Author: tricastriszar

En el año 2017 se celebró en Polonia el 9º Congreso Mundial del Prurito. El picor (técnicamente prurito) se considera hermanastro del dolor, debido a que hasta hace unas décadas se creía que ambas percepciones (prurito y dolor) compartían las mismas vías nerviosas en su viaje desde los receptores cutáneos de la piel hasta la médula espinal y, desde allí, al cerebro. Además, una observación parecía corroborar esta suposición: la presencia de dolor  daba lugar a la desaparición del prurito. En este modelo conceptual, se creía que un estímulo débil desencadenaría el prurito, mientras otro potente daría lugar a la sensación dolorosa. Era la primera explicación del prurito desde que el tudesco Samuel Hafenreffer, a comienzos del siglo XVII se interesara por este asunto. No fue muy lejos en sus elucubraciones, pues se limitó a definir el prurito como «una sensación desagradable en la piel que desencadena la necesidad de rascado».

Fue necesario esperar hasta finales del siglo XX para hallazgos más interesantes. Martin Schmelz descubrió en 1997 que la percepción de prurito se transmite por unas fibras nerviosas que, si bien están relacionadas con las que transmiten el dolor, son distintas. Las interacciones entre ambos tipos de fibras nerviosas podría justificar la observación de que el dolor (un estímulo poderoso) anula el prurito (un estímulo débil).

En este afán, tan humano, de clasificar todo, hoy se distingue entre el prurito receptivo que se origina en la piel por razones varias, desde la picadura de un insecto, urticaria, eczema o neurodermitis, y el prurito neuropático, causado por una lesión de las fibras nerviosas a consecuencia de enfermedades (esclerosis múltiple, varicela infantil o herpes zóster (proceso que es consecuencia de la reagudización en el adulto del virus de la varicela padecida durante la infancia).

Existen picores (pruritos) menos habituales, como lo que se originan de enfermedades del sistema nervioso central, enfermedad hepática, diálisis; y otros cuya causa simplemente se ignora.

Incluso algunas infecciones por virus desencadenan cuadros de intenso picor. Tal es el caso de la inhabitual infección por el  virus Oropouche. La denominada fiebre Oropouche, patronímico de un río de la isla de Trinidad, se aisló en el año 1955. Hasta fecha reciente infectaba a diversas especies de monos, sobre todo los denominados perezosos, muy abundantes en las selvas sudamericanas.

Este virus ha causado brotes esporádicos en algunas ciudades tropicales de Brasil, Perú, Panamá y algunas islas bañadas por el mar Caribe. En muchos sentidos la fiebre Oropouche remeda al dengue, si bien tiene la particularidad de causar un intenso y prolongado prurito, a diferencia del dengue que causa intensos dolores articulares, musculares y retroocular. Tal vez los intensos dolores asociados a la infección por dengue anulen la percepción del picor (prurito).

El rascado es una respuesta básica al picor, tratando de eliminar mecánicamente la causa que lo desencadena.

El hecho de rascarse suele ser placentero. Pero no siempre es así. En un porcentaje significativo de la población el prurito de intensidad mediana a intensa se puede volver crónico llegando a ser difícil de soportar, siendo agravado por el rascado. ¿Qué factores se hallan tras este prurito persistente? Las más evidentes son las reacciones alérgicas, los eczemas pruriginosos y la infestación por los ácaros de la sarna, además de algunas enfermedades infrecuentes e incluso el tratamiento con determinados medicamentos. No es un asunto menor si consideramos que alrededor de 300 millones de personas padecen sarna en todo el mundo. Aunque menos frecuente, tampoco es desdeñable el número de personas que padecen eczema pruriginoso. Además, alrededor del 50% de quienes ha se someterse a diálisis padecen prurito crónico.

El prurito, a semejanza del bostezo, también tiene una causa psicógena; ver a alguien rascarse o ver una imagen que se pueda relacionar con el picor (por ejemplo, imágenes de pulgas o piojos) induce un comportamiento de rascado. La explicación al carácter contagioso del prurito (y del bostezo) se fundamenta en las denominadas neuronas espejo. Se trata de neuronas (células nerviosas) que se activan cuando vemos a otras personas (incluso animales domésticos) realizar una determinada tarea o actividad.

Como es conocido, una molécula, histamina, es responsable del picor. De ahí que los medicamentos antihistamínicos (los usados en los procesos alérgicos) alivien el picor.

Se han llevado a cabo estudios de imaginería cerebral para localizar las regiones cerebrales que se activan ante las percepciones de picor y dolor. Algunas de estas regiones son comunes, pero otras parecen ser relativamente específicas, sobre todo los lóbulos frontal y temporal izquierdo, regiones donde se procesan las emociones. Otras áreas cerebrales parecen ser refractarias a los estímulos pruriginosos, tales como las relacionadas con los estímulos sensoriales o los movimientos.

La genética ha entrado también en el estudio del prurito. Dos investigadores, Zhou Feng Chen y Yan-Gang Sun, ambos en la universidad del estado norteamericano de Washington, en Sant Louis, descubrieron un gen al que designaron con el acrónimo GRPR (Xp22.2, esto es: brazo largo (p) del cromosoma X en posición 22.2). Los ratones a los que se había manipulado genéticamente (ratones knockout) para desposeerlos del gen GRPR (Gastrin Release Peptid Receptor) no se rascaban cuando entraban en contacto con sustancias que desencadenaban picor en ratones normales. Este gen codifica una proteína (GRPR) que actúa como receptor del factor liberador de gastrina (GRP, de su acrónimo en inglés Gastrin Release Peptid). Cuando los investigadores inyectaban sustancias que bloqueaban este receptor, desaparecía la necesidad del rascado. Este mecanismo da una pista de posibles líneas de investigación farmacológica para tratar el picor crónico e invalidante mediante el bloqueo de este receptor.

Claves:

Gen GRPR: gen que codifica la síntesis (transcripción seguida de traducción) de la proteína Gastrin Release Peptid Receptor

GRPR: proteína de membrana con configuración de siete giros helicoidales que actúa como receptor del péptido liberador de gastrina, tanto en el páncreas, intestino, estómago, como en diversas regiones del cerebro.

GRP: Gastrin Release Peptid.

Existe un interés creciente en desentrañar la relación entre prurito y neuropéptidos, tales como GRP antes mencionado. Los estudios se centran en hallar las interrelaciones entre neuropéptidos, los receptores de los neuropéptidos y las endopeptidasas (enzimas que disocian los neuropéptidos). Cualquier distorsión en esa intrincada relación puede dar lugar a inflamación, prurito o dolor crónico.

Otro escenario es la neurodermitis. En esta patología las endopeptidasas no catalizan la hidrólisis de los neuropéptidos de modo eficiente; y estos neuropéptidos activan de modo excesivo el sistema inmune dando lugar a una inflamación crónica y progresiva.

¿Cómo se trata el prurito crónico?

Los medicamentos clásicos son los antihistamínicos (para el prurito receptivo); otros, como Gabapentina y Pregabalina (antiepilépticos), Paroxetina (antidepresivo), Naltrexona (antagonista del receptor opiáceo) y diversos inmunosupresores, son especialmente eficaces frente al prurito neuropático).

El uso de la Naltrexona (bloqueante del receptor opiáceo μ) se basa en la observación de que los adictos a opiáceos suelen sufrir prurito intenso.

Si bien es preciso recurrir a medicamentos para el alivio del prurito intenso y crónico, otras medidas pueden ejercer efectos lenitivos, tales como duchas o baños fríos, usando sustancias como polidocanol.

En cualquier caso, tenga cuidado. Recuerde el final de Jean-Paul Marat, médico e intelectual masón de la Revolución Francesa. Sufría una enfermedad de la piel que le ocasionaba intensos picores que aliviaba mediante prolongados baños en una tina de madera. Durante uno de esos baños fue asesinado por una radical de la rama política de los girondinos.

Zaragoza, a 20 de agosto de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Dos fármacos experimentales muestran excelentes resultados para el tratamiento de la fiebre hemorrágica del ébola en los pacientes de la actual epidemia en la República Democrática del Congo (antiguo Zaire).

Se confía que estos medicamentos (anticuerpos monoclonales) frenen la actual epidemia y ayuden a prevenir futuros brotes. Los índices de curación se estiman en un 90%.

Esta esperanzadora noticia ha sido dada a conocer conjuntamente por el US National Institute of Allergy and Infectious Diseases, la Organización Mundial de la Salud, y gobierno congoleño.

La existencia de tratamientos efectivos (estos dos nuevos fármacos se unen a otros dos ya existentes pero de menor eficacia) debería disminuir la aureola terrorífica que rodea la infección por el virus ébola. Desde su descubrimiento hace 40 años este virus hemorrágico, patronímico del río congoleño del mismo nombre, se ha cebado en países africanos.

El actual brote de fiebre hemorrágica por ébola debutó en las regiones orientales de la República Democrática del Congo en agosto de 2018, matando, hasta ahora, a 1.800 personas (cifras de agosto 2019). Su control se ha visto obstaculizado por la violencia, a veces dirigida a los propios equipos de ayuda sanitaria. Recientemente, dos médicos congoleños han sido arrestados por participar en asesinatos, hecho que se explica por la creciente reticencia de algunas comunidades rurales a la ayuda exterior, a quienes se acusa de esparcir el virus de modo deliberado.

Todavía está en el imaginario colectivo la epidemia de fiebre hemorrágica por ébola que se extendió por varios países del occidente africano entre los años 2013 y 2016, causando la muerte a 11.300 personas. Casos aislados entre cooperantes a su regreso a Europa y Estados Unidos crearon un temor injustificado, si bien sirvió para mostrar al mundo uno de los pandemonios africanos.

En las culturas africanas, los ritos funerarios son muy elaborados. Los cadáveres son lavados manualmente por los familiares antes de sepultarlos. Todas estas prácticas fueron proscritas con los muertos debidos a la fiebre del ébola, dificultando la aceptación por las comunidades de los asépticos procedimientos que se debían seguir para impedir la propagación de la infección, tales como colocar el cadáver en una bolsa empañada en cloro y manipularlo por personal debidamente equipado.

Todas estas circunstancias llevan a que muchas familias intenten ocultar a sus familiares contagiados, así como el rechazo a los equipos de ayuda.

La divulgación de que existe una curación para la infección puede contribuir a desmontar prejuicios y, de este modo, convencer a la población que la enfermedad no es indefectiblemente mortal.

Los dos nuevos y esperanzadores tratamientos se designan REGN-EB3 del laboratorio Regeneron Pharmaceuticals con sede en Tarrytown, New York; y mAb114, desarrollada por los National Institute of Health de Estados Unidos, quienes han concedido la licencia de fabricación y comercialización a Ridgebacks Biotherapeutics, una empresa biotecnológica sita en Miami, Florida.

Ambos tratamientos se han de administrar por infusión intravenosa. REGN-EB3 es un cóctel de tres anticuerpos monoclonales; y mAb114 es un único anticuerpo monoclonal.

Los anticuerpos son proteína con forma de Y producidas por una estirpe celular del sistema inmunitario (células B, derivadas de los linfocitos B). Los anticuerpos monoclonales con que se elaboran ambos medicamentos se obtienen mediante técnicas de bioingeniería a través de cultivos in vitro. Su modo de proceder es conceptualmente simple: se engarzan a las partículas víricas impidiendo que invadan las células del organismo y se dividan en su interior.

Estos dos nuevos fármacos se añadieron a otros dos (ZMapp y Remdesivir) en un ensayo clínico que comenzó en noviembre de 2018 realizado en la República Democrática del Congo en el contexto de la epidemia. En el estudio participaron 700 pacientes. Un análisis ad hoc realizado en 499 pacientes del estudio concluyó la necesidad de interrumpir los tratamientos con ZMapp y Remdesivir, y adscribir a los pacientes de ambos brazos del estudio a ser incluidos en los brazos de estudio tratados bien con REGN-EB3 o mAb114.

Entre los pacientes que llegaron a centros de tratamiento con cargas virales (viremias) bajas – indicativo de infecciones recientes – la mortandad entre los que recibieron tratamientos con REGN-EB3 y mAb114 fue del 6% y 11% respectivamente. La diferencia de mortalidad entre ambos grupos no fue estadísticamente significativa por lo que ambos tratamientos se continúan utilizando.

La mortalidad entre los pacientes de los grupos (brazos de estudio) tratados con ZMapp y Remdesivir fue de 24% y 33% respectivamente.

La mortandad de los afectados que no accedieron a tratamiento alguno se estimó en aproximadamente el 70% en la actual epidemia por ébola.

El brote actual afecta de preferencia a las provincias orientales del inmenso país (prácticamente tan extenso como toda Europa). Muchos habitantes de estas regiones, verdadero corazón de las tinieblas, la célebre novela de Joseph Conrad, muestran gran desconfianza hacia el gobierno de la lejana capital, Kinshasa. Se han difundido rumores de que el virus ha sido introducido de modo deliberado para reducir la población, y que algunos miembros de los equipos de ayuda, con sus estrafalarios trajes, roban sangre o partes del cuerpo de los difuntos para ritos de brujería. En este contexto, algunos dispensarios han sido asaltados e incendiados.

En este escenario dramático es obligado mencionar al Dr. Muyembe, un médico de 77 años, quien ha luchado desde que se tuvo noticia de la primera infección por el virus ébola en el año 1977, cuando el país todavía se llamaba Zaire, siguiendo la denominada «política de autenticidad» del entonces presidente Mobutu Sese Seko, posteriormente derrocado y exiliado en Marruecos, donde falleció el mismo año de su exilio. Hace varias décadas, el Dr. Muyembe ensayó la perfusión de suero de los pocos pacientes que sobrevivían a la infección con la esperanza de que su sangre contuviera una carga de anticuerpos contra el virus que pudiera revertir el curso fatal de la infección en pacientes gravemente enfermos. De hecho, los dos nuevos medicamentos se fundamentan en sus investigaciones.

Jean-Jacques Muyembe , actual director general del Congo’s Institut National de Recherche Biomédicale, de la República Democrática del Congo ha sido quien dirigió el estudio de campo.

Curiosamente, el cóctel de tres anticuerpos monoclonales del laboratorio Regeneron Pharmaceuticals (REGN-EB3) fue el último en entrar a formar parte del ensayo clínico.

Tres organizaciones han contribuido a la realización del ensayo clínico: Doctors Without Borders, Alima, e International Medical Corps.

El estudio clínico que se inició en noviembre de 2018, se denominó PALM, acrónimo de Pamoja Tulinde Maisha, que en lengua swahili, se puede traducir como “salvar vidas actuando en común”. El estudio se organizó en cuatro brazos de estudio, siendo tratados los pacientes de cada grupo con uno de los cuatro medicamentos disponibles.

Antes de iniciarse formalmente el ensayo en noviembre de 2018, los enfermos ya recibían alguno de los dos tratamientos entonces disponibles (ZMapp y Remdesivir). Se tenía evidencia que la eficacia de estos dos medicamentos dependía en gran medida de la prontitud con que se instauraba el tratamiento.

Para el desarrollo de los nuevos tratamientos (REGN-EB3 y mAb114) se ha contado con la colaboración del Department of Health and Human Services de Estados Unidos, organismo vinculado con enfermedades pandémicas y la lucha contra las consecuencias médicas de la guerra química, biológica y nuclear.

Un portavoz de Regeneron Pharmaceuticals declaró que el medicamento se estaba ofreciendo sin coste bajo criterio de «uso compasivo».

Debido a la enorme inseguridad, el gobierno de Estados Unidos ha prohibido a sus funcionarios, expertos de Center for Disease Control and Prevention (CDC), trabajar en primera línea, tal como sucedió en anteriores epidemias por fiebre hemorrágica de ébola.

La respuesta a esta epidemia por el virus ébola también se ve obstaculizada por los conflictos de intereses en el propio gobierno congoleño. El pasado 26 de julio el Ministro de Salud, Oly Ilunga presentó su dimisión al actual presidente, Félix Tshisekedi, en desacuerdo con su decisión de otorgar la responsabilidad de control de la epidemia al Dr. Muyembe. El conflicto surgió tras sus críticas contra el ministro acerca del manejo de la epidemia. En ellas ponía énfasis en la necesidad de ganarse la confianza de la gente, mejorando sus condiciones de alimentación y el acceso a una más amplia atención médica, incluidas las vacunas contra otras enfermedades transmisibles.

Zaragoza, a 16 de agosto de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Filipinas ha declarado el estado de epidemia por dengue, tras la confirmación de más de 146.000 casos durante los siete primeros meses del presente año, 2019, más del doble en relación al mismo periodo del año anterior, 2018. La mortandad por dengue durante este período ha sido de 622 personas.

La declaración de epidemia permite a los gobiernos locales detraer fondos públicos para lograr frenar la expansión de la infección de este virus hemorrágico transmitido por las picaduras de las hembras de Aedes aegypti y, en menor medida, de otras especies del género Aedes (v.g. Aedes albopictus, más conocido como mosquito tigre).

La prevalencia del dengue ha sido especialmente elevada en la región de Visayas Occidental (más de 23.000 casos), seguida por los suburbios (slumdogs) de la capital (Manila), con más de 16,500 casos; así como en la isla de Mindanao. [Téngase en cuenta que Filipinas es un archipiélago formado por más de 7.000 islas, de las que Luzón es la más extensa].

El actual brote epidémico ha surgido tras la decisión gubernamental de interrumpir la campaña de vacunación con la única disponible, Dengvaxia® de la multinacional francesa Sanofi Aventis. La vacuna solo se recomienda para evitar las reinfecciones, pero no para prevenir una primera infección. Esta circunstancia, que no se tuvo en cuenta cuando se vacunó a centenares de miles de escolares filipinos, ha dado lugar a graves cuadros hemorrágicos, algunos de ellos mortales. Ante estos hechos el gobierno filipino decidió interrumpir la campaña de vacunación y revocar la autorización a la multinacional francesa, Sanofi Aventis, además de incoar un procedimiento para exigir indemnizaciones.

Filipinas fue el primer país de Asia que autorizó Dengvaxia®, iniciando rápidamente la vacunación masiva de escolares, sin tener en cuenta algunas advertencias sobre los potenciales riesgos de administrar la vacuna a personas que no se hubieran infectado previamente. El gobierno filipino arguyó que su decisión se basaba en informes favorables de la Organización Mundial de la Salud.

En marzo de 2016 la entonces Secretaria de Sanidad Janette Garin, siguió la recomendación del Grupo Asesor de Vacunas de la Organización Mundial de la Salud. En esta recomendación se decía: la hospitalización de niños pequeños [tras ser vacunados] era irrelevante desde el punto de vista estadístico. No se han detectado otras cuestiones relativas a la seguridad en ningún grupo de edad por encima de los cinco años. Se infería de esta recomendación que la vacunación era conveniente en los lugares adecuados [con una endemicidad superior al 70%]. En una adenda posterior la Organización Mundial de la Salud incidía que la vacuna era segura a partir de los 9 años de edad.

El programa de vacunación entre los escolares filipinos se inició inmediatamente, en abril 2016, solo un mes después de la recomendación de la Organización Mundial de la Salud.

Muy pronto se tuvo constancia de que la vacunación en personas naïve frente al dengue podía desencadenar una infección con elevado riesgo de muerte.

Solo tres de cada cuatro personas que se contagian con el virus del dengue desarrollan sintomatología. El aproximadamente 25% restante padecerán alguno de los tres siguientes síndromes: un cuadro clínico seudogripal, la denominada «fiebre del dengue» (cefalea, postración, dolores retro-ocular, articular y muscular); y una grave «fiebre hemorrágica» que puede derivar en un fracaso multiorgánico mortal.

En noviembre de 2017, poco más de un año tras el inicio de la campaña de vacunación en Filipinas, el propio fabricante y comercializador (Sanofi Aventis) advirtió que su administración a personas sin antecedentes de infección podría desencadenar la versión más grave del dengue, la fiebre hemorrágica, con elevada mortalidad. La Organización Mundial de la Salud recomendaba que la vacunación con Dengvaxia® se limitase a personas que hubiesen tenido un contacto previo con el virus (viremia), con o sin afectación clínica.

La prensa comenzó a hacerse eco del problema, y el gobierno suspendió al mes siguiente (diciembre 2017) la vacunación generalizada. Para entonces, más de 830.000 escolares ya habían sido vacunados. [Filipinas tiene una población de alrededor de 105 millones de habitantes].

Las investigaciones han mostrado que la vacuna desencadena una especie de primoinfección que predispone a desarrollar un grave cuadro hemorrágico tras el contagio con otro serotipo del virus del dengue.

Scott B. Halstead, experto en virus transmitidos por mosquitos, durante su trabajo para el ejército estadounidense durante su estancia en Bangkok (Tailandia) propuso una teoría para explicar este hecho desconcertante. Su modelo teórico designado con el acrónimo ADE (Antibody Dependent Enhacement) trata de explicar por qué la inmunización contra un determinado serotipo (variante genética) de un virus puede propender a desarrollar una infección más grave cuando se produce el contagio con un serotipo diferente. Su explicación detallada trasciende el objetivo de este texto divulgativo.

Existe un hecho en verdad sorprendente para el que no se ha hallado explicación: dos episodios de dengue confieren inmunidad de por vida. Por esta razón, Dengvaxia® solo es útil para quienes han sufrido una infección por dengue, pero no dos.

La última recomendación de la Organización Mundial de la Salud, por ahora, es la de diciembre de 2018. En ésta se señala: … si bien es preferible conocer si se ha padecido la infección antes de administrar la vacuna, cuando dichas pruebas no sean factibles, los países podrán optar por la administración de Dengvaxia® a niños mayores de 9 años en aquellas poblaciones con una endemicidad igual o superior al 80%.

La nota de la Organización Mundial de la Salud plantea una espinosa cuestión: ¿es lícito exponer a riesgos a una minoría en aras de proteger a una mayoría?

En febrero de 2019 el Senado y el Congreso filipino recomendaron, en base de la ley anticorrupción, que la expresidenta María Corazón Aquino y su entonces Secretaria de Salud, Janette Garin, junto a otros implicados, sean imputados de irregularidades por el suministro y administración generalizada de la vacuna.

Alrededor de 400 millones de personas están infectadas por dengue en todo el mundo, siendo la infección transmitida por mosquitos con mayor prevalencia. Se trata de una infección vírica que puede derivar en una fiebre hemorrágica muy grave. Otros síntomas son: fiebre muy elevada, mialgias y artralgias (de donde su denominación de fiebre quebrantahuesos), cefaleas y debilidad extrema.

Existen cuatro tipos de virus del dengue, denominados numéricamente (DEN_1, DEN_2, DEN-3 y DEN_4). Las personas que han sufrido infección con un serotipo, solo desarrollarán inmunidad frente a la variante genética que los infectó. Y, paradójicamente, serán más susceptibles a desarrollar la forma hemorrágica de la enfermedad, si son infectados una segunda vez, pero no cuando se re-infectan una tercera o incluso una cuarta vez con alguno de los serotipos restantes. [Recordemos – se ha escrito antes – una infección predispone a una grave fiebre hemorrágica tras la reinfección, pero dos infecciones otorgan inmunidad de por vida]. El comercio y los viajes internacionales, están dando al virus una oportunidad perfecta para expandirse por todo el mundo. La mortandad debida a la fiebre hemorrágica por dengue se estima en más de 25.000 personas al año.

Durante la 2ª Guerra Mundial, el virus fue aislado por primera vez por un científico japonés. Y poco después, Albert Sabin, médico militar norteamericano, descubrió los distintos serotipos del virus del dengue. (Albert Sabin también contribuyó de manera decisiva al desarrollo de la vacuna oral de la polio).

En la actualidad existen varios proyectos de investigación dirigidos a desarrollar una vacuna segura contra el dengue. Son estos: la diseñada por la japonesa Takeda Pharmaceuticals, cuyos ensayos clínicos ya han comenzado en Latinoamérica y Asia; y otras dos, desarrolladas respectivamente por los National Institute of Health de Estados Unidos, y por la multinacional británica GlaxoSmithKline.

Zaragoza, a 13 de agosto de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

La Agencia de Alimentos y Fármacos estadounidense (US FDA, de United States Food and Drug Administration) ha reconocido que el fabricante de la primera, y costosísima primera terapia génica, para tratar a niños con atrofia muscular espinal ocultó primero, y retrasó deliberadamente después, la publicación de información durante el proceso administrativo de aprobación de Zolgensma®.

Zolgensma® es nombre registrado de Onasemnogene abeparvovec xioi. También se designa: AAV9-CBA-SMN1-gene therapy Avexis (Adeno-associated-serotype-9-Chicken-Betha-Actin-Survival-Motor-Neuron-gene-therapy AveXis). [AveXis, es la división de la multinacional helvética Novartis AG, que desarrolló esta terapia génica].

La manipulación motivo de la controversia no tiene implicaciones clínicas, refiriéndose a la transcripción de los resultados de la experimentación en animales (ratones).

El tratamiento con Zolgensma® (una única perfusión) tiene un coste de 2,1 millones de dólares. El problema del coste es que crea un precedente ante próximos tratamientos para multitud de enfermedades raras. Este tratamiento fue aprobado en Estados Unidos en mayo de 2019.

Aun cuando el laboratorio ha reafirmado que los niños afectados de atrofia muscular espinal pueden recibir el tratamiento, tratándose de una terapia génica tan costosa y pionera, otros fabricantes que tienen en cartera terapias génicas para enfermedades raras pueden ver comprometido su prestigio y credibilidad.

La Food and Drug Administration ha otorgado un gran número de autorizaciones por vía de urgencia para tratamientos innovadores (casi siempre únicos) para enfermedades raras. Zolgensma® fue uno de los tramitados por vía prioritaria. AveXis, la división biotecnológica de Novartis AG, presentó la solicitud de autorización (Biologic License Application) en diciembre de 2018.

Peter W. Marks, director del Center for Biologics Evaluations and Research, de la FDA, declaró que, de haberse sabido la manipulación de información por parte de Novartis, la autorización probablemente se habría retrasado. Se está estudiando si esta ocultación y/o manipulación de información es susceptible de responsabilidades administrativas o penales.

El pasado martes, 6 de agosto, las acciones de Novartis AG., en Walll Street sufrieron una significativa caída. [Novartis también fabrica otro importante medicamento, Gilenya® (Fingolimod) para el tratamiento de la esclerosis múltiple].

En un comunicado, Novartis dijo que respaldaba su producto. «En ningún momento durante la investigación los resultados indicaron problemas con la seguridad, eficacia o calidad del producto», dijo un portavoz de la compañía farmacéutica. «Seguimos siendo totalmente capaces de fabricar Zolgensma de alta calidad y adecuado a los niños que lo precisan».

Conceptualmente la terapia génica consiste en modificar genéticamente un virus (en este caso, un adenovirus) usándolos como transportadores de genes que se insertan y expresan en los genomas de las células que, bien carecen del gen, o portan un gen defectuoso.

La primera terapia génica autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense fue Luxtuma®; Zolgensma® ha sido la segunda. La biotecnología en que se fundamenta la terapia génica ha desbrozado el camino a vanguardistas tratamientos para enfermedades raras, previéndose la comercialización de entre 10 y 20 nuevas terapias cada año.

[Luxturna® (Voratigene neparvovec-rzyl) es una versión corregida del gen RPE65. Este gen codifica la síntesis de una proteína retiniana fundamental para la isomerización del retinal desde la conformación trans a la conformación cis, modificación química que forma parte de una ruta de transducción de señales que hace posible la visión. Se usa para la distrofia retiniana asociada con la mutación (no necesariamente idéntica) en las dos copias (alelos) del gen RPE65, que codifica la proteína de idéntica designación, acrónimo de Retinal Pigment Epithelium de peso molecular 65 kDalton]. [1 Dalton equivale 1 unidad de masa atómica].

El primer progreso farmacológico para la atrofia muscular espinal fue Spinraza® (Nusinersen), autorizado en el año 2016, medicamento que ha de administrarse de por vida. Por el contrario, Zolgensma®, administrado en una única perfusión, detiene la progresión de la enfermedad. Ha sido autorizado para el tratamiento resolutivo de la atrofia muscular espinal en niños menores de 2 años. El problema en estos momentos es conseguir que las compañías aseguradoras lo incluyan en su cartera de servicios, y en los criterios de selección de los niños a tratar.

La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense ha comunicado que tuvo la primera noticia de la manipulación de datos el 28 de junio (2019), un mes después de haber aprobado Zolgensma®, a pesar de que los funcionarios de Avexis, la división de Novartis AG que desarrolló esta terapia génica conocían el problema ya en el mes de marzo.

¿Cuál fue la información manipulada?

Los problemas tuvieron que ver con experimentos en ratones durante las primeras etapas de la investigación. Una inspección realizada por la FDA entre los días 24 de julio y 2 de agosto (2019) encontró discrepancias en el mantenimiento de los registros por parte del laboratorio, así como procedimientos inadecuados en el control de calidad en la recopilación de datos experimentales. Las discrepancias más llamativas tenían que ver con la supervivencia de los animales. No hay evidencia acerca de la intencionalidad de la manipulación.

La atrofia muscular espinal afecta a la sinapsis (placa motora) que conecta las neuronas motoras con los músculos que inervan. En el año 1992 se localizó el gen cuya mutación causa la atrofia muscular espinal. El gen se halla en el brazo corto (q) del cromosoma 5 (5q). Tres años después un grupo de trabajo dirigido por Judith Melki identificó la proteína codificada por dicho gen. La proteína se designa SMN, acrónimo de Survival Motor Neuron. Como se infiere de su denominación, esta proteína es fundamental para la supervivencia de la placa motora (sinapsis que conecta la neurona motora con el músculo esquelético inervado).

Cada una de las dos copias (alelos) del gen smn contiene información codificada para la síntesis de una de las dos versiones de la proteína SMN, esto es: SMN_1 y SMN_2. Designamos a los dos alelos como smn_1 y smn_2 respectivamente. [Los genes los escribimos con minúscula, mientras las proteínas cuya síntesis codifican los escribimos con mayúscula].

El alelo smn_1 codifica la proteína SMN_1, plenamente funcional. En cambio, el alelo smn_2 se transcribe en un ARN_M que, una vez procesado (splicing), carece del exón 7. La traducción de este ARN_M da lugar a una versión incompleta de la proteína SMN, a la que designamos SMN_2. Parece que el ARN_M transcrito por el alelo smn_2 modula la expresión del gen que codifica la síntesis del gen smn_1.

Cuando se produce una mutación o deleción del gen smn­_1 la otra copia del gen (alelo smn_2) puede suplir parcialmente esta deficiencia. De hecho, el grado de afectación de los pacientes viene determinado por la cantidad de proteína SMN_2 que se sintetiza (a mayor cantidad de proteína SMN_2, menor gravedad de la sintomatología).

La atrofia muscular espinal se manifiesta en una vez cada 11.000 nacimientos vivos, aproximadamente.

La atrofia muscular espinal se clasifica en cinco tipos:

La atrofia muscular espinal tipo 1, denominada enfermedad de Werdnig-Hoffmann, debuta alrededor de los 6 meses de edad. Cursa con hipotonía, fasciculaciones, y dificultad para deglutir y respirar. Los niños afectados no llegan a gatear, sentarse o permanecer erguidos. Tristemente suelen fallecer antes de su segundo aniversario.

La atrofia muscular espinal tipo 2 se manifiesta entre los 6 y 18 meses de edad. Los niños consiguen sentarse por sí mismos, pero son incapaces de mantenerse erguidos sin ayuda de terceros. Las infecciones son comunes. Su esperanza de vida no suele sobrepasar la adolescencia.

La atrofia muscular espinal tipo 3, llamada también enfermedad de Kugelberg-Welander, debuta entre los 2 y los 17 años. Los niños tienen una marcha anormal, dificultad para correr, levantarse de una silla, y temblor fino de los dedos. Además, padecen escoliosis (a semejanza de los niños con el «tipo 1»), y contracturas debidas a acortamiento de músculos o tendones peri-articulares. La frecuencia de infecciones respiratorias es elevada en relación a su grupo de edad y sexo. Su morbilidad es superior a la media, pero su mortalidad similar a la de la población general.

La atrofia muscular espinal con artrogriposis es una versión muy infrecuente. Las manifestaciones clínicas incluyen contracturas graves, escoliosis, deformidad del tórax, mandíbulas muy poco desarrolladas y ptosis parpebral.

La atrofia muscular espino-bulbar progresiva o enfermedad de Kennedy, puede aparecer en algún momento entre aproximadamente 15 años y la sexta década de la vida. Se manifiesta clínicamente con debilidad de los músculos de la cara, mandíbula y lengua, que trasunta en problemas de masticación, deglución y dicción. La progresión de la atrofia da lugar a fasciculaciones y alteraciones sensoriales en manos y pies debido a neuropatía sensorial (degeneración nerviosa sensorial).

La consecuencia clínica de la atrofia muscular espinal en su versión más grave («tipo 1») es la pérdida de fuerza física hasta imposibilitar la deambulación, deglución; así como la capacidad de articular sonidos y finalmente respirar de manera autónoma.

Antes de la comercialización de Spinraza® (Nusinersen) los niños con el «tipo 1» de la enfermedad fallecían antes de cumplir 2 años.

Es un asunto de enorme trascendencia cómo los sistemas de salud, públicos y privados, se adecuarán a estos innovadores y costosos tratamientos.

Zaragoza, a 9 de agosto de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Microfotografía obtenida con microscopio electrónico de barrido que muestra la división de células cancerosas

La mayoría de los diagnósticos de cáncer de colon y recto se realizan en personas a partir de la quinta década de vida. Si bien la incidencia de este tipo de cánceres está disminuyendo en el grupo de edad con mayor prevalencia, su incidencia está aumentando entre personas jóvenes, en la segunda y tercera década de vida. Además, está tendencia al alza, lejos de estabilizarse, continúa aumentando. Darren Brenner, epidemiólogo de la universidad de Calgary (Canadá) ha publicado un análisis prospectivo en la revista médica Red JAMA.

Entre los años 2006 y 2015, la incidencia de cáncer de colon y recto en hombres canadienses de menos de 50 años de edad se incrementó en un 3,47%; y entre los años 2010 y 2015 la incidencia aumentó en un 4,45% entre las mujeres de menos de 50 años.

Por el contrario, la incidencia del cáncer de colon y recto entre personas de más de 50 años muestra una tendencia descendente (aproximadamente un 3% desde el año 1975), hecho que se achaca a la detección precoz mediante las colonoscopias de rutina en las que se lleva a cabo la extirpación de pólipos adenomas antes de que evolucionen a tumores malignos y den lugar a metástasis.

La misma tendencia publicada en Canadá se ha observado también en Estados Unidos, en que la incidencia del cáncer de colon y recto entre menores de 50 años se incrementó desde un 10% en el año 2004 al 12,2% en 2015. No parece un aumento muy notable, pero sí lo es cuando trasladamos los valores porcentuales a cifras absolutas. Además, los casos diagnosticados entre las personas más jóvenes eran, como suele ser habitual, más graves y, consiguientemente, de peor prognosis.

El cáncer de colon y recto es la tercera neoplasia más común, y el segundo en términos de mortalidad global por procesos tumorales.

Diversos estudios muestran que entre un 20 y un 50% de adultos tienen adenomas precancerosos en el colon. Algunos de éstos evolucionarán a tumores malignos.

Las colonoscopias tienen por objetivo detectarlos, aprovechando este  este procedimiento invasivo (y desagradable) para su exéresis.

Un procedimiento no invasivo, denominado tomografía colonoscópica permite visualizar los pólipos adenomas.

Los análisis coprológicos también detectan signos de presencia de adenomas potencialmente peligrosos.

Ambas técnicas solo permiten su detección, siendo precisa una colonoscopia para su extirpación.

La detección de sangre oculta en heces tiene un escaso valor, ya que no es específica de cáncer de colon y recto. Otras patologías (úlceras, hemorroides, diverticulitis) también pueden causarlas.

Finalmente existe otra prueba coprológica (test de Cologuard) que permite la detección de mutaciones indicativas de un adenoma o pólipo precanceroso.

La prevalencia del cáncer de colon y recto aumenta con la edad. Sin embargo, el incremento observado entre adultos jóvenes (segunda o tercera década de vida) puede dar al traste con la reducción observada en personas mayores (principal grupo de riesgo), cuando la actual generación joven envejezca. Dicho de otra manera: los hijos pueden tener un riesgo mayor de cáncer de colon y recto que sus padres.

¿A qué se debe este cambio de tendencia?

La reducción de su incidencia en personas mayores se debe a una detección precoz (colonoscopias y extirpación de pólipos durante su realización). El aumento de la incidencia entre las generaciones jóvenes (segunda y tercera década de vida) puede achacarse a dietas pobres en fibra, vida sedentaria, y un deterioro de las perspectivas socioeconómicas. Existe una indubitada relación entre los procesos inflamatorios crónicos, la obesidad y/ o la diabetes tipo 2 (no-insulina dependiente) y la aparición de cáncer de colon y recto. Los estudios han mostrado una clara relación entre la obesidad y los cánceres colorrectales. El hábito tabáquico, el consumo excesivo de alcohol y carnes rojas son así mismo factores predisponentes. Sin embargo, tomar un antiinflamatorio no esteroide (AINE) a dosis bajas dos veces por semana, y el consumo de café (dos o más tazas diarias) reduce la probabilidad de cáncer de colon y recto en más del 50%. Ante esta tendencia, los expertos recomiendan, además de actuar sobre los factores predisponentes mencionados, informar a los jóvenes sobre los aspectos indiciarios de un posible cáncer de colon y recto. Algunos síntomas deberían ponernos sobre aviso: estreñimiento crónico, espasmos (calambres), inflamación en la región abdominal, rectorragia (presencia de sangre en heces), fatiga; y, por supuesto, antecedentes familiares. Los National Cancer Institutes de Estados Unidos han sugerido disminuir la edad de vigilancia preventiva de los 50 a los 45 años, recomendación que también han hecho los investigadores canadienses. Con esta medida no se ataja el problema, todo lo más se circunscribe levemente. Sin embargo, hay que hallar las razones de esta inexplicada tendencia para poder establecer medidas correctoras eficaces.

Zaragoza, a 6 de agosto de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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Micrografía electrónica de barrido donde se observan neuronas que se han modificado genéticamente para producir estructuras amiloideas (acúmulos de proteínas) que, a partir de un determinado umbral, son un signo patognomónico en los cerebros de pacientes con demencia de alzhéimer.

Científicos de la universidad del estado de Washington, en St. Luis, han desarrollado un análisis con la suficiente sensibilidad para detectar la presencia de cantidades exiguas de proteína β-amiloidea en sangre, un posible marcador que podría ser útil como predictor de un futuro desarrollo de enfermedad de alzhéimer.  [La enfermedad de alzhéimer es el epónimo de Alöis Alzheimer].

Las placas amiloideas en el cerebro es una consecuencia del envejecimiento fisiológico y su presencia no determina que la persona desarrollará en un futuro demencia de alzhéimer.

Caso de que el análisis se llegue a comercializar, su utilidad irá dirigida a estudiar la eficacia de potenciales medicamentos (determinando la reducción de la presencia en sangre de proteína amiloidea), y no tanto a un análisis prospectivo del riesgo de desarrollar la enfermedad. Tiene nula justificación ética conocer si un paciente desarrollará una enfermedad incurable cuando no existe un tratamiento verdaderamente efectivo.

El problema actual es establecer la fiabilidad y reproductibilidad del análisis. Para ello es preciso que participen pacientes en estadios iniciales de enfermedad de alzhéimer, al objeto de hallar una correlación inequívoca entre la sintomatología y la amiloidosis sanguínea.

En la actualidad el diagnóstico de las primeras etapas de la demencia de alzhéimer está lleno de imprecisiones, dado que se basa en pruebas de agudeza mental y entrevistas con el paciente. Se estima que el diagnóstico inicial de demencia de alzhéimer tiene una precisión de entre el 50 y el 60%. Para un diagnóstico más eficaz se requiere la realización de técnicas de imagen como el PET (Tomografía Emisión de Positrones).

El nuevo análisis, que el neurólogo Randall Bateman en la universidad de Washington lleva diseñando desde hace dos décadas, se fundamenta en la espectrometría de masas, una tecnología utilizada en química analítica. Con esta técnica se puede detectar la presencia de trazas de proteína β-amiloidea en sangre.

Randall Bateman, junto a David Holtzman, crearon una compañía, logrando la patente para cualquier prueba de amiloidosis que se realizase mediante espectrometría de masas.

La proteína β-amiloidea deriva de la hidrólisis parcial de otra proteína de mucho mayor peso molecular. Se desconoce cuál es la función de esta proteína.

Un problema adicional es que los niveles de proteína amiloidea en sangre son muy bajos. En la medida en que se forman depósitos de esta proteína en el tejido cerebral, sus concentraciones en sangre podrían ser todavía menores, haciendo difícil, quien sabe si imposible, hallar una relación entre la amiloidosis sanguínea y el desarrollo de placas amiloideas en el tejido nervioso.

En el estudio participaron 158 voluntarios cognitivamente normales que se hallan en la sexta o séptima década de vida. Los participantes acudían periódicamente al departamento de neurología de la universidad de Washington, aceptando someterse a punciones espinales y escáneres cerebrales. En el estudio se trató de hallar algún tipo de relación entre la amiloidosis sanguínea (concentraciones de proteína amiloidea en sangre, determinada mediante espectrometría de masas) y presencia de placas amiloideas en el tejido nervioso.

Los valores de proteína amiloidea en sangre se han de considerar junto con otros factores de riesgo, tales como la edad, la predisposición genética (antecedentes familiares) y la presencia o ausencia de ApoE4. Cuando se tenían en cuenta todos estos parámetros, la fiabilidad predictiva del desarrollo ulterior de placas amiloideas cerebrales era del 94%.

Un 25% de todas las personas a partir de los 70 años acumulan proteína amiloidea en sus cerebros, pero sin trascendencia en su capacidad de razonamiento y con una afectación moderada de su memoria.

Una de las ventajas de desarrollar un análisis de sangre sería de tipo económico. Aun cuando el análisis de sangre no sería barato, realizar un PET (Tomografía Emisión Positrones) tiene un coste de aproximadamente 5.000€.

A pesar de algunos modestos progresos farmacológicos, y de numerosas líneas de investigación en curso, la enfermedad de alzhéimer continúa siendo una muralla infranqueable de la medicina y la farmacología.

Zaragoza, a 5 de agosto de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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Nuestra sociedad hiperhigienizada está dejando «sin trabajo» a nuestro sistema inmunitario, ese complejísimo mosaico de células y sustancias segregadas por ellas que ha evolucionado durante millones de años para protegernos contra multitud de gérmenes y sustancias exógenas potencialmente nocivas. A veces el sistema inmune, en su celo se extralimita reaccionando frente a sustancias inocuas causando sintomatología alérgica, o incluso contra sustancias del propio organismo, desencadenando enfermedades autoinmunes.

La instauración de la higiene en la praxis médica y en nuestra cotidianeidad contribuyó a reducir drásticamente la morbilidad y mortalidad. Sin embargo, en estos tiempos tendentes a cuestionar evidencias, hay que aseverar que nos hemos excedido.

Londres, en el siglo XIX no era un lugar saludable.

En el año 1872, la revista British Journal of Homeopathy, incluía una curiosa observación: la «fiebre del heno» es una enfermedad aristocrática, limitada casi exclusivamente a las clases altas de la sociedad; rara vez se manifiesta entre las personas de los suburbios. [La denominada «fiebre del heno» es un sintagma para referirse a las alergias estacionales causadas por el polen de ciertas plantas].

Casi un siglo más tarde, en noviembre de 1989, otro breve artículo publicado en la revista British Medical Journal, volvía a tratar la «fiebre del heno». El título del texto era curioso: «Fiebre del heno, higiene y tamaño de la familia». El autor había estudiado la prevalencia de «fiebre del heno» en una población de 17.414 niños nacidos en el mes de marzo de 1958. El investigador encontró una relación inversa entre la probabilidad de desarrollar «fiebre del heno» y el número de hermanos; esto es, cuánto más numerosa era la familia, menor la probabilidad de sufrir «fiebre del heno». Todavía más: la probabilidad de padecerla era menor entre los hermanos pequeños.

Seguro que todos ustedes han razonado de la misma manera: los niños pequeños son tratados con menos pulcritud que los primogénitos. Es verdad, pero en ciencia incluso las evidencias han de demostrarse.

Se constataba que las infecciones durante la primera infancia son un seguro contra el desarrollo de alergias.

Durante el siglo XX, la disminución de la natalidad, excepción de incrementos limitados tras las dos guerra mundiales, la mejora de la economía, la universalización de la cobertura sanitaria, el descubrimiento de los antibióticos, y el desarrollo de las infraestructuras, han reducido los contagios interpersonales, no solo en el ámbito familiar, sino también en el conjunto de la sociedad. Morimos más tarde, pero padecemos más patología atópica y alérgica.

La higiene adquirió cuerpo de doctrina, llegando a ser una piedra angular de todos los procedimientos médicos. Sin embargo, su talón de Aquiles continúa siendo la manera como los humanos nos enfrentamos con el mundo moderno, sobre todo cuando la geografía ya no constituye una barrera para rápidos movimientos de población.

Nuestros ancestros evolucionaron durante millones de años adaptándose a sobrevivir en entornos geográficos limitados, sobrellevando dificultades que hoy son inasumibles en sociedades desarrolladas, tales como la falta crónica de alimentos, y el uso de éstos en condiciones que muchas veces rozaban la putrefacción. El acceso al agua limpia, raramente potable, era muchas veces difícil en determinadas áreas geográficas. Los cambios climáticos y las variaciones meteorológicas normales comprometían con frecuencia la supervivencia, por la escasez de alimentos, la aparición de epidemias y otras enfermedades. La propia reproducción tenía un peaje elevado de muerte materno-infantil.

Si sobrevivimos y progresamos como especie animal fue gracias a nuestro sofisticado sistema inmunitario, de cuya importancia fuimos conscientes mucho antes de que comenzásemos a pergeñar su intrincado funcionamiento; y en ello seguimos…

El hombre es consecuencia de la erosión evolutiva que nos moduló y moldeó hasta lo que somos hoy día, tanto para lo bueno como para lo mejorable.

Nuestro desarrollo cerebral nos permitió diseñar estrategias que nos ayudaron a sobrevivir, asumiendo comportamientos socialmente beneficiosos y rechazando otros que se evidenciaban perjudiciales y potencialmente peligrosos.

El cerebro social descubrió comportamientos efectivos para la colectividad. Así fue como comenzamos a lavarnos las manos, evitamos alimentos que la experiencia enseñó podían resultar peligrosos. En este sentido, la religión antecedió a la ciencia; de ahí su difícil relación actual. Aspectos como la prohibición de consumo de ciertos alimentos (derivados porcinos) protegía a las personas de contraer una grave enfermedad que, hoy sabemos, es la triquinosis. La limitación del consumo de carne en determinadas épocas protegía a la sociedad de determinadas enfermedades. Incluso la monogamia servía de freno a la expansión de la sífilis, otrora una gravísima e incurable enfermedad. La costumbre del lavado de pies entre los musulmanes les protege de oncocercosis («ceguera de los ríos») y otras graves infecciones parasitarias y fúngicas.

En el más antiguo de los libros de la Biblia, el Éxodo, ya se recomienda el lavado de manos y pies con vinagre (de hecho un eficaz desinfectante).

Nuestros hábitos evolucionaron, pero el sistema inmunitario lo hizo muy lentamente, adaptándose al entorno. Y así, mientras nuestro sistema inmunitario apenas ha cambiado desde hace miles de años, nuestro comportamiento sí lo ha hecho. Ahora nos lavamos, barremos nuestras casas, evitamos los alimentos en mal estado y cocinamos los que consideramos aceptables. Al mismo tiempo cuidamos a los animales que criamos.

En los países desarrollados purificamos el agua, aislamos y eliminamos las aguas residuales (recuérdese que la Cloaca Máxima fue una de las grandes obras de ingeniería del Imperio Romano).

Durante el siglo XX descubrimos en el submundo microbiano sustancias que atacan con eficiencia otras bacterias que, no hace tanto tiempo, causaban infecciones con elevada mortandad. El descubrimiento de las vacunas ha reducido la mortalidad infantil a tasas residuales en las sociedades prósperas.

Todos estos avances han reducido, para bien, la «carga de trabajo» de nuestro sistema inmunitario. Tal vez hayamos desajustado el equilibrio entre nuestro sistema inmune y los riesgos del entorno que conformaron su diseño durante miles de años.

¿Se puede llegar a «aburrir» el sistema inmunitario?

Un sistema inmune con poco quehacer puede reaccionar de forma exagerada y errónea. Se activa ante sustancias inocuas, como el polen de plantas o los ácaros del polvo. Es así como desarrollamos alergias y un proceso inflamatorio derivado de la activación crónica del sistema inmune.

Algunos datos avalan este posicionamiento teórico: el CDC (acrónimo de Center for Disease Control and Prevention) de Estados Unidos estudió durante dos breves intervalos temporales (1997-1999, y 2009-2011) los porcentajes de niños con alergias a diversos alimentos, o de tipo dermatológico. Los incrementos porcentuales fueron del 50% y del 69% respectivamente. Se estima que hoy día el 12,5% de los niños estadounidenses sufren eczemas y otras reacciones de tipo atópico. Está claramente demostrada la relación entre el nivel de ingresos y la incidencia de alergias alimentarias y respiratorias. Para llegar a esta conclusión se ha tenido en cuenta el sesgo derivado del acceso a la atención sanitaria, estrechamente relacionado con la renta y el grado de formación.

[Eczema es un signo clínico caracterizado por prurito (picor), escoriación y espongiosis (edema de las células de Malpighi). El término, de origen griego, fue acuñado por Aetius de Amida (aproximadamente 600 AD)]

Estas observaciones son extrapolables a escala internacional. En los países industrializados, las alergias se duplicaron o triplicaron (según los estudios epidemiológicos) durante las tres últimas décadas, afectando a entre el 15 y el 30% de los niños, y entre el 2 y el 10% de los adultos (datos extraídos de una investigación publicada en el Journal of Allergy and Clinical Immunology.

Según la «Organización Mundial de la Salud», en el año 2011, uno de cada cuatro niños en Europa tenía algún tipo de alergia. Además, la inmigración muestra que la incidencia (tanto de alergia como de enfermedades autoinmunes) es mucho más baja entre los niños nacidos fuera de la Unión Europea. Las enfermedades autoinmunes más relacionadas con procesos alérgicos son la enfermedad intestinal inflamatoria, el lupus eritematoso sistémico, diversas afecciones reumáticas, y la enfermedad celíaca en que la alergia a una proteína presente en diversos cereales (trigo, centeno y cebada) desencadena una reacción inmune que acaba por dañar las paredes del intestino delgado.

En todos los procesos alérgicos y autoinmunes, la higiene excesiva es un factor favorecedor, pero existen otros, en ocasiones determinantes, tales como la genética y la presencia ambiental de contaminantes industriales. No obstante, la relación inversa entre la higiene y la aparición de alergias es indubitada.

El jabón ha sido una de las armas más poderosas en la consolidación de las prácticas de higiene.

Durante la primera década del siglo XIX se recomendaba amoníaco, bórax y jabón para lavar la ropa de baño.

Solo en Estados Unidos, la fabricación de jabón se incrementó un 44% durante la primera mitad del siglo XX. Esta curva ascendente se frenó coincidiendo con el surgimiento de antibióticos a partir de mediados de la década de 1940. Estos fármacos eran la «respuesta a las infecciones», en detrimento de la responsabilidad individual en cuestiones de higiene.

La aparición del SIDA a partir de la década de 1980, descubrió nuestra vulnerabilidad. Un aspecto incidental fue el aumento espectacular (81%) del mercado de productos para la higiene personal, sobre todo aquellos que contenían sustancias germicidas.

Un riesgo del uso, y abuso, de sustancias germicidas es la destrucción indiscriminada de bacterias de nuestra piel, perjudiciales algunas, beneficiosas las más). Estas últimas constituyen una barrera fisiológica que bloquea la proliferación de bacterias dañinas.

Existen otros dos problemas: de un lado el desarrollo de bacterias multirresistentes (es cada vez más aceptado el anglicismo superbugs); y, de otro lado, la falta de incentivos para la investigación de novedosas moléculas antibióticas.

Hoy día existe una creciente convicción de lo erróneo de intentar eliminar todos los riesgos de nuestro entorno. Actuando así, estamos generando riesgos mayores (superbugs) ante los que la farmacología, hoy día, no ofrece respuestas. Quizás hayamos de volver a aprender a vivir asumiendo riesgos, conocidos unos, inciertos los más, muchos de ellos procedentes del submundo de lo visible.

No debemos desdeñar el enorme beneficio que la instauración de la higiene ha supuesto para el desarrollo de la salud global. Sin embargo, un exceso de higiene, aunque aceptable desde consideraciones culturales, puede llegar a ser perjudicial, al menos desde el punto de vista de la salud pública.

Zaragoza, a 31 de julio de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

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El bostezo consiste en una profunda inhalación de aire acompañado de un estiramiento de la mandíbula, seguido de una espiración (en un volumen menor que el inhalado), seguido de un brusco cierre de la mandíbula.

¿Por qué bostezamos? La primera razón es el sueño, un acto fisiológico; la segunda es el aburrimiento, un concepto cultural. Además, el bostezo es «contagioso». Todos lo hemos experimentado: bostezamos si alguien lo hace a nuestro lado.

Se desconoce si el bostezo persigue una misma finalidad en todas las especies, pues sucede en todos los vertebrados, desde los peces y reptiles, a los mamíferos. El feto humano bosteza en el útero materno a partir de la undécima semana de gestación. Los adultos bostezamos como promedio más de diez veces al día, sobre todo durante la digestión y al anochecer.

La importancia del bostezo se infiere del hecho de que este acto fisiológico se ha mantenido invariante a lo largo de millones de años de evolución.

El acto de bostezar está socialmente mal considerado, pues se interpreta como desinterés a pesar de lo irrefrenable del acto. El caso más extremo es Corea del Norte, donde bostezar durante un discurso del máximo mandatario se castiga, en ocasiones, con la pena de muerte.

Una de las razones por las que es difícil hallar una explicación al bostezo radica en la variedad de situaciones en las que se desencadena. Los humanos (y el resto de los animales vertebrados) bostezamos cuando tenemos hambre, estamos cansados y somnolientos; pero también cuando sentimos miedo o hemos de afrontar alguna situación comprometida- Los paracaidistas bostezan antes de saltar, los policías o militares antes de iniciar una acción arriesgada; los actores antes de salir a escena; los leones antes de iniciar una cacería; los simios también lo hacen antes de aparearse. Con tal disparidad de situaciones, es complejo hallar una explicación. A tal fin, y con escaso éxito, se desarrolló en París en el año 2010 el Primer Congreso Médico Internacional sobre el bostezo, con participación de neurólogos, fisiólogos y psicólogos. Se analizaron diversas hipótesis, pero no se logró un consenso científico alguno.

En el siglo IV AD, el médico griego Hipócrates afirmaba que el bostezo expulsaba el aire malo de los pulmones. Su idea, muy intuitiva, perduró durante muchos siglos: se trataría de una forma exagerada de respiración cuyo fin último era aumentar el contenido de oxígeno en la sangre y el cerebro; era, pues, una manera de corregir la hipoxia. Diversos experimentos han contradicho esta suposición.

Otra teoría, hoy también desechada, era que bostezar protege el oído interno, nivelando la presión con la atmosférica. Ello se justificaba por la observación de que, cuando experimentamos un brusco aumento de la presión (por ejemplo, durante un aterrizaje en un avión con deficiente presurización o que pierde altitud con rapidez), la mayor presión atmosférica sobrecarga el tímpano, causando una sensación molesta, incluso dolorosa (pinchazos). En esta situación tragar saliva o bostezar produce un alivio al abrir la trompa de Eustaquio (que une el tímpano con la nasofaringe), nivelándose las presiones interna y externa del oído.

Otras especulaciones son: la compensación de una disminución súbita del volumen pulmonar; drenaje de las amígdalas; e incluso una forma de activación de la musculatura cerebral. La experimentación no avala ninguno de estos postulados.

La conjetura más reciente, y con ello la aceptada actualmente, es que el bostezo es un mecanismo de «enfriamiento cerebral». Cuando la temperatura del cerebro aumenta (décimas de grado) nos sentimos más cansados y adormecidos. El bostezo trataría de mantenernos en estado de vigilia. Sin embargo, cuando conciliamos el sueño, la temperatura cerebral disminuye. Así pues, el bostezo sería un oxímoron, tratando de mantenernos despierto cuando estamos cansados, y consolidando el estado inconsciente una vez dormidos.

Una última hipótesis, propuesta por el neurólogo parisino Jacques Babizet en 1958, hace hincapié en la función de integración del individuo en su grupo social. Una curiosa observación es que las personas con escasa empatía no se «contagian» cuando otros bostezan. Tal sucede en los niños autistas: se muestran refractarios al «contagio» del bostezo ajeno. Así mismo, los niños de menos de 5 años, que todavía no han desarrollado las áreas cerebrales involucradas en la interacción social, también se muestran refractarios al «contagio» del bostezo. En cualquier caso, las personas más empáticas son más susceptibles al contagio del bostezo ajeno. No es una observación empírica: los estudios usando imágenes cerebrales (escáneres) muestran que cuando una persona ve bostezar a otra, se activan regiones cerebrales implicadas en la interacción social. Esta interrelación se observa también entre humanos y perros. Éstos bostezan cuando lo hacen sus dueños, excepto si el humano teatraliza el acto, en cuyo caso se muestran indiferentes. La empatía es un comportamiento de imitación, una estrategia fundamental en el aprendizaje.

En el mundo animal el bostezo parece ser un mecanismo para establecer el orden jerárquico. Entre los simios, los machos alfa bostezan más que los que ocupan una posición menos relevante, aumentando la frecuencia de los mismos cuando ascienden en la escala social.

Sé que no debería preguntar lo siguiente, pero, ¿cuántas veces ha bostezado usted leyendo este texto?

Zaragoza, a 30 de julio de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

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