabricar y utilizar armas químicas con las que sofocar el levantamiento de Abd-el-Krim en Marruecos, entonces Protectorado español. También los soviéticos acordaron en secreto con Alemania la importación de gases tóxicos.

Fritz Haber nunca mostró arrepentimiento por sus actos, justificándose con el argumento de que «las armas químicas eran menos mortíferas que los explosivos» (sic).

Hasta 1933 Haber trabajó en su instituto (Kaiser Wilhelm) dedicado a la reconstrucción del instituto y del espíritu que lo inspiró. El centro de investigación adquirió un renombre mundial. Hoy día continúa llevando el nombre de Fritz Haber.

En 1917 Fritz Haber se casó en segundas nupcias con Charlotte Natham, una mujer casquivana, muy distinta a su primera esposa, intelectualmente muy brillante. Se divorciaron al cabo de 10 años.

A partir de entonces los hechos se precipitaron de una manea endemoniada. En octubre de 1929 la economía mundial entró en recesión, afectando a la incipiente recuperación alemana, comprometiendo la supervivencia de la tantas veces idealizada República de Weimar; el 30 de enero de 1933, Paul von Hindenburg nombró Canciller a Adolf Hitler, del Partido Nacional Socialista Obrero Alemán; y en abril de ese mismo año el nuevo gobierno decretó que todos los funcionarios de origen judío quedaban despedidos, entre ellos todos los que trabajaban en el Instituto Kaiser Wilhelm, empezando por su director, Fritz Haber. Aun cuando Max Planck criticó ante Hitler la expulsión de tan brillantes científicos, el dictador, en palabras de Max Planck, se encolerizó afirmando que «todos los judíos eran comunistas».

Haber ayudó a muchos de sus colegas expulsados de sus trabajos a encontrar trabajo en el extranjero. Albert Einstein, desde Estados Unidos, criticó abiertamente el régimen alemán («Alemania no reconoce las libertades cívicas, la tolerancia y la igualdad de los ciudadanos ante la ley»). Por estas y otras declaraciones, Albert Einstein fue expulsado de la Academia de Ciencias, con la cobarde aquiescencia de todos sus miembros, excepto Max von Laue, quien valientemente se manifestó contrario a tal decisión. [Max von Laue había sido galardonado con el Premio Nobel de Física en 1914 por sus estudios sobre la difracción de rayos X por las estructuras cristalinas]. [Albert Einstein recibió el Premio Nobel de Física en el año 1921 por el desarrollo conceptual en que se fundamenta el efecto fotoeléctrico].

Fritz Haber se exilió en Cambridge (Reino Unido), donde William Pope le acogió, a pesar de que ambos científicos habían estado enfrentados durante la guerra. Más tarde, Haber viajó de nuevo a Suiza, donde murió en enero de 1934, víctima de una cardiopatía.

Cuando en 1919 los inspectores aliados enviados a Alemania prohibieron a Fritz Haber continuar sus investigaciones sobre las armas químicas, derivó sus trabajos hacia la agricultura y la lucha contra las plagas. A tal fin fue nombrado comisario nacional para la lucha contra los insectos. En uno de los proyectos se desarrolló una preparación en forma de polvo que contenía ácido cianhídrico asociado a un producto inocuo, irritante, perfumado y volátil. La empresa Tesch Stanbonov se encargaba de esparcir el polvo en áreas infectadas por insectos (campos y áreas urbanas). Una vez distribuido, el ácido se evaporaba exterminando a los insectos. El producto irritante tenía por objeto advertir a las personas del área que se estaba desinsectando. La preparación se registró con el nombre de Zyklon B.

En el año 1943 el director de la sociedad de lucha contra los insectos recibió una orden secreta, dada por un oficial de las SS: tenía que entregar Zyklon B sin el compuesto irritante en Auschwitz-Birkenau y en Oranienburg, Se le explicó que el compuesto se usaría para ejecutar criminales. La orden debía mantenerse en secreto bajo amenaza de pena de muerte. Este compuesto fue el gas que, transportado en forma de polvo, era esparcido en las duchas de los campos de exterminio durante el Holocausto. Millones de personas fueron asesinadas, entre ellos amigos y familiares del propio Fritz Haber.

Zaragoza 26 de enero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza