Author: tricastriszar

La Food and Drug Administration estadounidense aprobó el martes día 9 de abril de 2019 el primer fármaco para la osteoporosis desde hace casi dos décadas. El medicamento (un anticuerpo monoclonal) se ha desarrollado a partir de la observación casual de una mutación genética en personas con huesos de una dureza infrecuente.

La osteoporosis es una condición clínica caracterizada por disminución de la masa ósea y deterioro de la arquitectura microscópica del hueso. Ambas circunstancias incrementan la fragilidad ósea y, consiguientemente, el riesgo de fracturas.

Se estima que alrededor de 200 millones de personas tienen huesos frágiles. Una de cada tres mujeres, y uno de cada cinco hombres sufrirán una fractura osteoporótica a lo largo de su vida, principalmente fractura de cabeza de fémur y/o fracturas vertebrales. Para muchas personas, una fractura osteoporótica es el inicio de una espiral de discapacidad.

Durante muchos años, los bisfosfonatos han sido el tratamiento electivo de la osteoporosis ⁽¹⁾. Los medicamentos de esta clase farmacológica, si bien detienen la pérdida de masa ósea, no son osteogénicos.

La hormona paratiroidea (parathormona) y sus análogos («inhibidores del receptor κβ») incrementan tanto la actividad osteoblástica como osteoclástica si bien el resultado neto es un aumento de la masa ósea ⁽²⁾.

El primer anticuerpo monoclonal para tratamiento de la osteoporosis fue denosumab ⁽³⁾.

Denosumab es un anticuerpo monoclonal diseñado tras el desciframiento por investigadores de Amgen durante la década de 1990 de la ruta de señalización celular OPG-RANK-RANKL

OPG es el apócope de OsteoProteGerina; RANK es el acrónimo de Receptor Activator Nuclear κ; y RANKL, es el ligando de RANK.

La interacción OPG↔RANK inhibe la osteoclastogénesis, mientras la interacción RANK↔RANKL activa la osteoclastogénesis. Así pues, el anticuerpo (denosumab) contra RANKL (el ligando de RANK) bloquea esta interacción  y, de resultas, disminuye la actividad osteoclástica.

El nuevo fármaco, romosozumab se comercializa con el nombre de Evenity®. Ha sido desarrollado conjuntamente por la empresa biotecnológica norteamericana Amgen (apócope de Applied Molecular Genetic) y la compañía belga UCB (acrónimo de Union Chemie de la Bélgique).

Romosozumab restaña el hueso (estimula la actividad osteoblástica), sin estimular la actividad osteoclástica (como sucede con la hormona paratiroidea y sus sosia farmacológicas). Así ha quedado demostrado en los ensayos clínicos.

Los estudios clínicos reseñables son:

• Estudio abierto fase 3 que confrontó romosozumab vs teriparatida. Los resultados, favorables, se publicaron el 1 de septiembre de 2015.
• Estudio fase 3 que evaluó la eficacia de romosozumab en mujeres postmenopáusicas. Resultados publicados el 21 de febrero de 2016.
• Estudio fase 3 realizado en hombres con osteoporosis. Los resultados, positivos, se anunciaron el 20 de marzo de 2016.

En base a los resultados de los estudios comentados, Amgen y UCB presentaron solicitud de aprobación de romosozumab a la Food and Drug Administration el 21 de julio de 2016.

• El 16 de septiembre de 2016, se presentaron los resultados del estudio FRAME (fase 3) en el que se demostró una reducción significativa de fracturas en mujeres con osteoporosis.
• El 12 de noviembre de 2016 se presentan los resultados del estudio BRIDGE en el que se evidencia un incremento significativo de la densidad mineral ósea en hombres con osteoporosis.
• El 21 de mayo de 2017 se dio a conocer el estudio sobre la eficacia de romosozumab en la prevención de fracturas en mujeres con osteoporosis.
• El 11 de septiembre se comunican los resultados del estudio ARCH, publicados en la revista The New England Journal of Medicine (véase más adelante).

En la información técnica se señala que romosozumab solo se recomienda a mujeres postmenopáusicas con elevado riesgo de fracturas osteoporóticas, con la advertencia de un pequeño pero significativo incremento del riesgo de ataques cardíacos o ictus. Según los expertos, es un medicamento importante dado que es el primero que parece estimular directamente la formación de tejido óseo.

Un incremento de la densidad ósea del 6% se traduce en una duplicación de la fortaleza ósea. Durante los ensayos clínicos, el grupo de pacientes tratadas con romosozumab mostraron una reducción estadísticamente significativa del número de fracturas, tanto clínicas como subclínicas (solo evidentes radiológicamente). Romosozumab tenía la designación preclínica AMG785/CDP7851).

En un estudio en que se contrastaron romosozumab con alendronato ^[4] (el bisfosfonato patrón), 127 participantes del grupo de estudio tratado con romosozumab (2.046 mujeres) sufrieron fracturas, en relación con 243 del grupo control (2.047), tratado con alendronato.

El talón de Aquiles de romosozumab es un limitado e inesperado incremento de ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares (ictus) y muertes súbitas: 50 casos en el grupo de estudio (2.040 mujeres tratadas con romosozumab) versus 38 casos entre las 2.140 mujeres tratadas con alendronato). Dicho de otro modo, la incidencia porcentual de problemas cardiovasculares fue de 2,5% (grupo de estudio) vs 1,9% (grupo control).

No obstante, esta diferencia, con significación estadística, solo se notificó en uno de los dos grandes estudios clínicos que la Food and Drug Administration exige de manera habitual antes de autorizar un nuevo fármaco.

El estudio clínico fundamental para la autorización de Evenity® tiene fortalezas metodológicas (inclusión de un grupo de pacientes con elevado riesgo de fractura), pero también debilidades (falta de un grupo placebo, así como no haber incluido en su diseño una valoración de los riesgos cardiovasculares).

La aprobación por la Food and Drug Administration está condicionada a la exigencia al laboratorio comercializador de incluir un recuadro de texto (boxed warning) contraindicando el uso de romosozumab en pacientes que hayan sufrido un ataque cardíaco o ictus, o bien formen parte de grupos con elevado riesgo cardiovascular. Si durante el tratamiento con romosozumab (Evenity®) la paciente experimenta un accidente vascular (ataque cardíaco o ictus), se debe interrumpir el tratamiento inmediatamente.

Los efectos adversos con romosozumab incluyen artralgias, cefaleas e irritación en el lugar de inyección.

La autorización también conlleva la exigencia de llevar a cabo un estudio postcomercialización (fase IV) al objeto de estimar los riesgos cardiovasculares más allá de la limitada duración del ensayo clínico (1 año).

Cuando se redacta el texto, todavía no se ha hecho público el precio Evenity®.

La posología de Evenity® (romosozumab) será una única inyección mensual.

¿Cómo surgió romosozumab?

En el año 1964 se estudió a un grupo de afrikáners (descendientes de los colonos holandeses que se instalaron en tierras de las tribus zulús) en Sudáfrica con esclerostosis. Eran altos y corpulentos aunque no obesos, con huesos inusualmente grandes y extraordinariamente densos. Infortunadamente, sus huesos crecían de modo tan desmesurado que sus cabezas se deformaban. Las mandíbulas eran desproporcionadas, el excesivo crecimiento óseo del cráneo comprimía las raíces nerviosas causando principalmente sordera (afectación del VIII par craneal, auditivo o vestíbulococlear) y parálisis facial (afectación del VII par craneal). Además, sufrían intensas cefaleas; y sindactilia de sus dedos índices y medios. Estas personas homocigóticas para la mutación tienen la enfermedad de van Buchem. La mutación asociada a esclerostosis se había descubierto ya en el año 1955.

Las personas portadoras del gen mutado en condición heterocigótica (solo uno de los dos alelos mutados) no sufren la enfermedad de van Buchem, pero se benefician de huesos de una fortaleza excepcional. Romosozumab trata de emular farmacológicamente la ventaja de las personas heterocigóticas para esta mutación.

En el año 2001, se descubrió que estos efectos eran debidos a una única mutación. Este inesperado hallazgo condujo incidentalmente a descubrir  otra vía celular de regulación de la osteogénesis.

De manera fisiológica existe un elegante y ajustado turnover entre la formación y remoción de hueso (actividades osteoblástica y osteoclástica). En la condición de osteopenia y, la más avanzada de osteoporosis, este equilibrio se pierde a favor de una pérdida neta de masa ósea.

Los osteocitos (una estirpe celular de osteoblastos diferenciados) sintetizan una proteína denominada esclerostina, que detiene la actividad osteoblástica y estimula la actividad osteoclástica. La mutación genética que afecta a los afrikáners interrumpe la síntesis de esclerostina. En ausencia de este mecanismo de inhibición, el hueso continúa aumentando en tamaño y densidad mineral.

El razonamiento farmacológico es conceptualmente muy simple: fabricar un anticuerpo monoclonal contra la esclerostina. Se trata de remedar farmacológicamente, y de manera controlada, el efecto de la mutación en personas con osteoporosis. Una vez que se consigue restablecer un hueso más denso, se interrumpe el tratamiento con el anticuerpo monoclonal romosozumab, instaurando un tratamiento con un bisfosfonato como terapia de mantenimiento.

La esclerostina es una glucoproteína cuya síntesis está codificada por el gen SOST (del inglés SclerOSTin). La identificación de esta proteína y su vinculación con la mutación del gen SOST se debió a dos grupos de investigación: Mary  Brunkow, de Celltech R&D; y Win Van Hul’s en la universidad de Amberes, Bélgica. Esta proteína se sintetiza principalmente en los osteocitos (osteoblastos que quedan embebidos en la matriz de hidroxiapatita del hueso).

La activación de la ruta de señalización celular Wnt/β-catenina se traduce en un incremento de la masa ósea. [Wnt de Wingless e Int designan los genes que codifican las proteínas que configuran el receptor de membrana]. Logran este efecto final mediante: (1) inducción de la maduración de los osteoblastos; (2) inhibición de la apoptosis de los osteoblastos; y, (3) inhibición de la apoptosis de los osteocitos. La esclerostina actúa pues como un mecanismo de retroalimentación (feedback) frente a una excesiva activación de la ruta de señalización celular Wnt/β-catenina.

La esclerostina impide la proliferación de los osteoblastos (osteoblastos ® osteocitos), disminuyendo la formación de nuevo tejido óseo. En un principio se creía que la actividad de la glucoproteína esclerostina se circunscribía al tejido esquelético, por lo que no se preveían efectos adversos de tipo sistémico. Sin embargo, la observación de un limitado pero indubitado riesgo cardiovascular ha sido asociado a la expresión de la esclerostina en la aorta (su acción fisiológica sería la prevención de calcificación vascular). Sin embargo, estos hallazgos no se han podido confirmar, tanto en ratones Knockout para el gen SOST, como en pacientes con enfermedad de van Buchem ^{(5, 6, 7)}.

La mayoría de las mutaciones de los genes que codifican las proteínas denominadas genéricamente LRP5 (acrónimo de Lipoprotein Receptor Protein) están asociadas con osteoporosis y seudoglioma, caracterizados por extremada fragilidad ósea. Una excepción son las mutaciones que afectan a los aminoácidos del extremo N-terminal de LRP5 que dan lugar a hiperostosis. Estas mutaciones humanas tienen su correlato con lo observado experimentalmente en animales. Las proteínas del receptor Wnt deben asociarse al receptor LRP5 para que se inicien el conjunto de interacciones alostéricas que conducen a un incremento neto de la masa ósea.

En los dos estudios clínicos tomaron parte más de 10.000 mujeres postmenopáusicas.

En uno de los ensayos se comparó Evenity® (romosozumab) frente a placebo; en el otro ensayo clínico no hubo grupo placebo, sino grupo control (tratado con bisfosfonato). En ambos estudios, las mujeres del grupo de estudio (tratadas con romosozumab) tuvieron un hueso más denso y una menor incidencia de fracturas.

En el mes de enero de 2019, un comité asesor de la Food and Drug Administration votó a favor de la aprobación de Evenity® por 18 vs 1. No obstante, el comité resolvió solicitar a Amgen una investigación más pormenorizada de los potenciales efectos adversos de tipo cardiovascular.

De momento, Evenity® no se prescribirá de manera generalizada, sino restrictiva, limitándose a mujeres postmenopáusicas con osteoporosis que no hayan respondido favorablemente a otros tratamientos.

Zaragoza, a 2 de mayo de 2019

Bibliografía:

1. Sharpe M., et al. Alendronate: an update of its use in osteoporosis. Drugs 2001; 61: 999-1039.
2. Rubin MR, Bilezikian JR. Parathyroid hormone as an anabolic skeletal therapy. Drugs 2005; 65: 2481-98.
3. López-Tricas, JM. Primer anticuerpo monoclonal para tratamiento de la osteoporosis. Atención Farmacéutica (European Journal of Clinical Pharmacy) 2011; 13(1): 34-42
4. Kenneth G., el al. Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis. N Engl J Med 2017; 377: 1417-27.
5. Brunkow ME., et al. Bone Dysplasia Scleroesteosis results from loss of the SOST gene product, a novel cystine knot-containing protein. Am J Hum Genet 2001; 68: 577-89.
6. Chouinard L., et al. Carcinogenicity risk assessment of romosozumab: a review of scientific weight.of-evidence and findings in a rat lifetime pharmacology study. Regul Toxicol Pharmacol 2016; 81: 212-22.
7. Didangelos A., et al. Proteomics characterization of extracellular space component in human aorta. Mol Cel Proteomics 2010; 9: 2048-62.

López-Tricas, JM

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Adrenoleukodystrophy is a very serious disease, due to its symptomatology and irreversibility, caused by a mutation in the X chromosome. It was first known as Schilder’s disease from 1923, and adrenoleukodystrophy since the 1970s Adrenoleukodystrophy is one of a set of neurodegenerative diseases generically called leukodystrophies. All of them share an anatomical-pathological characteristic: the disappearance of the myelin sheath of many axons of the central and peripheral nervous system. This loss of myelin gives up arise to irreversible neurological alterations. Nevertheless, the name of the disease refers to the erroneous growth (dystrophy) of the fat tissue (leuko, signified colourless) of the adrenal cortex (prefix –adreno).

The prevalence of adrenoleukodystrophy is 1 out of 21,000 live births, although 1 out of 15,000 births had been reported.

Patients with adrenoleukodystrophy (ADL) accumulate very long chain fatty acids, especially in the brain and adrenal cortex. The gene (deficient or non-functional one) of those affected by the disease encodes a protein that cleaves very long chain fatty acids, for subsequent metabolic oxidation (β-oxidation).

A consequence of the accumulation of very long chain fatty acids in the cortical region of the adrenal glands is the destruction of the cells that synthesize and secrete steroid hormones; the patients suffer Addison’s disease as a result.

Adrenoleuckodystrophy begins during childhood, between 4 and 14 years of age. The first symptoms can be confused with problems of school adaptation (withdrawal and aggressive behaviours categorized as child tantrums). Soon other more serious symptoms appear, such as memory loss and balance disturbances. The pathognomonic pattern is complicated by visual and auditory alterations, ataxia, fatigue, intermittent vomiting, excessive skin pigmentation and signs of early dementia. Survival time from the first diagnosis usually is lesser than five years.

There is a similar disease, but of late onset (between 21 and 35 years of age approximately), known as adrenomyeloneuropathy (AMN) with rigidity, weakness, paralysis of the lower limbs and ataxia. The progression, although it is also accompanied by moderate neurological deterioration, is less dramatic. 50% of women carrying the adrenoleukodystrophy (ADL) gene will develop a moderate adrenomyeloneuropathy (AMN) clinic.

The «neonatal adrenoleukodystrophy» is a genetic disease of the peroxisomes, encompassed in the set of diseases of Zellweger, not related to classic adrenoleukodystrophy.

Until now, the only treatments for adrenoleukodystrophy were either a bone marrow transplant from a compatible donor, or an umbilical cord blood transplant in case of it was preserved at birth. However both techniques are expensive and quite dangerous, with a mortality of around 20%. In addition, those who survive drag serious disabilities for life.

However, a phase 2/3 study (Starbeam Study), first published online in The New England Journal of Medicine (1,2), has reported a treatment using gene therapy (designated as Lenti-D ™) (3 ), without adverse effects, but with a limitation: it must be applied very early, when the premonitory signs of the disease, only detectable by means of brain scans, appear.

The study involved 17 children and adolescents aged between 4 and 13 years old. All received experimental gene therapy. After two years of the gene therapy, 15 of them were normal without objective symptoms of the disease.

Of the two patients who did not respond, one of them died because the disease progressed so quickly that nothing could gene therapy. The other left the study to undergo a bone marrow transplant, dying as a result of complications.

The study opens up unexpected hopes for the generalization of gene therapies in brain diseases that up to now have been unsolvable.

The research that led to the development of gene therapy against adrenoleukodystrophy began with Amber Salzmann, an executive with a Ph.D. in mathematics, who works for the pharmaceutical company GlaxoSmithKline Pharma. In the year 2000 his nephew received the diagnosis of adrenoleukodystrophy. Until then his only references to the disease came from a movie Lorenzo’s Oil (4)

 When they decided to use gene therapy in adrenoleukodystrophy, they faced two very unfavourable backgrounds. Gene therapy had recently fallen into disfavour after 18-year-old Jesse Gelsinger (5) died during an experimental treatment against ornithine-transcarbamylase deficiency. In addition, in 2003, four of nine children who received gene therapy for an immunodeficiency developed leukaemia.

Despite the background, a risky bet was chosen: use HIV (Human Immunodeficiency Virus) deactivated as a carrier of the missing or defective gene in the genome of children with adrenoleukodystrophy. HIV is, today, the best carrier of genes to human cells. But its mere mention requires extraordinary security measures.

The first studies were conducted in France. The researchers modified a deactivated version of HIV, inserting in the viral genome the missing or defective gene in patients with adrenoleukodystrophy.

The procedure involves removing stem cells from the bone marrow of children with adrenoleukodystrophy. The deficient gene is then inserted into the genome of the stem cells, using HIV deactivated as a vector. Finally, the genetically corrected stem cells are injected back into the child. These corrected stem cells begin a long process of multiplication in the bone marrow. After about a year, some cells diffuse into the nervous tissue, specializing in glia cells. These cells, genetically correct, isolate the adjacent neurons, blocking the demyelination of their axons; and, ultimately, stopping the neurodegenerative process. It is as if genetically corrected glial cells take control over adjacent neurons, blocking their degeneration (demyelination).

In the first trials, this gene therapy against adrenoleukodystrophy has exceeded all expectations of researchers, managing to stop the brain degeneration of affected children.

However, gene therapy must be carried out very quickly because the latency period until results are observed (approximately 1 year) may be excessive in children with very obvious symptoms. In these cases, the degeneration may have reached the non-return threshold.

The unexpected success of this small pilot study has been enough to create the company Bluebird Bio, which hopes to commercialize the first gene therapy against adrenoleukodystrophy.

Bluebird Bio has extended the study to eight other children, comparing the results with a group of children who underwent bone marrow transplantation, acting as a «control group».

The price of the potential new gene therapy will be made public when it is authorized. Experts assume that its cost will be similar to that of a bone marrow transplant (hundreds of thousands of dollars). It may seem very high, but consider that gene therapy, unlike bone marrow transplants, seems to be a curative treatment.

Bibliography

• Florian Eichler M.D., et al. Hematopoietic Stem-Cell Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. N Engl J Med 2017; 377: 1630-1638.
• Engelen M. Optimazing treatment for cerebral adrenoleukodystrophy in the era of gene therapy. N Engl. J. Med. 2017; 377: 1682.
• Toro J. Lenti-D® Gene Therapy for Adrenoleukodystrophy. N. Engl J. Med. Journal Watch Neurology 2017, October, 31.
• López-Tricas, JM. Adrenoleucodistrofia y el “aceite de Lorenzo” (spanish). In: http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/informes-tecnicos/adrenoleucodistrofia-y-el-aceite-de-lorenzo. Consult: April 2019.
• Sibbald B. Death but one unintended consequence of gene therapy trial. Canadian Medical Association Journal 2001; 164(11): 1612.

Zaragoza (Spain), April 2019

López-Tricas, JM, MD.

Hospital Pharmacist

Zaragoza (Spain)

La buena salud depende mucho de una dieta adecuada. Pero, ¿qué dieta? Han existido históricamente distintas y atrabiliarias propuestas nutricionales, aunque no menos que las que ahora se propugnan con mucha publicidad y generalmente nulo aval científico.

El romano Cato El Viejo (234-149 a. C.) alababa el régimen de repollo; y, muchos siglos después, en el XIX, el médico británico John Salisbury (que dio nombre a un famoso bistec) recomendaba un régimen a base de carne picada y abundante agua.

Galeno, ya en el siglo II A.D. consideraba que la salud era el correcto equilibrio de los humores.

Alrededor del año 1.000 el calendario dietético bizantino aconsejaba tomar vino aromático en enero para evitar los peligros de la flema dulce.

En el siglo XIX un falsario médico, Sylveter Graham, al que pronto siguió John Harvey Kellog (sí, el de los cereales) recomendaban el consumo de copos de maíz con el argumento de que el «estreñimiento crónico causaba la muerte».

Todavía en el siglo pasado (XX) se hicieron relativamente populares libros como Man Alive (Hombre vivo), si bien sería mejor traducir como «Hombre medio muerto».

El libro Terrors of the Table trata de la tiranía nutricional de los tiempos modernos, cuando el miedo al colesterol parece haber suplantado al terror al demonio de épocas medievales.

Lamentablemente son las modas, y no la ciencia, la que establece los modelos nutricionales y los comportamientos aceptados, no pocas veces asociados a patrones ideológicos, cuya trasgresión no es admitida por los «convencidos», verdaderos apóstoles de las seudociencias.

La historia de la ciencia nutricional tiene su lado más sombrío en las hambrunas, por catástrofes naturales y, aún peor, las desencadenadas deliberadamente por el hombre como estrategia de sometimiento y terror. Los nazis llevaron a cabo un programa de eugenesia infantil mediante el hambre en hospitales denominados hungerhäuser, en los que se alimentaba a los niños defectuosos (con diversas discapacidades) únicamente a base de patatas, nabos y coles en cantidades minúsculas, una dieta que solía causar la muerte en aproximadamente tres meses.

En el año 1940, cuando los alemanes decidieron exterminar a la población judía del gueto de Varsovia, establecieron un bloqueo a la entrada de alimentos. Haciendo virtud de la necesidad, el doctor Israel Milejkowski, uno de los prisioneros del gueto, con la ayuda de otros colegas judíos realizó estudios sobre los efectos de la desnutrición. Tristemente gran parte de los trabajos se perdieron tras haber permanecido enterrados hasta la liberación por las tropas del ejército soviético.

La hambruna holandesa desencadenada por los nazis fue la cruel respuesta a una huelga de los ferroviarios neerlandeses en 1944, en el contexto de la Segunda Guerra Mundial. Siguiendo su política de responsabilidad compartida, los alemanes bloquearon el acceso de alimentos a la población. Alrededor de 20.000 personas murieron directamente de inanición; otras muchas debido a enfermedades asociadas. La amarga experiencia pasó a la historia como el «invierno holandés del hambre». El daño no se limitó a los directamente afectados. Los niños nacidos durante ese aciago período han sufrido con mayor frecuencia enfermedades como esquizofrenia y diabetes.

Entre las páginas nigérrimas de la historia del hambre provocada por la maldad humana hay que mencionar las hambrunas en Ucrania y otros lugares de la entonces Unión Soviética cuando Iosif Stalin impuso los planes de colectivización castigando a los paupérrimos campesinos que se negaban a la entrega de sus propiedades con el hambre y el destierro a las inhóspitas estepas siberianas. Millones murieron o fueron desterradas a inhóspitos territorios. Gran parte de la intelligentsia izquierdista occidental miró hacia otro lado, permitiendo la muerte de millones de personas a las que, además, se condenó al olvido más cruel.

A partir del siglo XIX se hizo cada vez más evidente que la carencia de factores nutricionales esenciales se asociaba a enfermedades. Sin embargo, este cambio de paradigma no se aceptó fácilmente. Cuando ya se sabía que las frutas y verduras evitaban el escorbuto, seguía perviviendo la creencia que estos alimentos contenían un antídoto contra el mal del aire (que se creía origen de la enfermedad escorbútica).

Tal vez el paradigma de la obstinación ante las nuevas evidencias científicas lo hallamos en la pelagra. Era esta una enfermedad de gentes míseras. Durante los tiempos de guerra y posguerra la pelagra se extendía de una manera epidémica. Aproximadamente la mitad de los que la contraían terminaban falleciendo; otros sufrían demencia irreversible. Como la epidemia de pelagra se presentó fundamentalmente en el sur de Estados Unidos, se creyó durante algún tiempo que se trataba de una enfermedad infecciosa transmitida por la picadura de mosquitos, e incluso que se trataba de un mal contagioso importado por inmigrantes italianos. Cuando Joseph Golberger viajó a los estados sureños de Estados Unidos en el año 1915, observó que muchas personas de los asilos padecían pelagra (epíteto que significa «piel seca», por ser ésta su primera y más evidente manifestación, aunque no la más grave). Mediante una serie de sencillos y elegantes experimentos Joseph Golberger demostró que la enfermedad no era infecciosa ni contagiosa. Pronto evidenció que se trataba de una carencia nutricional. Sin embargo, Golbeger realizó sus experimentos y observaciones durante la década de 1920, cuando las teorías eugenésicas estaban en pleno apogeo en todo el mundo, no solo en Alemania. Debió confrontar prejuicios tan absurdos como que las personas de los asilos afectadas por pelagra eran inferiores y, consecuentemente, más susceptibles a las enfermedades. Un mérito no siempre reconocido de Joseph Goldberger fue desmontar prejuicios. Aquí me gusta recordar el comentario atribuido a Albert Einstein de que es más fácil mover el mundo que desmontar un prejuicio.

En el hospital Spartansburg (Carolina del Sur), con muchos enfermos de pelagra, Joseph Goldberger y sus colegas se inyectaron sangre de enfermos, se frotaron las secreciones de úlceras mucosas e ingirieron material de costras de enfermos. Ninguno contrajo la pelagra demostrando de manera indubitada que no se trataba de una enfermedad contagiosa. A pesar de los irrefutables resultados y el sencillo tratamiento (bastaba con mejorar la alimentación de los asilados y la población más pobrea), poco se hizo para que la gente comiese mejor. Solo a partir de la década de 1930, durante la Gran Depresión, la pelagra comenzó a desaparecer de Estados Unidos, sobre todo por la creación de comedores sociales para los millones de nuevos pobres, junto con la introducción de harina enriquecida.

Esta información ha sido extraída del libro Terror of the Table. The Curious History of Nutrition, escrito por Walter Gratzer y Jane y Michael Stern.

Zaragoza, a 30 de abril de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Paul Greengard falleció a los 93 años en Manhattan, New York. Dedicó tres lustros de su vida a investigar la transducción de información entre las células cerebrales, intrigado por desentrañar los fundamentos moleculares de las enfermedades psiquiátricas. Sus estudios le hicieron merecedor del Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 2000 ex aequo Eric R. Kandel y Arvid Carlsson.

Paul Greengard utilizó los emolumentos del galardón ($40,000, la tercera parte del total) para crear un premio en reconocimiento de su madre, a la que no conoció.

Las investigaciones de los dos estadounidenses (Paul Greengard y Eric Kandel) y el sueco (Arvid Carlsson) contribuyeron a la comprensión de los errores de comunicación intercelular que subyacen en patologías tan diversas como la enfermedad de Parkinson (parálisis agitante), esquizofrenia, trastorno bipolar, y adicción a drogas.

En particular, Paul Greengard se centró en el neurotransmisor dopamina muy relacionado con las alteraciones psicóticas.

Los experimentos realizados por Paul Greengard entre finales de los años 60 y mediados de la década de 1980 contravenían la opinión entonces imperante en el ámbito científico de que las células cerebrales se comunicaban fundamentalmente mediante señales eléctricas (ondas despolarizadoras).

Uno de los logros más importantes de sus trabajos fue el cambio de paradigma que supuso la aceptación de la coexistencia de señalización eléctrica y química en la transducción de información entre las neuronas.

Así mismo descubrió que la dopamina desencadena rutas de señalización celular en las que la fosforilación de moléculas juega un trascendente papel.

Transmisión sináptica «lenta»

A finales de la década de 1960 se conocía de modo indubitado que moléculas como dopamina, noradrenalina y serotonina actuaban como transmisores de información en el sistema nervioso central, si bien se ignoraba el mecanismo preciso. Las investigaciones llevadas a cabo por Paul Greengard lograron descifrar el mecanismo sináptico mediante el que estas moléculas contribuyen a la transmisión del impulso nervioso.

Estos neurotransmisores, y otros como los neuropéptidos, intervienen en la denominada comunicación sináptica «lenta». Este modo de transmisión sináptica parece ser responsable de funciones mentales como el estado de alerta y el humor; y modular otras funciones mentales vinculadas con la transmisión sináptica «rápida» (mediante ondas despolarizadoras) tales como la percepción sensorial y el lenguaje, entre otras.

Fosforilación de proteínas de las células nerviosas

Paul Greengard mostró que la transmisión sináptica «lenta» involucra reacciones de fosforilación de proteínas. La adición de grupos fosfato (PO₄^-3) en determinados puntos de la cadena proteica modifica su función. Paul Greengard descubrió que la dopamina activa una molécula receptora situada en la membrana sináptica que da lugar a un incremento de los niveles de AMP_C en el citosol. El AMP_C activa la proteína-quinasa-A, que, a su vez, da lugar a la fosforilación de otras proteínas de la célula nerviosa.

El resultado final de la fosforilación concatenada de diversas proteínas celulares trasunta en la apertura de canales iónicos que causan una rápida despolarización. La onda de despolarización generada se transmite rápidamente por el axón. De alguna manera, la neuroquímica modifica la excitabilidad de la célula nerviosa generando las ondas de despolarización que constituyen el impulso nervioso.

DARPP32: una proteína reguladora central

La dopamina, y otros neurotransmisores, influyen en una importante proteína reguladora, DARPP32, que indirectamente modifica la actividad de un gran número de otras proteínas. Esta proteína actúa a la manera de un director. Cuando DARPP32 se activa, se modifica la estructura y función de muchos canales iónicos de la membrana celular. DARPP es el acrónimo de Dopamine [3’,5’-cyclic] Adenosine [monophosphate-Regulated neuronal] Phospho-Protein.

Paul Greengard nació el 11 de diciembre de 1925 en Brooklyn. Su padre fue primero artista de vodevil y más tarde vendedor de perfumes. Su madre falleció en el parto. Cuando Paul tenía 13 meses, su padre, judío, se casó en segundas nupcias, con una cristiana. Él y sus dos hermanas fueron educados en la tradición cristiana. No supo que su madre murió durante su alumbramiento hasta que accedió a la universidad, hecho que le traumatizó, no conservando de ella ni siquiera una fotografía. Se resarció usando el dinero obtenido con la concesión del Premio Nobel para crear un galardón al que llamó como su madre biológica, Meister Greengard, dirigido a mujeres que trabajasen en investigación biomédica. Fue su forma de revivir a una madre  a la que no conoció, y de la que no tenía recuerdo alguno.

Se alistó en la Armada, siendo enviado al MIT (Massachusetts Institute of Technology) para integrarse en un proyecto de investigación de un sistema de alerta temprana frente a ataques a buques en el contexto de la Segunda Guerra Mundial.

Paul Greengard tuvo que luchar también contra los prejuicios de su familia (padre y madrastra) que no consideraban útil sus estudios universitarios. No obstante, logró su licenciatura en 1948, continuando sus estudios de posgrado.

Su gran interés en física teórica se vio modulado por la inquietud que le provocaba que sus investigaciones se pudieran aplicar al desarrollo de armas nucleares, un área de investigación emergente en los años de posguerra.

Esta circunstancia hizo que su interés científico se dirigiese al campo, entonces incipiente, de la biofísica. En aquellos años, la mayoría de las investigaciones en biofísica se centraban en la transmisión eléctrica de los impulsos nerviosos, desdeñando la neuroquímica cerebral. Y ese, por novedoso y vanguardista, fue el campo donde Paul Greengard decidió inmiscuirse.

Se doctoró en la John Hopkins University en el año 1953, una de las pocas instituciones académicas que incluían la biofísica en su programa curricular. Tras cinco años en esta universidad, se adscribió a la universidad de Yale en 1968; y, a partir de 1983, a la Rockefeller University, donde trabajó hasta su jubilación.

Los últimos años de su vida profesional los dedicó a intentar comprender los defectos de señalización celular en diversas enfermedades, como la demencia de alzhéimer, la parálisis agitante de Parkinson, la esquizofrenia y la depresión.

Antes de integrarse en la universidad de Yale, Paul Greengard trabajó en la Vanderbilt University con Earl W. Sutherland Jr, un eminente bioquímico que había llevado a cabo trascendentes descubrimientos sobre la actividad neuroquímica desencadenada por acción hormonal en los tejidos adiposo y muscular, trabajos por los que se le concedió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1971. Paul Greengard buscó en las células nerviosas mecanismos de activación similares a los descubiertos por Sutherland en el tejido muscular y adiposo en respuesta a determinadas hormonas.En aquella época las investigaciones de Paul Greengard contravenían la convicción científica aceptada de que la transmisión de los impulsos nerviosos solo se fundamentaba pulsos eléctricos. Paul Greengard logró un cambio de paradigma: la aceptación de la neuroquímica como mecanismo de transmisión nerviosa. Este hallazgo ha hecho posible explicar, al menos bioquímicamente, el mecanismo de acción de los psicofármacos, entre ellos los medicamentos antipsicóticos.

Zaragoza, a 30 de abril de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Varios ejecutivos del distribuidor mayorista farmacéutico estadounidense Rochester Drug Cooperative han sido encausados por su responsabilidad en el aumento del número de adictos a opiáceos, fármacos que solo se pueden dispensar en las farmacias previa presentación de receta médica.

Hasta ahora, los intentos para frenar la crisis de los opioides en Estados Unidos se centraban en la persecución de los traficantes ambulantes, muchos de ellos consumidores que precisan trapichear para financiar su propia adicción. Sin embargo, las autoridades federales han presentado cargos criminales contra ejecutivos de un importante distribuidor farmacéutico por su papel en la promoción del uso de estos fármacos.

Los fiscales sustentaron su acusación contra la empresa Rochester Drug Cooperative en que la distribuidora farmacéutica ignoró las advertencias de las autoridades federales, y enviaron decenas de millones de dosis de Oxicodona y Fentanilo (dos opiáceos de síntesis) a farmacias que se sabía estaban realizando distribución ilegal. Las ventas de estos fármacos se incrementaron, a la par que los emolumentos de los ejecutivos.

¿Por qué actuaron así? Codicia (deseo vehemente de poseer muchas cosas, en especial riquezas y bienes, según definición de la Real Academia Española de la Lengua).

La persecución ya no se limita a los más vulnerables, los consumidores – vendedores al por menor. Ahora se ha dirigido a los gestores de la distribución de estos productos, probablemente ajenos en sus vidas lujosas a las consecuencias del uso clandestino de estas peligrosas sustancias.

Hasta ahora, la industria farmacéutica ha sido impermeable a la crisis de opiáceos desencadenada por la promoción y venta de medicamentos opiáceos como la Oxicodona.

La acusación contra Rochester Drug Cooperative se centra en conspiración para distribuir medicamentos, estafa, y no presentar informes de pedidos sospechosos por parte de farmacias minoristas o grupos de farmacias. Sin embargo, la corporación había firmado un acuerdo que la eximía de toda responsabilidad previo pago de una sanción administrativa de 20 millones de dólares, junto al compromiso de cumplir la legislación de psicótropos y estupefacientes, y la aceptación de supervisión durante cinco años.

No obstante, Rochester Drug Cooperative, el sexto distribuidor de Estados Unidos, violó las leyes federales sobre narcóticos, enviando opiáceos a farmacias aun sabiendo que los medicamentos recetados se vendían y usaban de modo ilícito.

El máximo responsable de la distribuidora farmacéutica, de 75 años, se declaró inocente ante el Tribunal de Distrito de Manhattan, quedando en libertad bajo fianza de 500.000 dólares. Si es declarado culpable se enfrenta a una condena que iría de 10 años a cadena perpetua.

Las pruebas de cargo contra el presidente de la corporación farmacéutica, y otros dos ejecutivos, muestran una codicia desmedida: lograron incrementar las ventas del medicamento Oxicodona desde 4,7 millones de dólares en 2012 a 42,2 millones en el año 2016.

Las ventas de Fentanilo experimentaron un aumento mayor durante el mismo cuatrienio: desde 63.000 a 1.300.000 dosis.

La compensación por este «éxito comercial» duplicó su remuneración al doble, llegando a recibir 1,5 millones de dólares anuales.

Solo en Estados Unidos, las muertes por sobredosis de opiáceos han superado las 200.000 durante las dos últimas décadas (informes del CDC, Center for Disease Control and Prevention).

La investigación federal se puso en marcha tras el incumplimiento por parte de la distribuidora farmacéutica de los acuerdos firmados con el gobierno federal. Quedó en evidencia que la distribuidora había obviado informes de pedidos de opiáceos por farmacias superiores a los máximos establecidos.

Los tres principales distribuidores farmacéuticos norteamericanos, Cardinal Health, McKesson, y Amerisource Bergen, también han diseñado estratagemas para eludir los mecanismos de regulación. Se hallan también bajo estrecha vigilancia judicial, aunque todavía no encausados (abril 2019).

La red para la distribución de opiáceos, con el único objetivo del enriquecimiento rápido, involucra a distribuidores farmacéuticos, algunas farmacias y médicos prescriptores. Solo así se consigue derivar estos medicamentos al lucrativo mercado ilegal.

John Kinney, actual director ejecutivo interino de Rochester Drug Cooperative, con sede en Rochester, Estados Unidos, que opera en 10 estados y cuenta con una plantilla de más de 200 personas, aceptó ante la juez Naomi Reice Buchwald, del Tribunal del Distrito de Manhattan, que la distribuidora había cometido delitos. Con la aceptación de facto de responsabilidades, la distribuidora puede continuar trabajando (distribuyendo fármacos), bajo una estricta supervisión externa.

Hay quien duda que estos procedimientos judiciales tengan un efecto real para limitar lo que algunos ya denominan, no sin razón, una epidemia de opiáceos en Estados Unidos que comienza a extenderse a otros países occidentales.

Zaragoza, a 25 de abril de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

El pasado mes de enero (2019) el CDC (Center for Disease Control and Prevention) de Estados Unidos publicó una alerta sobre una bacteria mortal resistente a prácticamente todos los antibióticos conocidos. Esta bacteria causó la muerte a más de 12 ciudadanos estadounidenses que acudieron al Grand View Hospital, en Tijuana, México, para una cirugía electiva. Cuando los brotes infecciosos se producen en hospitales en suelo estadounidense, el CDC no hace pública la filiación del hospital siguiendo un acuerdo no formalizado en el que los hospitales notifican la incidencia de infecciones hospitalarias (nosocomiales) a cambio de que no se haga público el centro donde se produjo el brote infeccioso.

Uno de los casos más llamativos es la aparición de brotes de una micosis causada por el hongo Candida auris, no solo en Estados Unidos, sino en cada vez más lugares del mundo, entre ellos España (hospital La Fe, Valencia).

Diversas asociaciones de pacientes, tales como Patient Safety Action Network, reclaman que a las personas ingresadas en hospitales y sus familias se les informe de las infecciones nosocomiales. Solo así se pueden corresponsabilizar las prácticas higiénicas durante su permanencia en los centros sanitarios.

Kevin Kavanagh, presidente de la junta directiva de otro grupo de defensa de los usuarios, Health Watch USA, comparó el brote notificado en el hospital tijuanense con otro que se produjo en un hospital comarcal del estado de Kentucky en el año 2016, desencadenado por enterobacteriáceas resistentes a los poderosos antibióticos carbapenems. El CDC tardó dos años en notificar el brote y, aun entonces, ocultó la filiación del centro hospitalario. No se dio cuenta de la mortalidad por este brote, aun cuando las infecciones por enterobacteriáceas resistentes a los carbapenems suelen matar a uno de cada dos infectados.

La fuente de contagio se halló en un carro de limpieza que trasladó los gérmenes desde el departamento de urgencias al bloque quirúrgico.

Según los responsables del CDC la confidencialidad es la moneda para recibir información sobre estos brotes, tanto de los hospitales como de residencias geriátricas. De otro modo, estos centros estarían tentados a ocultar o minimizar sus problemas para no ver comprometido su prestigio en un entorno muy competitivo.

Este punto de vista choca frontalmente con las asociaciones de pacientes que reclaman su derecho a disponer de información, sobre todo cuando se trata de aspectos que comprometen su salud, incluso su vida.

La realidad es que todos los intentos por conocer las estadísticas de infecciones nosocomiales (intrahospitalarias) suelen fracasar, por falta de información e interés, tanto de legisladores, como de la propia industria farmacéutica, poco interesada en políticas restrictivas del uso de antibióticos, sobre todo de aquellos más novedosos y, consecuentemente, más caros y rentables para sus cuentas de resultados.

El argumento contrario a publicitar la incidencia de infecciones nosocomiales se fundamenta en evitar la alarma social y el tentador riesgo de manipulación de información muy técnica. Un escenario de desconfianza podría ser más peligroso para la salud de la población que el propio riesgo de contraer una infección hospitalaria por un microorganismo resistente a la mayoría de los antibióticos disponibles.

Contraria a la política de ocultación de la información está la realidad. La divulgación de los datos puede salvar vidas. Entre los años 2012 y 2014, alrededor de 36 personas ingresadas en un hospital de Seattle, estado de Washington, Estados Unidos contrajeron infecciones causadas por un microorganismo multirresistente. La infección se propagó, como tantas veces sucede, a través del instrumental médico. Fallecieron 18 pacientes (mortalidad del 50%). Sin embargo, el hospital (Virginia Mason Medical Center) no solo no publicó el caso, sino que declaró que no lo estimaba necesario.

El problema de estos brotes por gérmenes resistentes a los antibióticos es muy distinto cuando se presenta en un hospital terciario o en un hospital monográfico. Además, salvo en hospitales terciarios, no es frecuente llevar un registro de las infecciones nosocomiales.

En España la Sociedad Científica de Medicina Preventiva creó en 1990 un registro de infecciones nosocomiales en el que los hospitales de más de 100 camas rellenan una encuesta EPINE, acrónimo de Estudio Prevalencia Infecciones Nosocomiales de España. Los datos muestran una incidencia de infecciones intrahospitalarias de aproximadamente el 7%, similar al de los países de similar nivel de desarrollo social y económico. Los últimos datos disponibles corresponden al año 2017, que incluyó a 61.673 pacientes ingresados en 313 hospitales.

Un neonato que contrae una infección de la que no sobrevive, o un anciano debilitado que se contagia con un estafilococo meticilina-resistente por el contacto con un riel de la cama, y termina muriendo, son situaciones que no siempre se pueden evitar. Pero sí es evitable que la infección se extienda. La excusa de evitar una alarma innecesaria es fútil, y solo se sostiene en el prejuicio que duda de la madurez de la sociedad para asumir riesgos.

Zaragoza, 16 de abril de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza