Author: tricastriszar

Los tejos son árboles de crecimiento muy lento y gran longevidad (hay ejemplares de más de mil años), muy resistentes al frio y la poda. Es un árbol ornamental. La madera es densa, a la vez que flexible e imputrescible, muy útil para la fabricación de objetos tan variados como arcos, peines, muebles o barricas.

La toxicidad del árbol del tejo era conocida desde la antigüedad. Los griegos creían que dormir apoyado en un tejo acarreaba una temprana muerte; y que el vino conservado en barriles de madera de tejo se tornaba ponzoñoso (Plinio el Viejo, siglo I A.D.). Los galos impregnaban sus flechas con hojas frescas para hacerlas venenosas. En fin, al tejo se le atribuían poderes maléficos. Sin embargo, manejado de manera sagaz por curanderos se le atribuían propiedades antihemorrágicas, cardiotónicas, expectorantes y tranquilizantes.

Sin embargo, sus verdaderas propiedades son antitumorales.

Durante la década de 1960 los Institutos Nacionales del Cáncer de Estados Unidos (US National Cancer Institute) establecieron un acuerdo de colaboración con el Departamento de Agricultura (US Departament of Agriculture) para buscar posibles efectos anticancerígenos en extractos de plantas. La ardua tarea se inició en el Estado de Washington, en la costa del Pacífico. Las muestras de plantas recolectadas se entregaban para su estudio al Research Triangle Institute, en Carolina del Norte.

Uno de las plantas estudiadas fue el tejo del Pacífico (botánicamente Taxus brevifolia). Se estudiaron todas las partes de la planta, observándose que los extractos evidenciaban in vitro actividad citotóxica.

En el año 1966 el grupo de trabajo dirigido por Monroe Wall aisló 500mg de un compuesto al que denominó taxol. Se mostró moderadamente activo frente a modelos experimentales leucémicos (leucemias murinas L1210, P388 y P1534), sarcoma de Walker 256, sarcoma 180, y carcinoma pulmonar de Lewis. Además se confirmó su actividad citotóxica en cultivos celulares KB Todas estas observaciones, junto con la estructura química de diterpeno tricíclico del taxol se plasmaron en la siguiente publicación:

Wani M.C., Taylor M.E., Wall M.E., et al. Plant antitumor agents VI. Isolation and structure of taxol: a novel anti-leukemic and anti-tumour agent from Taxus brevifolia. J Am Chem. Soc. 1971; 93: 2325-7.

La compleja estructura del taxol fue sintetizada independientemente en el año 1994 por dos grupos de investigación adscritos a la Florida State University, y al Scripps Research Institute.

Referencias bibliográficas:

• Holton R.A., Somoza C., Kim H.B., et al. First total synthesis of taxol. I. Functionalization of the B ring. J. Am. Chem. Soc. 1994; 116: 1597-8.
• Wall M.E., in Chronicles of Drug Discovery. Vol 3 ed. D. Lednicer. Washington. American Chemical Society; 1993: page 327.

La preparación del taxol encaraba importantes problemas: de un lado era necesaria la tala de numerosos árboles para obtener exiguas cantidades de producto (en Estados Unidos se talaron 12.000 árboles para obtener 2,5 Kg de producto); y, además, el taxol es insoluble en agua, dificultando la preparación de una formulación inyectable. Las investigaciones sobre el taxol sufrieron un parón importante.

Algunos años más tarde, dos observaciones revitalizaron el interés por esta importante molécula. En primer lugar, se descubrió su elevada efectividad frente a un tipo de melanoma (murino B16) refractario a los tratamientos conocidos; y, de otro lado, el grupo de trabajo de Susan Horwitz, del Albert Einstein Medical Center de New York, descubrió que el taxol inhibía la división celular a concentraciones que no tenían efecto alguno sobre la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas (Schiff P.B., Fant J., Horwitz S.B. Promotion of micro-tubule assembly in vitro by taxol. Nature 1979; 277: 665-7). Las primeras evaluaciones clínicas con el taxol se iniciaron en el año 1988.

Desde un punto de vista mecanístico, el taxol interrumpe la mitosis en la metafase, esto es, el desensamblaje del huso mitótico (en este aspecto se distingue de los alcaloides de la Vinca de Madagascar, tales como Vincristina y Vimblastina). Estas sustancias se catalogan en ocasiones como «venenos del huso [mitótico]».

Los microtúbulos son el resultado del ensamblaje de una proteína dímera de las células, la tubulina.

Los microtúbulos tienen trascendentes funciones celulares. La más importante es la formación del huso mitótico durante la mitosis, permitiendo la segregación de los cromosomas duplicados y su distribución entre las dos futuras células hijas. Otras funciones son servir de estructura para el transporte de moléculas y la formación de cilios o flagelos en células especializadas.

La tubulina se extrae del cerebro de mamíferos. Esto ha posibilitado diseñar un test para evaluar potenciales fármacos con capacidad de inhibir la mitosis interfiriendo en distintas fases del ciclo celular. Tal es el caso de los alcaloides de la vinca de Madagascar (inhibidores del ensamblaje de la tubulina, o los alcaloides del tejo (taxanos) que bloquean su desensamblaje durante la metafase del ciclo celular.

Bristol Myers Squibb adquirió los derechos de patente para la producción del taxol, cambiando su denominación a paclitaxel.

Una fuente con concentración superior de taxol se descubrió en el llamado tejo del Himalaya (también referenciado como tejo europeo, botánicamente Taxus baccata).

Actualmente en España se comercializan tres taxanos:

• Paclitaxel (cánceres de mama, ovario, pulmonar no-microcítico, y sarcoma de Kaposi asociado al SIDA).
• Docetaxel (cáncer de mama metastásico y refractario a otros tratamientos; cáncer pulmonar no-microcítico, cáncer gástrico, cáncer de próstata; y cánceres de tejidos blandos, cabeza y cuello).
• Cabazitaxel (cáncer de mama metastásico refractario al tratamiento con Docetaxel).

Zaragoza, a 7 de marzo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

El 17 de febrero (2019), a la edad de 73 años,  falleció en Charleston, Carolina del Sur, Estados Unidos, Bill Jenkins, quien durante su vida laboral fue epidemiólogo funcionarial. Su fama trascendió por su actitud crítica durante la década de 1960 frente al estudio Tuskegee sobre la sífilis en la población negra. Su compromiso social le llevó a mantener una actitud crítica frente al racismo en la atención médica.

El denominado estudio Tuskegee (por el nombre de la población del estado de Alabama) trataba de «estudiar» la sífilis entre la población negra, para lo que se creó un grupo al que no se trataba médicamente para que sirviese como «grupo control». A estas personas se les dijo que tenían «mala sangre» y se les engaño creyendo que estaban siendo tratadas. La realidad era otra: fueron usadas como controles frente al grupo que era tratado con penicilina. El infame estudio pretendía observar las consecuencias de la sífilis no tratada.

En aquella época, Bill Jenkins trabajaba como estadístico en el US Public Health Services, en Washington.

La infección sifilítica fue transmitida por alguno de estos hombres a sus esposas;  y, de éstas pasaron a algunos de sus hijos durante los embarazos. La sífilis no tratada causa ceguera y otros daños cerebrales irreversibles, matando finalmente al enfermo. El tratamiento es tan simple como una única inyección de penicilina.

El ignominioso «estudio» se prolongó durante cuatro décadas, desde 1932 a 1972.

Lejos de realizarse en secreto, el estudio Tuskegee contó con el apoyo financiero e intelectual de la Sociedad Médica Norteamericana.

Bill Jenkins, él mismo de raza negra, se encargaba del análisis estadístico de los resultados que se iban obteniendo. Sin embargo, conocedor de la perversión del« estudio», comunicó sus inquietudes a otros colegas afroamericanos y a diversos periodistas. La información suministrada no generó interés en la prensa.

Fue otro epidemiólogo, Peter Buxtun quien hizo llegar la información a la agencia de prensa AP (Associated Press). The New York Times se hizo eco de la noticia. Le siguieron otros medios de comunicación. De inmediato la nación se conmocionó y el «estudio» se interrumpió.

Bill Jenkins manifestó lo que era una creencia generalizada: que la investigación médica estaba sesgada, en perjuicio de las personas de color, como se evidenciaba por el estudio Tuskegee.

Una de las estrategias para modificar los prejuicios imperantes fue reclutar personas de color (negras) para diversos puestos de responsabilidad en las profesiones relacionadas con la Salud Pública. Ello hizo posible modificar no solo prejuicios, sino comportamientos que limitaban el acceso a la salud de los más desfavorecidos.

Bill Jenkins fue pionero de los CDC (Centers for Disease Control and Prevention) a la hora de reconocer que la pandemia del SIDA tenía mayor incidencia entre la población negra, convirtiéndose en director de prevención del SIDA en minorías sociales y étnicas. Impulsó, además, un programa de beneficios sociales a las personas afectadas por la praxis criminal del estudio Tuskegee, proporcionándoles de manera gratuita la atención médica que se les negó en aras de una supuesta investigación.

Susan M.Reverby autora del libro Examining Tuskegee: The Infamous Syphilis Study and its Legacy (2009) afirmó en una entrevista reciente que Bill Jenkins había luchado con éxito para ampliar los beneficios de los supervivientes y sus familias, procurando una atención integral, no solo médica.

Así mismo, contribuyó a que el gobierno federal se disculpase oficialmente por el aberrante experimento. En el año 1977, el entonces Presidente Bill Clinton invitó a los ocho supervivientes del estudio Tuskegee y sus familias a la Casa Blanca. Cinco supervivientes asistieron (tres rehusaron), donde recibieron una disculpa oficial en nombre de la nación de manos de su Presidente.

No power on Earth can give you back the lives lost, the pain suffered, the years of internal torment and anguish. What the United States government did was shameful, and I am sorry.

Ningún poder en la tierra puede devolver las vidas perdidas, el dolor sufrido y los años de tormento y angustia, declaró Bill Clinton. Lo que hizo el gobierno de Estados Unidos es vergonzoso; y lo siento.

Desde entonces, cada año se conmemora esta disculpa en el National Center for Bioethics in Research and Health Care, en la ciudad de Tuskegee. El centro fue financiado como parte del pago por el resarcimiento del dolo causado.

William (Bill) Carter Jenkins nació el 26 de julio de 1945, hijo del director de una funeraria y propietario de un restaurante, y de una maestra de escuela. Obtuvo su licenciatura (Bachelor) en Matemáticas en Morehouse College, un centro para formación de alumnos de raza negra. Comenzó a trabajar en estadística en el National Health Service, siendo uno de los primeros miembros cualificados de raza negra de dicho organismo. Se especializó en Bioestadística en la universidad de Georgetown en 1947, realizando un máster en Salud Pública en la universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, doctorándose (Ph.D.) en epidemiología en el año 1983.

Durante su época de estudiante Bill Jenkins fue un activista por los derechos civiles, integrado en la liga de Student Nonviolent Coordinating Committee, llegando a estar encarcelado junto a John Lewis, quien llegaría a ser congresista por el estado de Georgia, por organizar una trifulca en el restaurante de Lester Maddox, un segregacionista que llegaría a ser gobernador de Georgia.

Mantuvo su compromiso social más allá de la época estudiantil. Mientras trabajaba en el National Health Service como estadístico, ayudó a fundar un periódico, The Drum, dirigido a los empleados que percibían actitudes racistas o eran conocedores de situaciones de este tenor.

Más tarde, Bill Jenkins fundó la Sociedad para el Análisis de Problemas de Salud Pública Afroamericana, dedicada a eliminar las inequidades de salud entre grupos sociales, muy vinculados al origen étnico.

Sin embargo, fue el estudio Tuskegee el determinante de su compromiso y quehacer durante muchos años de su vida.

El último hombre (del total de 623) que tomó parte en el estudio Tuskegee fue Ernest Hendon. Falleció en el año 2004 a los 96 años. En la actualidad, doce descendientes de aquel infame estudio continúan recibiendo beneficios públicos.

Zaragoza, a 6 de marzo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

ANTECEDENTES

La historia de la ciclosporina se inicia en el año 1969 partiendo de una muestra de tierra de Hardanger Vidda, una región del sur de Noruega. De esta muestra de tierra se aísla un hongo, Tolypocladium inflatum Gams (sinonimia: Beauveria nivea), de la que se extraen dos sustancias que muestran una actividad anti-fúngica y antibiótica residual, insuficiente para pensar en cualquier aplicación farmacéutica. No obstante, teniendo en cuenta la mínima toxicidad de estas sustancias, se decidió realizar un cribado farmacológico en busca de posibles aplicaciones terapéuticas. Es así como se desvelaron dos acciones: la actividad depresora de la inmunidad (grupo de trabajo de Jean-François Borel) y citostática (grupo de trabajo dirigido por Hartmann Stähelin).

Durante la década de 1960, el laboratorio Sandoz había desarrollado dos ensayos estandarizados, uno para estudiar la inhibición de la síntesis de anticuerpos (tras la inyección de hematíes de carnero como fuente de antígenos), y otro para valorar la supervivencia de los animales tras la inoculación de células leucémicas.

Las sustancias del extracto del hongo (Tolypocladium inflatum) inhibían la formación de anticuerpos, sin impedir la multiplicación de las células leucémicas inoculadas en ratones). El hallazgo (1972) era sorprendente: se trataba de sustancias capaces de inhibir la respuesta inmunitaria, pero no bloqueando la proliferación celular. Como mínimo, estas sustancias podrían ser muy valiosas como herramienta de investigación. De las dos sustancias se eligió una de ellas, la más prometedora.

Al año siguiente, 1973, Rüegger (Sandoz, Basilea, Confederación Helvética) aisló y purificó la sustancia activa del extracto de Tolypocladium inflatum. Se le denominó ciclosporina-A (en adelante: ciclosporina).

En 1975, Petcher y Rüegger determinaron la estructura tridimensional de la ciclosporina, mediante cristalografía de rayos X.

En 1980, un grupo de investigadores de Sandoz, dirigido por R. Wenger, consiguió la síntesis de la molécula en el laboratorio. La obtención de la ciclosporina por síntesis no es económicamente rentable, de modo que su obtención a escala industrial se lleva a cabo en tanques de fermentación En un principio, el problema principal era separar la ciclosporina-A (sustancia activa) del conjunto de ciclosporinas obtenidas en los tanques de fermentación. En la actualidad, la modificación genética de las cepas del hongo hace posible la extracción y purificación por cromatografía de ciclosporina-A con una pureza superior al 98%.

La estructura de la ciclosporina (véase al comienzo del artículo) tiene algunas particularidades: contiene un aminoácido inhabitual, designado MeBmt, muy importante para la actividad farmacológica; otros dos aminoácidos (α-aminobutírico y metilvalina) son así mismo fundamentales para su actividad biológica.

A partir del año 1972, diversos experimentos en animales demostraron la indubitada importancia de la ciclosporina en la prevención del rechazo a trasplantes y en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.

Los estudios clínicos en el hombre se iniciaron en el año 1977.

El desarrollo preclínico de la ciclosporina sufrió dos reveses importantes.

El primero fue que la sustancia encapsulada en forma de polvo apenas se absorbía en el tracto intestinal.

Jean François Borel formuló la ciclosporina en una mezcla con un detergente (Tween-80®), etanol puro (95º) y una alícuota de agua. Con esta formulación, tras la administración de 500mg  de ciclosporina, al cabo de 2 horas se conseguía una concentración sanguínea de apenas 1mcg/ml. Era muy poco, pero suficiente para demostrar que la molécula se podía absorber por vía oral. El alcohol puro como excipiente se sustituyó por aceite de oliva sin que se modificase la biodisponibilidad.

Un segundo revés surgió desde los primeros estadios de los ensayos clínicos, en 1978.

Roy Calne notificó que la eficacia de la ciclosporina se asociaba con una inaceptable toxicidad renal. Además, se comunican varios casos de linfomas, un tumor de los ganglios linfáticos. A raíz de estos dos hallazgos se interrumpieron los ensayos clínicos en espera de una solución que previniese estos graves efectos adversos. [Referencia bibliográfica: Calne R. Y., et al. Lancet ii 1979: 1033].

Pronto se halló la razón de la toxicidad. Las dosis usadas en el hombre (extrapoladas a partir de las usadas en perros durante la experimentación animal) se demostraron excesivas. Cuando se utilizaron dosis menores (17 a 25mg/Kg, día), la ciclosporina se mostraba eficaz sin toxicidad renal ni propensión al desarrollo tumoral.

Finalmente, la ciclosporina se comercializó con el nombre de Sandimmun® en el año 1983 con la indicación de prevención del rechazo tras el trasplante de órganos sólidos o de médula ósea.

CONCEPTOS BÁSICOS DE INMUNOLOGÍA

Cuando se trasplanta un tejido u órgano se genera una reacción de rechazo por parte del hospedador hacia el tejido injertado u órgano trasplantado. La reacción de rechazo tiene lugar, descrito en pincelas gruesas, del siguiente modo:

Los macrófagos captan los antígenos del donante, degradándolos a fragmentos (determinantes antigénicos), que se exponen en la membrana externa, donde se asocian a moléculas del denominado «complejo mayor de histocompatibilidad». Los macrófagos se convierten así en «células presentadoras de antígeno».

[Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad se denominaron inicialmente HLA (Human Leucocyst Antigen), descubiertas por Jean Dausset, hallazgo reconocido con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1980 ex aequo Baruj Benacerraf y George D. Snell].

Las «células presentadoras de antígenos» interaccionan con linfocitos T que expresan receptores capaces de acomodar  cada determinante antigénico, una reacción de gran especificidad. De resultas de esta interacción se produce la activación seguida de la diferenciación y proliferación de los linfocitos T. Se forma un clon de linfocitos T [un clon para cada determinante antigénico]. Algunas células T activadas se diferencian en una estirpe denominada T helper (células T coadyuvantes o T₄).

Los linfocitos T coadyuvantes estimulan la actividad de otra estirpe de linfocitos T denominados linfocitos T citotóxicos (a veces designados como T₈).

Además, los linfocitos T₄ también contribuyen a formar clones de linfocitos B, productores de anticuerpos.

Este proceso, mucho más complejo de lo pergeñado, transcurre mediante la interacción entre distintas estirpes celulares, y por intermediación de sustancias liberadas por unas células inmunitarias que actúan sobre otras, las denominadas genéricamente linfoquinas.

En este intrincado conglomerado de interacciones, los linfocitos T coadyuvantes (designados también como T₄) parecen coordinar, si no dirigir, el proceso. La confirmación de su trascendencia quedó evidenciada por la pandemia del SIDA. [El virus, VIH, infecta de preferencia los linfocitos T₄ desencadenando un síndrome de inmunodeficiencia].

Para que el linfocito T ejerza su función ha de ser activado. Para ello son precisas dos señales: de un lado, el determinante antigénico ha de ser presentado al linfocito T por una «célula presentadora de antígeno» (macrófagos, células dendríticas o, cualquier célula corporal que exponga en su membrana el fragmento antigénico). Esta señal hace que en la superficie de los linfocitos T₄ y T₈ se exprese el receptor de una linfoquina, la interleucina-2 (IL2). Esta interleucina activa la formación de clones de células T citotóxicas (T₈) y de linfocitos B.

Por otra parte, la interacción de la célula T₄ con la «célula presentadora de antígeno» (generalmente un macrófago) desencadena la segunda señal, inespecífica y consistente en la secreción por el macrófago de otra interleucina, la IL1.

Los linfocitos T₄ segregan no solo IL2, sino otras linfoquinas (IL4, IL5, IL6) e interferón-γ. Todos estos factores dan lugar a la proliferación y diferenciación de los linfocitos B (secretores de anticuerpos), y de linfocitos T citotóxicos (T₈).

MECANISMO DE ACCIÓN DE LA CICLOSPORINA

La ciclosporina tiene como diana farmacológica el linfocito T4 (linfocito T coadyuvante, o T helper). La ciclosporina induce una inmunosupresión, no una inmunodeficiencia como causa el VIH.

¿Cómo lo consigue? Inhibiendo la secreción de interleucina-2 (también de otras linfoquinas) por el linfocito T4 activado por el antígeno.

La ciclosporina actúa en el inicio de la cascada inmunitaria, inhibiendo la secreción de interleucina-2 inmediatamente después de la activación del linfocito T por «células presentadoras de antígeno». Al actuar en este estadio temprano de la reacción inmunitaria, no se producen linfocitos B productores de anticuerpos, ni linfocitos T citotóxicos (T₈).

La ciclosporina es activa antes de que se haya desencadenado la respuesta inmunitaria. En el trasplante de órganos se administra, pues, de modo anticipatorio.

En cambio, cuando se prescribe en enfermedades autoinmunes (véase más adelante), la ciclosporina tiende a interrumpir una reacción inmunitaria e inflamatoria ya iniciada.

En cualquier caso, el efecto inmunosupresor de la ciclosporina es selectivo sobre el linfocito T₄.

A una escala molecular, la ciclosporina interfiere con una proteína intracelular, la ciclofilina.

La activación del linfocito T por el antígeno activa una vía de señalización intracelular que da lugar a la activación en el núcleo celular de dos factores (proteínas) reguladoras del gen que codifica la síntesis de interleucina-2. Mediante la interferencia con la ciclofilina, la ciclosporina interrumpe esta vía de señalización celular.

Aun cuando la administración de dosis menores de las ensayadas inicialmente redujo la gravedad de los efectos adversos, haciendo posible su uso clínico, la ciclosporina no es un fármaco inocuo. El principal efecto adverso es la toxicidad renal (alteración morfológica de los túbulos renales) que depende de la dosis acumulativa (dosis total administrada) y afecta a entre el 5% y el 10% de los pacientes.

Los linfomas (tumores de los ganglios linfáticos) se deben al virus Epstein-Barr. Es una consecuencia inherente a la propia inmunosupresión. Cualquier actuación farmacológica que induzca un estado de inmunosupresión lleva inextricablemente asociado el riesgo de linfomas. La probabilidad aumenta si se asocia con otros medicamentos inmunosupresores; y aún más si se administra suero antilinfocitario.

El contrapeso entre la eficacia y la toxicidad de la ciclosporina exige la individualización y monitorización de la posología, al objeto de hallar la horquilla terapéutica adecuada, no solo para cada paciente, sino para un mismo paciente bajo circunstancias cambiantes.

Una de las grandes ventajas de la ciclosporina en la prevención del rechazo de durante la cirugía de trasplantes de órganos deriva del «ahorro de esteroides».

CAMBIO DE PARADIGMA EN LA INMUNOSUPRESIÓN

La ciclosporina fue el primer medicamento que actúa de modo específico y selectivo sobre una subpoblación de linfocitos.

Hasta la introducción de la ciclosporina en terapéutica, los protocolos de tratamiento para controlar el rechazo en los trasplantes consistía en la asociación de dosis muy altas de corticosteroides y azatioprina, un medicamento antimitótico no selectivo; y, en ocasiones, un suero antilinfocitario. Estos tratamientos conllevaban una yatrogenia importante, sobre todo para la médula ósea. Al inhibir la médula ósea se desencadena un estado de inmunodeficiencia que deja libre el camino para un sinfín de patógenos oportunistas.

Por esta razón, antes de la década de 1980, el trasplante de órganos (fundamentalmente renales) conllevaba dos riesgos de gravedad pareja: el rechazo y la infección oportunista.

La falta de tratamientos eficaces para la prevención del rechazo frenó la proliferación de los trasplantes renales. Tras un período de euforia inicial, los trasplantes de corazón experimentaron así mismo un parón.

El resurgir de los trasplantes de órganos está directamente vinculado a la comercialización de la ciclosporina.

La ciclosporina ha aportado a un mal necesario, la inmunosupresión, una eficacia notable que ha mejorado sustancialmente la calidad de vida de los pacientes sometidos a trasplante de órganos.

En el trasplante renal el principal problema es la toxicidad renal de la ciclosporina, no totalmente evitable aun cuando se ajuste la posología dentro de un bien diseñado margen terapéutico.

Hasta comienzos de la década de 1980, el principal problema que planteaba el trasplante cardíaco era de tipo médico, no quirúrgico. La reacción de rechazo se manifestaba al cabo de aproximadamente 8 días tras el trasplante, soliendo matar al paciente. La introducción de la ciclosporina en los protocolos de tratamiento, asociado a corticoterapia y azatioprina, ha aumentado el índice de supervivencia de modo significativo.

TRASPLANTES DE MÉDULA

Los trasplantes de médula ósea son técnicamente sencillos (poco más que una transfusión sanguínea), pero muy complejos desde un punto de vista farmacológico. El éxito de la inmunosupresión está condicionado por la compatibilidad tisular definido por el sistema de histocompatibilidad entre donante y receptor. En la actualidad el trasplante de médula ósea se realiza entre personas con receptores HLA idénticos. A pesar de que el rechazo prácticamente ha desaparecido, el paciente queda expuesto a lo que se denomina «reacción de injerto contra huésped». Esta reacción explica casi el 20% de todos los fracasos de los trasplantes de médula ósea. La ciclosporina, asociada a metotrexato, no previene esta reacción, pero reduce su gravedad.

En ausencia de estas complicaciones el tratamiento con ciclosporina tras el trasplante de médula ósea se interrumpe al cabo de varios meses, una vez reconstruida la médula ósea del paciente. He ahí la gran diferencia con los trasplantes de órganos que precisan la inmunosupresión de por vida.

CICLOSPORINA EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES

En las enfermedades autoinmunes, el sistema inmunitario reacciona contra tejidos y órganos del propio organismo al no reconocerlos como propios. Esta pérdida de regulación del sistema inmunitario conduce a la producción de linfocitos T autorreactivos y anticuerpos contra moléculas del propio organismo. En este escenario hay un grave proceso de inflamación crónica que termina por destruir el tejido u órgano afectado y, no pocas veces, la muerte del paciente.

La enfermedad y sus manifestaciones clínicas dependen del tejido u órgano contra el que se dirige la reacción de autoinmunidad. Si la diana es la unión de las neuronas motoras con la placa motora de los músculos, la enfermedad es la miastenia gravis; si la reacción se focaliza contra las células de los islotes de Langerhans pancreáticos, se desarrolla diabetes insulina-dependiente; si se trata de las articulaciones, hablamos de artritis reumatoide u osteoartritis; si son anticuerpos antinucleares, nos hallamos ante el lupus eritematoso sistémico; si la reacción autoinmune es contra la vaina de mielina que envuelve los axones neuronales, la enfermedad es la esclerosis múltiple; etc.

Desde el descubrimiento de la ciclosporina se evidenció su poderosa acción contra la inflamación crónica.

Las linfoquinas producidas por los linfocitos estimulan la reacción inflamatoria en el tejido autoagredido. A este ambiente tisular enrarecido acuden con prontitud los macrófagos. La ciclosporina inhibe la síntesis de la interleucina-2 por los linfocitos T₄, frenándose todos los procesos inducidos por este factor trópico.

Los ensayos clínicos de la ciclosporina en enfermedades autoinmunes se iniciaron en 1982 sobre cinco patologías de esta clase: uveítis grave, psoriasis, síndrome nefrótico, poliartritis reumatoide y diabetes insulina-dependiente. A estas enfermedades se añadieron otras varias: lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Crohn, esclerodermia, anemia aplásica y sarcoidosis.

Otros importantes medicamentos inmunosupresores han enriquecido el armamentaria para la prevención del rechazo tras los trasplantes, y para el control sintomático y la progresión de las enfermedades autoinmunes.

No obstante, la ciclosporina fue, y continúa siendo, un medicamento primordial que permitió el desarrollo de la práctica clínica de los trasplantes de órganos y contribuyó de modo indubitado al control relativo de las enfermedades autoinmunes.

Zaragoza, a 2 de marzo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Tofacitinib (Xeljanz, Jakvinus – Pfizer-, Jakafi, Jakavi – Incyte Pharmaceuticals, Novartis) son inhibidores de la Janus Kinasa (abreviadamente JAK).

 

Todos los medicamentos con sufijo -inib son inhibidores de la ruta de señalización celular JAK.

 

Tofacitinib se usa para tratar la artritis reumatoide y la mielofibrosis. Se desarrolló por el grupo de John O’Shea dentro de los National Institute of Health, de Estados Unidos.

 

 

Ruxolitinib se descubrió cinco años después del Tofacitinib. Ruxolitinib se utiliza para tratar otras graves enfermedades, tales como linfoma, cáncer de páncreas y policitemia vera.

Ambos medicamentos (Tofacitinib y Ruxolitinib) se están estudiando para el tratamiento de un problema cosmético: la alopecia aerata. Un equipo de la Universidad de Columbia dirigido por Angela M. Christiano observó que la administración de estos fármacos a ratones promovía el crecimiento del pelo de los roedores. El problema inicial fue el compromiso inmunológico de los animales. Se ensayó el uso tópico, consiguiéndose resultados similares a los observados durante la administración sistémica.

MECANISMO DE ACCIÓN

Zolpidem, estructuralmente una imidazopiridina, se engarza, a semejanza de las benzodiacepinas, con el receptor GABA-GRSC (complejo γ-aminobutírico y canal de Cl^–).  El receptor, denominado en ocasiones, GABA_A es un pentámero constituido por dos monómeros α, dos monómeros β y un monómero γ.

Zolpidem, a semejanza de las benzodiacepinas, se engarza al dímero formado por las subunidades α/γ.

Zolpidem es un medicamento hipnótico sin acción relajante muscular, ansiolítica o anticonvulsiva.

La nomenclatura actual distingue tres subtipos de receptor GABA-GRSC:

• BZ1 (también designado ω1): mayor densidad en el cerebelo.
• BZ2 (ω2): máxima densidad en médula espinal.
• BZ3 (ω3): predominante en los tejidos periféricos

En el córtex cerebral coexisten los receptores ω1 y ω2.

Todas las benzodiacepinas interactúan de modo no selectivo con los tres subtipos de receptores.

Zolpidem, en cambio, solo interacciona con el subtipo ω1 (evidencia mediante estudios autoradiográficos).

Partiendo de estas y otras observaciones, se asignan determinadas actividades farmacológicas a cada subtipo de receptor: hipnótica para la interacción con los receptores ω1, ansiolítica y relajante muscular para los receptores ω2 y ω3.

Flumazenilo (antagonista de los receptores benzodiacepínicos) también antagoniza la interacción del Zolpidem con el receptor ω1.

Zolpidem tiene una estructura química básica de imidazopiridina (no es, pues, una benzodiacepina sensu stricto).Tiene elevada afinidad por el subtipo de receptor ω1.

Administrado a dosis < 10mg, disminuye el tiempo de latencia para conciliar el sueño, así como su duración, sin alterar la arquitectura del sueño.

A dosis ≥ 10mg, reduce la fase de sueño REM (Rapid Eyes Movement).

Con independencia de la dosis administrada (intervalo de 2,5mg a >20mg) no causa insomnio reactivo tras interrumpir un tratamiento de corta duración (<10 días), ni da lugar a síntomas de retirada.

Zolpidem da lugar a amnesia anterógrada durante las 2 horas siguientes a su administración, razón por la que se prescribe como medicación preanestésica.

En animales (ratas), su acción sedante enmascara cualquier posible efecto ansiolítico. No se prescribe como ansiolítico, dado que no se ha constatado este efecto.

La eficacia del Zolpidem aumenta durante las primeras cuatro semanas de tratamiento continuado.

FARMACOCINÉTICA

Tras su administración oral, Zolpidem se absorbe rápida y completamente, si bien su biodisponibilidad es del 70% debido a un significativo efecto «de primer paso hepático».

Aun cuando se distribuye de modo preferente en los tejidos adiposo y glandular, no hay acumulación de fármaco, como se infiere del hecho de que su concentración máxima en plasma (C_MÁX= 200mcg/ml tanto a las 2,2 horas de la administración) es idéntica tras la 1ª dosis o tras la dosis 15ª en un ciclo de tratamiento continuado.

Se une en gran medida a proteínas plasmáticas. Por esta razón, en caso de intoxicación, la diálisis es inútil, dado que el fármaco se elimina más rápidamente por metabolización hepática que por la propia diálisis.

Zolpidem se metaboliza por completo (~ 99%) a tres metabolitos carentes de actividad farmacológica (véase esquema). La cantidad de Zolpidem que se excreta sin metabolizar es < 1% de la dosis administrada.

Zolpidem atraviesa la barrera placentaria, excretándose en la leche materna.

Su Vida Plasmática Media (T_1/2β) se halla en el rango 1,5 a 2,4 horas (estudios en voluntarios sanos). La Vida Media es más prolongada en ancianos, y más breve en niños.

Las concentraciones plasmáticas son más elevadas en mujeres que en hombres, si bien no está claro si ello se debe a mayor biodisponibilidad, a un metabolismo reducido, o ambas razones simultáneamente.

El aclaramiento plasmático (clearance) es 0,26L/h, Kg; y el Volumen Aparente de Distribución (V_D) es 0,54L/Kg.

Se ha de reajustar la dosis prescrita en pacientes con cirrosis hepática (fallo hepático grave) y/o fracaso renal.

La farmacocinética del Zolpidem no se afecta por la raza, la presencia de alimento, consumo de alcohol o cafeína.

Todos los estudios clínicos han mostrado que, tanto como hipnótico como sedante preanestésico, es superior al placebo, y similar a muchas benzodiacepinas.

EFECTOS ADVERSOS

Administrado a dosis de hasta 20mg por la noche, Zolpidem se tolera bien por personas con insomnio.

Durante los ensayos clínicos previos a su aprobación, los efectos adversos notificados fueron: vértigo y aturdimiento (5,2%), cefalea (3,0%), y molestias gastrointestinales (3,6%).

La confusión y las caídas (por afectación psicomotriz) solo se observaron en pacientes ancianos cuando se administraban dosis elevadas (≥20mg).

La amnesia anterógrada (no propiamente un efecto adverso) es independiente de la edad del paciente.

Se recomienda no conducir el día siguiente a la toma del Zolpidem en formulaciones de liberación retardada.

POSOLOGÍA DEL ZOLPIDEM

En personas por debajo de 65 años, la dosis inicial es de 10mg. La dosis de mantenimiento se puede incrementar hasta 15 o 20mg cada noche, si no se consigue el efecto deseado con la dosis de 10mg.

En pacientes de 65 años o más, la dosis inicial será de 5mg, considerando la dosis de 10mg como máxima en este grupo poblacional.

En cualquier caso, lo recomendable es usar la dosis eficaz más baja posible.

Como se ha escrito bajo el epígrafe «Farmacocinética», los pacientes con fallo renal y/o hepático grave han de ser tratados con dosis 50% más bajas que las que les corresponderían en función de su grupo de edad.

ZOLPIDEM COMO FÁRMACO HIPNÓTICO

Esta imidazopiridina de inicio de acción  rápida y duración breve es un excelente hipnótico: disminuye el período de latencia (conciliación del sueño), número de despertares nocturnos, al  mismo tiempo que mejora la percepción del descanso (sueño reparador).

No da lugar a insomnio de rebote tras la interrupción de tratamiento, ni efectos residuales (disminución de la atención) al día siguiente a la toma del fármaco.

A dosis no superiores a 10mg, Zolpidem no modifica el patrón de sueño fisiológico. Con dosis ≥10mg, disminuye la duración del sueño REM.

Zolpidem no interfiere con la función respiratoria, excepto en pacientes con apnea del sueño.

En resumen: Zolpidem es un hipnótico «puro», carente de efectos ansiolítico, relajante muscular y  anticonvulsivo.

Zolpidem se formula como sal del ácido tartárico: tartrato de Zolpidem. El laboratorio francés Synthélabo solicitó la patente de la molécula en el año 1984. Se le concedió tres años después, 1987. Algunos años más tarde, Synthélabo se integró en la multinacional farmacéutica francesa Sanofi Aventis. Los derechos de venta en exclusividad vencieron en el año 2007, coexistiendo desde entonces la marca original, Stilnox®, con numerosas versiones genéricas.

A comienzos del año 2015, el grupo de trabajo dirigido por M.J. Millet, adscrito a la universidad Nôtre Dame, de París descubrió inesperadamente que Zolpidem inhibe la replicación de Mycobacterium tuberculosis, germen causal de la tuberculosis. Algunos estereoisómeros del Zolpidem son más inhibidores de la micobacteria tuberculosa que otros. Se ha abierto una línea de investigación que, partiendo de la estructura del Zolpidem, buscará posibles moléculas tuberculostáticas.

Zaragoza, a 26 de febrero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

La historia farmacéutica de los barbitúricos se inicia con el siglo XX, algunos años después de la síntesis de la malonilurea por Adolf von Baeyer en el año 1864.

Corría el año 1904 cuando Farbwerke Fr Bayer, introdujo en terapéutica el ácido dietilbarbitúrico para el tratamiento (sería más apropiado decir para un relativo «control sintomático») de una pléyade de enfermedades psiquiátricas y neurológicas. Con esta sustancia se conseguía «calmar» a enfermos con síntomas «positivos» de esquizofrenias  incontrolables, neurosis profundas, y otros cuadros psicóticos «con gran componente emocional».

El ácido dietilbarbitúrico contrarrestaba la profunda inhibición comportamental que manifestaban algunos pacientes psiquiátricos, facilitando la psicoterapia y el psicoanálisis.

El ácido dietilbarbitúrico mostraba efectos hipnótico, antiepiléptico, y, administrado por vía intravenosa, anestésico.

Estas acciones fueron un acicate para la síntesis de un sinnúmero de análogos (más de 2.500), de los que alrededor de 50 llegaron a utilizarse en terapéutica, si bien apenas una decena se consolidaron en la praxis farmacéutica.

Antes de la introducción de los barbitúricos los fármacos usados como sedantes-hipnóticos-anticonvulsivantes eran hidrato de cloral, algunos alcaloides derivados de las solanáceas y las sales de bromo (bromuros). [El opio y su principal alcaloide, la morfina tuvieron una utilización muy restringida como hipnóticos].

Los alcaloides más usados eran los derivados de las solanáceas. Algunas especies, tales como Hyoscyamus niger (beleño negro), de donde se aísla el alcaloide hiosciamina, con potentes efectos alucinógenos, se usaron durante un tiempo por sus acciones sedante e hipnótica.

El farmacólogo vienés Karl Schroff describió sus efectos en 1868.

La entonces incipiente empresa E. Merck, en Darmstadt, Alemania, había aislado hiosciamina de otra planta, también de la familia botánica de las solanáceas, incluyéndola en cócteles de amplia utilización en las instituciones psiquiátricas de la época.

En el año 1880 se aisló hioscina (denominada escopolamina en Norteamérica). La hioscina, al igual que antes la hiosciamina, entró a formar parte de diversos cócteles farmacológicos para el tratamiento de pacientes maníacos u otros cuadros clínicos en los que los enfermos mostraban agresividad. Téngase en cuenta que el criterio de paciente agresivo era entonces mucho más restrictivo que hoy día, incluyendo pacientes con comportamientos atrabiliarios. Uno de esos cócteles fue el famoso Hyoscine Co A, que contenía hioscina, morfina y atropina.

El primer fármaco que se puede considerar propiamente hipnótico fue hidrato de cloral (cloralia idrato) sintetizado por Justus von Liebig en el año 1832. Fue preciso esperar 37 años, hasta 1869, para que el farmacólogo berlinés Oskar Liebreich diera cumplida cuenta de su acción hipnótica. Muy pronto el hidrato de cloral desplazó a la morfina y a los alcaloides de las solanáceas como hipnótico-sedante, en parte porque el hidrato de cloral se podía administrar por vía oral, haciendo innecesario que el enfermo permaneciese ingresado en instituciones psiquiátricas.

Sin embargo, durante el siglo XIX los sedantes-hipnóticos-anticonvulsivos más utilizados fueron los bromuros. El primer uso de los bromuros en terapéutica se debió al obstetra Charles Locock en 1857, quien lo prescribía para lo que denominaba «convulsiones epilépticas histéricas o catameniales». Los bromuros formaron parte del armamentaria farmacológico de la mayoría de los «manicomios» o asilos mentales. Su principal utilidad era controlar la «sexualidad desaforada» que se achacaba a algunos pacientes epilépticos. En aquella época todavía existía la «convicción científica» que la masturbación (onanismo) frecuente desencadenaba epilepsia.

Otra aplicación de los bromuros era la denominada «terapia del sueño», ideada por el médico británico Neil MacLeod en Shanghái  en 1897. Mediante esta «cura de sueño» se procuraba calmar a pacientes psiquiátricos «muy excitados».

Los bromuros son muy yatrogénicos. Dan lugar a alucinaciones, delirio, letargia y notables efectos adversos gastrointestinales. Además su vida media de eliminación de 12 días daba lugar a su acumulación en tejidos incrementando su toxicidad y haciendo impredecibles sus efectos «terapéuticos».

El surgimiento de los barbitúricos fue un gran avance en el tratamiento de la sedación e hipnosis. Las sales de bromo quedaron relegadas a los libros de historia de la farmacología.

Otras sustancias utilizadas como hipnóticos durante el siglo XIX fueron el paraldehído, sintetizado por Widenbusch en 1829 e introducido en terapéutica por Vincenzo Cervello en 1882; sulfonal, tras el descubrimiento de su acción hipnótica por Eugen Baumann y Alfred Kast en el año 1887.

LA «EDAD DE ORO» DE LOS BARBITÚRICOS

Desde comienzos de la década de 1920 hasta mediados de la de 1950 prácticamente los únicos sedantes e hipnóticos usados de manera habitual en terapéutica fueron los barbitúricos.

La estructura química de los barbitúricos está formada por las del ácido malónico y la urea (carbamida) [véase figura al comienzo del artículo].

Si bien, la malonilurea (estructura base de los barbitúricos) se sintetizó inicialmente en el año 1864 por Adolf von Baeyer, fue el químico francés Edouard Grimaux quien perfeccionó el procedimiento de síntesis en 1879.

Johann Friedrich Wilhelm Adolf von Baeyer, discípulo de Robert W. Bunsen y Friedrich A. Kekulé (dos nombres míticos en el ámbito de la Química), quien ejerció la docencia en las universidades de Estrasburgo y Múnich, fundó el laboratorio que lleva su apellido (Bayer), y fue galardonado con el Premio Nobel de Química en el año 1905 por su contribución al desarrollo de la Química Orgánica.

Existen varias versiones acerca del origen del término barbitúrico. Según algunos, fueron razones sentimentales (en honor de  Bárbara); otros opinan que el término se acuñó en honor de la patrona de cuerpo militar de artillería, de la que santa Bárbara es la patrona, dado que Adolf von Baeyer frecuentaba la taberna en la que se reunían los artilleros del cuartel de su localidad.

Como se ha escrito antes, el primer barbitúrico comercializado fue el ácido dietilbarbitúrico, denominado barbital, malonal o gardenal. Su síntesis (1881) se llevaba a cabo a partir del  ácido barbitúrico y el yoduro de etilo.

El ácido dietilbarbitúrico se introdujo como hipnótico en el año 1904 por las entonces incipientes industrias farmacéuticas E. Merck (Darmstadt) y Bayer (Elberfeld).  En su empleo como hipnótico jugaron un papel trascendente Josef Freiherr von Mehring y Emil Fischer (Premio Nobel de Química en el año 1902).

Josef Freiherr von Mehring ejercía la docencia en la universidad de Halle. Había observado que algunas moléculas usadas como hipnóticos contenían en su estructura un átomo de carbono y dos sustituyentes etilos. Partiendo de los trabajos llevados a cabo por Baeyer, decidió ensayar la posible actividad hipnótica de dietil-acetilurea. Esta molécula mostró mayor potencia hipnótica que el sulfonal.

La siguiente etapa fue analizar las propiedades del ácido 5,5-dietilbarbitúrico. Este compuesto se denominó Veronal®, según algunos por su etimología latina verus (verdad) en razón de que se le consideró un verdadero medicamento hipnótico; según otros debido al encuentro de Fischer y von Mehring en la ciudad italiana de Verona. Como tal fue patentado por Emil Fischer en el año 1903. Los derechos de comercialización en Estados Unidos se cedieron a Winthrop Chemical Company. [Puede inducir a error pero los términos barbital, barbitona y Veronal® se refieren a la misma molécula, ácido dietilbarbitúrico].

El término barbital fue una de las consecuencias de la Primera Guerra Mundial. Tras la entrada de Estados Unidos en la Gran Guerra en abril de 1917, el Congreso norteamericano aprobó la Trading With the Enemy Act (1917), que permitía confiscar cualquier producto que hubiese sido patentado por el enemigo. Se aceptaba el uso de la denominación genérica del producto confiscado siempre que las regalías se destinasen a empresas subsidiarias de las alemanas. Así, la American Medical Association autorizó el nombre de barbital, mientras en Reino Unido, siguiendo un procedimiento similar, se adoptó el nombre de barbitona. No obstante, las distintas denominaciones para una misma molécula es motivo de confusión.

Veronal® (denominación registrada para barbital o barbitona) tenía actividad hipnótica, sedante y anticonvulsiva. Se decía que «podía calmar a pacientes maníacos y ayudar a pacientes melancólicos» (hoy diríamos depresivos), además de ser un «excelente inductor del sueño».

EL MAYOR HITO DE LOS BARBITÚRICOS: FENOBARBITAL.

Se sintetizaron aproximadamente 2.500 derivados del ácido barbitúrico. De todos ellos el más notable, todavía plenamente vigente, fue el Fenobarbital, sintetizado por Hörlein en el año 1911, registrado al año siguiente, 1912, como Luminal® por F. Bayer and Co.

Loewe, Juliusburger e Impens comenzaron a usarlo, y recomendarlo, como hipnótico, mucho más potente que su predecesor (Barbital en Estados Unidos; Barbitona en Reino Unido, Veronal® en su nombre registrado) Fenobarbital se convirtió enseguida en el derivado barbitúrico más importante, prescribiéndose en el control anticipatorio de las crisis epilépticas.

Ambos barbitúricos, Veronal® (Barbital, Barbitona) y Luminal® (Fenobarbital) se aceptaron en las farmacopeas más importantes (US Pharmacopeia X edición, en 1926; British Pharmacopeia en las ediciones de 1914 y 1932). También entraron a formar parte de la Farmacopea Internacional.

NUEVAS MOLÉCULAS BARBITÚRICAS

La investigación de nuevos barbitúricos se dirigió hacia la búsqueda de moléculas más potentes, con duración de acción prolongada, y margen de seguridad más amplio (el verdadero «talón de Aquiles» de los barbitúricos).

De los varios centenares que se sintetizaron, apenas se comercializaron unas cincuenta moléculas; y menos de una docena se usaron de modo rutinario en terapéutica.

Después del Fenobarbital, hay que citar el Butobarbital. Su historia se entronca también en los avatares de la Primera Guerra Mundial. La industria bélica requería enormes cantidades de acetona para la fabricación de explosivos.

La solución vino del ingenio de Weizmann, que bastantes años después llegaría a ser primer Presidente del nuevo estado de Israel. Weizmann descubrió que la bacteria Clostridium acetobutyricum transformaba la materia rica en almidón en acetona y alcohol butírico. Terminada la Gran Guerra, el precio del alcohol butírico, codiciado y caro durante el conflicto, cayó drásticamente. Bajo estas condiciones, el alcohol butírico adquirió un precio atractivo para uso industrial, incluida la incipiente industria farmacéutica. Roger Adams, en 1920 (Abbott Laboratories, Chicago, Illinois, Estados Unidos) sintetizó el éster del ácido 5-butil-5-etilmalónico, un intermediario en la síntesis del análogo butírico del Barbital. Su síntesis final se debió a Arthur Dox (Parke Davis & Co. Detroit, Estados Unidos). Abbott Laboratories comercializó Butobarbital en 1922 con el nombre registrado de Neonal®. Butobarbital era tres veces más potente que el Barbital, y su duración de acción más breve debido a su menor distribución en el tejido adiposo.

Durante los años siguientes se comercializaron nuevas moléculas barbitúricas:

En el año 1923, Horace A. Shonley y Moment (Eli Lilly, Indianápolis, Estados Unidos) sintetizaron y comercializaron Amobarbital

Unos años más tarde, Horace A. Shonley sintetizó otro importante derivado, Secobarbital (Seconal®).

Volwiler y Tabern (Abbott Laboratories) sintetizaron Pentobarbital (Nembutal®) en 1930, y Tiopental (Pentotal®) en 1935.

Tiopental es el único tiobarbitúrico. Su utilización se restringe al ámbito de la anestesia general. [Recuérdese que el prefijo tio- hace referencia a la presencia de un átomo de azufre].

Durante la década de 1950, antes de la «era de la benzodiacepinas» una serie de medicamentos jugaron un importante papel en la farmacología de la hipnosis. Es obligado mencionar a la Glutetimida (USV Pharmaceutical Corporation, 1954), Metiprilón (Hoffmann La Roche, 1955), Metaqualona (King George Medical College, Lucknow, India, 1956; William H. Rorer Inc., 1965), Clometiazol (Hoffman La Roche, 1956), Etoclorvinol (Pfizer, 1956). Todos estos medicamentos se introdujeron sobre la base de un mayor margen de seguridad (índice terapéutico).La experiencia clínica no avaló estos argumentos. Todos son hoy día reliquias de la terapéutica farmacológica.

«CURAS DE SUEÑO» EN ESQUIZOFRÉNICOS. PAPEL DE LOS BARBITÚRICOS

El sueño profundo y prolongado desencadenado por los barbitúricos se aprovechó para el tratamiento de pacientes psicóticos mediante las denominadas «curas de sueño». Giuseppe Epifanio, psiquiatra italiano, publicó esta técnica en el año 1915. Su repercusión fue escasa, en parte por haberse publicado en una revista italiana de «bajo impacto», así como por el hecho de que Europa se hallaba en plena Gran Guerra (Primera Guerra Mundial).

La verdadera introducción en la praxis médica de las «curas de sueño» se debe a Jacok Klaesi, psiquiatra de la Clínica Universitaria de Zúrich (Suiza). Las «curas de sueño» (Dauerschalaf o Dauernarkose) se propusieron en el marco de quincuagésima novena asamblea de la Sociedad Psiquiátrica Suiza (28 de noviembre de 1920). Este tipo de «terapias de sueño» tenían por objeto, además de calmar a pacientes agitados, facilitar la comunicación entre los enfermos y sus médicos. Los índices de respuesta a estas terapias se estimaban entre un 25 y un 33%, algo superior al 10% de remisión espontánea. Durante la década de 1920 las «curas de sueño» se utilizaron con relativa frecuencia en los estadios agresivos de la esquizofrenia, delirium tremens, autismo y deshabituación a opiáceos. La «terapia de sueño» no estaba exenta de riesgos tales como broncoespasmo y hemorragias de las arterias cardíacas. Se notificaron algunos fallecimientos por esta causa.

Investigando una preparación menos tóxica, el farmacólogo Max Cloetta y el psiquiatra Hans W. Maier prepararon un cóctel al que denominaron Cloetta Mixture que contenía paraldehído, hidrato de amileno, hidrato de cloral, hidrato de epinefrina, digalén y ácido isopropil-alil-barbitúrico. La preparación se instilaba por vía rectal. Se utilizó ampliamente, tanto en clínicas suizas como de la Unión Soviética, en este país por Ivan P. Pavlov.

Las «curas de sueño» perdieron su aura en favor de otras terapias, hoy también consideradas exóticas, tales como la insulinoterapia (shock hipoglucémico por dosis elevadas de insulina), terapia electroconvulsiva, o quimioconvulsiva (desencadenada por Cardiazol).

Durante la década de 1950 el Departamento de Psiquiatría del Allan Memorial Institute de Montreal (Canadá), con apoyo financiero de la CIA (Central Intelligence Agency) norteamericana desarrolló una metodología denominada en un principio psychic driving, si bien se popularizó como «lavado de cerebro». En esta técnica los barbitúricos jugaban un importante papel. Se pretendía el aturdimiento del «paciente» mediante la administración de barbitúricos, aprovechando el estado mental desencadenado para condicionar la aceptación de determinados mensajes.

BARBITÚRICOS COMO FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

El descubrimiento de la acción antiepiléptica de los barbitúricos fue, como tantas veces sucede, fruto del azar.

Hauptmann, psiquiatra de Friburgo, Alemania, observó en el año 1912 que la administración de Fenobarbital disminuía la frecuencia e intensidad de las convulsiones.

Dos circunstancias dejaron en el olvido este importante hallazgo. De un lado, Hauptmann publicó sus observaciones en una revista alemana de difusión muy limitada; por otra parte, el estallido de la Primera Guerra Mundial bloqueó el comercio y el intercambio de información científica. Además, la Fenobarbitona (la denominación de Fenobarbital en el mundo anglosajón) no se comercializó en Reino Unidos hasta 1923 (Winthrop Chemical Company). Muy pronto tras su comercialización, Charles Brooks (Colony Medical Officer, en Chalfont Centre, Londres) dio cuenta de la eficacia anticonvulsiva de la Fenobarbitona. Brooks escribía que «Fenobarbtiona era más efectiva que los bromuros, y relativamente ineficaz en cuadros de convulsiones causadas por hipoglucemia grave». A finales de la década de 1920 todavía se recomendaba el bromuro potásico como tratamiento de primera elección, relegando Fenobarbital (Fenobarbitona) para los cuadros refractarios (guía clínica de Chalfont Centre). En los protocolos clínicos se recomendaba 1 grano (aproximadamente 65g) de Fenobarbital dos veces al día, incrementado la dosis hasta un máximo de 6 granos diarios (en dos tomas), usando la mitad de las dosis en niños (1/2 grano dos veces al día, hasta un máximo de 3 granos diarios).

A pesar de estas recomendaciones, los bromuros terminaron por desaparecer de la práctica clínica a comienzos de la década de 1930, a favor del Fenobarbital.

A pesar del desarrollo de novedosos fármacos para el control anticipatorio de las crisis convulsivas, el Fenobarbital continúa siendo el antiepiléptico más prescrito en todo el mundo, sobre todo en países con rentas bajas que no pueden acceder a la más moderna farmacoterapia anticonvulsiva.

Siguiendo el asentamiento del Fenobarbital como antiepiléptico, se sintetizaron numerosos derivados en la búsqueda de análogos más eficaces y, sobre todo, menos yatrogénicos.

Uno de estos compuestos fue el desoxibarbital o Primidona (Mysoline®) sintetizada por Bogue y Carrington en los laboratorios ICI (Imperial Chemistry Industries Ltd) en el año 1949. Su actividad anticonvulsiva se demostró en 1952. Despertó gran interés debido a que parecía mostrar mayor actividad anticonvulsiva en relación a otros barbitúricos, sin los indeseados efectos sedantes que condicionaban la vida de los pacientes. Muchas de las expectativas de desvanecieron cuando se evidenció que el principal metabolito de la Primidona era Fenobarbital. Diversos estudios posteriores no hallaron diferencias significativas entre Fenobarbital y Primidona (este último, un profármaco del Fenobarbital). La Primidona continúa formando parte del vademécum antiepiléptico, pero no como medicamento «de primera elección». Además, no se ha formulado una preparación inyectable, por lo que no se puede utilizar en el status epilepticus.

En el año 1938 Houston Merritt y Tracy Putnam (Boston City Hospital, Estados Unidos) sintetizaron la Fenitoína, el primer fármaco antiepiléptico carente de propiedades hipnóticas.

A finales de la década de década de 1950 se sintetizó la Carbamacepina (CBZ).

La Fenitoína y la Carbamacepina no solo ampliaron el nomenclátor de medicamentos antiepilépticos, sino que dieron lugar a una disminución del uso de barbitúricos.

BARBITÚRICOS EN ANESTESIA

La primera molécula barbitúrica empleada como anestésico fue el ácido sec-butil-(2-bromo-alil)-barbitúrico (Pernocton®), introducido por el obstetra alemán Bumm en el año 1927. Muchos de los barbitúricos que se fueron sintetizando durante los años siguientes, una vez formulados en inyección intravenosa, se ensayaron como potenciales anestésicos.

John S. Lundy (Mayo Clinic, Rochester, Estados Unidos) introdujo Amobarbital sódico (1929) y Fenobarbital sódico (1930) en la práctica anestésica.

A comienzos de la década de 1930, Kropp y Tau (Bayer, IG Farbenindustries, Leverkusen) introdujeron Butobarbital, primero como sedante-hipnótico, y, a partir de 1932, como anestésico. De hecho, Butobarbital fue el primer barbitúrico que se usó con cierta regularidad en inducción anestésica.

Otro importante fármaco fue Hexobarbital, si bien su utilidad más notable se debe a que fue punto de partida para la síntesis del Pentobarbital, un derivado azufrado de los barbitúricos. Ser más liposoluble era una ventaja (mayor difusión en el tejido nervioso), pero causaba espasmos musculares (una clara desventaja en las intervenciones quirúrgicas). No obstante, inauguró la era de los tiobarbitúricos. Wolwiler y Tabern (Abbott Laboratories) formularon y estudiaron la sal sódica de Pentobarbital (Pentotal®) El Pentobarbital desplazó al resto de los barbitúricos como anestésico.

Pentobarbital se usó incorrectamente en los cuadros de shock tras el ataque japonés de Pearl Harbor (Hawái), que determinó la declaración de guerra de Estados Unidos a Japón, en el contexto de la Segunda Guerra Mundial. Se llegó a proponer este medicamento como una forma incruenta y rápida de eutanasia (Halford FJ. A critique of intravenous anesthesia in war surgery. Anesthesiology 1943; 4: 24-30). Como tal se continúa usando en la práctica veterinaria.

Tras la Segunda Guerra Mundial, continuó la investigación de derivados barbitúricos con potencial anestésico. De todos ellos, cabe mencionar Metohexital (Brietal®), desarrollado por SM Chernish’s Group, en el departamento de investigación de Eli Lilly, en el año 1956. Mostró ser más potente que el Tiopental, dando lugar a una recuperación más rápida de los pacientes desde su estado de inconsciencia farmacológica. Se recomendaba en cirugía menor y cirugía ambulatoria. El desarrollo de medicamentos anestésicos novedosos (Hidroxidiona, Alfaxalona, Etomidato y Propofol), relegaron a los barbitúricos en la praxis anestésica.

DECLIVE DEL USO DE BARBITÚRICOS

El criterio principal para la selección del barbitúrico era la duración de acción. Los de acción prolongada se solían prescribir como sedantes; los de duración de acción intermedia como hipnóticos; y los de duración de acción breve o muy breve, como anestésicos.

No obstante, los barbitúricos también se usaron en otras indicaciones, desde el control sintomático del temblor esencial (Primidona), al tratamiento de las neuropatías y migrañas (en asociación con salicilatos o codeína).

Indicaciones menos habituales fueron la reversión de la catatonía en pacientes esquizofrénicos, y el narcoanálisis (popularizado como «suero de la verdad»). A pesar de lo impredecible de la  respuesta a este tipo de tratamientos, se usaron con profusión en los «manicomios» de los países de la órbita socialista durante las décadas de 1930 y 1940. Se generaba en la persona un estado que se definía como «crepuscular», durante el que se suponía era fácilmente manipulable. Con ello se pretendía desencadenar la abreacción, esto es, la liberación de emociones ligadas experiencias traumáticas que debilitaban mentalmente a la persona. Los barbitúricos usados con más frecuencia para este fin eran Fenobarbital, Amobarbital sódico, Secobarbital sódico, Pentobarbital sódico y Tiopental sódico, todos ellos en forma de inyecciones.

No fueron pocas las muertes causadas por sobredosis, accidentales o deliberadas, con barbitúricos. Entre ellas las de dos renombrados científicos involucrados en la síntesis de estas moléculas, Emil Fischer y von Mering., tras años de dependencia.

Estas sustancias daban lugar a graves síndromes de dependencia y habituación. A pesar de las leyes restrictivas, el consumo era muy elevado. Incluso se comercializaron preparaciones que asociaban Dextro-anfetamina y Amobarbital (Dexamyl®).

Los barbitúricos fue un método relativamente habitual y seguro de suicidio. Algunos nombres forman parte del imaginario colectivo, desde el escritor Stefan Zweig y su esposa, a la actriz Marilyn Monroe (en su certificado de defunción se menciona «agudo envenenamiento por sobredosis de barbitúricos»).

En este contexto, los barbitúricos se usaron también en Estados Unidos para la ejecución de condenados a muerte, como parte de la denominada «inyección letal», donde el verdadero producto letal es cloruro potásico.

La década de 1960 marcó otro mojón del desarrollo farmacéutico, con la comercialización del Clordiacepóxido, el primer representante de la clase farmacológica de las benzodiacepinas. Estos medicamentos modificaron el tratamiento químico de la sedación y la hipnosis, desterrando a los barbitúricos en estas indicaciones.

USOS RESIDUALES DE LOS BARBITÚRICOS

Fenobarbital y su profármaco, Primidona se siguen prescribiendo como antiepilépticos. De hecho, el Fenobarbital es el único medicamento antiepiléptico en muchos países con escasos recursos, siendo el más prescrito del mundo, en términos absolutos.

Son así mismo fármacos «de elección» en el control convulsivo en el tétanos, eclampsia, hemorragia cerebral, status epilepticus, y crisis convulsivas por intoxicaciones.

Tiopental y Metohexital se usan como inductores anestésicos; siendo Metohexital especialmente adecuado en niños (administración rectal); así como para la sedación en determinados procedimientos diagnósticos invasivos.

Algunos barbitúricos también se utilizan en indicaciones off-label:

• Fenobarbital mejora el transporte hepático de bilirrubina en pacientes con ictericia hemolítica.
• Amobarbital, en dosis bajas, se puede inyectar directamente en la arteria carótida, antes de la neurocirugía para identificar el hemisferio cerebral predominante.
• Dosis anestésicas de barbitúricos atenúan el edema cerebral post-quirúrgico con efectos favorables en la isquemia cerebral y cardíaca, reduciendo la extensión de las áreas infartadas.
• Los barbitúricos se vienen empleando desde la década de 1970 para disminuir la presión intracraneal tras la injuria cerebral traumática aguda.

Como sucede con tantos medicamentos, los barbitúricos se resisten a quedar relegados a los libros de historia de la farmacología.

Zaragoza, a 23 de febrero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza