Author: tricastriszar

Durante la segunda década del siglo XXI se han comercializado dos medicamentos ⁽¹⁾ que frenan el deterioro de la función pulmonar causada por la enfermedad. Se trata de Nintedanib y Pirfenidona.

En ensayos clínicos aleatorizados y controlados frente a placebo, ambos fármacos reducen a la mitad (50%) el declive de la FVC (Forced Vital Capacity) a lo largo de 1 año ^{(2, 3)} (duración de los ensayos clínicos). Otros criterios ^{(4, 5)} para la valoración de la eficacia de ambos medicamentos han sido: tiempo transcurrido hasta una nueva crisis (exacerbación o agudización), frecuencia de hospitalizaciones, y la mortalidad por cualquier causa.

El talón de Aquiles de estos fármacos es su elevado coste (aproximadamente $100,000 anuales).

Nintedanib (Ofev®) es un inhibidor de varios receptores que activan rutas de señalización tirosina-quinasas. Se trata de los siguiente receptores: VEGFRs (tipos 1, 2 y 3), FGFRs (tipos 1, 2 y 3), y PDGFR. La inhibición de estas rutas de señalización celular inhibe la diferenciación y proliferación de los fibroblastos, y consiguientemente el desarrollo de tejido fibroso en el intersticio pulmonar.

Acrónimos:

VEGFRs: Vascular Epithelial Growth Factor Receptors.

FGFRs: Fibroblasts Growth Factor Receptors.

PDGFR: Platelet-Derivated Growth Factor Receptor.

El tratamiento con Nintedanib se inicia con 150mg b.i.d. per os, administrado junto con alimento. Si la diarrea (principal efecto adverso) se controla con tratamiento antidiarreico, la posología (150mg b.i.d.) se adopta como tratamiento de mantenimiento.

Si el paciente no tolera bien Nintedanib, la posología se reduce a 100mg b.i.d.

Además de diarrea, su principal efecto adverso, Nintedanib puede causar toxicidad hepática. Es necesario realizar una analítica basal (antes de instaurar el fármaco); repitiéndola mensualmente durante los primeros tres meses de tratamiento; y, después, con periodicidad variable, a criterio clínico.

Nintedanib incrementa ligeramente el riesgo de hemorragia. Se ha de tener en cuenta este aspecto si el paciente recibe tratamiento anticoagulante a dosis plenas. Por otra parte, Nintedanib se debe prescribir con prudencia a pacientes con enfermedad coronaria arterial.

Los estudios clínicos más importantes con Nintedanib fueron los INPULSIS-1 e INPULSIS-2.

En ambos estudios Nintedanib frenó el deterioro de FVC (Forced Vital Capacity). El efecto beneficioso fue evidente desde el inicio del tratamiento y persistió durante toda la duración del estudio (52 semanas). Solo un pequeño porcentaje de pacientes del grupo de estudio (tratados con Nintedanib) no lograron mejorías superiores a un 5% (criterio de valoración: reducción del FVC).

Los dos estudios (INPULSIS-1 e INPULSIS-2) mostraron falta de concordancia en el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación (siguiendo el cuestionario estandarizado SGRQ, de St. George’s Respiratory Questionnaire). Esta observación es trascendente por cuanto la mortalidad asociada a la fibrosis pulmonar idiopática se produce durante las agudizaciones. Se ha justificado esta discrepancia por la dispar valoración clínica de los pacientes durante el estudio.

El efecto adverso más común es la diarrea, si bien menos del 5% de los participantes abandonó el estudio por este motivo (4,5 % en INPULSIS-1; 4,3% en INPULSIS-2).

Por otra parte la intensidad de la dosis (cociente entre la cantidad de fármaco que se administró y la cantidad que se prescribió según posología de 150mg b.i.d.) fue de 0,9, esto es, solo se precisaron reducciones marginales de la posología durante los ensayos clínicos.

Se observó un ligero aumento de infartos de miocardio en el grupo de estudio (tratado con Nintedanib) en relación al grupo placebo. No se ha dilucidado la trascendencia clínica de este hallazgo.

En resumen: los ensayos clínicos que fueron determinantes para la aprobación de Nintedanib (Ofev®) en terapéutica evidenciaron una disminución del deterioro de la función pulmonar (determinado por FVC), así como un aumento del tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación (observado en el ensayo INPULSIS-2, pero no en el INPULSIS-1).

Pirfenidona (Esbriet®) es un fármaco antifibrótico: inhibe la proliferación de fibroblastos a través de la interferencia en la síntesis del colágeno ⁽⁷⁾ Consigue este efecto mediante la inhibición de dos factores: TGFβ y TNFα (acrónimos de Transforming Growth Factor β, y Tumour Necrosis Factor α, respectivamente).

Los efectos adversos más habituales durante el tratamiento con Pirfenidona incluyen: anorexia, náusea y vómito, que se suelen controlar con antiácidos y/o antieméticos. Solo muy raramente se precisa un reajuste de la posología.

Pirfenidona puede manifestar toxicidad hepática (recomendable el control de los parámetros de función hepática, al instaurar el tratamiento, y periódicamente durante el mismo).

Así mismo, la Pirfenidona puede dar lugar a reacciones de fotosensibilidad.

La Pirfenidona se administra per os, junto con alimento. El ajuste de la dosificación se realiza según el protocolo:

• 267mg i.d. x 7 días.
• 534mg i.d. x 7 días.
• 801mg i.d. a partir del decimoquinto día (terapia de mantenimiento).

En Japón, las preparaciones farmacéuticas contienen dosis menores (200mg).

Cuando se interrumpe el tratamiento, para proceder a la reinstauración del tratamiento se ha de proceder según los criterios siguientes:

• Si la interrupción ha sido inferior a 14 días: continuar el tratamiento con la misma posología que cuando se interrumpió.
• Si la interrupción ha sido superior a 14 días, se deberá iniciar el tratamiento desde el inicio (ver antes, incremento escalonado de la dosificación).
• En pacientes con efectos adversos de tipo gastrointestinal persistente se puede reducir la pauta de administración a 534mg i.d.; o incluso 234mg b.i.d., incrementando la dosis hasta lo tolerado por el paciente, sin sobrepasar 801mg t.i.d. (dosificación máxima).

El protocolo anterior es aplicable también al caso de reacciones de hipersensibilidad.

Pirfenidona es objeto de investigación en otras patologías: esclerosis múltiple, poliposis adenomatosa familiar, y neurofibromatosis tipo 1.

La valoración preclínica con Pirfenidona comenzó con un ensayo fase 2 realizado en Japón en el que participaron 107 pacientes con diagnóstico confirmatorio de fibrosis pulmonar idiopática. El estudio se interrumpió muy pronto, debido a que los resultados fueron tan favorables que no se consideró ético mantener un grupo placebo (pacientes sin tratamiento).

Tras la interrupción del estudio preclínico fase 2, se iniciaron tres estudios clínicos fase 3, uno en Japón, y dos con pacientes de Estados Unidos y Europa.

El estudio fase 3 japonés involucró a 275 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. La mejora de los parámetros de función pulmonar se hicieron evidentes a partir de la quincuagésima segunda semana de tratamiento. Además, aumentó el tiempo libre de progresión de la enfermedad. Los estudios japoneses fase 2 y fase 3 fueron determinantes para su aprobación en el país nipón.

Los otros dos ensayos, incluyendo pacientes norteamericanos y europeos se enmarcan bajo el acrónimo CAPACITY (Clinical Assessing Pirfenidone in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Research of Efficacy and Safety Outcomes). Los dos estudios se designaron “004” y “006”. El objeto de ambos fue confirmar el efecto de la Pirfenidona sobre la disminución del deterioro de la función pulmonar, usando como criterio, la disminución de FVC (Forced Vital Capacity).

¿Nintedanib o Pirfenidona?

A falta de estudios comparativos head-to-head, y en base a meta-análisis, ambos medicamentos muestran una eficacia similar ^(8,9).

La administración conjunta de ambos medicamentos (Nintedanib y Pirfenidona) da lugar a importante yatrogenia gastrointestinal. La administración conjunta de ambos fármacos se considera inadecuada.

Terapias obsoletas.-

El tratamiento que asocia Prednisona, Azatioprina y N-acetilcisteína, durante algún tiempo recomendada por la British Thoracic Society, se contraindica hoy día, porque incrementa nueve veces la mortalidad (estudios frente a placebo) ⁽¹⁰⁾.

Otros potenciales tratamientos (interferón-γ) ⁽¹¹⁾, antagonistas de la endotelina ⁽¹²⁾ y warfarina ⁽¹³⁾) se catalogan como ineficaces o incluso peligrosos.

Las denominadas «terapias celulares» a base de células madre son actualmente un fraude médico ⁽¹⁴⁾.

Prospectiva farmacológica de la Fibrosis Pulmonar Idiopática.-

Tomando como diana farmacológica la inhibición de la linfoproliferación se hallan en diversos estadios de investigación varias terapias potenciales:

• Pamrelumab: anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento del tejido conectivo ⁽¹⁵⁾. Un estudio fase 2 ha mostrado una disminución del deterioro de la capacidad vital máxima durante al menos dos años (duración del estudio).
• PBI-4050: tiene como dianas farmacológicas diversas citoquinas necesarias para el desarrollo del tejido fibroso. Asociado a Nintedanib ⁽¹⁶⁾ logra una mejora de FVC.
• TD139: inhibe la galectina-3. Se ha de administrar por inhalación. TD139 disminuye la expresión de la galectina-3 en los macrófagos ⁽¹⁷⁾.
• GLPG1690: bloquea la autotaxina, enzima responsable de la síntesis del lipopolisacárido-A.
• BMS986020: antagonista del lipopolisacárido-A.
• BG00011: anticuerpo monoclonal dirigido contra la integrina αVβ6.
• PRM151: pentatrexina-2 de origen recombinante ⁽¹⁸⁾.
• Dos potenciales terapias antimicrobianas dirigidas contra el microbioma pulmonar en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática.

No existe un tratamiento efectivo para aliviar la tos en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, aun cuando la Pirfenidona parece ejercer un efecto beneficioso, aunque limitado ⁽¹⁹⁾. También se ha valorado la Talidomida como antitusígeno ⁽²⁰⁾. Así mismo, un fármaco experimental (Gefapixant) ⁽²¹⁾ parece suprimir la tos idiopática en estos enfermos.

Prospectiva vital de los enfermos con fibrosis pulmonar idiopática.-

La fibrosis pulmonar idiopática, la más común de las enfermedades del intersticio pulmonar, afecta de modo preferente a personas de más de 50 años. En pacientes de más de 65 años, la supervivencia es de 3,8 años. La muerte se debe a fallo respiratorio por hipoxemia

Entre un 10 y un 20% de los enfermos con fibrosis pulmonar idiopática sufren una exacerbación cada año, desencadenada por infección, aspiración o toxicidad farmacológica (v.g. Amiodarona). Durante estas agudizaciones el riesgo de muerte aumenta notoriamente.

Los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática tienen mayor riesgo de embolismo venoso ⁽²²⁾, cáncer de pulmón ⁽²³⁾ o hipertensión pulmonar ⁽²⁴⁾.

La incidencia y prevalencia de fibrosis pulmonar idiopática está aumentando, en el mismo tenor que otras enfermedades pulmonares intersticiales. Aun cuando existen diversas causas (v.g. secuelas de los tratamientos antineoplásicos), hay que tener en cuenta que hoy día se realizan diagnósticos más precisos, siendo menos común la confusión con otras patologías (insuficiencia cardíaca, enfisema), pero también se justificaría por noxas ambientales.

Bibliografía:

• Raghun G., et al. An oficial ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline: treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: an update of the 2011 clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192(2): e3-e19.
• King TE Jr., et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370; 2083-92.
• Ley B., et al. Pirfenidone reduces respiratory-related hospitalizations in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Repir Crit Care Med 2017; 196: 756-61.
• Costabel M., et al. Efficacy of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis across pre-specified sub-groups in INPULSIS. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193: 178-85.
• Nathan SD., al. Effect of pirfenidone on mortality: pooled analyses and meta-analyses of clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet Respir Med 2017; 5: 33-41.
• Richeldi L., et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: combined evidence from TOMORROW and INPULSIS trials. Respir Med 2016; 131: 49-57.
• Kolb M., et al. Therapeutic targets in idiopathic pulmonary fibrosis. Repir Med 2017; 131: 49-57.
• Canestaro WJ., et al. Drug treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: systematic review network meta-analysis. Chest 2016; 149: 756-66.
• Rochwerg B., et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a network meta-analysis. BMC Med 2016; 14: 18.
• The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network: Prednisone, Azathioprine, and N-acetylcystein. N Engl J Med 2012; 366: 1968-77.
• King TE., el al. Effect of interferon-gamma-1b on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (INSPIRE): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 374: 222-8.
• Raghu G., et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with ambrisentan: a parallel, randomized trial. Ann Intern Med 2013; 158: 641-9.
• Noth I., et al. A placebo-controlled randomized trial of warfarin in idiopathic pulmonary fibrosis. Am Respir Crit Care Med 2012; 186: 88-95.
• Marks P.W., et al. Clarifying stem-cell therapy’s benefits and risks. N Engl J Med 2017; 376: 1007-9.
• Gorina E., et al. PRAISE, a randomized, placebo-controlled, double-blind phase 2 clinical trial of pamrevlumab (FG-3019) in idiopathic pulmonary fibrosis patients. Eur Respir 2017; 50 (Suppl. 61: OA3400, abstract).
• Parker J., et al. PBI-4050 is safe and well-tolerated and show evidence of benefit in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: A7606, abstract.
• Hirani N., et al. TD139, a novel inhaled galectin-3 inhibitor for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF): results from the first in IPF patients study. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: A7560, abstract.
• Van den Blink B., Dilling M.R., Ginus L.C. Recombinant human pentraxin-2 therapy in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: safety, pharmacokinetics and exploratory efficacy. Eur Respir J 2016; 47: 889-97.
• Van Manen M.J.G., et al. Effect of pirfenidone on cough in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2017; 50(4): 1701157.
• Horton M.R., et al. Thalidomide for the treatment of cough in idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2012; 157: 398-406.
• Abdulqawi R., et al. P2X3 receptor antagonist (AF219) in refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2015; 385: 1198-1205.
• Dalleywater W., et al. Venous thromboembolism in people with idiopathic pulmonary fibrosis: a population-based study. Eur Respir 2014; 44: 1714-5.
• Le Jeune I., et al. The incidence of cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis in the UK. Respir Med 2007; 101: 2534-40.
• Raghu G., et al. Comorbidities in idiopathic pulmonary fibrosis patients: a systematic literature review. Eur Respir 2015; 46: 1113-30.

Zaragoza, a 22 de mayo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

En la actualidad, la esperanza de vida de los enfermos del mundo desarrollado afectados de fibrosis quística es de 37 años, según la Cystic Fibrosis Foundation. La enfermedad, de origen genético, involucra a todos los órganos secretores (glándulas), pero sus manifestaciones clínicas más notorias se presentan en el pulmón y el sistema digestivo. Los pacientes precisan frecuentes ingresos hospitalarios debido a infecciones por gérmenes infrecuentes, tales como el complejo Burkholderia cepacia, requiriendo continuas tandas de antibióticos.

Cuando los pacientes dejan de responder a los continuos tratamientos antibióticos muchas veces la única opción factible es el trasplante doble de pulmón. Este tipo de cirugía tiene un éxito moderado; los rechazos son frecuentes, a pesar los potentes medicamentos inmunosupresores, a lo que se añade una mayor incidencia de procesos neoplásicos, así como infecciones por citomegalovirus.

Recientemente se ha ensayado en una paciente de fibrosis quística una terapia experimental consistente en administrar por inhalación un tipo de «virus comedores de bacterias» (bacteriófagos). A pesar de que estos virus se conocen desde hace más de un siglo, sus aplicaciones terapéuticas han sido muy escasas, realizándose casi exclusivamente en Francia y la ex Unión Soviética.

Apenas existe experiencia médica con bacteriófagos. El primer centro de terapia con fagos en Estados Unidos, Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics, adscrito la universidad de California (San Diego), fue creado por Robert T. Schooley en junio de 2018.

Un estudio realizado en el año 2014, publicado en la revista Antimicrobial Agents and Chemotherapy mostró que los bacteriófagos, administrados en formulación de aerosol, podían ser útiles para controlar la infección por el complejo bacteriano denominado Burkholderia cepacia. El experimento se llevó a cabo en ratones con inmunodepresión experimental.

Así mismo, una publicación de la revista Clin Infect Disease (marzo 2019) dio cuenta que un tratamiento experimental con bacteriófagos (abreviadamente: fagos) y antibióticos evitó la amputación de una pierna a un hombre israelí.

Otra publicación en la revista Nature Medicine (mayo 2019) dio cuenta que un tratamiento con bacteriófagos resultó eficaz en un adolescente al que se había realizado un trasplante doble de pulmón que se complicó con una infección bacteriana diseminada por Mycobacterium abscessus.

Los bacteriófagos no están aprobados para su empleo en medicina. El problema es encontrar bacteriófagos para uso experimental, y lograr la autorización de la Food and Drug Administration estadounidense bajo criterio Emergency Investigational New Drug.

En ocasiones un conjunto de coincidencias consigue solventar situaciones límite. Así ocurrió cuando Tom Patterson, esposo de Steffanie Strathdee, epidemióloga de la universidad de California en San Diego, contrajo en Egipto una infección por acinetobacterias multirresistente. Durante varias semanas su vida estuvo en serio peligro. Finalmente, con la ayuda del ejército de Estados Unidos, y Texas A&M University, y  tras obtener autorización de la Food and Drug Administration consiguieron una preparación de bacteriófagos. La situación clínica mejoró y el paciente finalmente fue dado de alta. Steffanie Strathdee cuenta su historia personal en el libro The Perfect Predator, publicado en febrero de 2019.

Todas estas experiencias han sido determinantes para que la Food and Drug Administration haya aprobado recientemente la realización de un ensayo clínico con bacteriófagos.

Se van conociendo algunas otras experiencias clínicas con bacteriófagos.

Benjamin Chan, investigador de la universidad de Yale usó bacteriófagos para tratar a un hombre del estado de Connecticut de 80 años con una grave infección resistente a todos los antibióticos, y a una mujer de Texas, de 27 años diagnosticada de fibrosis quística que sufría infecciones recidivantes por Pseudomonas aeruginosa.

El tratamiento con bacteriófagos de Benjamin Chan se ciñe en la actualidad a la fibrosis quística. A tal fin ha recibido una subvención de $275,000 de la fundación altruista Emily’s Entourage, cofundada por Emily Kramer Golinkoff, paciente de fibrosis quística. Las asociaciones de pacientes están jugando una importancia creciente en la investigación de este tipo de enfermedades.

Stephanie Strathdee es actualmente codirectora del Center for Phage Therapy dependiente de la universidad de California, en San Diego.

Zaragoza, a 21 de mayo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

50002 Zaragoza

Un informe publicado por Naciones Unidas previene ante un escenario de crisis sanitaria y económica derivado de la falta de innovación de antibióticos. La proliferación de cepas bacterianas resistentes a la mayoría de los antibióticos disponibles, junto a la falta de nuevas moléculas, podría causar crisis sanitarias con millones de muertes, además de acrecentar las desigualdades socioeconómicas e incrementar la pobreza global.

En el informe se señala que las infecciones causan más de 700.000 muertes cada año, de las que alrededor de 230.000 son achacables a tuberculosis por cepas resistentes a todos los medicamentos tuberculostáticos disponibles. La crisis que se anticipa será consecuencia del uso masivo e indiscriminado de antibióticos y antifúngicos tanto en medicina humana como veterinaria, y en horticultura.

El informe realiza una dramática prospectiva: las bacterias resistentes podrían causar 10 millones de muertes a mediados de siglo, si la investigación no consigue desarrollar novedosas moléculas antibióticas durante las próximas décadas. Esta potencial crisis sanitaria implicaría graves consecuencias sociales y económicas en todo el mundo.

Ciñéndonos al conjunto de países con elevados estándares de vida (Norteamérica, Europa, Japón, Australia y Nueva Zelanda), el informe estima que durante los próximos 30 años, más de 2,4 millones de personas podrían fallecer víctimas de infecciones resistentes a todos los antibióticos disponibles. El informe ha sido redactado por UN Interagency Coordination Group on Antimicrobial Resistance, dirigido por Haileyesus Getahun. El creciente problema de la resistencia a los antibióticos puede llegar a comprometer procedimientos quirúrgicos rutinarios en los hospitales modernos.

El informe advierte en que se está hipotecando la salud de la próxima generación; e insiste en la urgencia de actuar con decisión, sabiduría y prontitud.

Fotografía: farmacia en Kibera, Kenia

Mientras el asunto del cambio climático ha conseguido la implicación de grupos sociales y políticos de todas las tendencias, la crisis de innovación antibiótica no parece estimular actuaciones pertinentes. Hay muchos intereses en juego. Se debe tener en cuenta que las decisiones que se tomen hoy mostrarán sus efectos, en el mejor de los casos, dentro de 5 o 10 años.

En muchos países, es muy difícil acceder a un dispensario médico. Sin embargo, es posible comprar antibióticos (muchas veces falsificaciones o adulteraciones) a vendedores ambulantes. Así, las infecciones no se controlan de modo adecuado y las cepas bacterianas resistentes prosperan bajo una presión de selección favorable hasta terminar predominando. A ello se unen condiciones desfavorables, tanto climatológicas (calor y humedad), como de infraestructuras (deficientes sistemas de potabilización y alcantarillado).

El mundo desarrollado tiene la imperiosa obligación de suministrar vacunas y antibióticos a países con bajos estándares de desarrollo socioeconómico, además de ayudar a la implantación de programas de salud pública.

El problema del surgimiento de bacterias resistentes aumenta porque muchos países no disponen de medios para realizar estadísticas de la situación. Por ejemplo, en el informe se incide en que solo 39 naciones de las 146 sobre las que se estructuró el estudio, no pudieron aportar datos sobre el uso de antimicrobianos en veterinaria. Recordemos que el abuso de antimicrobianos en animales de cría o producción es la causa principal del desarrollo de gérmenes resistentes a los antibióticos y quimioterapéuticos en el hombre.

El informe solicita a los estados miembros de Naciones Unidas planes de contingencia en los que el uso de antibióticos, en medicina humana y animal, se considere una prioridad.

Un aspecto en el que no se incide lo suficiente, a juicio de quien suscribe, son los incentivos para alentar el descubrimiento de eficaces medicamentos antimicrobianos. En el cuatrienio 2010-2014 solo se aprobaron seis nuevos medicamentos anti-infecciosos, todos pertenecientes a grupos farmacológicos ya existentes, ninguno una verdadera novedad farmacéutica. A título comparativo, durante el cuatrienio 1980-1984, se autorizaron diecinueve nuevos medicamentos antimicrobianos.

Desarrollar medicamentos anti-infecciosos no es financieramente atractivo para la industria farmacéutica. La inversión necesaria para desarrollar un nuevo antibiótico es de quinientos millones de dólares. Si finalmente se autoriza, los Organismos Reguladores tratan de restringir su prescripción, reservándolo para aquellas situaciones clínicas que no responden a los antibióticos convencionales. Ello perjudica al fabricante al ver reducido el tiempo de venta en exclusividad (derechos de patente), durante el que ha de recuperar la inversión realizada y obtener ganancias para la sostenibilidad de la propia industria. Cuando vence la patente, se pueden comercializar versiones genéricas del fármaco, mucho más baratas. Por otra parte, los antibióticos se utilizan generalmente durante unos pocos días (1 o 2 semanas a lo sumo, salvo excepciones), a diferencia de los tratamientos crónicos con otros fármacos (por ejemplo, antihipertensivos, hipocolesterolemiantes, antidiabéticos, etc.).

Es imperativo, pues, hallar mecanismos que estimulen a la industria farmacéutica a emprender líneas de investigación novedosas y, por ello mismo arriesgadas, que amplíen el vademécum de fármacos antimicrobianos. Algunas estrategias parecen obvias: aumentar el tiempo de venta en exclusividad, exenciones fiscales, precios ajustados a la inversión realizada (que debe considerar las moléculas que fracasan durante la investigación), control de las falsificaciones, por mencionar las más evidentes. Estas inversiones se deben contextualizar, no solo en una ganancia intangible (mejora de la salud global), sino en beneficios tangibles (reducción de la pobreza). Téngase en cuenta que los programas de lucha contra la resistencia a los anti-infecciosos tiene un coste anual de nueve mil millones de dólares anuales (datos del Banco Mundial).

AMR Industry Alliance lo resume muy bien: todo lo que se precisa es dinero, bien a través de la financiación o la exención de gravámenes.

Erróneamente se considera que el problema se circunscribe a países con bajos estándares de desarrollo social y económico. Sin embargo, no existen fronteras para la expansión de bacterias. En lo que hay acuerdo es que la solución a la previsible crisis sanitaria debe llevarse a cabo con anticipación.

Zaragoza, a 16 de mayo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad de causa desconocida, progresiva y mortal.

La primera descripción detallada de esta patología^{(1 ,2 ,3)} se atribuye a Hamman y Rich durante la década de 1930.

Con anterioridad, se publicaron en lengua alemana diversos hallazgos en autopsias de pacientes fallecidos por patología pulmonar. Las descripciones anatómicas y patológicas eran concordantes con lo que años más tarde se denominaría fibrosis pulmonar idiopática.

En 1872 von Buhl describió una enfermedad pulmonar con neumonía, degeneración y descamación tanto de los alveolos como del epitelio bronquial. Los hallazgos histológicos en la autopsia mostraban infiltración de células con forma de huso o estrella (fibroblastos) que conformaban el nuevo tejido conectivo. Von Buhl denominó a la enfermedad neumonía intersticial crónica, arguyendo que la causa era la tuberculosis o la sífilis.

En 1898, Rindfleisch publicó las observaciones hechas en la autopsia de un clérigo que había fallecido con 40 años tras una enfermedad pulmonar que evolucionó rápidamente a partir de una clínica inicial de tos y disnea hasta un fallo pulmonar irreversible. En el informe de la autopsia, Rindfleisch describió una hipertrofia del ventrículo derecho, rigidez y disminución del tamaño del pulmón, sin adhesiones pleurales. En el intersticio pulmonar describió la presencia de tejido fibroso formado por células redondeadas (fibroblastos), y numerosos espacios císticos, junto a una capa de tejido epitelial que cubría los conductos aéreos de menor calibre (bronquiolos).Rindfleisch denominó la entidad clínico-patológica como cirrosis quística pulmonar.

En 1907, Sandoz llevó a cabo las autopsias de dos niñas, hermanas gemelas, fallecidas tras una enfermedad pulmonar de rápida progresión, cuyas manifestaciones clínicas fueron tos seca y disnea. En una de las hermanas, los síntomas iniciales debutaron antes de cumplir 2 años. En ambas, la autopsia reveló hipertrofia ventricular derecha, rigidez y disminución (en relación a su edad) del tamaño pulmonar, engrosamiento de los bronquiolos por desarrollo de tejido intersticial, sin adhesiones pleurales. Sandoz describió sus hallazgos con el sintagma bronquiectasia fetal. Se la considera la primera descripción de fibrosis pulmonar idiopática (o familiar).

En 1912, von Hansemann revisó la terminología usada en las descripciones de la literatura referidas a un conjunto de hallazgos histológicos similares. Propuso el sintagma linfangitis reticular pulmonar. Cuando se observaba la presencia de tuberculosis, von Hansemann consideraba, con acierto, que se trataba de cuadros clínicos coincidentes aunque disimilares.

Estos fueron los antecedentes más reseñables publicados en lengua alemana.

En la literatura científica anglosajona, la primera descripción fue publicada por Hamman y Rich en el año 1933. A ésta le siguieron otras publicaciones en 1935 y 1944 ^{(2, 3)}. Fue la primera vez que se describió la entidad clínica y patológica con detalle. Denominaron a la enfermedad subyacente a los hallazgos post-mortem fibrosis pulmonar intersticial difusa aguda. Caracterizaron su clínica: disnea extrema, cianosis y tos seca. La muerte solía sobrevenir al cabo de entre 1 y 24 meses tras la aparición de los síntomas. Los hallazgos histológicos incluían: edema alveolar, infiltración de hematíes (solo ocasionalmente, también de leucocitos y eosinófilos), formación de membrana hialina, y desarrollo de tejido fibroso en el intersticio pulmonar. En algunas ocasiones se observa en las autopsias necrosis del saco alveolar y del epitelio bronquial.

A partir de la detallada descripción de Hamman y Rich aumentó el número de publicaciones (Eder ^[4] en 1945; Potter y Gerber ^[5] en 1948). Estas descripciones confirmaron que la forma crónica de la enfermedad es más común que la forma aguda.

Entre los años 1944 y 1952 hubo 14 publicaciones de fibrosis pulmonar idiopática, la mayoría eran casos clínicos aislados o que afectaban a un muy reducido número de pacientes ⁽⁶⁾.

En 1954, Vanek publicó 16 casos, introduciendo la expresión neumonía intersticial no-purulenta. Otras publicaciones reseñables, por la detallada descripción clínica y los hallazgos patológicos fueron las siguientes: Rubin y Lubliner (15 casos); Scadding (13 casos); Furstenberg (10 casos); Herbert (12 casos); y Livingston (45 casos).

Entre 1951 y 1962 se publicaron 100 casos confirmados por hallazgos histológicos ⁽⁷⁾. Las descripciones procedían de países tan distintos como Checoslovaquia, Reino Unido, Italia, Australia y varias naciones de Sudamérica. Ello confirmaba que se trataba de una enfermedad de distribución mundial.

Con el creciente número de descripciones se fue definiendo y pergeñando la clínica de la enfermedad. El patrón clásico consistía en disnea progresiva, tos, cianosis, emaciación, y acropaquia (o hipocratismo digital) Aunque no siempre, también se observaban en algunos pacientes: inflamación de los tobillos, neumotórax espontáneo e hiperglobulinemia. En todos los casos, el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono alveolar se veía dificultado por el engrosamiento de las paredes del alveolo que, de manera fisiológica tiene un grosor cincuenta veces más fino que una hoja de papel. Se había definido un conjunto de signos y síntomas que posibilitaban un diagnóstico diferencial muy fiable.

Se observó, así mismo, que la progresión de la enfermedad tenía una relación inversa a la edad del paciente: en los jóvenes la enfermedad progresaba más rápidamente que en pacientes de más de 50 años de edad.

En un principio, el diagnóstico de la enfermedad (en sus distintas denominaciones) solo se podía confirmar post-mortem. A partir de mediados de la década de 1950 la toracotomía permitía un diagnóstico in-vivo.

La fibrosis pulmonar idiopática en niños es muy rara. Una de las primeras descripciones de la enfermedad en niños fue publicada por Levinsky en 1953. Vanek publicó otros diez casos en niños de edades entre 2 y 15 años.

La causa o factores desencadenantes de la fibrosis pulmonar idiopática no se conocen. Los autores de la primera descripción en lengua inglesa de la enfermedad (Hamman y Rich) mencionaron como posibles desencadenantes de la degeneración pulmonar: neumonía por influenza, sustancias irritantes, reacción de hipersensibilidad, factores hereditarios, exposición ocupacional a noxas; así como una enfermedad autoinmune.

Hasta el desarrollo de los medicamentos pirfenidona y, más recientemente nintedanib, el tratamiento estaba basado casi exclusivamente en los glucocorticoides por sus efectos antinflamatorios e inmunosupresores. Sin embargo los resultados solo a base de corticoides es muy limitado ^{(8, 9, 10)}.

Pirfenidona (Esbriet®) reduce la proliferación de fibroblastos mediante el efecto inhibidor de la síntesis del colágeno. Más precisamente, la pirfenidona inhibe la síntesis del TGFβ (Transforming Growth Factor β), un mediador que controla múltiples funciones celulares, entre ellas la proliferación y diferenciación de los fibroblastos. Además, inhibe la síntesis del Factor de Necrosis Tumoral (TNFα, acrónimo de su denominación en inglés).

Nintedanib (Ofev®) inhibe diversas enzimas del grupo de las tirosina-quinasas (como se infiere del sufijo –nib). De modo más específico, Nintedanib inhibe: PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor), VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor), y FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor). La activación de estos receptores es necesaria para que tenga lugar la fibrosis pulmonar.

Un aspecto que generó confusión desde los primeros años del siglo XX fue la semántica. La terminología usada fue muy variada: neumonía productiva, cirrosis pulmonar, colapso pulmonar por induración, neumonía intersticial, pleuritis peri-vascular fibrosa, linfangitis nodular, fibrosis intersticial aguda difusa, alveolitis fibrosante; y algún otro.

El sintagma fibrosis pulmonar idiopática ha sido finalmente la descripción aceptada, si bien durante algún tiempo esta terminología solo se usaba en Estados Unidos, mientras en el ámbito europeo se prefería el de alveolitis fibrosante criptogénica.

Bibliografía.-

• Hamman L., Rich AR. Clinical pathologic conference. Int Clin 1933; 1: 196-231
• Hamman L., Rich AR. Fulminating diffuse interstitial fibrosis of the lungs. Trans Am Clin Climatol Assoc 1935; 51: 154-163.
• Hamman L., Rich AR. Acute diffuse interstitial fibrosis of lungs. Bull Johns Hopkins Hosp 1944; 74: 177-212.
• Eder H., et al. Report of a case of acute interstitial fibrosis of the lungs. Bull Johns Hopkins Hosp 1945; 76: 163-171.
• Potter BP., Gerber IE. Acute diffuse interstitial fibrosis of the lungs. Arch Intern Med 1948; 82: 113-124.
• Rubin EH. Lubliner R. The Hamman-Rich síndrome: review of the literature and analysis of 15 cases Medicine (Baltimore) 1957; 36: 397-463.
• Livingstone JL., et al. Diffuse interstitial pulmonary fibrosis: a clinical, radiological, and pathological study base on 45 patients. QJ Med 1964; 33: 71-103.
• Austrian R., et al. Clinical and physiological features of some types of pulmonary diseases with impairment of alveolar-capillary diffusion. The syndrome of “alveolar-capillary block”. Am. J. Med. 1951; 11: 667-685.
• Cox TR, Kohl JM. Diffuse fibrosing interstitial pneumonitis (interstitial fibrosis of the lung). Am J Clin Pathol 1952; 22: 770-776.
• Callahan WP., et al. Acute diffuse interstitial fibrosis of the lungs. Arch Intern Med 1952; 90: 468-475.

Zaragoza, a 14 de mayo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

El Ministerio de Salud de la República Democrática del Congo ha dado a conocer que desde el mes de agosto de 2018, no menos de 1.000 personas han muerto debido a infección con el virus ébola. Se trata de la segunda epidemia tras la que mató a 11.300 personas durante los años 2014-2015 en diversos países del oeste de África.

Esta fotografía no es actual. Está datada en Guinea Conakry durante la epidemia de ébola que afecto a diversos países del oeste de África.

Al grave problema sanitario se une la violencia imperante en la región (sobre todo en las provincias orientales). El asesinato de algunos trabajadores sanitarios compromete la viabilidad de los programas de ayuda.

Diversos dispensarios han sido incendiados (véase fotografía que acompaña al texto) y los funcionarios sanitarios solo pueden ejercer su trabajo en el entorno relativamente seguro de las ciudades.

Los trabajadores sanitarios deben ganarse la confianza de la gente, muy temerosa por la violencia de los diversos grupos armados que actúan en la región. Para ello, es imperativa la aceptación por los líderes de las comunidades locales, y la consecución de logros tales como la recuperación de personas enfermas.

La inseguridad hace muy difícil controlar el brote de ébola. Desde el mes de enero  de este año (2019) se han producido 119 ataques violentos en la región oriental, 42 de ellos dirigidos específicamente a dispensarios, con 85 trabajadores sanitarios heridos o asesinados. Diversos grupos violentos, enfrentados entre ellos, operan en la región. Todos utilizan los ataques contra los grupos de ayuda como arma de guerra.

En este escenario es casi imposible actuar para frenar la infección por el virus ébola. Se trata de una gravísima fiebre hemorrágica que se propaga con gran facilidad, matando a más del 90% de todos los contagiados. El pródromo de la infección incluye vómitos, diarrea, mialgias y profusas hemorragias. El período de incubación de la infección dura entre 2 y 21 días.

El brote epidémico causado por el virus ébola está constreñido, de momento, a las áreas fronterizas con Uganda y Ruanda, en las que la densidad de población es elevada, y los movimientos migratorios son frecuentes. Además, la gente teme acudir a los dispensarios locales para evitar que se les aísle, y con ello estigmatice, dificultando el tratamiento y control de la infección. En este ambiente de miedo y prejuicios, muchas personas creen que la infección ha sido provocada de modo deliberado. Las propias prácticas funerarias, tales como lavar el cadáver como signo de respeto a los difuntos, comprometen la profilaxis y contribuyen a la expansión de la infección.

Hay personas que creen que el ébola ha sido introducido de manera deliberada, y ven a los sanitarios como espías gubernamentales. Por otra parte, la inversión en la infección por ébola se detrae de otras enfermedades, como la malaria.

A pesar de las dificultades, más de 109.000 personas han recibido una vacuna experimental contra el ébola. Actualmente, se está valorando la introducción de otra vacuna.

La vacuna actualmente administrada se comenzó a ensayar durante la fase de remisión de la epidemia de 2014-2015, mostrando una eficacia del 100%. Esta vacuna no ha sido aprobada por ninguna autoridad reguladora. Sin embargo, se ha creado una reserva de emergencia de trescientas mil dosis con que confrontar cualquier brote epidémico.

Desde que se aisló el virus en el año 1976, siendo denominado con el epónimo del río del mismo nombre en la República Democrática del Congo (entonces Zaire) se inició un programa de investigación al objeto de preparar una vacuna.  El programa se interrumpió por falta de financiación. No obstante, la contagiosidad de la infección, la llegada de personas infectadas a Occidente, junto a la elevada mortandad (9 de cada 10 infectados), unido a la dramática escenografía de los estadios terminales de la enfermedad, sangrando profusamente por diversos orificios corporales, aterrorizó a los países desarrollados. No era solo una enfermedad de africanos. En este contexto, el brote epidémico de 2014-2015 y la amenaza, probablemente exagerada, de su extensión más allá del bosque tropical africano, proporcionó el impulso político y económico para el desarrollo de vacunas eficaces.

El ensayo clínico de la primera vacuna se publicó en 2017 en la revista médica británica The Lancet.

Sin embargo, el proyecto de investigación  se había interrumpido en el año 2014, hecho que impidió que la vacuna estuviese disponible durante la epidemia que surgió entre la colonia de murciélagos de Guinea Conakry, extendiéndose más tarde por Sierra Leona, Liberia y, en menor extensión, Nigeria. La disponibilidad de la vacuna actual podría haber limitado la extensión de la infección en las regiones orientales de la República Democrática del Congo  si la violencia no se hubiese interpuesto en el trabajo de los sanitarios.

Entre los años 1976 (cuando se aisló el virus) y 2014 (surgimiento de la epidemia en el África occidental) se produjeron brotes aislados en remotas regiones. En todos los escenarios, la rápida y eficaz intervención sanitaria lograba frenar su expansión. Por esta razón, la epidemia de 2014-2015 causó tanta alarma, además de por los casos aislados de viajeros y cooperantes.

No obstante, la vacuna tiene algunas limitaciones: solo es eficaz contra una de las dos cepas más comunes del virus ébola; y la protección que ofrece puede no ser duradera. Además, los efectos secundarios son algo más significativos que los esperables de cualquier otra vacuna (cefaleas y artralgias).

El estudio publicado en The Lancet se llevó a cabo en 11.841 residentes de Guinea Conakry. Dentro del grupo de estudio (vacunado), formado por 5.837 personas, ninguna contrajo la infección. Entre quienes tardaron más tiempo en ser vacunados -6.004 personas (que actuaron a modo de grupo control) se notificaron 23 infecciones por el virus ébola. La vacunación se realizó siguiendo una metodología similar a la empleada en la campaña para erradicar la viruela. A esta sistemática se la denomina «vacunación en anillo». Cuando aparece un caso, se vacunan a todas las personas que conforman un círculo social alrededor del afectado.

El ensayo sobre el ébola fue coordinado por la Organización Mundial de la Salud, el Ministerio de Sanidad de Guinea Conakry, el Instituto de Salud Pública de Noruega, y otras instituciones. La vacuna, designada Rvsv-ZEVOB, fue desarrollada hace más de una década por la Agencia de Salud de Canadá y el ejército de Estados Unidos. En la actualidad, Merck tiene la licencia de comercialización. [Rvsv-ZEBOV es Recombinant vesicular stomatitis virus-Zaire EBola Virus].

El diseño consiste en virus de la estomatitis vesicular (vsv) del ganado al que se ha insertado genéticamente el gen que codifica la síntesis de una proteína de la cápside del virus ébola. Esta proteína, muy antigénica, induce al sistema inmunitario de la persona vacunada a fabricar un anticuerpo específico.

Los estudios experimentales en monos mostraron que la vacuna, administrada una semana antes de exponer al animal a una carga viral muy elevada, era totalmente eficaz (100%). Seguía siéndolo incluso cuando la vacuna se inyectaba un día después de haber infectado experimentalmente al simio.

El virus ébola tiene cinco serotipos conocidos. El más común es el denominado Ébola-Zaïre (causante de la epidemia en África occidental durante 2014-2015). Otro serotipo del virus es el Ébola-Sudán. El virus ébola está relacionado con otro virus, también hemorrágico, denominado Marburg, igualmente letal.

Una vacuna ideal debería proteger frente a los cinco serotipos del virus ébola, así como contra el virus Marburg. Sin embargo, los científicos dudan que ello sea factible porque exigiría administrar una carga muy importante del virus de la estomatitis vacuno.

La objeción anterior podría ser relativa en un escenario de crisis, como una epidemia en fase de expansión logarítmica.

La división de vacunas de la multinacional británica GlaxoSmithKline Pharma está investigando otra vacuna experimental. Este preparado requiere dos inyecciones: la primera contiene un adenovirus de chimpancé que se ha modificado genéticamente para insertar el gen del ébola que codifica una proteína, muy antigénica, de la cápside del virus.; el segundo utiliza el virus de la viruela muy atenuado, similar al que se utilizó durante la campaña de erradicación de la enfermedad durante la década de 1970. [La Organización Mundial de la Salud consideró erradicada la viruela en el año 1980].

A comienzos de 2018, Gavi Vaccine Alliance entregó a laboratorios Merck cinco millones de dólares para la producción de 300.000 dosis de su vacuna, para confrontar una emergencia sanitaria. Estas dosis son las que se están utilizando en la actualidad en la República Democrática del Congo.

El virus ébola nos retrotrae al corazón de las tinieblas, la maravillosa novela del polaco Joseph Conrad. En ella, la muerte no es el resultado de una acción, sino el principio de cualquier relación. Bien podría ser este virus un personaje de la novela.

Zaragoza, a 8 de mayo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense ha autorizado (1 de mayo de 2019) la comercialización de Dengvaxia®, vacuna contra el dengue, desarrollada por la multinacional farmacéutica francesa Sanofi Aventis. No obstante, se han establecido restricciones de prescripción.

La autorización de la vacuna contribuirá a reducir la prevalencia de esta fiebre hemorrágica, que afecta a cientos de millones de personas en todo el mundo. El uso de la vacuna se ha estancado en los países (18 en la actualidad) en que se comercializa, debido a los riesgos asociados. No obstante, cuando se prescribe correctamente, la relación beneficio riesgo es favorable.

Sanofi Aventis comercializa Dengvaxia® desde el año 2015. Sin embargo, a partir del año 2017 el fabricante, Sanofi Aventis, se enfrentó a una situación difícil cuando Filipinas, que había vacunado masivamente a su población, sobre todo escolares (830.000 vacunados, el 10% de ellos sin exposición previa al virus), interrumpió su distribución y revocó la licencia a la multinacional francesa en dicho país. Las autoridades filipinas tomaron esta drástica decisión tras la notificación por el laboratorio de que se habían observado que algunas personas vacunadas, sufrieron, tras infectarse, una forma mucho más grave de la enfermedad.

La situación fue objeto de agria crítica por la promoción llevada a cabo por el fabricante (Sanofi Aventis) y la connivencia de los políticos filipinos, que ignoraron las advertencias de algunos expertos (véase más adelante en este texto).

La medida adoptada por las autoridades filipinas alarmó a la comunidad científica involucrada en la lucha contra el dengue. La vacuna se comercializa en 19 países, si bien Filipinas, debido una tasa de infección muy elevada (aproximadamente el 90%) fue uno de los países en que Sanofi Aventis llevó a cabo los ensayos clínicos previos a la comercialización de Dengvaxia®. La recomendación emitida por Sanofi Aventis de vacunar con Dengvaxia® solo a las personas que hayan estado infectadas previamente genera confusión porque no existe una prueba microbiológica barata y accesible para establecer la exposición previa al virus.

Muchas familias filipinas que vacunaron a sus hijos se sienten engañadas. Desconfían de la suerte que sus hijos puedan correr si, tras haber sido vacunados, se contagian y asumen el riesgo de desarrollar la enfermedad en una forma mucho más grave que la que trataban de prevenir. En este ambiente de desconfianza algunos sospechan de ocultación interesada de información, tanto por parte de la multinacional farmacéutica como de los políticos filipinos.

El Ministerio de Salud de Filipinas ha exigido a Sanofi Aventis el reembolso de 3.500 millones de pesos filipinos (casi 60 millones de euros) con que el gobierno financió la vacuna. Además, solicita un fondo de compensación con que asumir los costes de tratar a los niños que contraigan el dengue hemorrágico, la versión más grave de la infección, y responsable de prácticamente todos los fallecimientos por dengue.

El problema con Dengvaxia® puede suponer un freno para los diversos programas de desarrollo de vacunas por la industria farmacéutica, al mismo tiempo que crear reticencias acerca de la eficacia de las vacunas.

Dengvaxia® se autorizó en el año 2015. Brasil y Filipinas iniciaron enseguida programas de vacunación promovidas por sus gobiernos respectivos.  A diferencia de Filipinas, el gobierno brasileño no ha tomado medidas, excepto adoptar la recomendación del laboratorio Sanofi-Aventis, de no vacunar a personas sin anticuerpos contra el virus del dengue.

La retirada de la licencia en Filipinas y la disminución de la utilización Dengvaxia® en otros países ha causado una reducción de la facturación a Sanofi Aventis de aproximadamente 100 millones de euros, una cifra no muy importante para una multinacional que en el año 2016 facturó 40.000 millones de euros.

Existen otras dos vacunas contra el dengue en estadios avanzados de desarrollo preclínico, una fabricada por Merck en colaboración con los National Institutes of Health de Estados Unidos, y otra por el grupo japonés Takeda Pharmaceuticals.

Scott B. Halstead, quien lleva investigando sobre el dengue desde la década de 1960, ya había advertido que la vacuna podría ser problemática si se administraba a personas que no hubiesen estado infectados con anterioridad y, en consecuencia, no tuvieran anticuerpos contra los serotipos del virus. Dengvaxia® está formulada contra los cuatro serotipos (1, 2, 3 y 4) más habituales. El problema no depende de la propia vacuna, sino de la respuesta inmune del paciente. El hecho indubitado es que los niños vacunados que no se han contagiado con anterioridad tienen mayor probabilidad de desarrollar una clínica hemorrágica grave cuando se contagian, en relación a los no vacunados.

Scott B. Halstead, junto a Philip K. Russell publicaron un artículo en el año 2016 advirtiendo de este problema.

Esta publicación no fue la primera. En el año 2015 se había publicado otro artículo que hacía sospechar que la vacuna podría perjudicar, más que beneficiar, a personas naïve frente a la infección por el virus del dengue. Este trabajo fue determinante para que Sanofi Aventis restringiera la edad mínima de administración de la vacuna a los 9 años, dado que la exposición al virus es relativamente infrecuente a edades tempranas. El gobierno brasileño fue más lejos, restringiendo la vacunación a mayores de 15 años.

El problema es lograr la confirmación de infección por dengue. Las pruebas actuales son relativamente complejas y pueden dar respuestas cruzadas frente al virus Zika, otro virus hemorrágico. En la actualidad se está investigando en una prueba sensible, específica y barata.

El despliegue entusiasta del programa de vacunación contra el dengue en Filipinas tuvo sus críticos, incluidos expertos locales en salud que plantearon las mismas preguntas acerca de la seguridad que el Dr. Halstead. Algunos señalaron que el costo de la campaña de vacunación (3.5 mil millones de pesos filipinos) era desproporcionado y podía comprometer la continuidad de otros proyectos trascendentes de salud pública.

La partida presupuestaria asignada por el gobierno filipino a la vacunación con Dengvaxia® supera al conjunto de todas las campañas de vacunación.

La Food and Drug Admininstration (FDA) estadounidense restringió la prescripción de Dengvaxia® a jóvenes en el rango de edad de 9 a 16 años, que viven en áreas endémicas y que tengan confirmación microbiológica de infección previa con el virus del dengue (presencia de anticuerpos en su sangre).

Alrededor de la tercera parte de la humanidad vive en regiones con riesgo de contagio con el virus del dengue. El virus se transmite mediante la picadura de mosquitos

El dengue, también conocido como «fiebre quebrantahuesos», por el intenso y prolongado cuadro de algias (artralgias y mialgias) que produce, causa gran debilidad, fiebre muy elevada; y, en su forma más grave, un cuadro hemorrágico potencialmente mortal. El dengue pertenece al grupo de infecciones víricas hemorrágicas.

Se calcula que alrededor de 400 millones de infecciones por el virus del dengue ocurren en todo el mundo, y hay alrededor de 500,000 casos de la forma severa, el dengue hemorrágico, responsable de unas 20,000 muertes anuales según el C.D.C. (Centers for Disease Control and Prevention).

Según los CDC, la mayoría de los casos de fiebre del dengue en Estados Unidos fueron adquiridos en otros lugares por viajeros o inmigrantes, aunque se han producido algunos brotes aislados, como en el sur de Texas en 2005. El dengue es endémico en los territorios de Samoa Americana de los Estados Unidos. , Guam, Puerto Rico y las Islas Vírgenes.

Los riesgos asociados a Dengvaxia® pueden comprometer otras campañas de vacunación. Un ejemplo lo hallamos en Filipinas donde, tras la interrupción de la vacunación contra el dengue, muchas familias se han tornado rehacias a vacunar a sus hijos contra el sarampión. Desde enero (2019) se han producido 400 fallecimientos por sarampión (según UNICEF y la Organización Mundial de la Salud).

En la actualidad, Dengvaxia® es la única vacuna contra el dengue. Sin embargo, se están desarrollando otras vacunas (por Merck y el laboratorio japonés Takeda) que se podrían usar sin riesgos en personas naïve (sin anticuerpos frente al virus del dengue). La vacuna experimental de Takeda Pharmaceuticals (TAK-003) se halla en el estadio de ensayo clínico.

El dengue es un problema sanitario global. Los problemas surgidos con la primera vacuna contra esta infección vírica debieran ser un estímulo para investigaciones futuras.

Zaragoza, a 7 de mayo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Un estudio publicado en la revista The Lancet Psychiatry ha valorado la posible utilidad del MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina) para el tratamiento del síndrome de estrés postraumático. Esta sustancia, actualmente ilegal, se vende de modo clandestino bajo distintas denominaciones, siendo éxtasis o molly las más usuales.

MDMA se ensayó en 26 soldados veteranos de guerra de Iraq afectados por este síndrome. La psicoterapia no había logrado remisión alguna. Su situación clínica mejoró de modo objetivable cuando se añadió una dosis de MDMA cada cuatro sesiones de psicoterapia. Tras varias sesiones de psicoterapia asociada a la toma de MDMA, el 68% de los participantes dejaron de cumplir los criterios diagnósticos del síndrome. Uno de los efectos más beneficiosos, referidos por los pacientes, fue recuperar un sueño normal.

Se hallan en curso varios ensayos clínicos fase 3. Si los resultados avalan otros, a menor escala realizados hasta ahora, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense podría autorizar MDMA para esta indicación en el año 2021.

Anticipándose a esta previsión, la FDA ha otorgado a MDMA la consideración de «terapia innovadora» (Breakthrough Therapy Status).

En los ensayos clínicos, el paciente se somete a tres sesiones previas de psicoterapia (una cada semana); solo en la cuarta sesión se le administra una dosis de MDMA. El fármaco no es curativo, sino que, en conjunción con la psicoterapia, crea un ambiente favorable en el que se pueden expresar abiertamente los recuerdos traumáticos.

En la psicoterapia de seguimiento los pacientes procesan las emociones que surgieron durante la sesión en que recibieron MDMA.

MDMA no es un fármaco resolutivo per se. Parece actuar como un catalizador, poniendo en marcha, y acelerando, el proceso de recuperación, siempre en asociación a sesiones de psicoterapia.

Muchas de las personas que se han beneficiado del tratamiento con MDMA han sido militares veteranos de las guerras de Afganistán e Iraq a quienes las escenas vividas y los riesgos asumidos, y sufridos, les desencadenaron un grave síndrome de estrés que en algunos casos han conducido a escenarios de abuso de alcohol o drogas, así como intentos de suicidio.

Es posible que los ensayos a gran escala (con más de 300 participantes) no consigan reproducir los éxitos observados en estudios llevados a cabo con un escaso número de participantes, a veces poco más de una docena. Sin embargo, los resultados son alentadores: casi todos los pacientes mejoraron sus síntomas hasta un grado tal que ya no cumplían los criterios diagnósticos (véase varios párrafos antes). Además, durante los 12 meses siguientes la mejoría continuó siendo evidente.

Los efectos secundarios asociados a la toma de MDMA incluyen cefaleas, fatiga, tensión muscular e insomnio. En cualquier caso se catalogaron como leves y solo se produjeron tras la administración (mensual) de MDMA.

La posibilidad de usar MDMA es importante. Según algunos expertos, apenas uno de cada tres afectados por síndrome de estrés postraumático mejora solo a base de sesiones de psicoterapia.

La farmacoterapia actual del síndrome de estrés postraumático usa de modo empírico diversos psicofármacos con los que controlar las pesadillas, los flashbacks y la depresión. La psicoterapia, núcleo central del tratamiento, también tiene sus limitaciones. Hay que tener en cuenta que los pobres resultados de la psicoterapia dan lugar a un elevado índice de abandonos, que algunas estimaciones estiman en más del 40%.

La investigación con MDMA en el síndrome de estrés postraumático es financiada por Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies, creada en el año 1986 poco tiempo después de la prohibición de MDMA. Se estima que los ensayos clínicos fase 3 con MDMA tendrán un coste aproximado de 27 millones de dólares.

¿Quién financia el proyecto? La respuesta es sorprendente: David Bronner, fabricante de los Magic Soaps («jabones mágicos»), vegano y evangelista, ha donado 5 millones de dólares; una familia ultraconservadora que financia instituciones de la derecha más radical, tales como la consultora Cambridge Analytica y la agencia de noticias Breitbart News; David Rockefeller, que colabora con diversos proyectos sanitarios; y un anónimo que donó 5 millones en bitcoin, la nueva moneda virtual.

En el mes de julio de 2017, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó la realización de la fase final de dos ensayos clínicos con MDMA.

La decisión por parte de la FDA de otorgar a la psicoterapia asociada al uso de MDMA la catalogación de terapia innovadora (Breakthrough therapy) para el tratamiento del síndrome de estrés postraumático es importante porque, tras la retirada del LSD en 1971, es la primera sustancia psicodélica que podría volver a formar parte del armamentaria farmacológico.

En la actualidad, MDMA se usa ilegalmente, tanto con fines recreativos como en terapias paramédicas para el alivio del estrés postraumático. Un problema importante es que la sustancia adquirida en el mercado negro carece de garantía, estando normalmente adulterada. Su consumo es, pues, absolutamente irresponsable. En estas circunstancias, los efectos, y los riesgos, son imprevisibles.

El laboratorio farmacéutico Merck patentó MDMA en 1912, si bien nunca la comercializó, y los derechos de protección de patente caducaron pasado el tiempo legalmente estipulado. La Food and Drug Administration otorga un «tipo de protección extraordinario» (data exclusivity) a medicamentos con patentes vencidas cuando estos productos se van a usar en indicaciones novedosas. [Así sucedió con el medicamento Zidovudina cuando se comenzó a usar en el SIDA durante la década de 1980]. Esta «protección legal extra» (podríamos denominar patente de uso) se concede durante un lustro. Pasado este tiempo, otras empresas o grupos pueden compartir. Durante los primeros cinco años, Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS) tendría los derechos de patente de uso de MDMA.

Sin embargo, MAPS planea redirigir los beneficios a la investigación clínica de otras potenciales aplicaciones de MDMA.

En la actualidad MDMA es una sustancia ilegal. Nunca ha sido autorizada por los Organismos Reguladores. En Estados Unidos se prohibió en el año 1985. Antes de esa fecha, se usaba como complemento a las sesiones de psicoterapia, sobre todo entre los psicólogos y psicoterapeutas de la costa oeste.

Dentro de las múltiples variantes de las anfetaminas, durante las dos primeras décadas del siglo XX se desarrollaron los siguientes derivados metilendióxidos: MDMA (metilendioximetanfetamina), MDA (metilendioxianfetamina – «píldora del amor»), y MDEA (metilendioxietilanfetamina) Todas ellas se hallan incluidas en la Lista I del Convenio de Sustancias Psicótropos.

Desde su inclusión en la lista internacional de sustancias prohibidas, se han autorizado diversos ensayos bajo condiciones especiales. Uno de ellos la llevó a cabo en España el Dr. J. Camí, cuyos resultados se plasmaron en la siguiente publicación: Camí J. Farmacología y toxicidad de MDMA (éxtasis), 1997, Barcelona, ediciones Neurociencias. La sustancia utilizada procedía de decomisos policiales. La sustancia decomisada se analizaba y estandarizaba antes de formular las dosis a estudiar en personas voluntarias, siempre en condiciones de laboratorio.

Durante los ensayos, MDMA dio lugar a taquicardia, aumento de presión arterial, midriasis y esoforia (aumento de la tensión de la musculatura extra-ocular). No se observó (a diferencia de lo que sucede tras la administración de anfetamina) modificación del tiempo de reacción.

MDMA produjo efectos euforizantes, determinados por aumentos en la puntuación de la escala Morphine-Benzedrine-Group (MBG), utilizada para evaluar los efectos euforizantes (muy sensible a la morfina, anfetamina y cocaína). Esta escala es muy valiosa para evaluar el potencial de abuso de cualquier sustancia. Bajo condiciones de laboratorio, los participantes voluntarios en el ensayo refirieron: alteración de la percepción corporal (sensación de irrealidad), disminución del rendimiento psicomotor (a la dosis de 125mg de MDMA), pero no se notificaron alucinaciones. En cualquier caso, MDMA muestra una evidente capacidad euforizante y, consiguientemente, es muy adictiva. Se desconocen los efectos neurotóxicos asociados a su utilización crónica. [Referencia bibliográfica: Grob Ch., et al. Psychobiologic effects of 3, 4-methylendioxymethanphetamine in humans: methodological considerations and preliminary observations. Behavioural Brain Res; 1996; 73: 103-107].

Desde algunos foros médicos se incide en la conveniencia de volver a legalizar el uso de sustancias alucinógenas, tales como LSD, psilocibina y mescalina. En este grupo se incluiría también el MDMA.

Zaragoza, a 3 de mayo de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza