Author: tricastriszar

Dorothy Hodgkin (nombre de casada), nacida en Egipto, pero británica por filiación, desarrolló una brillante carrera científica, reconocida con la concesión del Premio Nobel de Química en 1964 por la aplicación de la cristalografía de rayos X a la dilucidación de la estructura tridimensional de proteínas y otras moléculas complejas, entre ellas la penicilina.

Fue rector de la universidad de Bristol desde 1970 hasta 1988, impartiendo así mismo la docencia en la universidad de Oxford.

Fue la tercera mujer con el Premio Nobel, tras los conseguidos por Marie (Sklodowska) Curie (Química, 1911) y su hija, Iréne Joliot-Curie ex aequo su esposo, Frédéric Joliot (1935). [Marie Curie ya había recibido otro Premio Nobel en 1903, de Física, ex aequo con Pierre Curie, su esposo, y Antoine Henri Becquerel]. Los logros científicos de las tres mujeres tuvieron que ver con los rayos X. En el caso de Dorothy Hodgkin, desarrolló una técnica (cristalografía de rayos X) con la que se consiguió descifrar la estructura tridimensional de complejas moléculas y, por derivación, comprender su actividad bioquímica.

Entre las moléculas cuya estructura tridimensional contribuyó a descifrar hay que mencionar la penicilina, la vitamina B₁₂ y la insulina.

En el escrito de concesión del Premio Nobel de Química a Dorothy Hodgkin en 1964, la Academia sueca mencionaba tres facetas de su personalidad: la intuición, la imaginación y la perseverancia.

En el año 1965, Dorothy Hodgkin entró a formar parte de la Order of Merit, uno de los reconocimientos más destacados en Reino Unido. Fue la segunda mujer en recibir dicho galardón, tras Florence Nightingale (1820-1910), fundadora de la enfermería como profesión durante su abnegado trabajo con los heridos en la Guerra de Crimea.

Al final de la Segunda Guerra Mundial, Dorothy Hodgkin fue elegida miembro de la Royal Society por su análisis de la penicilina.

En el año 1960 se convirtió en profesora de investigación de la Royal Society Wolfson, de Oxford, Reino Unido, retirándose en 1977. Fue miembro de Somerville College entre los años 1936 y 1977, al principio un centro de enseñanza superior exclusivamente femenino, donde formó un importante grupo de investigación del que formó parte .otra brillante investigadora, Barbara W. Low, que contribuyó de manera decisiva al estudio de la estructura tridimensional de la penicilina. Una de sus alumnas en la universidad de Oxford fue Margaret Thatcher, futura Primera Ministra del Reino Unido.

Formó parte de un sinnúmero de organismos académicos en Reino Unido, Estados Unidos y otros países. Fue miembro fundador en el año 1957 de Pugwash, una organización internacional de científicos de ambos lados del Telón de Acero durante los años de la Guerra Fría. La organización Pugwash tomó el nombre de la población de Nueva Escocia donde se reunían para tratar los problemas y riesgos relacionados con el desarrollo de armas de destrucción masiva.

Dorothy Mary Crowfoot nació en El Cairo, Egipto, donde su padre era funcionario gubernamental. Se educó en una escuela en Inglaterra, estudiando Química en las universidades de Oxford y Cambridge. En su época muy pocas mujeres accedían a estudios universitarios.

Contrajo matrimonio con Thomas Lionel Hodgkin, un eminente africanista y arabista, fallecido en 1982.

Zaragoza, a 21 de marzo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

La Food and Drug Administration de Estados Unidos (US-FDA) ha autorizado (18 de marzo de 2019) la comercialización del primer medicamento para el tratamiento de la depresión postparto. Se trata de brexanolona con nombre de fantasía Zulresso®.

Brexanolona se administra en infusión intravenosa continua durante 60 horas (2,5 días), bajo estricta supervisión debido al riesgo de sedación excesiva, incluso pérdida de conciencia, observada durante los ensayos clínicos. La mejoría es perceptible dentro de las primeras 48 horas tras instaurar la infusión intravenosa. Ello ha motivado que brexanolana se haya de administrar dentro del programa REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy). El programa REMS está pensado para tratamientos en que hay que contrapesar cuidadosamente los beneficios vs riesgos. Se instauró inicialmente para los tratamientos con opiáceos.

Es difícil establecer una prevalencia fiable de la depresión postnatal, todavía muy estigmatizado socialmente, pues parece contranatural el desapego de una madre hacia su hijo. Según algunas estimaciones 1 de cada 7 mujeres desarrollan este un cuadro sintomático de depresión postparto de gravedad variable. Los síntomas que sirven para su diagnóstico incluyen una sensación de tristeza, desesperanza y profundo abatimiento, exteriorizado mediante llanto incontrolable; ansiedad, irritabilidad, inquietud, insomnio o somnolencia, pérdida (pasajera) de memoria, falta de concentración, dificultades ejecutivas (toma de decisiones en aspectos básicos), anhedonia (imposibilidad de disfrutar con actividades placenteras), somatizaciones (cefaleas, dolor epigástrico, mialgias); retraimiento (rechazo de familiares y amigos), anorexia o bulimia, incapacidad de llevar a cabo los cuidados básicos del bebé; y, en los casos más graves, tendencias criminales hacia su hijo, o autodestructivos (ideaciones suicidas).

La infusión de brexanolona tendrá un coste muy elevado (34.000 dólares) por paciente, con independencia de los descuentos que pueda establecer el fabricante (Sage Therapeutics) con las compañías aseguradoras. A este precio hay que añadir los derivados del ingreso hospitalario durante al menos 2,5 días. Las compañías de seguros privados en Estados Unidos todavía no se han manifestado acerca de la cobertura, total o parcial, del tratamiento.

Una presentación oral de una molécula similar (denominación preclínica SAGE-217) se halla actualmente en fase de ensayos clínicos. Su precio podría ser sustancialmente más bajo, pero su comercialización se demorará, en el mejor de los casos, un par de años.

La infusión de brexanolona se administra una sola vez. Las pacientes deben ser tratadas simultáneamente con un antidepresivo clásico («inhibidor de la recaptación de serotonina», o «inhibidor mixto [de recaptación de serotonina y noradrenalina]»).

Los ensayos clínicos con brexanolona han sido financiados por el fabricante (SAGE Therapeutics) y dirigidos por Samantha Meltzer Brody, directora del Programa de psiquiatría perinatal de la universidad de North Caroline, en Chape Hill, Estados Unidos. En uno de ellos (Brexanolona injection in post-partum depression: two multicentre, doublé-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials) se evidenció mejoría significativa.

El efecto terapéutico conseguido se mantenía un mes después de finalizada la infusión intravenosa de brexanolona. No hay evidencia de mejorías a más largo plazo, si bien algunos informes no contrastados refieren beneficios terapéuticos prolongados.

Los ensayos clínicos incluyeron a 247 mujeres seleccionadas al azar. Se distribuyeron de manera aleatoria en dos grupos, tratados respectivamente con placebo (infusión de solución salina fisiológica) o brexanolona disuelta en solución salina fisiológica. El número de participantes fue escaso en relación con ensayos clínicos estándar. Ello no obstante, los comités de la Food and Drug Administration consideraron el año pasado (2018) que los resultados fueron suficientemente persuasivos para recomendar la aprobación de brexanolona en el tratamiento de la depresión postparto refractaria a la farmacoterapia antidepresiva convencional. La decisión se tomó casi por unanimidad.

Las mujeres que participaron en los ensayos clínicos habían dado a luz dentro de los seis meses anteriores, habiendo desarrollado un grave cuadro depresivo, bien durante el último trimestre de su gestación, o poco después del alumbramiento. Se excluyeron a las mujeres con psicosis o enfermedad bipolar. Las participantes podían tener ideaciones suicidas, pero se descartaron a quienes habían intentado suicidarse.

A pesar de que la brexanolona no se excreta en la leche materna, a las mujeres se les conminó a que dejasen la lactancia durante la infusión (60 horas) y los días posteriores.

La gran ventaja de la brexanolona es que el beneficio clínico es inmediato (apenas dos días) desde que se instaura la infusión intravenosa.

Con independencia de otras consideraciones, la autorización de brexanolona (Zulresso®) abre el camino a otros posibles tratamientos para este síndrome (depresión postparto o postnatal) para el que no se disponía de tratamiento efectivo.

En opinión de algunos psiquiatras, el tratamiento puede ser resolutivo para el 30% aproximadamente de todas las mujeres con depresión postparto.

Las candidatas al tratamiento serían aquellas mujeres que no consiguiesen una remisión de su cuadro depresivo postparto con la farmacoterapia antidepresiva convencional. Además de la necesidad de ingreso hospitalario, el principal problema deriva del precio de la infusión (34.000 US$ como valor promedio).

Algunas mujeres que participaron voluntariamente en el ensayo clínico declararon haber logrado un rápido alivio de sus incapacitantes síntomas depresivos pudiendo reducir la dosis del antidepresivo oral con que estaban siendo tratadas.

Durante los ensayos clínicos los efectos adversos más referidos fueron el mareo y la somnolencia (1 de cada 8 mujeres tratadas). Sin embargo, el efecto adverso más importante es la excesiva sedación que puede llegar a pérdida de conciencia. Durante los ensayos clínicos, este efecto se notificó en 5 mujeres. Todas se recuperaron al cabo de 1 hora, continuando la administración de brexanolona.

Brexanolona se está estudiando para el status epilepticus (ensayos fase 3, habiendo recibido la Fast Track Designation por la FDA), y para el temblor esencial (ensayos fase 2).

La brexanolona es una forma sintética de alopregnanolona, un metabolito de la progesterona, modulador del receptor GABA_A.

Alopregnanolona disminuye la respuesta cerebral al «factor liberador de corticotropina», péptido hormonal que desempeña una trascendente función en la respuesta al estrés. Este descubrimiento se dio a conocer el 10 de noviembre de 2004 en la revista Journal of Neuroscience (Progesterone Attenuates Corticotropin-Releasing Factor-Enhanced But Not Fear-Potentiated Starties via Activity of Its Neuroactive Metabolite, Allopregnanolone). Este hallazgo representó un acicate para la búsqueda de potenciales medicamentos con que tratar la ansiedad y depresión en mujeres. ¿El primer psicofármaco «de género»?

Zaragoza, a 21 de marzo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Fotografía datada en la década de 1940, una época en que Barbara W. Low  era asistente de Linus C. Pauling en el CalTech (California Institute of Technology).

Barbara W. Low falleció el 10 de enero de 2019 en su casa de Riverdale, Bronx, New York. Era ya una anciana de 98 años. No necesitó reivindicarse feminista. Le bastó con ser mujer, integrada en un grupo de brillantes científicos, la mayoría hombres, que durante la década de 1940 desarrollaron una gran variedad de antibióticos partiendo de la penicilina-G (bencilpenicilina).

Su óbito fue comunicado tardíamente por la universidad de Columbia, donde ejerció la docencia en Bioquímica y Física Molecular durante seis décadas.

Una de sus contribuciones científicas más notorias fue el desciframiento de la estructura molecular de la penicilina-G.

Durante su etapa estudiantil en la universidad de Oxford, Reino Unido, estuvo bajo las directrices de Dorothy Crowfoot Hodgkin, Premio Nobel  de Química en 1964 por sus estudios acerca de la determinación de estructuras moleculares mediante la difracción de rayos X. En aquellos años, D. C. Hodgkin no podía ser docente de hombres, y hubo de conformarse con enseñar a señoritas en el Somerville College.

En la imagen: estructura tridimensional de densidad electrónica de la penicilina-G (bencilpenicilina).

En Somerville, Dorothy C. Hodgkin desarrolló la técnica de cristalografía de rayos X para la elucidación de la estructura tridimensional de las proteínas. Era una técnica innovadora aplicada a un área de vanguardia. En el grupo de investigación dirigido por Dorothy Crowfoot Hodgkin se integró Barbara Low.

La trayectoria vital de Dorothy Crowfoot Hodgkin se plasmó en un libro, escrito por Georgina Ferry en 2014, titulado Dorothy Hodgkin: A Life.

Durante la Segunda Guerra Mundial, la contribución de estas mujeres (Dorothy C. Hodgkin y Barbara W. Low, entre otras) a la investigación de la penicilina puede parecer incidental, pero sería injusto considerarlo así. La penicilina es una sustancia extraída de un hongo por Alexander Fleming en 1928 y redescubierta durante la década de 1940 por Ernest Chain y Howard Florey. Era una sustancia tan costosa que se recuperaba de la orina de los pacientes para volverla a usar. Su elevado coste imposibilitaba generalizar su empleo. [Recuérdese la novela de Graham Green «The Third Man», sobre el tráfico de penicilina en la Viena ocupada al final de la Segunda Guerra Mundial].

Los trabajos del grupo de Dorothy Crowfoot Hodgkin, del que formaba parte Barbara Low, lograron la producción industrial de penicilina, rebajando su coste. Además, sintetizaron derivados de la penicilina que permitieron tratar una amplia variedad de infecciones. Se puede afirmar que lograron socializar la penicilina.

Dorothy Crowfoot Hodgkin inició su vida profesional en el año 1923 en el laboratorio de John Desmond Bernal, judío sefardí con raíces españolas, portuguesas e italianas, pionero de la cristalografía de rayos X en la universidad de Cambridge, Reino Unido. Mientras, Barbara Low usó esta técnica para desentrañar la estructura química de la penicilina, cuyo primer uso en humanos data de 1941.

La cristalografía de rayos X vino en auxilio de los químicos para descifrar la estructura de la penicilina, una molécula en verdad original El trabajo fue prodigioso, sobre todo teniendo en cuenta los rudimentarios ordenadores que se tenían entonces.

La cristalografía de rayos X hizo posible la visualización tridimensional de complejas estructuras químicas, entre ellas la de la vitamina B12 (cobalamina).

Barbara Wharton Low había nacido el 23 de marzo de 1920 en Lancaster, Reino Unido. Se graduó en Somerville College, entonces un centro exclusivamente femenino, en el año 1943, obteniendo su doctorado en la universidad de Oxford, Reino Unido.

Tras emigrar a Estados Unidos, donde obtuvo la ciudadanía en 1956, fue asistente de Linus C. Pauling (Premio Nobel de Química en 1954) en el CalTech (California Institute of Technology), y de Edwin Cohn, en la universidad de Harvard, donde ejerció como profesora asistente de Biofísica desde 1950. Uno de sus trabajos fue el descubrimiento de la estructura helicoidal π de las proteínas. [Recomendación bibliográfica: Pauling L., Corey R.B., Branson H.R. The structure of proteins: Two Hydrogen-Bonded Helical Configurations of Polypeptide Chain. Proc Acad Sci U.S.A. 1961; 37(4): 205-11].

Barbara Low se asoció a la universidad de Columbia en condición de profesora asociada en 1956, llegando a ser profesora titular en 1966.

Se retiró de su actividad docente en 1990, pero continuó impartiendo conferencias (lectures) en dicha universidad hasta 2013, ya en la novena década de su vida.

Zaragoza, a 18 de marzo de 2016

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

La Food and Drug Administration estadounidense (US-FDA) ha autorizado con criterios de prioridad un nuevo genérico del Valsartán con el fin de suplir los desabastecimientos producidos por la retirada de diversas marcas genéricas del fármaco debido a la presencia de sustancias potencialmente carcinogénicas.

El nuevo genérico de Valsartán es fabricado por Alkem Laboratories Ltd., con sede en Mumbai, India.

Las retiradas de varias marcas genéricas de Valsartán comenzaron en julio de 2018, desencadenándose una escasez crónica de uno de los medicamentos antihipertensivos más prescritos.

La retirada de numerosos lotes de varias marcas genéricas de Valsartán se ha debido a la presencia de una sustancia con potencial cancerígeno, la N-nitrosodimetilamina, abreviada por su acrónimo NDMA. La Agencia Europea del Medicamento se anticipó en la retirada.

N-nitrosodimetilamina es un subproducto producido durante la síntesis del principio activo. Los procedimientos para eliminar cualquier resto de esta sustancia no se realizaron del modo exigido durante la fabricación de los lotes afectados. Las buenas prácticas de fabricación (GMP, Good Manufacturing Proceedings) no se han cumplido en estos casos.

La N-nitrosodimetilamina (de hecho, todas las nitrosaminas) pueden dar lugar a tumores hepáticos en animales de laboratorio; y cabe inferir que también en humanos.

Diversas marcas genéricas de Valsartán fueron retiradas en diversos países, situación que propició que algunos fabricantes de marcas no afectadas por la retirada de los lotes incrementaran sus precios en aquellos mercados farmacéuticos de precio no regulado, como el estadounidense.

El principio activo, Valsartán, contaminado procedía de un fabricante chino, Zhejiang Huahai Pharmaceutical Company. Fue distribuido en Estados Unidos por tres empresas farmacéuticas: Major Pharmaceuticals, Teva Pharmaceuticals y Solco Healthcare, esta última propiedad de la empresa china fabricante del principio activo defectuoso.

La investigación detectó las mismas impurezas en otros dos principios activos antihipertensivos de la misma clase farmacológica que el Valsartán, esto es los «antagonistas del receptor-II de la angiotensina», a los que se suele denominar de modo abreviado «ARA-II», que prescriben para el de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca. Se trata de los principios activos: Irbesartán y Losartán.

En estos principios activos se hallaron restos de otras dos nitrosaminas: nitrosodietilamina (NDEA), y ácido N-nitroso-N-metil-4-aminobutírico (NMBA). En el caso de Irbesartán y Losartán estaban involucrados otros fabricantes, también de la República Popular China. Una información más exhaustiva está publicada en la página web de la Food and Drug Administration.

Las nitrosaminas son peligrosas para la salud porque son cancerígenas incluso en cantidades mínimas.

Es importante advertir que la interrupción drástica de los tratamientos farmacológicos puede ser más peligrosa para la salud que la toma de medicamentos conteniendo trazas de estas sustancias nocivas. Los pacientes deben sustituir la toma por lotes no afectados del mismo principio activo, por otra marca genérica del principio activo, o por otro fármaco de la misma clase farmacológica. Todo ello bajo supervisión clínica.

Con todo, no hay que exagerar los peligros. Existen muchos productos ambientales con un riesgo cancerígeno mucho más elevado que el derivado de la presencia de estas sustancias. No obstante, su presencia no es aceptable en un mercado farmacéutico que aspire a la excelencia.

Zaragoza, a 14 de marzo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

La autorización el día 5 de marzo (2019) de Spravato®, el antidepresivo formulado en spray nasal para su administración como aerosol conteniendo esketamina como principio activo, ha generado controversia, tanto por su elevado coste, como por la problemática acerca de su seguridad.

Spravato®, comercializado por Janssen Pharmaceuticals, Inc., una división de la multinacional Johnson and Johnson, recibió la recomendación favorable de dos comités ad hoc que asesoraron a la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense: Joint Meeting of the Psycopharmacology Drugs Advisory Committee, y Drugs Safety and Risk Managment Advisory Committee.

La esketamina se administra dos veces por semana durante 4 semanas, con dosis de refuerzo («dosis de rescate») para optimizar la respuesta del paciente. Además, la terapia con esketamina debe asociarse con un tratamiento de base con «antidepresivos clásicos» («inhibidores de la recaptación de sertonina», «inhibidores mixtos [de recaptación de serotonina y noradrenalina]» o antidepresivos tricíclicos).

Cabe prever que la esketamina pueda dar lugar a efectos adversos similares a los observados con ketamina, en su uso off label como medicación antidepresiva. El más importante es la tendencia a las alucinaciones, incluida la percepción extracorpórea, que explica su uso ilegal como droga de abuso.

Por las razones antes expuestas, Spravato® (esketamina) se deberá administrar en un centro sanitario, manteniendo al paciente supervisado durante las dos horas siguientes a la administración. Además, se contraindica que el paciente conduzca o maneje maquinaria peligrosa durante las siguientes 24 horas tras la inhalación del aerosol.

Otro aspecto que complica la utilización de Spravato® es su elevado coste. El primer mes de tratamiento tendrá un coste que oscilará entre 4.720 y 6.785 dólares, en función de la dosis requerida. Los meses siguientes tendrán un coste entre 2.360 y 3.540 dólares mensuales. El coste de este tratamiento es equiparable al de la terapia electroconvulsiva (electroshock) o la estimulación magnética transcraneal.

El precio del protocolo de administración completo (aerosol Spravato® más los costes hospitalarios) es más elevado que el tratamiento con ketamina intravenosa que ya se venía realizando bajo criterios off-label. El tratamiento con ketamina para la depresión debía ser pagado por el paciente, dado en la ficha técnica del producto no se incluía la indicación de depresión.

No existen estudios acerca de la administración continuada de la esketamina durante varios ciclos de tratamiento. Tampoco los hay de la ketamina, debido a su condición de anestésico general.

La esketamina se podría usar (también en condiciones off-label) para otras enfermedades del ánimo, tales como síndrome obsesivo-compulsivo, estrés postraumático, ansiedad generalizada, y algún otro. Las infusiones intravenosas de ketamina se han usado en estas indicaciones con resultados favorables valorados de manera subjetiva.

A partir de la información no contrastada observada en usuarios ilegales de la ketamina, se infiere que el uso crónico (varios ciclos de tratamiento) podría desencadenar efectos adversos sobre la función vesical, así como trastornos cognoscitivos.

La Food and Drug Administration (FDA) junto con el fabricante y comercializador (Janssen Pharmaceuticals, Inc.) quieren delimitar el tipo de paciente susceptible de recibir ciclos de tratamiento con esketamina. En principio, serán pacientes con edades no superiores a 65 años (los limitados estudios clínicos no han mostrado una eficacia superior al placebo en ese grupo de edad), y solo en personas refractarias a los tratamientos antidepresivos convencionales con ideaciones suicidas y elevado riesgo de llevarlas a cabo.

Dado que la esketamina logra un beneficio inmediato, se podría usar para sortear el tiempo necesario hasta que la medicación antidepresiva clásica surta efecto, alrededor de 3 o 4 semanas.

Zaragoza, a 12 de marzo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Las personas que toman medicamentos antidepresivos de manera crónica durante períodos muy prolongados (meses o años) confrontan serios problemas a la hora de finalizar sus tratamientos. Incluso cuando reducen muy lentamente la dosis experimentan insomnio, inquietud, agresividad, ansiedad, e incluso los denominados zaps cerebrales (sensaciones de descargas eléctricas).

Muchos médicos minimizan el problema arguyendo que se trata de reagudizaciones de la propia depresión.

El asunto es objeto de debate, tanto entre los médicos como en las asociaciones de pacientes. Mientras muchos profesionales, empezando por el Royal College of Psychiatrits británico, son reacios a reconocer el problema, las asociaciones de pacientes exigen una palinodia, tal vez con indisimulado afán de lograr indemnizaciones.

En un artículo publicado en la revista británica The Lancet los autores critican los tratamientos crónicos con fármacos antidepresivos del grupo de los «inhibidores de la recaptación de serotonina», más conocidos por su acrónimo en inglés SSIR (Serotonin Slow Inhibitors Re-uptake).

Hay personas que tras años de tomar un antidepresivo SSIR no tienen problemas a la hora de abandonar sus tratamientos, pero no es lo común. Para la mayoría de los pacientes con un largo historial de uso de los antidepresivos SSIR, interrumpir sus tratamientos es un problema casi irresoluble a pesar de la disminución gradual de la dosis y/o frecuencia de administración.

En el ámbito de la farmacología psiquiátrica, apenas se han realizado estudios sobre el abandono de los tratamientos de fármacos antidepresivos, a pesar de que el consumo de estos medicamentos no deja de aumentar en prácticamente todo el mundo.

Por ejemplo, en Estados Unidos más de 15 millones de personas han tomado medicamentos antidepresivos SSIR durante al menos cinco años consecutivos, el triple que a comienzos del siglo XXI.

La magnitud del problema de la interrupción de tratamientos crónicos con antidepresivos ha dado lugar a la creación de foros en los que pacientes y médicos comparten sus experiencias y protocolos de reducción paulatina de la dosificación.

Un estudio japonés dio cuenta que el 78% de los pacientes tratados con Paxil® (Paroxetina) desarrollaban síntomas de abstinencia cuando reducían las dosis según los criterios recomendados por sus médicos. El grupo de investigación les motivó a reducir las dosis mucho más lentamente (durante meses, incluso años), logrando mejores resultados (síntomas de abstinencia del 6%).

En un estudio holandés realizado durante el año 2018, se notificó que el 70% de los pacientes referían graves problemas para abandonar los tratamientos con Paxil® (Paroxetina) o Effexor® (Venlafaxina).En este estudio se planteó una reducción mucho más gradual, de hasta un cuadragésimo de la dosis original. Sin embargo, esto es impracticable fuera del ámbito de un ensay debido a las presentaciones comercializadas.

Los fármacos «inhibidores de la recaptación de serotonina» (SSIR, de su acrónimo en inglés) inhiben la recapatación del neurotransmisor serotonina liberado en las sinapsis cerebrales. A partir de este hallazgo se ha inferido la importancia de la actividad serotoninérgica cerebral en el mantenimiento del estado de ánimo. Un efecto del tratamiento a largo plazo con «inhibidores de la recaptación de serotonina» es la disminución del transportador del neurotransmisor hacia la neurona presináptica. Esta alteración bioquímica no se revierte con facilidad, justificando, al menos en parte, la dificultad para reducir la dosificación del fármaco antidepresivo. Este aspecto, muy idiosincrásico, no se suele tener en cuenta.

La alteración de los procesos bioquímicos cerebrales no se acomodan a un cinética lineal, ni cuando se instaura un tratamiento, ni cuando se interrumpe tras un periodo prolongado. Este desconocimiento determina que se proceda según la metodología de «ensayo y error».

Existen organizaciones que, sin ánimo de lucro, ayudan a los pacientes cuando quieren interrumpir tratamientos con psicofármacos. Tal es el caso de Inner Compass Initiative, dirigida por Laura Delano, administradora de The Withdrawal Project.

Esta situación no debe ocultar una amarga realidad: que la industria farmacéutica no estudió suficientemente, u ocultó interesadamente información, acerca del problema de la suspensión de los tratamientos que tan eficazmente promocionó.

Zaragoza, a 11 de marzo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

ANTIDEPRESIVO ADMINISTRACIÓN NASAL ESKETAMINA (SPRAVATO®)

Escáner cerebral (coloreado) de un enfermo con diagnóstico de depresión. Las regiones coloreadas en rojo muestran una irrigación sanguínea anormalmente baja.

El número de personas con diagnóstico de depresión crece continuamente, tal vez asociado a la mayor disponibilidad de tratamientos farmacológicos, tan bien tolerados como de eficacia dudosa a largo plazo.

El martes, 5 de marzo (2019), la Food and Drug Administration estadounidense aprobó el primer medicamento antidepresivo de acción rápida, en una formulación inhabitual para este tipo de medicamentos (spray nasal), dirigido a pacientes, bien refractarios a los tratamientos convencionales, o que precisen una respuesta urgente debido a su elevado riesgo de suicidio.

No se trata de un nuevo medicamento, sino de uno de los estereoisómeros (S) de un fármaco, la ketamina, usado desde hace muchos años como anestésico; y durante las décadas de 1980 y 1990 muy empleado ilegalmente con denominaciones como special K, y otros nombres, por sus efectos alucinatorios, descritos como «sensaciones extracorpóreas».

De hecho, es el primer medicamento antidepresivo que se comercializa desde hace muchos años.

El nuevo antidepresivo es la esketamina (S-ketamina), formulado en spray nasal con el nombre registrado de Spravato® por laboratorios Janssen Pharmaceuticals Inc., una división de la multinacional Johnson & Johnson.

La ketamina, como antidepresivo, ya se administraba bajo criterios off-label en clínicas privadas en las que el paciente ingresaba durante unos días, pagando facturas, no reembolsables, superiores a los 5.000 euros.

La comercialización de la esketamina (S-ketamina) regularizará esta situación, permitiendo que el coste de los tratamientos sea asumido por los servicios de salud públicos y privados. Además, podrá llevarse un control más riguroso de sus efectos adversos.

El curso de tratamiento recomendado con esketamina (Spravato®) consiste en la administración por inhalación dos veces por semana, durante 4 semanas, con dosis de refuerzo (técnicamente: «dosis de rescate») si no se consigue un control adecuado. El tratamiento con esketamina se debe asociar a un tratamiento de base con alguno de los clásicos antidepresivos por vía oral.

Dadas las especiales circunstancias de este tratamiento, se ha de administrar en un entorno hospitalario, supervisando al paciente durante las siguientes dos horas. Se contraindica que se conduzca o maneje maquinaria peligrosa durante el día de tratamiento.

La esketamina (S-ketamina), como la ketamina (mezcla racémica de los dos estereoisómeros, S y R), tiene potencial de abuso, pudiendo desencadenar episodios psicóticos.

En principio, el coste de un mes de tratamiento con esketamina oscilará entre 4.720 y 6.875 dólares ($4,720 y $6,785). La facturación global de medicamentos antidepresivos supera los doce mil millones de dólares. Hasta la aprobación de Spravato® (esketamina), prácticamente todos los antidepresivos se comercializan en versiones genéricas.

Los antidepresivos más prescritos hoy día son los «inhibidores de la recaptación de serotonina» o los «inhibidores mixtos de recaptación de serotonina y noradrenalina». Todos ellos tienen un período de latencia de 3 o 4 semanas antes de que sus efectos terapéuticos se hagan manifiestos. Su eficacia resolutiva es limitada, siendo preciso recurrir en los casos graves a los antidepresivos más antiguos (tricíclicos), más eficaces pero mucho más yatrogénicos.

En este contexto, la esketamina puede suponer una verdadera novedad. Por su inmediatez de acción se podría comparar con la terapia electroconvulsiva (electroshock) pero realizada mediante la inhalación de un fármaco durante un tiempo limitado (4 semanas).

Durante la evaluación clínica de la esketamina, se ha identificado un metabolito que podría ser útil como medicamento antidepresivo.

En los ensayos clínicos realizados, financiados por el laboratorio comercializador, Janssen Pharmaceuticals Inc., los pacientes se distribuyeron de manera aleatoria y con doble-ocultación («doble-ciego»), en dos grupos, tratados respectivamente con esketamina («grupo de estudio») o placebo («grupo placebo»). Durante un estudio de 1 mes (duración de un ciclo de tratamiento con esketamina), los pacientes del «grupo de estudio» redujeron su puntuación en las escalas de valoración de la enfermedad depresiva en 21 puntos, y los del «grupo placebo» solo en 17.

Sin embargo, en otro estudio, también financiado por Janssen Pharmaceuticals, Inc., las diferencias entre los grupos «de estudio» y «placebo» no fueron estadísticamente significativas.

Como criterio general, antes de aprobar un nuevo medicamento la Food and Drug Administration (FDA) suele exigir resultados favorables en al menos dos ensayos clínicos a corto plazo. Sin embargo, la FDA ha sido menos exigente en el caso de la esketamina, aceptando como criterio el índice de recaídas en personas que respondieron de manera favorable a un primer ciclo de tratamiento. En este sentido, Janssen Pharmaceuticals Inc., notificó un índice de recaída del 25% tras un ciclo de tratamiento, en relación con un 45% en el grupo que recibió spray placebo. Todos los participantes del ensayo tenían diagnóstico confirmativo de depresión refractaria a tratamientos convencionales.

Una de las cuestiones no resuelta es si la esketamina inhalada tiene ventajas objetivas en relación a la ketamina intravenosa.

Glen Brooks, fundador y director médico del New York Ketamine Infusions, una clínica privada de Manhattan, New York declaró haber tratado a más de 2.300 personas de todas las edades con infusiones intravenosas de ketamina, bajo diagnósticos tan variados como «síndrome de estrés postraumático», ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, y depresión.

Las experiencias no regladas con la administración de infusiones intravenosas de ketamina indican que las respuestas son más favorables en adolescentes y adultos jóvenes que en personas de edad avanzada Esta observación es concordante con la información suministrada por Janssen Pharmaceuticals, según la que, a partir de 65 años, la eficacia de la esketamina no es significativamente superior a la observada con placebo.

La ketamina se desarrolló hace más de medio siglo como una alternativa más segura a la fenciclidina (también conocida como PCP). La ketamina se ha utilizado en entornos tan diversos como los quirófanos hospitalarios, los campos de batalla y las clínicas pediátricas. Durante la anestesia con ketamina el paciente permanece con los ojos abiertos. Parece actuar «desconectando» las regiones medias del cerebro (hipocampo, tálamo, hipotálamo) con las superiores (corteza cerebral). Desde el año 1985, la ketamina se halla incluida en el listado de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud.

A partir de la década de 1990, surgió el interés por la ketamina como potencial fármaco antidepresivo, cuando Phil Skolnick modelizó que la intervención sobre las vías neuronales glutaminérgicas (excitadoras) podría relacionarse con efectos antidepresivos.

En el año 2000, el grupo de trabajo de Robert M. Berman del Connecticus Mental Health Center y de la Yale University comunicó que dosis subanestésicas de ketamina daban lugar a un rápido alivio de las depresiones.

En el año 2006, Carlos Zarate Jr de los National Institute of Mental Health publicó que 18 personas con depresión refractaria mejoraron de manera notoria a las pocas horas de recibir una infusión intravenosa de ketamina.

Sorprende que la eficacia de la ketamina no se limite a depresión, abarcando también otras alteraciones del estado de ánimo, como la ansiedad grave y la anhedonia. Se podría hallar así justificación de los extensos usos delas infusiones intravenosas de ketamina en algunas clínicas privadas.

Uno de los aspectos más valiosos de la esketamina es la evitación de ideaciones suicidas en pacientes con depresiones muy graves.

No se sabe si la rápida acción antidepresiva está directamente relacionada con los cuadros psicóticos, incluido la percepción extracorpórea.

Zaragoza, a 9 de marzo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza