Author: tricastriszar

Paciente tuberculoso en el hospital Guwahata (Estado de Assam, India)

Cada año se notifican alrededor de 10 millones de nuevos casos de tuberculosis, con una mortandad superior a 4.000 personas diarias. En la actualidad es la principal causa de muerte de origen infeccioso en todo el mundo, Por ello, el desarrollo de una vacuna es una prioridad internacional.

Aun cuando la incidencia de tuberculosis disminuye lentamente en todo el mundo, hay tres países que contravienen esta tendencia general: Sudáfrica, Mozambique y Filipinas.

Aproximadamente la mitad de todos los casos (valores absolutos) de tuberculosis se circunscriben, en razón de su población y su extensión, a tres países: India, China y Rusia.

El surgimiento de cepas resistentes (MDR y XDR, acrónimos de Multi Drug Resistant, y eXtended Drug Resistant, respectivamente) ha conducido a una disminución del éxito de los tratamientos durante el último trienio: del 86% al 82%.

A partir del año 2015, la prevalencia de tuberculosis superó la del SIDA.

Una reciente publicación ha dado cuenta del desarrollo de una vacuna que, según la información preliminar, protege a una de cada dos contagiados frente al desarrollo de una tuberculosis activa. No es una protección excesiva, si se tiene en cuenta que la vacuna contra el sarampión protege al 98% de la población vacunada. Sin embargo, si tenemos en cuenta que 10 millones de personas se contagian cada año, de las que alrededor de un millón y medio fallecen, incluso una protección del 50% no es desdeñable. La Organización Mundial de la Salud, muy dada a las hipérboles, calificó la vacuna de «gran avance científico». A criterio de quien suscribe, es una exageración.

La nueva vacuna, desarrollada por GlaxoSmithKline en colaboración con Aeras Pharmaceuticals con la denominación preclínica de M72/AS01_E se ha ensayado en un estudio clínico fase 2b en 3.300 adultos con tuberculosis latente, pero VIH negativos. de tres naciones de África: Kenia, Sudáfrica y Zambia. Los resultados muestran que la vacuna ha frenado el desarrollo de tuberculosis activa en el 54% de los participantes.

Se monitorizaron a todos los participantes en el estudio clínico durante tres años. Entre quienes recibieron dos dosis de la vacuna experimental, solo 13 desarrollaron tuberculosis activa, en contraste con 26 de un grupo de tamaño similar que recibieron placebo.

En función de su efectividad (aproximadamente 50%), la vacuna, ¿es una opción adecuada a la profilaxis antituberculosa actual que requiere una tanda de un mes de tratamiento antibiótico? Una razón para optar por esta vacuna es disminuir el riesgo de aparición de resistencias a los antibióticos.

Global Alliance Vaccines and Immunization (más conocida por su acrónimo GAVI) ha mostrado interés por esta vacuna.

Otras vacunas como la del papiloma vírico humano (que protege frente al desarrollo a largo plazo de tumores ginecológicos) tiene una protección estimada en un 70%; y una vacuna experimental contra la malaria, ensayada actualmente en entornos rurales de África, logra una protección que no supera el 39% (datos muy preliminares).

Bajo estas premisas, la pregunta es: ¿quién debería ser vacunado frente a la tuberculosis, bien para prevenir un primer contagio o, si se tiene una tuberculosis latente, para disminuir la probabilidad de que derive en una tuberculosis activa?

Un asunto trascendente es que aproximadamente una cuarta parte de la población mundial daría positivo (en un test de esputo o de sangre) a la tuberculosis latente, aun cuando nunca desarrolle la forma activa de la enfermedad. Esto significa que han estado expuestos a la micobacteria en algún momento de su vida. No obstante, la mayoría de las personas que desarrollan tuberculosis activa lo hacen en los dos años siguiente a un primer contagio. Esta conclusión se publicó en un trabajo de la revista médica British Medical Journal. Este estudio se acompañó de una editorial, publicada en el mismo número de la revista, escrito por Soumya Swaminathan en el que escribe que los aproximadamente 55 millones con riesgo más elevado de tuberculosis incluyen a niños pequeños con parientes contagiados, personas con grave desnutrición y/o inmunosupresión [por enfermedad o tratamiento farmacológico], e infectados con el virus VIH [un virus causante de grave inmunosupresión].

Se han llevado a cabo estudios de los distintos brotes de tuberculosis activa desde la década de 1930. Algunos, como los de las islas Feroe, en el Atlántico Norte (pertenecientes a Dinamarca) fueron paradigmáticos ya que al ser comunidades relativamente aisladas y reducidas, se pudo trazar un organigrama de los contagios.

Diversas organizaciones internacionales focalizadas en la lucha contra la tuberculosis (TB Alliance, e International Union Against Tuberculosis and Lung Disease) prefieren centrarse en el tratamiento de la tuberculosis activa, no tanto en las formas latentes o en la profilaxis.

Hay quien considera a los contagiados con el bacilo tuberculoso que no han evolucionado a la forma activa de la enfermedad, verdaderas «bombas retardadas». La genética puede explicar la evolución de la forma latente a la forma activa. En este sentido se recuerda el denominado «desastre de Lübeck», un desgraciado incidente en el área de las vacunas: en el año 1929, cuando doscientos cincuenta recién nacidos alemanes recibieron una vacuna contra la tuberculosis. La vacuna estaba contaminada accidentalmente con bacilos vivos. Una tercera parte de los niños falleció; el resto sufrió graves quebrantos médicos.

Los tres medicamentos más novedosos para el tratamiento de las cepas XDR (eXtended Drug Resistant) son Bedaquilina, Delamanida y Petromanid. El elevado coste de estos fármacos se trató en una reunión de Intellectual Property Watch en la que Sudáfrica, «Médicos Sin Fronteras», y Estados Unidos expusieron intereses contrapuestos. El gobierno sudafricano y la Organización No Gubernamental «Médicos Sin Fronteras», exigían la aplicación de una exención de los derechos de patente según una normativa de 1994, al objeto de que Sudáfrica (con una elevadísima prevalencia de la enfermedad) pudiese surtirse de versiones genéricas, más baratas, de estos medicamentos fabricadas por laboratorios de India u otros países. Las conclusiones fueron eufemísticas, pero no se logró acuerdo alguno.

La Organización Mundial de la Salud ha redactado una guía de tratamiento para la tuberculosis multirresistente.

La vacuna está formulada con los antígenos 32A y 39A de Mycobacterium tuberculosis. La valoración definitiva está pendiente de la conclusión de un ensayo clínico fase 3, actualmente en curso. Se pretende que la vacuna pueda ser útil pre- y post-exposición a la micobacteria al objeto de reducir la prevalencia mundial, en la esperanza de que la tuberculosis deje de ser un problema de salud global a mediados de la década de 2030.

 En opinión de Mario C. Raviglione, de la Universidad de Milán, Italia, que dirigió el W.H.O.’s Global Tuberculosis Programme de 2003 a 2017.la vacuna parece prometedora, en cualquier caso mucho mejor que la centenaria BCG (Bacilo Calmette-Guérin).

La vacuna formulada con el bacilo Calmette-Guérin (abreviadamente: BCG) (no autorizada por la Food and Drug Administration estadounidense), protege a los recién nacidos contra algunos tipos de tuberculosis, pero no a los adolescentes y adultos frente a la tuberculosis pulmonar.

Desde hace un lustro, la mortandad por tuberculosis supera la causada por SIDA (ver antes en este mismo texto).

El microorganismo causante de la tuberculosis es Mycobacterium tuberculosis, conocido también como bacilo de Koch.

Los pacientes con tuberculosis activa sufren sudoración nocturna, fiebre, pérdida de peso, hemoptisis. La enfermedad no tratada tiene un elevado índice de mortalidad.

La tuberculosis se asocia con condiciones de hacinamiento y suciedad. Por ello la prevalencia varía sustancialmente en distintas comunidades, a veces muy próximas (por ejemplo, distintas zonas de una misma ciudad). El sol es muy dañino para la micobacteria, razón por la que se recomendaba a los pacientes tuberculosos tomar baños de sol en ambientes de aire puro (sanatorios en regiones montañosas).

El contagio suele producirse por proximidad con personas con tuberculosis latente o activa, incluyendo a los sanitarios que asisten a los enfermos. Las personas que viven en condiciones de hacinamiento en ambientes insanos son más propensas; así como, las personas tratadas con quimioterapia, malnutridas, sometidas a tratamiento inmunosupresor, diabetes, o que requieran diálisis.

Los expertos independientes y los del propio laboratorio (GlaxoSmithKline) comparten la opinión de que la vacuna necesita estudios más amplios, incluyendo pacientes con positividad para el VIH. Se deben realizar ensayos de distintas razas y grupos etarios, incluyendo a personas con negatividad en esputo y sangre para el bacilo de Koch.

Zaragoza, a 2 de noviembre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Zaragoza

Soldado británico desinfecta y desinsecta a una prisionera liberada de un campo de concentración nazi (fecha no precisada).

Terminada la Segunda Guerra Mundial, uno de los informes científicos que fueron confiscados por los aliados a los alemanes demostraba que DFDT (un insecticida desarrollado por el laboratorio farmacéutico Hoechst durante los años de guerra en Alemania) se mostraba mucho más efectivo que el DDT (desarrollado también en Alemania antes de la guerra) El deplorable comportamiento del laboratorio Hoechst durante el conflicto, experimentando sustancias (drogas y medicamentos) con prisioneros de campos de concentración, hizo que se rechazase la posibilidad de usar DFDT. Era moralmente inasumible. Así pues, este insecticida quedó relegado al olvido durante varias décadas.

Un artículo publicado recientemente en Journal of the American Chemical Society recupera los trabajos del Dr. Ward de finales de la década de 1940. En el trabajo se menciona que la potencia del DFDT cuadruplicaba la del DDT.

En el año 2006 la Organización Mundial de la Salud autorizó de nuevo el empleo del DDT tras años de suspensión, pero restringiendo su empleo a la pulverización de las paredes interiores de las viviendas; su uso masivo con fines agrícolas siguió prohibido.

La decisión de la Organización Mundial de la Salud se debió a la aparición de numerosas resistencias a los insecticidas piretroides que sustituyeron al DDT.

El DFDT es de acción más rápida que el DDT. Además, una de las formas quirales del DFDT es todavía más activa [que la mezcla racémica de los dos estereoisómeros]. Se infiere de esta observación una discriminación espacial en su mecanismo de acción, bien en la absorción de la molécula a través de la piel del insecto, bien en su engarce al canal de sodio de la membrana celular (neurotoxicidad).

A la luz de los conocimientos actuales el rechazo del DFDT no fue una decisión correcta. Se podrían haber usado dosis mucho más bajas tanto de DDT como de DFDT, con la consiguiente disminución del daño medioambiental y mayor eficacia como insecticida. Además, la posibilidad de rotar los dos insecticidas (DFDT y DDT) habría dificultado el surgimiento de resistencia entre los insectos.

Paul Hermann Müller sintetizó el DDT por primera vez en Alemania en el año 1939, descubriendo sus propiedades insecticidas. La empresa químico-farmacéutica J.R. Geigy, patentó el producto en Basilea (Confederación Helvética).

El DDT actúa como insecticida de contacto, esto es, los animales han de caminar sobre los cristales del producto, para que éste penetre en sus organismos a través de la piel.

Tras su absorción a través de la piel de las patas del insecto, el DDT s e une a las células nerviosas que se activan de manera permanente desencadenando una actividad nerviosa y muscular incompatible con la vida. Por fortuna, el DDT no es tóxico para los mamíferos.

Tras la Segunda Guerra Mundial el DDT fue el insecticida más utilizado contra las plagas y para la reducción de los vectores de graves enfermedades, con especial hincapié contra las hembras de diversas especies de Anopheles, vector del paludismo (malaria). Se pulverizaba desde avionetas de modo indiscriminado.

Estos insecticidas son también útiles frente a los vectores transmisores de otras enfermedades, tales como el dengue, fiebre amarilla, Zika, y otras.

La campaña de la Organización Mundial de la Salud dirigida a erradicar la malaria eliminando a los vectores se inició en 1955. Tras una reducción inicial de la población de los mosquitos, pronto aparecieron variantes resistentes y tras un éxito inicial el efecto se diluyó.

Rachel Carson publicó en el año 1962 Silent Spring. El libro representó un punto de inflexión en la percepción general de los problemas medioambientales. Se achacó la devastación ecológica al empleo masivo de insecticidas. El DDT permanece durante décadas, acumulándose en tejidos de animales, ascendiendo en la pirámide alimentaria.

Estados Unidos prohibió el DDT en el año 1972; esta decisión fue seguida por otras  muchas naciones.

En aquella época se inició el estudio químico detallado del DDT. De manera muy simplista, el DDT cristaliza de dos maneras: una con un patrón cristalino regular; y otra con un patrón caótico (tal como se observaba en ampliación de microscopio bajo luz polarizada). La forma más nociva para los insectos era la forma de cristalización caótica (esto es, no siguiendo ningún patrón regular).

Durante las revisiones bibliográficas llevadas a cabo como parte de sus experimentos, los científicos hallaron menciones al DFDT.

DDT y DFDT son muy semejantes; la única diferencia (ver estructuras químicas) consiste en que dos átomos de flúor en el DFDT reemplazan a dos átomos de cloro en el DDT.

Los alemanes desarrollaron DFDT para evitar pagar regalías al laboratorio suizo (J.R. Geigy) que había patentado DDT en el año 1939.

Los químicos aliados que estudiaron los inventos germanos al concluir la Segunda Guerra Mundial declararon erróneamente que DFDT no ofrecía ventaja alguna sobre el DDT.

Hembra de Anopheles picando sobre la piel de un animal

Estructuras tridimensionales del DDT (izquierda) y DFDT (derecha)

A medida que el uso del DDT se expandía, el DFDT quedó relegado al olvido, incluso tras la concesión del Premio Nobel de Química en 1948 a su descubridor, el químico suizo Paul Hermann Müller, si bien el Premio Nobel fue motivado por el descubrimiento del DDT.

Algunos expertos se cuestionan aspectos tales como: dada la mayor potencia del DFDT en relación al DDT, el ambicioso programa de la Organización Mundial de la Salud de 1955, ¿habría conseguido erradicar a los mosquitos vectores con DFDT antes de que aparecieran mutantes resistentes? ¿Cómo hubiera sido la lucha contra la malaria si no se hubiese desdeñado el DFDT por razones políticas? No existe respuesta, si bien, dada la similitud estructural de ambas moléculas, tal vez las cosas no hubiesen sido muy diferentes. Otros investigadores estiman que un cambio estructural mínimo en una molécula modifica de un modo inesperado la eficacia. De ser así, la disponibilidad de una molécula a la que podríamos denominar un «segundo DDT» hubiese hecho factible la alternancia entre ambas sustancias en una lucha contra los mosquitos transmisores de graves enfermedades.

Conviene hacer ver a los ambientalistas que el empleo de insecticidas para controlar plagas humanas nada tiene que ver con su empleo indiscriminado en agricultura.

El asunto, lejos de las connotaciones históricas, cada vez más alejadas en el tiempo, no está resuelto.

Zaragoza, a 28 de octubre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Bernard Fischer, cirujano de la Universidad de Pittsburgh, cambió la forma de abordar el tratamiento del cáncer de mama. La prevalencia de este tipo de tumor es de 1 de cada 8 mujeres, aunque también puede afectar a los hombres. Desde su condición de cirujano, Bernard Fischer se posicionó en contra de la mastectomía radical, técnica en la que se extirpan el seno, los ganglios linfáticos bajo la axila, parte del músculo pectoral, en ocasiones las costillas, e incluso la cabeza del húmero.

William Halsted inició en 1894 la técnica quirúrgica de la mastectomía radical para el tratamiento del cáncer de mama [Referencia bibliográfica: Halsted WS. The results of operations for the cure of cancer of the breast performed at the John Hopkins Hospital from June 1889 to January 1894. Ann Surg.1894; 20: 497-555].

A partir de la década de 1950 Bernard Fischer promocionó las cirugías «conservadoras» para los carcinomas mamarios en fases tempranas (ductales), demostrando que esta práctica, asociada a radioterapia, quimioterapia y hormonoterapia prolongaban la supervivencia de los pacientes.

Su praxis médica confrontó la de los cirujanos academicistas defensores a ultranza de la mastectomía radical. Tal fue el enfrentamiento que su carrera profesional se vio comprometida.

Setenta y cuatro años después de que William Halsted iniciara la mastectomía radical, Bernard Fischer comenzó a criticar este procedimiento arguyendo que las células del cáncer mamario difundían con facilidad, tanto al torrente sanguíneo como al circuito linfático. Según Bernard Fischer la afectación de los ganglios linfáticos era indicativa de la generalización del tumor (metástasis), basado en estudios experimentales en roedores. En su opinión, la mastectomía radical era excesiva en los tumores localizados (carcinomas mamarios ductales), e innecesaria cuando el tumor había dado lugar a metástasis. [Referencia bibliográfica: Fischer, B., Redmond C., Fischer ER (su esposa). Ten year results of a randomized clinical trial comparing radical mastectomy and total mastectomy with or without radiation. N Engl J Med 1985; 312: 674-81].

Bernard Fischer se puede, pues, considerar, en el área del tratamiento del cáncer de mama, uno de los pioneros de la medicina basada en la evidencia, la que se fundamenta en los resultados de ensayos clínicos y no por las opiniones y los procedimientos de médicos «de renombre».

Hasta el cambio de paradigma de Bernard Fischer, los cirujanos actuaban bajo la premisa de que extirpar el tumor y el tejido adyacente era la única manera de impedir que las células tumorales llegasen a la circulación sistémica y, desde allí, a órganos distantes, dando lugar a metástasis.

Sin embargo, las secuelas de la mastectomía radical solían ser muy graves, desde linfedemas hasta limitaciones de movilidad de los brazos.

El criterio de Bernard Fischer era que las cirugías radicales carecían de sentido biológico. Muchas células cancerosas habían migrado a otros órganos muy tempranamente, antes incluso de que se diagnosticara el cáncer.

Poco a poco se hizo evidente que las cirugías más «conservadoras» lograban resultados similares a las mastectomías radicales, en términos de supervivencia.

Al objeto de justificar científicamente este cambio de paradigma, Bernard Fischer inició un prolongado (más de diez años) y ambicioso ensayo clínico para medir el impacto de las intervenciones médicas. Además, cuando lo llevó a cabo, los estudios clínicos, si bien estaban ya asentados en la ciencia farmacológica, todavía no eran una práctica de rutina en medicina clínica.

Muchas mujeres con cáncer de mama se veían en la disyuntiva de optar entre la bien establecida mastectomía radical y la participación en este novedoso enfoque, que para muchos continuaba siendo una praxis errónea, por arriesgada.

A fin de contar con un número suficiente de pacientes Bernard Fischer se vio obligado a involucrar en su estudio a cirujanos y pacientes de Canadá. Al fin consiguió 1.765 mujeres a las que distribuyó aleatoriamente en tres grupos (brazos de estudio). A un grupo de pacientes (brazo control) se les realizó una mastectomía radical; mientras a los dos grupos restantes mastectomías «conservadoras».

Los resultados de este estudio se dieron a conocer en el año 1977. Las mujeres del grupo sometido a mastectomía radical sufrieron discapacidad derivada de la cirugía, pero su supervivencia (en términos estadísticos) no fue mayor que las de los grupos a las que se sometió a mastectomía «conservadora». Además, no se observaron diferencias reseñables en la recurrencia del cáncer, aparición de metástasis, o mortalidad. Este ensayo fue determinante para la aceptación de la mastectomía «conservadora» como tratamiento estándar para el cáncer de mama.

Previo a su interés en el tratamiento quirúrgico del cáncer de mama, Bernard Fischer investigó sobre la regeneración hepática en ratas. Tras integrarse en los National Institute of Health en 1957, su interés científico derivó hacia el cáncer de mama.

En 1967 llegó a ser presidente del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, un consorcio de centros médicos y académicos, bajo el auspicio del National Cancer Institute.

El grupo dirigido por Bernard Fischer mostró que el Tamoxifeno (Nolvadex®), administrado tras la cirugía, reducía las recaídas en los carcinomas mamarios más usuales. Pero también demostró que el medicamento (Tamoxifeno) era carcinogénico, un verdadero oxímoron farmacológico.

En el año 1994 tuvo que renunciar a su cargo de presidente del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project por acusaciones de praxis médica errónea durante un ensayo clínico en el que quiso demostrar que la preservación del seno (lumpectomía) seguida de radioterapia era tan efectiva como la mastectomía. El problema surgió debido a que un investigador de uno de los centros académicos participantes en el ensayo había falsificado datos. La acusación contra Bernard Fischer fue tardanza en hacer pública la información. Este lamentable incidente no invalidó los hallazgos del estudio, pero desanimó a muchas mujeres a la hora de participar en el estudio. El asunto llegó a un subcomité del Congreso de Estados Unidos, que finalmente sobreseyó el caso, eximiendo a Bernard Fischer de cualquier responsabilidad. Sin embargo, su prestigio se hallaba en entredicho. Demandó a la Universidad de Pittsburgh y a los National Cancer Institute. El conflicto se saldó con una petición oficial de disculpa de ambos organismos, y una indemnización de 3 millones de dólares. Continuó en su puesto de director del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project.

En el año 1985 Bernard Fischer recibió el Albert Lasker Clinical Medical Research Award por el desarrollo de la lumpectomía.

Zaragoza, a 24 de octubre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Dorothea Buck en el año 1956

Marzo de 1936: el ejército germano invadió Renania, Lander perdido por Alemania como resultado del «Tratado de Versalles», con el que se quiso establecer la paz en Europa tras la «Gran Guerra» con las desastrosas consecuencias conocidas. Días antes de la invasión alemana de Renania, Dorothea Buck, a la sazón una muchacha de 19 años, hija de un pastor protestante alemán, con frecuentes aflicciones nerviosas hubo de ser hospitalizada. Se le diagnosticó esquizofrenia.

Unos años antes, el 14 de julio de 1933, el régimen nazi promulgó la «Ley para la Prevención de Descendencia con Enfermedades Genéticas». Esta Ley se redactó a partir de una Ley anterior prusiana de 1932 (República de Weimar). En ella se otorgaba a los funcionarios la potestad de ofrecer la esterilización «voluntaria» (vasectomía para los hombres, ligadura de trompas para las mujeres). La nueva Ley nazi fue redactada por Falk Ruttke, abogado, Arthur Gütt, médico responsable de Salud Pública, y Ernst Rüdin, psiquiatra adalid de las políticas de «higiene racial». En un principio había que esterilizar a las personas con alguna de las siguientes condiciones: retraso mental, esquizofrenia, trastorno maníaco-depresivo (hoy denominada «enfermedad bipolar»), ceguera o sordera genéticas, grave deformidad física, y alcoholismo crónico. Muchos prestigiosos genetistas, psiquiatras, antropólogos, e incluso filósofos, se afanaron ayudando a los tribunales en la elaboración de las listas para satisfacer las políticas eugenésicas. Se consideró que la higiene de la raza aria exigía la esterilización de no menos de 400.000 ciudadanos alemanes. Muchos médicos apoyaron estas iniciativas, no pocos por convicción, algunos por mantener su estatus profesional o por temor a represalias. Rudolf Hess, el “Hitler interino” se refería a las prácticas eugenésicas como “biología aplicada”. El régimen nazi consideraba la raza nórdica (escandinavos) como paradigma de la raza aria.

La «Ley para la Prevención de Descendencia con Enfermedades Genéticas» no fue rechazada de modo generalizada fuera de Alemania. Se criticaba más su posible aplicación a judíos (a quienes ya se les había despojado de la ciudadanía alemana) o a detractores políticos, que la conveniencia de la ley en sí misma. El posicionamiento favorable de prestigiosos científicos le otorgaba ante la comunidad científica internacional un aura de credibilidad.

Durante las primeras décadas del siglo XX tomó un inusitado auge la creencia del empobrecimiento genético de la sociedad en una interpretación maliciosa y simplista del denominado neodarwinismo social, según el que los individuos menos dotados o con graves afecciones genéticas, dado que solían tener más descendencia, expandían genes defectivos en el conjunto de la sociedad.

En algunos estados norteamericanos, pero también países como Noruega, Suecia y Finlandia se promulgaron leyes para esterilizar, con relativo consentimiento de sus familias, e indubitada aceptación social, a las personas catalogadas de defectuosas y, por ello mismo, inapropiadas para generar descendencia. En Reino Unido, solo la oposición de la minoritaria Iglesia Católica, consiguió impedir que se dictase una ley de ese tenor. Sin embargo, en todos estos países la esterilización fue minoritaria, en ningún caso de la forma generalizada de la Alemania nazi.

Dorothea Buck, tras ser esterilizada, permaneció confinada en un asilo (eufemismo para manicomio) durante nueve meses, donde se le “disciplinó” a base de torturas, incluyendo duchas con agua helada y prácticas médicas abusivas (por ejemplo, extirpación innecesaria del apéndice). Incluso así, se pudo considerar afortunada. En la mayoría de casos como el suyo, el destino final era la eutanasia, informándose a sus familiares de la muerte por causas orgánicas, generalmente una infección pulmonar. Tras ser liberada, se le prohibió contraer matrimonio, así como desarrollarse profesionalmente.

A lo largo de la Segunda Guerra Mundial sufrió otros dos ingresos hospitalarios. A pesar de las trabas, ocultando su historial médico, estudió durante la guerra, haciéndose escultora. Tras su último episodio de psicosis en el año 1959, inició una verdadera campaña a favor del trato humanitario a los enfermos mentales. Recordemos que a finales de la década de 1950, comenzó a usarse el medicamento Clorpromacina (Largactil®), cuyos efectos para controlar farmacológicamente la enfermedad psicótica, de la que la esquizofrenia es la forma más común, cambió para siempre la aceptación social de las enfermedades mentales.

Dorothea Buck ha fallecido en octubre de 2019, a la edad de 102 años, en la Clínica Psiquiátrica Charité, adscrita a la Universidad Libre de Berlín y a la Universidad Humboldt, también en la capital alemana. En la puerta principal de la Clínica Psiquiátrica Charité hay una escultura (ver fotografía que acompaña al texto) de Dorothea Buck que representa a una madre con un niño.

Su trabajo escultórico le ayudo a sobrellevar las adversidades de la vida. En sus memorias (“On the Trail of the Morning Star”) publicadas en 1990 hablaba de la ausencia de empatía entre muchos psiquiatras y sus pacientes, al menos durante su juventud y primera adultez. El libro se publicó inicialmente con un seudónimo, Sophie Zerchin (anagrama para la palabra alemana esquizofrenia, schizophrenie) al objeto de no ver comprometida su reputación como escultora. Sin embargo, tras implicarse públicamente en la defensa de los pacientes con esta grave e incurable enfermedad, comenzó a manifestarse sin tapujos.

En 1989, junto con el psiquiatra Thomas Bock, comenzaron a realizar lo que denominaban «diálogos tripartitos», en que médicos, pacientes y familiares hablaban abiertamente de las enfermedades psicóticas. El concepto que subyace en estas reuniones es que los esquizofrénicos no son objetos de estudio sin alma, sino personas que sufren, interpretan erróneamente la realidad, pero necesitan respuestas a las preguntas que frecuentemente les atormentan. La psiquiatría actual, sobre todo para las enfermedades psicóticas, las más graves de entre todas las patologías de la mente, busca el remedio en los efectos de potentes, y eficaces, medicamentos, dejando muchas veces de lado los aspectos complejos de la personalidad de los enfermos.

Hasta muy recientemente, Dorothea Buck ocultó su historial médico psiquiátrico. Ello le permitió matricularse en 1942 (en plena Segunda Guerra Mundial) en una escuela de arte de Frankfurt, donde se formó como ceramista, ejerciendo como docente durante varios años. Sin embargo, la sensación de culpabilidad por haber sobrevivido a los asesinatos generalizados de enfermos mentales durante el régimen nazi, determinó su implicación en la lucha por la dignidad de los enfermos psiquiátricos.

Su existencia fue siempre perturbadora, confrontando su actitud moral con su trabajo escultórico, subvencionado por una sociedad [alemana] sobre la que pesaba el ignominioso y degradante trato dado a millones de seres humanos, en razón de su religión, etnia o enfermedad. Estas contradicciones le llevaron a abandonar prácticamente su trabajo de escultora a finales de la década de 1960. Desde entonces publicó varios textos sobre los asesinatos de discapacitados y enfermos mentales durante el nazismo, y a favor de humanizar la psiquiatría.

En el año 2011, ya nonagenaria, fundó la Fundación Dorothea Buck para ayudar a enfermos mentales.

En el año 2017, con 100 años, fue galardonada con la «Gran Cruz del Mérito de la República Federal de Alemania» (el máximo reconocimiento por su servicio a la comunidad), así como por el senado de Hamburgo.

Zaragoza, a 22 de octubre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Dentro de la medicina genómica individualizada se ha diseñado un medicamento ⁽¹⁾ «a la medida» de un solo paciente, lo que tiene importantes implicaciones reguladoras y éticas.

El fármaco se denomina Milasen®, nombre de pila de la paciente a la que va destinado, Mila Makovec, una niña de 8 años (en 2019) que vive en Longmont, Colorado, Estados Unidos.

La paciente sufre una enfermedad neurológica de rápida y fatal progresión, que debutó cuando tenía 3 años de edad. En el lustro transcurrido pasó de ser una niña ágil y habladora a otra ciega, incapaz de caminar, incluso sostener su cabeza, que precisaba sonda para su alimentación debido a la disfagia, afectada también de una importante disartria; y que experimentaba hasta 30 crisis convulsivas diarias, algunas de hasta dos minutos de duración. El diagnóstico fue: enfermedad de Batten ⁽²⁾ una genopatía recesiva del gen MFSD8 (Major Facilitator Superfamily Domain-containing protein-8). [La condición recesiva determina que, a priori, solo quienes son portadores de los dos alelos mutados del gen sufran la enfermedad]. El diagnóstico confirmativo se realizó en diciembre de 2016.

No hay datos muy verificables acerca de la prevalencia de la enfermedad de Batten, estimándose entre 2 y 4 niños de cada 100.000 nacimientos vivos.

La enfermedad de Batten pertenece al grupo de las lipofuscinosis ceroides neuronales (CLN), un grupo de enfermedades en el que las células son incapaces de reciclar determinadas moléculas. Este proceso se lleva a cabo en los lisosomas, verdaderas fábricas de desguace subcelulares. Entre otras muchas moléculas, los lípidos también se degradan en los lisosomas. En la enfermedad de Batten, los genes mutados no codifican la síntesis de las proteínas necesarias para el correcto funcionamiento de los lisosomas.

La enfermedad de Batten se clasifica en distintos subtipos en función del gen mutado. El resultado es, en todos los casos, la acumulación de desechos moleculares, entre ellos la lipofuscina (resultado de la degradación defectuosa de los lípidos).

En el año 2017, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó un tratamiento de reemplazo enzimático para la genopatía designada CLN2 (causada por la deficiencia de la enzima tripeptidil-peptidasa-1) La terapia de reemplazo, denominada Cerliponasa-α ⁽³⁾ (Brineura®), aprobada también por la Agencia Europea del Medicamento, enlentece la progresión de la enfermedad. No existen tratamientos para otras genopatías de tipo CLN (acrónimo en inglés de: Ceroid Lipofuscinosis Neuronal).

Los tratamientos adicionales se dirigen a controlar, hasta donde sea posible, la sintomatología que va surgiendo (seudoparkinsonismo, depresión, espasticidad, y otros síntomas). En este tipo de patologías son prioritarios los grupos de ayuda a pacientes y familiares.

La genopatía que causa la enfermedad de Batten (una de las lipofuscinosis ceroides neuronales) se transmite en forma autosómica recesiva. Así, los heterocigotos actúan como portadores, generalmente asintomáticos, que, además, suelen desconocer su condición; mientras los homocigotos desarrollan la enfermedad.

En el caso de Mila [Makovec] la niña para la que se ha diseñado el tratamiento genómico individualizado solo tenía uno los alelos mutados; la otra copia del gen parecía ser normal, hecho que se presumiría suficiente para que no hubiese desarrollado la enfermedad.

El grupo de trabajo dirigido por Timothy Yu, del Boston Children’s Hospital, en Massachusetts, Estados Unidos, hallaron que el problema con el alelo no mutado radicaba en un pequeño fragmento de ADN extraño que había codificado una proteína que resultó ser trascendente.

Los investigadores se propusieron sintetizar un oligonucleótido de ARN que bloqueara el ADN extraño. El proyecto, técnicamente ambicioso y económicamente costoso, era la única solución posible. Un antecedente de comercialización de un oligonucleótido antisentido fue el Nusinersen ⁽⁴⁾  (Spinraza®) para el tratamiento de la atrofia muscular espinal.

Se ha desarrollado una reciente terapia génica para la atrofia muscular espinal: Zolgensma® (Onasemnogene abeparvovec xial), una terapia polémica por el elevado precio de la única perfusión intravenosa, de más de 2 millones de dólares.

A este fin la madre de la niña creó la Mila’s Miracle Foundation con una especie de crowdfunding (GoFundMe) con el que consiguió recaudar tres millones de dólares. Todo lo recaudado se destinó al proyecto de investigación.

El grupo de trabajo de Timothy Yu desarrolló el ARN de interferencia (oligonucleótido anti-sentido) específico. Tras la administración intratecal experimental en roedores, solicitó autorización a la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para su empleo en la paciente. En enero de 2018 recibió la aprobación; y el 31 de marzo [2018] se le administró la primea dosis mediante punción lumbar. Al cabo de un mes la mejoría fue evidente, sobre todo en la disminución de número y duración de las crisis convulsivas diarias. Transcurridos varios meses de tratamiento, mediante la inyección mensual en el líquido raquídeo lumbar, el número de crisis convulsivas se redujo de las alrededor de 30 previas al tratamiento a entre 1 y 6 diarias, de menos de un minuto de duración cada una de ellas. Además, la niña puede ingerir una dieta blanda sin necesidad de sonda nasogástrica. Aun cuando todavía no logra deambular, sí que se mantiene erguida con ayuda, un progreso notable desde su situación previa al tratamiento. Por el contrario su disartria se ha agravado.

Milasen® se puede considerar el primer fármaco para un único paciente, dado que las terapias CAR-T ⁽⁵⁾ contra el cáncer, aunque individualizadas, no se consideran medicamentos sensu stricto.

Rachel Sher, a la sazón vicepresidenta de asuntos regulatorios y gubernamentales de la National Organization for Rare Disorders, dependiente de la FDA declaró que, en la actualidad, existen más de 7.000 enfermedades raras; y más del 90% carecen de cualesquiera opción terapéutica.

Existen dos aspectos a tener en cuenta: incluso en Estados Unidos no existe la infraestructura para diseñar medicinas individualizadas a la escala requerida; y, los problemas de financiación parecen insalvables, tanto para el gobierno federal como para las compañías aseguradoras o la industria farmacéutica. El elevadísimo coste de estos medicamentos personalizados debería ser asumido por las familias o por fundaciones; y esto excluiría a la mayor parte de la población.

En el caso de esta niña, el dinero se recaudó a través de una fundación creada por su madre. Sin embargo, pocas familias tienen la capacidad financiera y la formación para desarrollar estas iniciativas.

El diseño de medicamentos personalizados plantea a los Organismos Reguladores cuestiones relevantes. Basta consultar la editorial ⁽⁶⁾ publicada por Timothy Yu, responsable del fármaco Milasen® y Janet Woodcock, directora del Center for Drug Evaluation and Research. Algunas preguntas son: ¿qué evidencia es necesaria antes de exponer a una persona a un nuevo fármaco, aun cuando la enfermedad tenga un curso de rápida progresión y sea irresoluble? En estas circunstancias, el concepto de seguridad ha de relativizarse.

¿Cómo se puede evaluar la eficacia de un medicamento personalizado? ¿De qué manera los responsables de autorizar el uso de estas terapias han de sopesar la urgencia de cada situación, así como el número de personas susceptibles de ser tratadas? Ninguna de estas cuestiones tiene una respuesta sencilla.

Brad Margus, que fundó el proyecto A-T Children’s Project requirió a Timothy Yu para desarrollar otro medicamento personalizado para una niña de 2 años con ataxia telangiectasia (abreviadamente: A-T). Se trata de un trastorno genético autosómico recesivo, también extremadamente raro (1 caso cada 100.000 nacimientos vivos aproximadamente) que da lugar a una grave sintomatología que afecta a la capacidad de deambulación, compromete el sistema inmunitario, y limita el desarrollo intelectual.

El gen cuya mutación da lugar a la ataxia-telangiectasia, ATM, se ubica en el brazo largo (q) del cromosoma 11 (11q22.3).

El gen de la ataxia-telangiectasia (ATM) codifica una proteína enzimática del tipo «tirosina-quinasa» Tras un daño en la molécula de ADN, la enzima codificada por el gen ATM desencadena una ruta de señalización celular que desencadena la acumulación de la proteína p53 que actúa como supresor de la mitosis, impidiendo que una célula con el ADN dañado pueda dividirse evitando la posible deriva tumoral. En los afectados por ataxia-telangiectasia la enzima codificada por el gen ATM no se sintetiza, la proteína p53 no se acumula, y la célula con el ADN dañado, libre de la inhibición, es propenda a iniciar un proceso de división incontrolado, tumoral. En aproximadamente la mitad de los tumores humanos hay déficit de la proteína p53 a la que se puede considerar un verdadero «supresor tumoral».

A-T Children’s Project financiaría el desarrollo de una terapia ad hoc, pero el medicamento solo sería útil para un niño. Sin embargo, la pregunta surge de inmediato: ¿es extrapolable este tipo de terapias a todos, o la mayoría, de los niños afectados?

Milasen®, el medicamento para Mila, se le ha comenzado a administrar con casi 8 años de edad, tal vez demasiado tarde para conseguir resultados muy favorables. ¿Cuáles hubiesen sido si le hubiese administrado cuando debutaron los primeros síntomas? En última instancia, ¿cómo confrontar la medicina genómica personalizada cuando ésta es llevada a situaciones límites?

Bibliografía:

• Kim, J., Hu C., et al. Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease. N Engl J Med 2019; October, 9. In: NEJM.org
• Rakheja D., et al. Juvenile neuronal ceroid-lipofuscinosis (Batten Disease): a brief review and update. Current Molecular Medicine 2007; 7(6): 603-8.
• Proposed Highly Specialised Technology Evaluation Cerliponase alfa for treating neuronal ceroid lipofuscinosis type 2. National Institute for Health and Care Excellence. In: https://www.nice.org.uk/Media/Default/About/what-we-do/NICE-guidance/NICE-highly-specialised-technologies-guidance/Proposed-evalulations/cerliponase-alfa-neuronal-ceroid-lipofuscinosis-draft-scope-hst.pdf. Consul: October, 2019.
• López-Tricas, JM, Álvarez-de-Toledo-Bayarte, A. Spinraza® for Spinal Muscular Atrophy. European Journal of Clinical Pharmacy 2017; 19(5): 299-300.
• López-Tricas, JM, Álvarez-de-Toledo-Bayarte, A. Immunotherapy for the Treatment of Cancer. European Journal of Clinical Pharmacy 2017; 19(6): 355-358.
• Woodcock J., Marks P. Drug Regulation in the Era Individualized Therapies. N Engl J Med 2019, October, 9. DOI 10.1056/NEFMe1911295.

Zaragoza, a 16 de octubre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de este año (2019) se ha otorgado ex aequo a William G. Kaelin, Peter J.Ratcliffe y Gregg L. Semenza.

El galardón reconoce las investigaciones sobre los mecanismos celulares de adaptación a la hipoxia (baja tensión de oxígeno). Estos hallazagos tienen trascendentes implicaciones clínicas en el tratamiento de múltiples enfermedades, desde el cáncer, a la anemia, ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares (ictus).

De sólito, las células humanas funcionann en condiciones de aerobiosis, cuando la tensión de oxígeno se halla en un estrecho rango de concentraciones.

¿Cómo se adaptan las células a las cambiantes condiciones de oxigenación tisular?

Los investigadores galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019 hallaron que las células humanas y de otros mamíferos, responden a la variable tensión de oxígeno activando o desactivando genes para adaptar su metabolismo a las condiciones existentes. Se estudiaron, por ejemplo, la adaptación de las células humanas a la vida en grandes altitudes (donde la concentración de oxígeno compromete la supervivencia), pero también cómo las células cancerosas secuestran oxígeno para satisfacer su desbocado metabolismo y su masiva y disruptiva multiplicación.

Randall Johnson, miembro de la Asamblea Nobel del Karolinska Instituten de Estocolmo, donde cada año se anuncian los galardones de Fisiología o Medicina, declaró que estas investigaciones son un “descubrimiento de libro de texto [de biología]”.

William G. Kaelin Jr.  es profesor de medicina en el Dana-Farber Cancer Institute y en la Facultad de Medicina de la universidad de Harvard a la que pertenece el Brigham & Women’s Cancer Center.

Los tres investigadores que han sido galardonados con el Premio Nobel (2019) ya recibieron en el año 2016 los premios otorgados por la fundación Albert & Mary Lasker en su vertiente de investigación básica (Lasker Basic Medical Research Award), conocidos como los «nobel americanos». Desde que los Lasker Award fueron creados, 91 investigadores galardonados con los premios de la fundación Albert & Mary Lasker, han recibido posteriormente el premio nobel en alguna de sus categorías.

William G. Kaelin Jr. declaró que, desde sus inicios, se sintió atraído por un extraño tipo de cáncer asociado a una mutación genética, la enfermedad de von Hippel-Lindau, caracterizada por una intensa angiogénesis. Este cáncer era una rareza médica: las células tumorales Hippel-Lindau sintetizan una sustancia denominada VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) que estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). Cuando se descubrió VEGF se creyó que su principal acción fisiológica era el incremento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, por lo que, durante un tiempo se denominó Vascular Permeability Factor,

[La enfermedad de von Hippel-Lindau fue descrita inicialmente, 1904, por Eugene von Hippel como hemangioblastomas retinianos; Arvid Lindau completó la descripción de la enfermedad relacionando los hemangiomas retinianos con los del Sistema Nervioso Central o otras neoplasias viscerales Desde el año 1932 la enfermedad tomo el patronímico de ambos médicos como enfermedad de von Hippel-Lindau]. Referencia bibliográfica: Von Hippel-Lindau’s Disease. Endocrinología y Nutrición 1999; 46(2): 68 y siguientes

Gregg L. Semenza es profesor de Genética Médica en la universidad John Hopkins. Fue director del Programa de Investigación Vascular desde el año 2003.

A finales de la década de 1980, Gregg L. Semenza y Peter J. Ritcliffe investigaban independientemente el efecto de la hipoxia en la producción de una hormona que estimula la formación de eritrocitos (hematíes).

Fruto de estos trabajos se descubrió la proteína HIF-1– Hypoxia Inducible Factor– cuya síntesis es inducida por la hipoxia celular. Esta proteína activa un gran número de genes. Nadie sospechaba para qué servía esta proteína, hasta que… W. G. Kaelin Jr., a la sazón en el Dana Farber Cancer Center, adscrito a la universidad de Harvard, en Boston, Massachusetts, Estados Unidos, comenzó a estudiar la enfermedad de von Hippel-Lindau, antes comentada. Este tumor se conducía como si se hallase en permanente déficit de oxígeno.

A mediados de la década de 1990 William J Kaelin Jr descubrió que la proteína sintetizada en el tumor (HIF-1) ayuda a eliminar los compuestos relacionados con la hipoxia de las células.

La industria farmacéutica intenta desarrollar sosias farmacológicas de la proteína HIF-1 que podrían constituir una diana farmacológica para el tratamiento de la anemia y enfermedades cardiovasculares (incrementando el aporte de oxígeno a las células); o, frenar la progresión de tumores mediante la reducción de su aporte de oxígeno.

Peter J. Ratcliffe es, a la sazón, director de Investigación Clínica del Instituto Francis Crick, en Londres, director del Target Discovery Institute, en Oxford (Reino Unido) y miembro del Ludwig Cancer Research para la investigación del cáncer.

Las investigaciones de Peter J. Ratcliffe condujeron al descubrimiento del mecanismo mediante el que se regula la síntesis y secreción renal de eritropoyetina. Esta hormona estimula la eritropoyesis como mecanismo compensatorio de la hipoxia.

La baja tensión de oxígeno se detecta mediante un ruta de transducción de señales moleculares que bloquea la catálisis de la proteína HIF (Hypoxia Inducible Factor).

Zaragoza, a 9 de octubre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Célula humana infectada con partículas víricas H3N2, responsable de la gripe que ha afectado a Australia.

Este año (2019) Australia ha sufrido una gripe estacional inusualmente temprana y bastante grave, presagio de la que puede afectar al hemisferio norte durante los próximos meses. Esta circunstancia determina la recomendación de una pronta vacunación antigripal en todos los países al norte del Ecuador.

Sin embargo, hay que ser cauteloso porque lo que acontece en Australia es a veces predictivo, pero no siempre. Según el semanario CDC FlueView, el número de casos en Asia, Europa y Norteamérica es, hasta ahora, muy reducido, pero se prevé que aumente conforme el otoño meteorológico se asiente, con el consiguiente enfriamiento atmosférico.

En el año 2017 Australia sufrió su peor epidemia de gripe en dos décadas. La gripe en el hemisferio norte, que alcanzó su cénit varios meses después, durante la temporada invernal (2017-2018) fue muy importante, causando la muerte, solo en Estados Unidos, a más de 79.000 personas.

El brote de gripe en Australia comenzó este año en abril (otoño en el hemisferio sur), anticipándose dos meses a lo usual, y ha persistido hasta ahora (primavera australiana).

El número de casos de gripe notificados en Australia fue superior al de la campaña de 2017, si bien hay que considerar el sesgo derivado del mayor número de pruebas, esto es, ha habido “más gripe porque se ha estudiado más”.

Sin embargo, se ha constatado que la gripe de este año (en Australia) es más grave que la de otras temporadas, con mayor número de hospitalizaciones y mayor mortandad en residencias de ancianos, un grupo de población especialmente susceptible.

No obstante, las estadísticas pueden ser engañosas; Australia solo contabiliza las muertes por gripe cuando un hospital declara la influenza (gripe) como responsable del fallecimiento. Esto desvirtúa las verdaderas cifras. Considerando este sesgo, la gripe ha matado este año a 662 personas, una cifra algo inferior, hasta ahora, a la mortandad de la epidemia del año 2017, que fue de 745.

La realidad es que la infección por el virus de la gripe desencadena procesos neumónicos y sepsis, o agrava enfermedades subyacentes (v.g. enfermedades cardíacas) y las muertes por estas causas no se suelen asignar directamente al proceso gripal desencadenante.

La recomendación es vacunarse contra la gripe estacional durante las primeras semanas del mes de octubre (hemisferio norte), de manera imperativa los grupos población con un riesgo más importante: personas de 65 o más años, embarazadas, niños muy pequeños, hospitalizados, aquellas con enfermedades crónicas o que estén tomando medicamentos inmunosupresores; y, por supuesto, el personal sanitario. Sin embargo, es aconsejable la vacunación de toda la población a fin de crear la denominada inmunidad de rebaño que hace posible que aquellas personas no vacunadas se beneficien de la protección de la población general.

A modo de resumen, las pandemias de gripe más notorias y el serotipo responsable, a lo largo del pasado siglo (XX) han sido las siguientes:

• «Gripe española» 1918-1919. Serotipo: H1N1.
• Gripe asiática 1957. Serotipo: H2N2.
• Gripe de Hong-Kong 1968. Serotipo H3N2 (idéntica a la Australiana 2019).
• Gripe aviar 2004. Serotipo: H5N1.
• Gripe porcina 2009. Serotipo: H1N1.
• Gripe porcina 2011-2012. Serotipo: H1N1.

Zaragoza, a 5 de octubre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

NIX-TB es un estudio clínico fase 3 dirigido a evaluar un régimen terapéutico que asocia tres medicamentos, Bedaquilina, Pretomanid y Linezolid (BPaL, de Bedaquiline, Pretomanid and Linezolid) para el tratamiento de las cepas multirresistentes de la micobacteria causante de la tuberculosis. A estas cepas se las designa por el acrónimo XDR–TB (eXtended Drug Resistent-TuBerculosis). [El estudio NIX–TB es el acrónimo de New Investigational drugs for XDR-TuBerculosis).

El estudio ha obtenido resultados favorables (curación clínica y microbiológica, esto es, negatividad de la micobacteria en los esputos) en 95 de 107 pacientes (el estudio se inició con 109), tras seis meses de tratamiento con PBaL, con extensión a nueve meses si la respuesta no era suficientemente favorable. Los resultados preliminares del ensayo se presentaron en la cuadragésimo novena Union World Conference on Lung Health 2018.

En el estudio NIX-TB participaron pacientes jóvenes infectados con VIH siempre que sus recuentos de CD4 fueran ≥ 50. Lógicamente no existió grupo control, por lo que se usó el criterio de «intención- a-tratar» El objetivo del estudio NIX-TB era lograr la curación de los enfermos tras un tratamiento de entre 6 y 9 meses. Tras finalizar, los participantes se monitorizaron durante dos años para verificar que no se producían recaídas.

El estudio NIX-TB es fruto de la colaboración entre TB Alliance (principal patrocinador), Janssen Pharmaceuticals (descubridor del medicamento Bedaquilina), y diversos centros médicos de Sudáfrica, donde se controló el ensayo.

Bedaquilina es un derivado diarilquinolina. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la enzima ATP-sintetasa de la micobacteria tuberculosa, tanto de las cepas MDR-TB como de las cepas XDR-TB. Esta enzima es fundamental para el metabolismo del bacilo tuberculoso. Microbiológicamente, Bedaqulina es bactericida. [MDR es el acrónimo de Multi Drug Resistent; XDR es el acrónimo de eXtended Drug Resistent].

El laboratorio Janssen Pharmaceuticals desarrolló Bedaquilina en el año 2012. Recibió la autorización condicionada por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para el tratamiento de las cepas MDR del bacilo tuberculoso, como segunda línea de tratamiento. La Organización Mundial de la Salud otorgó prioridad a Bedaquilina como primera línea de tratamiento para las cepas MDR.

Pretomanid (PA-824 en su designación preclínica), es un derivado nitroimidazólico desarrollado por TB Alliance, y aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para el tratamiento de la tuberculosis causada por cepas de micobacterias XDR o MDR. Cuando se usa en las tuberculosis XDR, Pretomanid se asocia con Bedaquilina y Linezolid (régimen BPaL).

Linezolid es un antibiótico con estructura oxizolidinona activo frente a bacterias Gram positivas, entre las que se hallan las micobacterias (causantes de la tuberculosis), estreptococos, enterococos resistentes a Vancomicina, y Staphylococcus aureus Meticilin-resistentes (MRSA, de su acrónimo en inglés).

Linezolid se descubrió en el año 1990, comercializándose a partir del año 2000. Fue el primer antibiótico con estructura 1,3-oxazolidinona. Su mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis proteica en las bacterias, pero, a diferencia de otros antibióticos que bloquean la síntesis proteica bacteriana, Linezolid inhibe las fases iniciales de la síntesis proteica, razón por la que apenas aparecen cepas resistentes. Es un antibiótico bacteriostático.

Sería deseable que los tres medicamentos que constituyen el régimen BPaL (Bedaquilina, Pretomanid [and] Linezolid) usados en el ensayo NIX-TB se pudieran formular en un único comprimido. Sin embargo, existen dos trabas para lograrlo: una es de tipo técnica (galénica), y otra tiene que ver con los derechos de patente de los tres principios activos.

Existió alguna polémica acerca del procedimiento acelerado de aprobación de Pretomanid. Sin embargo, la urgencia de la situación (ausencia de tratamientos efectivos para las cepas XDR) fue determinante para la decisión final.

En el año 2006, durante una conferencia mundial sobre el SIDA en Sudáfrica, se tuvo noticia del surgimiento de una cepa de tuberculosis resistente a todos los medicamentos entonces disponibles. La infección tuberculosa multirresistente afectaba a pacientes con SIDA de la ciudad sudafricana de Tugela Ferry. De los 53 pacientes afectados, 52 murieron en el mes siguiente al diagnóstico de la tuberculosis refractaria. Todos los enfermos eran relativamente jóvenes, alrededor de 35 años. Algunas de estas personas no habían sido previamente diagnosticadas de tuberculosis. Por lo tanto, no habían tomado medicamentos frente a los que hubiesen podido desarrollar resistencia. Se habían contagiado con una cepa refractaria a todos los medicamentos entonces disponibles, transmitida por el propio personal sanitario que los atendía.

Sudáfrica dio la voz de alarma a las agencias de salud internacionales cuando encontró que la cepa mortal se había expandido a más de 40 hospitales.

La Organización Mundial de la Salud inició un rastreo mundial de esta cepa catalogada desde entonces como XDR (eXtended Drug Resistent). La cepa se había expandido a 28 países. Dos terceras partes de todos los casos comunicados se produjeron en la República Popular China, India y Rusia. La mayoría de los países de África no disponían de la tecnología adecuada para realizar los análisis exigidos, por lo que no se disponían de datos fiables.

La infección por VIH, al deteriorar el status inmunitario, facilitó la infección tuberculosa. Una persona con infección por VIH tiene una probabilidad de contraer tuberculosis 25 veces mayor en relación a personas no infectadas.

En un principio una tuberculosis causada por micobacterias XDR era casi una condena a una muerte en pocas semanas. La cepa era refractaria a todos los medicamentos entonces disponibles. Los pacientes que no sucumbían a la cepa XDR fallecían por la yatrogenia de los fármacos administrados a las elevadas dosis requeridas. La mortandad de estas infecciones superaba el 80%.

Las micobacterias tuberculosas se entierran en lo más profundo del tejido pulmonar formando nódulos, casi inaccesibles a los medicamentos.

Los enfermos sudafricanos con tuberculosis resistente ingresaban en el hospital, construido por los británicos en 1895 para albergar a pacientes con lepra, viruela o sífilis. Gandhi trabajó allí como voluntario durante un brote de peste bubónica en 1904; y el arzobispo Desmond Tutu fue tratado cuando contrajo tuberculosis en su juventud.

En el año 1996, con la epidemia del SIDA en su apogeo, el gobierno sudafricano alertó de una epidemia de tuberculosis: 350 casos por cada 100.000 personas (3,5‰). El diagnóstico se realizaba todavía mediante rayos X, y no usando técnicas más modernas, como los análisis de esputo. En aquella época las condiciones de hospitalización eran muy precarias. El gobierno tomó cartas en el asunto, y el hospital modernizó sus instalaciones y la praxis médica. El centro cambió su nombre a Sizwe, que significa nación en lengua zulú.

En la actualidad los pacientes con tuberculosis habituales (no resistentes a los medicamentos) reciben tratamiento ambulatorio; y aquellos con cepas XDR se ingresan en el hospital, pero solo temporalmente. A todos los pacientes tuberculosos con cepas XDR se les administra el régimen terapéutico PBaL.

Las dosis adecuadas de Linezolid plantean problemas derivados de su toxicidad a dosis elevadas. Por ello, de modo complementario al ensayo NIX-TB se ha iniciado otro, ZeNIX (.

El estudio clínico ZeNIX se fundamenta en usar una variante del régimen BPaL en el que se administran dosis decrecientes y durante menos tiempo de Linezolid. Los participantes en el ensayo ZeNIX son africanos y europeos del este.

Zaragoza, a 4 de octubre de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Durante el año 2017, la tuberculosis afectó a más de diez millones de personas en todo el mundo, con una mortandad estimada de más de millón y medio. A escala global, alrededor de 1.800 millones de personas son portadoras del bacilo tuberculoso (bacilo de Koch).

Desde la década de 1950 hay disponibles eficaces medicamentos contra la tuberculosis. Sin embargo, existen problemas que comprometen la eficacia de estos fármacos. De un lado, el incumplimiento de los tratamientos, complejos y prolongados, sobre todo en las zonas del mundo menos desarrolladas, donde la prevalencia de la enfermedad es mayor. De otra parte, el surgimiento de cepas bacterianas resistentes, no solo a los medicamentos clásicos, sino a los fármacos más novedosos. A estas cepas de Mycobacterium tuberculosis (el microorganismo causal) multirresistentes se las denomina XDR-TB, acrónimo en inglés de eXtended Drug Resistent TuBerculosis. La tasa de curación de la tuberculosis multirresistente es de aproximadamente 34%.

La aparición de la infección por VIH (y la enfermedad asociada, SIDA), en los comienzos de la década de 1980, fue responsable del resurgimiento de  infección tuberculosa en todo el mundo.

Tras siglos de Historia, la tuberculosis se resiste a desvincularse del hombre.

Se precisan medicamentos, no solo para tratar, sino para prevenir las tuberculosis resistentes.  En relación a la prevención hay un atisbo de esperanza: se ha desarrollado un novedoso y esperanzador régimen terapéutico breve (solo precisa un mes de tratamiento) que parece ser tan efectivo como los prolongados y enojosos protocolos usados hasta ahora.

La lucha contra la tuberculosis se ha visto relegada en muchas regiones del mundo ante prioridades como la infección por VIH, aun cuando ambas patologías se hallan estrechamente vinculadas, dado que el VIH desbroza el camino para la infección tuberculosa. De hecho, alrededor del 20% de todos los fallecimientos causados por el SIDA se deben a la infección tuberculosa oportunista.

El 14 de agosto de 2019 la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó Pretomanid, el medicamento más novedoso para tratar la cepa más virulenta del bacilo tuberculoso desde hace alrededor de cuatro décadas.

Además de tratar las tuberculosis activas, una manera complementaria de abordar el problema es llevar a cabo la prevención de la enfermedad entre las personas portadoras del germen tuberculoso. Una trascendente cuestión es identificar a los portadores que deban realizar profilaxis tuberculosa. Los más obvios son las personas con compromiso inmunológico (infectados con VIH, pacientes con tratamientos prolongados con esteroides a dosis elevadas, tratamiento con medicamentos biológicos para la enfermedad de Crohn, artritis, y otras enfermedades); y niños pequeños que comparten hábitat con enfermos tuberculosos. Distintos estudios concluyen que la profilaxis en estos casos debería durar al menos cinco años.

Una de cada tres personas en todo el mundo alberga el bacilo de Koch, pero solo una de cada diez portadores desarrollará la enfermedad (tuberculosis). Así pues, se plantea una interesante cuestión: ¿Quién debería recibir profilaxis tuberculosa? El primer problema es identificar a este 10% de portadores [que desarrollará la sintomatología tuberculosa]. No existe un criterio discriminatorio. Algunas organizaciones filantrópicas, como TB Non-profit Global Fund financian investigaciones dirigidas a solucionar este problema. Por otra parte, es difícil que una persona, por lo demás sana, acepte tomar medicamentos con fines preventivos, asumiendo significativos efectos adversos.

Durante varias décadas la profilaxis se ha llevado a cabo con Isoniazida, un fármaco que solo actúa como bactericida cuando las micobacterias se hallan en fase de replicación; siendo bacteriostático para las micobacterias en reposo. La Isoniazida se debe tomar durante nueve meses consecutivos, de manera que las bacterias vayan muriendo cuando entran en fase de división. Algunos efectos adversos de la Isoniazida incluyen: fiebre, prurito, ictericia y neuropatía periférica. Otros efectos adversos son mucho más infrecuentes (reacciones alérgicas, agranulocitosis, trombocitopenia, eosinofilia, aplasia medular, vasculitis inmunológica, disnea, dolor torácico).

Diversos estudios llevados a cabo en la London School of Hygiene & Tropical Medicine han mostrado que pocas personas cumplen íntegramente los tratamientos profilácticos.

La falta de adherencia terapéutica hace que muchos expertos no sean proclives a usar antibióticos de modo profiláctico, al objeto no crear una presión de selección favorable a la aparición de cepas resistentes.

Durante la última década la prevención tuberculosa se ha llevado a cabo con dos protocolos de tratamiento: (1º) Rifampicina, una toma diaria durante cuatro meses consecutivos; o (2º) Isoniazida + Rifapentina, administrada una vez a la semana durante un trimestre. Ello no obstante, la adherencia terapéutica solía ser escasa, sobre todo porque los medicamentos no se tomaban para una enfermedad activa, sino para prevenir una posible agudización debida a un microorganismo invisible y silente (asintomático).

El trabajo reciente, publicado en la revista médica estadounidense The New England Journal of Medicine, da cuenta que la toma diaria de Isoniazida + Rifapentina durante 1 mes es tan efectiva como los protocolos de mayor duración.

El estudio incluyó solo a personas infectadas por VIH. Es muy probable que la Organización Mundial de la Salud limite la recomendación de uso a estos pacientes, y no se amplíe a otros grupos susceptibles, tal como sugieren los autores del estudio.

El coste es otro obstáculo: Rifapentina (que junto a la Isoniazida forma parte del protocolo mensual, o trimestral) es fabricada por la multinacional francesa Sanofi Aventis. En respuesta a una exigencia por parte de organizaciones filantrópicas, el laboratorio redujo el coste trimestral de $71 a $32.

El nuevo régimen propuesto (dosis diarias de Rifapentina + Isoniazida, durante un mes) requerirá un mayor número de dosis de Rifapentina. Las organizaciones filantrópicas presionan para que Sanofi Aventis reduzca el coste de toda la Rifapentina mensual requerida a $15. [Isoniazida es un fármaco muy barato].

Al mismo tiempo, dos laboratorios farmacéuticos están desarrollando versiones genéricas de Rifapentina. La consecución de un precio bajo es crítico para que organizaciones como President’s Emergency Plan for AIDS Relief (Pepfar) auspicien este nuevo protocolo preventivo mensual.

Todavía no hace tanto tiempo, se planteaba la elección entre priorizar el tratamiento antirretroviral (contra el VIH) y la prevención de la tuberculosis.

Cuando, en el año 2008 Pakishe Aaron Motsoaledi, a la sazón Ministro de Salud de Sudáfrica, hizo que la prevención de la tuberculosis se convirtiera en una prioridad nacional, la prevalencia de la enfermedad se redujo sustancialmente. En el año 2011, el número de inscritos en estos programas preventivos de tuberculosis era de 350.000 personas. Hoy día, Sudáfrica continúa desarrollando el programa de prevención de tuberculosis más importante del mundo.

Un análisis prospectivo publicado en Lancet Global Health en el año 2017, concluyó que si el programa de prevención de la tuberculosis llevado a cabo en Sudáfrica se hubiera generalizado en todo el mundo se hubiesen evitado millones de muertes.

Sudáfrica adquirió triste notoriedad cuando Thabo Mbeki, entonces Presidente de la república, negó la existencia del SIDA. Su actitud costó un sinnúmero de vidas. Por fortuna, no ocurrió lo mismo con la tuberculosis.

Zaragoza, a 3, octubre 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Microfotografía de un corte de tejido pancreático mostrando (marrón) tejido canceroso

El cáncer de páncreas (técnicamente: adenocarcinoma ductal) continúa siendo uno de los procesos tumorales con peor pronóstico. Con diferencias entre países, en España es tercero en términos de mortalidad, solo precedido por los de pulmón, y colon y recto. En la actualidad, tres de cada cuatro personas diagnosticadas de cáncer de páncreas fallecen antes de un año; y menos del 10% sobreviven al cabo de 5 años tras el diagnóstico.

Aproximadamente 3 de cada 100 diagnósticos de cáncer lo son de cáncer de páncreas.

La prevalencia del adenocarcinoma ductal es mucho más común a partir de la sexta década de vida. Menos del20% de los afectados tienen el adenocarcinoma localizado.

Hay factores que predisponen a su aparición, y otros que son genéticos y por lo tanto, inevitables. El hábito tabáquico (multiplica por entre 2,5 y 3,6 la probabilidad de padecerlo en relación a los no-fumadores), la obesidad, diabetes tipo 2, pancreatitis, cirrosis hepática, y colecistectomía, son factores predisponentes.

Recientemente se ha observado que las personas con grupos sanguíneos A, B y AB tienen un mayor riesgo de cáncer de páncreas en relación a los del grupo sanguíneo 0.

Entre un 5% y un 10% de los pacientes con cáncer de páncreas tienen una historia familiar de la enfermedad. La probabilidad de desarrollar un cáncer de páncreas se multiplica por un factor de 1,57 en familias con cuatro o más miembros afectados.

El cáncer de páncreas es el resultado de la acumulación sucesiva de mutaciones genéticas. Aparece en el epitelio ductal (neoplasia epitelial), evolucionando desde lesiones pre-malignas a un tumor invasivo. La progresión desde un epitelio mínimamente displásico (neoplasia intraepitelial grado 1) a una displasia más grave (neoplasia intraepitelial grados 2 y 3) hasta un adenocarcinoma invasivo corre parejo a la acumulación de mutaciones.

Algunos condicionantes genéticos conocidos son:

• Mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2, ambas asociados con el cáncer de mama y el cáncer de ovario.
• Mutaciones del gen PALB2, estrechamente relacionado con los genes BRCA1 y BRCA2, asociado por lo tanto con el cáncer de mama.
• Mutaciones del gen KRAS2.
• Mutaciones del gen p16/CDKN2A, relacionado con el melanoma múltiple atípico familiar.
• Mutaciones del gen PRSS1, que se halla vinculado con la pancreatitis familiar.
• Mutaciones de los genes MLH1 o MLH2S. Las mutaciones de estos genes causan el síndrome de Lynch (cáncer de colon y recto hereditario sin poliposis).
• Mutaciones del gen STK11, también relacionado con el síndrome Peutz-Jeghers; y así mismo con el desarrollo de pólipos del tracto digestivo, y otras derivas cancerosas. [El síndrome de Peutz Jeghers es una genopatía autosómica dominante caracterizada por hamartomas gastroinestinales y pigmentaciones epidérmicas].

Claves:

BRCA: BReast CAncer.Localización cromosómica: 17q21.31

El gen BCRA1 codifica la síntesis de un factor supresor de la deriva tumoral, esto es, previene que las células crezcan y se dividan de manera rápida y disruptiva. Este gen juega un papel trascendental en la estabilidad del genoma.

PALB2 (localización cromosómica: 16p12.2) Acrónimo de: Partner And Localizer of BRCAs.

El gen PALB2 protege frente al desarrollo de cáncer de mama, excepto cuando ha experimentado una mutación. Actúa en conjunción con los genes BRCA1 y BRCA2 para estabilizar el genoma y prevenir las mutaciones tumorígenas. Una persona con una mutación del genPALB2 tiene una probabilidad de entre un 30% y un 60% de desarrollar cáncer de mama a lo largo de su vida; y transmitir a su descendencia (macho o hembra) un riesgo doble de cáncer de mama.

CDKN2A (localización cromosómica: 9p21.3). Acrónimo de: Cyclin Dependent Kinase Nuclear 2A.

El conjunto de genes CDKN2A codifica la síntesis de varias proteínas, de las que la 16p/CDKN2A es la mejor estudiada. Ésta, y otras proteínas, frenan la división celular de las células senescentes, las más proclives a sufrir una deriva tumoral a consecuencia de errores durante la mitosis.

PRSS1 (localización cromosómica: 7q.34). Acrónimo de: Serine PRoteSe 1.

Este gen codifica la síntesis de tripsinógeno en su forma catiónica, un precursor de la enzima tripsina, perteneciente a la familia de las serina-peptidasas. El tripsinógeno se segrega por las células exocrinas del páncreas, siendo hidrolizada a tripsina en el duodeno. Las mutaciones de este gen están relacionadas con pancreatitis hereditarias

MLH1, MLH2 (localización cromosómica: 3p22.2). Acrónimo de: MutL Homolog 1, MutL Homolog 2.

Este gen codifica la síntesis de una proteína que heterodimeriza con reparación discordante la endonucleasa PMS2 para formar MulTα, que se engarza a MulTβ y otras proteínas accesorias. Esta reparación discordante genera un espacio para la degradación del ADN por exonucleasas. Este gen también se ha identificado como un locus, frecuentemente mutado, en la herencia del cáncer de colon no asociado a pólipos previos.

STK11 (localización cromosómica: 19P13.3). Acrónimo de: Serine Threonine Kinase 11.

El gen STK11 (también designado LKB1) contiene las instrucciones para la síntesis de la enzima serina/treonina-quinasa-11. Esta enzima actúa como supresor tumoral (previene que las células se dividan de forma incontrolada, esto es, tumoral). Además, esta enzima es fundamental para la correcta orientación (polarización) de las células en los tejidos, regulando la cantidad de energía [metabólica] que utilizan las células. Regula la apoptosis (muerte celular programada). Esta enzima juega, así mismo, funciones trascendente en el desarrollo prenatal.

Casi todos los cánceres de páncreas son portadores de 4 o más mutaciones; afectando al gen k-ras en el 90% de los casos.

Así mismo, el 95% de los tumores tienen inactivado el gen CDKKN2A con pérdida de la proteína p16 (un factor proteico que regula el ciclo celular). La ausencia de la proteína p15 da lugar a la proliferación descontrolada (tumoral) de las células.

El gen tp53 (que codifica la proteína TP53) se halla mutado en el 50 a 75% de todos los tumores pancreáticos. Esta mutación bloquea las señales para la apoptosis celular, permitiendo que las células no mueran (apoptosis) y contribuyendo a la inestabilidad del genoma.

El gen dpc4 (que codifica la proteína DPC4) está ausente en aproximadamente el 50% de los cánceres de páncreas. Esta mutación trasunta en una señalización aberrante del receptor de membrana para el TGFβ (Transforming Growth Factor β).

Una característica importante del adenocarcinoma ductal (cáncer de páncreas) es la formación de un denso estroma formado por miofibroblastos. Estas células segregan diversos factores de crecimiento (TGFβ1, PDGF, FGF, colagenasa). Este estroma tiene una pobre vascularización, una característica del adenocarcinoma ductal. Las células del estroma expresan múltiples proteínas, tales como ciclooxigenasa, PDGFR, factor de crecimiento vascular, integrinas, SPARC, y otras proteínas. Todos estos factores proteicos se asocian con un mal pronóstico por la resistencia que otorgan a las células frente a los diversos fármacos. Sin embargo, también son dianas farmacológicas potenciales.

Claves:

TGFβ: Transforming Growth Factor β

PDGF: Platelet Derived Growth Factor

FGF: Fibroblast Growth Factor

El papel de la angiogénesis en el cáncer de páncreas es controvertido. La vascularización es pobre (como en muchos tumores sólidos); y el tratamiento con medicamentos «inhibidores de la angiogénesis» no suele ser eficaz.

Los adenocarcinomas ductales son relativamente resistentes a la quimioterapia y radioterapia.

Uno de los problemas del cáncer de páncreas es la inexistencia de una técnica de detección precoz, a la manera como una colonoscopia o una mamografía lo son para los tumores de colon y recto, y de mama respectivamente.

Otro problema es que el cáncer de páncreas en sus estadios iniciales es asintomático. Cuando debuta la sintomatología, la neoplasia frecuentemente se ha expandido y/o ha dado lugar a numerosas metástasis. Generalmente el diagnóstico es secundario al de otras patologías no relacionadas directamente. En estas circunstancias, la cirugía puede tener un valor paliativo, pero tiene un efecto limitado en términos de supervivencia.

De cada 100.000 personas con un riesgo promedio, solo 13 desarrollarán cáncer de páncreas; más de 400 sufrirán cáncer de colon y recto; y 1 de cada 8 mujeres de más de 80 años tendrán cáncer de mama.

Los dos únicos factores, no exógenos, determinantes para considerar que una persona tiene un riesgo superior a la media de la población son: antecedentes familiares (dos o más parientes de primer grado que hayan tenido la enfermedad), y desarrollar diabetes tipo 2 a partir de la quinta década de vida.

El cáncer de páncreas ha sido refractario, hasta ahora, a la detección mediante marcadores específicos, una herramienta muy valiosa en la detección de otros muchos tumores. El único marcador tumoral descrito para el cáncer de páncreas es la proteína CA19-9 (de: Carbohidrate Antigen 19-9, también denominado syalil-Lewis-A). Su principal problema es la falta de especificidad.

Existen también aspectos topográficos que dificultan la detección de neoplasias de páncreas en fases tempranas. El páncreas es una glándula alargada (véase dibujo al inicio del artículo), de unos 15cm de longitud, con doble función, exocrina y endocrina. Dentro de su masa, existen agrupaciones de células especializadas (islotes de Langerhans), donde se sintetiza y segrega insulina (al conjunto de los islotes lo denominamos páncreas endocrino); y otras células, más inespecíficas que sintetizan y segregan al duodeno enzimas digestivas, fundamentales para el procesamiento de las moléculas nutrientes. El páncreas se sitúa detrás del estómago, acodándose en la primera curva del duodeno. Se halla debajo del hígado y próximo al bazo.

Aproximadamente el 75% de los cánceres de páncreas se sitúan en la cabeza y cuello del órgano; 15-20% en lo que denominamos cuerpo de la glándula; y entre un 5 y un 10% en la parte distal (cola).

La ubicación del páncreas, relativamente escondido, de la piel, hace que una pequeña tumoración pase desapercibida. Cuando aparecen una serie de signos y síntomas, el tumor pancreático suele haber progresado demasiado y, lo que es peor, dado lugar a metástasis. Cuando esto sucede, los signos y síntomas más comunes son: ictericia (sobre todo en los tumores en la cabeza del órgano, hepatomegalia (aumento de tamaño del hígado), masa palpable en el cuadrante superior derecho, caquexia, signo de Courvisoire, masa epigástrica, pérdida llamativa de peso (emaciación) y ascitis. Cuando los tumores afectan a la parte distal del páncreas (cola) la ictericia es menos evidente, o sencillamente inexistente, y lo más llamativo es el dolor y la emaciación. [Signo de Courvoisier: distensión palpable de la vesícula biliar debida a obstrucción del conducto colédoco causada por una masa tumoral].

En un editorial publicado en la revista JAMA (Journal of the American Medical Association), titulada Screening for Pancreatic Cancer. Is There Hope?, Anne Marie Lennon y otros cofirmantes de la universidad John Hopkins describen tres lesiones precursoras para el cáncer de páncreas: neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN), neoplasias papilares intraductales (IPMN), y neoplasias quísticas mucinosas (MCN).

La mayoría de los cánceres de páncreas se originan como PanIN (neoplasias intraepiteliales pancreáticas). Suelen medir menos de 5mm, solo visibles bajo la ampliación de un microscopio. No son detectables mediante tomografía ni resonancia magnética nuclear.

Los otros dos tipos de lesiones (IPMN y MCN) apenas representan el 15% de todos los tumores de páncreas.

Con la tecnología actual es imposible diferenciar entre una lesión precancerosa que derivará en un adenocarcinoma ductal, y otra que no progresará. El asunto es de enorme trascendencia porque la exéresis de la lesión es una técnica compleja y relativamente peligrosa. La investigación se dirige a encontrar algún marcador tumoral que permita distinguir entre las lesiones que progresarán a un cáncer invasivo y las que no.

Un problema adicional es que los tumores pancreáticos se diseminan ya en las primeras etapas de su desarrollo. El páncreas es un órgano muy irrigado y próximo al hígado. En estas circunstancias, las metástasis son muy probables. Ello explica que menos del 10% de los pacientes tienen los cánceres localizados cuando se diagnostican.

Comienza a vislumbrarse algo de esperanza en la detección temprana del cáncer de páncreas. Un análisis de sangre puede detectar una combinación de ADN de las células malignas y posibles marcadores tumorales. Un estudio usando esta técnica llevado a cabo con 221 pacientes permitió identificar el 64% de los cánceres de páncreas en estadios iniciales; cuando se diagnosticaron, el 20% no habían dado lugar a sintomatología alguna.

La detección temprana del cáncer de páncreas incrementa la supervivencia por un factor de seis. De ahí la necesidad de hallar biomarcadores no invasivos. Organizaciones como Kenner Family Research Fund de New York incentivan tanto a la industria farmacéutica como a grupos de investigación pública para lograrlo.

Entretanto, una serie de síntomas pueden ser predictivos: rápida e injustificada pérdida de peso, dolor abdominal que irradia hacia la espalda, diabetes a partir de la quinta década de vida, ictericia, prurito intenso, cambio de sabor de bebidas alcohólicas, y heces de aspecto pálido y muy livianas (flotan).

Tratamiento del cáncer de páncreas en estadios iniciales.-

Para pacientes con tumores extirpables, la resección quirúrgica es la mejor opción de tratamiento. En función de la localización del tumor la técnica operativa incluye: pancreatoduodenoctomía (procedimiento de Whipple), pancreatectomía distal o total. Durante la cirugía se suelen extirpar entre 12 y 15 nódulos, dado que una exéresis más radical da lugar a mayor morbilidad postquirúrgica, pero no aumenta la supervivencia.

Hasta un 70% de los pacientes con cáncer de páncreas sufren obstrucción biliar.

El pronóstico del cáncer de páncreas, aun cuando se haya realizado una resección quirúrgica completa, continúa siendo muy desfavorable.

El tratamiento con Fluorouracilo (junto a Leucovorin como «medicación de rescate») o Gemcitabina (Gemzar®) incrementan la supervivencia, como se ha evidenciado en dos estudios (European Study Group for Pancreatic Cancer Trial 1; y, Charité Onkologie 1 Trial).

Otro estudio (Radiation Therapy Oncology Group), mostró que la asociación de radioterapia y quimioterapia con Gemcitabina mejoraba la supervivencia en pacientes con cáncer del cuello del páncreas.

La supervivencia promedio en pacientes con cáncer de páncreas en estadios iniciales oscila entre 20 y 22 meses, desde el diagnóstico.

Tratamiento del cáncer de páncreas avanzado y/o con metástasis.-

Cuando el cáncer pancreático está extendido o bien ha dado lugar a metástasis (sobre todo en hígado y cavidad peritoneal), casi la única opción es el tratamiento paliativo. En estas circunstancias, la supervivencia suele ser de 9 a 10 meses.

No obstante, se suele administrar Gemcitabina, sola o asociada a Erlotinib, habiéndose observado un aumento marginal de la supervivencia.

En la actualidad, la Gemcitabina se asocia, bien con Erlotinib, «derivados del platino» o una fluoropirimidina (la Gemcitabina lo es).

Tal vez la esperanza proceda de la inmunoterapia.

Hoy día, el adenocarcinoma ductal (cáncer de páncreas) continúa siendo refractario a la mayoría de las opciones terapéuticas.

Zaragoza, a 1 de octubre 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza