Author: tricastriszar

Diagrama: coronavirus SARS-Covid-19 y una molécula de Cloroquina

Casi setenta medicamentos se están estudiando por su posible aplicación en la pandemia de coronavirus SARS-Covid-19. De éstos, algunos son fármacos que ya se están utilizando para diversas indicaciones, y otros son productos farmacéuticos experimentales.

Un virus actúa como un terrorista: penetra en la célula e inserta sus genes en el genoma celular. Toda la maquinaria de transcripción y traducción celular se pone al servicio del virus, produciendo millones de copias del gen vírico y sintetizando millones de copias de las proteínas del virus. A continuación las proteínas del virus se acoplan con su material genético (ADN o ARN) formándose nuevos virus (viriones). Tras un brevísimo tiempo, la célula infectada se llena de nuevos virus; y termina por estallar (sufre lisis celular); millones de nuevas partículas víricas infecciosas quedan libres, en condiciones de infectar nuevas células, expandiendo la infección según un modelo de progresión geométrica (exponencial).

1: El virus infecta a la célula mediante la interacción entre las glucoproteínas de la cápside vírica y receptores celulares.

2: El ARN vírico se transcribe en sentido inverso hasta ADN que se inserta en el genoma celular. Comienza su división y la síntesis de proteínas víricas.

3: Las proteínas víricas y su ARN se acoplan formándose nuevas partículas víricas. La célula estalla liberando copias del virus, cada uno con capacidad de infectar una nueva célula, repitiendo el proceso.

Cada virus invade una célula a la que convierte en su esclava laboral y, una vez haya fabricado millones de nuevos virus, la destruye (lisis celular) liberando los nuevos virus. El mecanismo es demoníaco, pero perfecto en su estrategia. Cuando millones de células han sido destruidas (en el caso del coronavirus Covid-19, las células del epitelio pulmonar), el órgano deja de funcionar (fallo respiratorio) y el paciente muere.

Las proteínas de la envoltura del virus, que la célula ha fabricado, sirven para invadir nuevas células.

La célula es un rehén del virus. Se convierte en su esclava y es destruida cuando al terrorista (virus) ya no le es útil. Es una estrategia aviesa, pero perfecta en su maligna eficacia.

Se han estudiado con detalle 26 de los 29 genes del coronavirus Covid-19. Al menos 332 proteínas de las células humanas pasan a estar dirigidas por el coronavirus. Algunas proteínas víricas tienen como diana una única proteína de la célula humana; otras proteínas del virus parecen interaccionar con docenas de proteínas celulares. El mecanismo, apenas descifrado, es de extraordinaria complejidad.

La investigación farmacológica indaga medicamentos (ya comercializados o sustancias con potencial farmacéutico) que bloqueen las proteínas humanas que el virus precisa para penetrar primero, y replicarse después, en la célula. En esta búsqueda bibliográfica se han identificado 24 fármacos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para el tratamiento de enfermedades alejadas de las infecciones víricas, desde medicamentos anti-parkinsonianos, hasta anti-neoplásicos o anti-hipertensivos.

Entre los medicamentos potencialmente útiles contra el coronavirus se hallan algunos tan antiguos como el Haloperidol (para el control sintomático de la esquizofrenia) o la Metformina (el más prescrito en el control de la diabetes del adulto).

Otro medicamento, el que ha tenido mayor repercusión mediática, es la Cloroquina. Se trata de un antiguo fármaco contra la malaria, hoy prácticamente obsoleto por el desarrollo de resistencia por el parásito.

La Cloroquina se engarza a una proteína con función receptora de las células humanas designada como σ-1 (sigma-1), inutilizándola. Este receptor (σ-1) parece ser también una diana del coronavirus Covid-19.

A pesar del auge mediático acerca de la posible eficacia de la Cloroquina y de que países como Alemania hayan hecho acopio del fármaco, no existe evidencia científica de su eficacia.

No obstante, la Organización Mundial de la Salud ha notificado que se realizará un estudio clínico con Cloroquina; así como con el antibiótico Azitromicina (un antibiótico con estructura macrólido). Informe técnico de la Azitromicina: http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/revisiones-farmaceuticas/azitromicina-sintesis-quimica-mecanismo-de-accion

No solo Alemania, también las autoridades neoyorquinas han adquirido cantidades muy importantes de ambos fármacos, Cloroquina y Azitromicina.

Hay que tener en cuenta que la Cloroquina no es un medicamento inocuo. A dosis elevadas (tal vez las requeridas para el tratamiento de la infección por Covid-19) algunos efectos adversos son reseñables: neuromiopatía, neuritis, cardiomiopatía y retinopatía (con riesgo de ceguera irreversible). Durante tratamientos prolongados el fármaco tiende a acumularse en tejidos, entre ellos el cerebral, hecho que puede justificar los síndromes psicóticos observados.

En otro orden de cosas, tanto en el Icahn School of Medicine Mount of Sinai (New York) como en el Instituto Pasteur de París se han iniciado ensayos in vitro con 22 medicamentos de los que se presume puedan ser útiles frente al coronavirus SARS-Covid-19.

Zaragoza, a 24 de marzo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

La pandemia de coronavirus está paralizando la vida diaria hasta un grado difícil de imaginar hace poco tiempo. Debería, no obstante, hacernos reflexionar sobre otros escenarios de nuestra historia reciente. Ello permite tener una cierta perspectiva.

En el año 1955 se comercializó la primera vacuna eficaz contra la poliomielitis (apocopada como polio). Se formuló con virus muertos por Jonas Salk. Todavía continúa usándose en algunos países (v.g. Suecia) si bien la posterior vacuna para administración oral elaborada con virus inactivados por Albert Sabin terminó por generalizarse en casi todo el mundo.

La noticia llenó los titulares de prensa mundiales, repicaron las campanas de las iglesias, sonaron las sirenas de las fábricas y gentes desconocidas se abrazaban por las calles. Durante décadas la polio había aterrorizado a padres de todo el mundo que veían como sus hijos morían en pocos días o quedaban marcados de por vida con graves discapacidades.  Así se narra en el libro Polio: An American Story, de David Oshinsky, profesor de medicina en la universidad de New York.

¿Se imaginan si en medio de esta crisis de miedo (el miedo también es pandémico) se anunciase una vacuna de indubitada eficacia contra el coronavirus SARS-Covid-19? Me cuesta imaginar la reacción social en estos tiempos hedonistas de comunicación (o incomunicación) global. Tal vez cuando se disponga de la vacuna, cabe prever dentro de varios meses, la pandemia haya iniciado su fase de remisión y la sociedad su fase de renuencia. Además, la infección por Covid-19, a diferencia de la polio, no deja personas con graves discapacidades, que den testimonio permanente del sufrimiento asociado a la infección. Ello ayudará al olvido.

Existen antecedentes: el éxito de la vacuna contra el virus hemorrágico ébola, autorizada por la Food and Drug Administration estadounidense en diciembre de 2019. Fue un éxito trascendente, pero el virus hemorrágico del ébola solo afectó a empobrecidos países africanos; e incidentalmente  a cooperantes occidentales, trasladados en condiciones de extremo aislamiento a unidades especiales de modernos hospitales norteamericanos y europeos. Se temió la generalización de la epidemia más allá de sus áreas endémicas (sobre todo el bosque lluvioso oriental de la República Democrática del Congo). La epidemia del año 2014, que afecto a varios países del occidente africano, fue el acicate para el desarrollo de la vacuna. Su eficacia se demostró durante el brote más reciente de los años 2018/2019, también en la República Democrática del Congo. Sin embargo, esta importante vacuna apenas trascendió en los medios de comunicación.

Otras vacunas recientes han dado lugar a reacciones entusiastas. Tal fue el caso de las vacunas frente a las meningitis bacterianas, causadas de sólito por los siguientes gérmenes: Streptococcus pneumoniae (neumococo), Neisseria meningitides (meningococo), Haemophilus influenzae tipo b (abreviadamente Hib), y Listeria monocytogenes.

Aun cuando la meningitis infantil inquietaba a muchos padres, tanto por la mortalidad como por las graves e irreversibles secuelas a que puede dar lugar, su baja prevalencia no era comparable con la polio que aterrorizaba durante las décadas de 1930, 1940, y el primer lustro de 1950.

Jonas Salk, descubridor de la primera vacuna contra la polio, fue recibido por el trigésimo cuarto Presidente de Estados Unidos, Dwight D. Eisenhower, a quien se denominaba hipocorísticamente como Ike [Eisenhower]. Un antecesor en el puesto, Franklin Delano Roosevelt, trigésimo segundo Presidente, padeció graves secuelas derivadas de la infección poliomielítica sufrida en su adultez.

El desarrollo de una vacuna contra el coronavirus SARS-Covid-19 nos devolverá la libertad, de movimiento, de relación, incluso de opinión. Desde un punto de vista científico, cabe prever que establezca estratagemas para desarrollar con rapidez vacunas contra otros virus potencialmente pandémicos.

Las sociedades de los países con elevados estándares de desarrollo se creían protegidas frente a infecciones incontrolables, bien mediante la vacunación preventiva, o con el uso de excelentes antibióticos. Cuando se logró erradicar la viruela, una infección mucho más mortífera e invalidante que la infección por SARS-Covid-19, se consideró que los pandemonios infecciosos irían desapareciendo quedando relegados como recuerdos atávicos en los anaqueles de los libros de Historia de la Medicina.

En verdad, las vacunas nos otorgan la posibilidad de protegernos individualmente, pero también nos brindan un mundo más seguro. La vacuna contra la viruela no fue solo un hito de la medicina, sino una gran victoria de la Humanidad frente a la miseria asociada a la enfermedad.

La erradicación de la viruela y la casi completa erradicación de la poliomielitis validaron a la ciencia farmacológica como estrategia imprescindible frente a la enfermedad. Sin embargo, estos logros han tenido su peaje. Se relajó la percepción del peligro de los gérmenes (bacterias, hongos, virus, priones, parásitos), la importancia de la higiene (lavado de manos); y, todavía peor, surgieron (resurgieron, porque nunca desaparecieron por completo) grupos y médicos (hoy expulsados del ejercicio profesional) que pusieron en entredicho la conveniencia de la vacunación de la población con argumentos falaces y malintencionados. Los padres que rechazaban la vacunación de sus hijos se aprovechan, sin saberlo, de la vacunación masiva de la población, esto es, de la denominada «inmunidad de rebaño» (una población está protegida contra una determinada infección si aproximadamente el 80% de los ciudadanos están vacunados).

De momento, la actual pandemia de coronavirus SARS-Covid-19 nos ha enfrentado abruptamente con nuestra vulnerabilidad y desprotección, individual y social.

Recordemos nuestra convivencia anual con la gripe. Su nombre técnico influenza proviene de un error que se ha asentado a lo largo de los años. En un principio se creía que se trataba de una infección bacteriana causada por Haemophilus influenzae. No es así, la gripe es un proceso viral, pero el término influenza ha pervivido.

Como se sabe, cada año, aproximadamente en agosto, la Organización Mundial de la Salud determina la composición (combinación de serotipos) contra la que se formulará la vacuna antigripal de la siguiente campaña otoño-invierno. Si el virus de la gripe ha mutado poco en relación al que causó la gripe del año anterior, la cobertura de la vacuna será amplia (alrededor del 60%) y el número de contagiados no será muy numeroso. Por el contrario, si el virus ha mutado significativamente en relación al que causó la gripe del año anterior, la vacuna ejercerá una protección limitada. Esto ha sucedido varias veces, la más reciente en el año 2017.

La investigación se dirige hacia una vacuna antigripal que no precise la revacunación anual. A tal fin se están estudiando antígenos invariantes del virus de la gripe.

Aun cuando se asume que el virus de la gripe varía cada temporada y su cobertura dista de ser completa, la vacunación continúa siendo una práctica clínica correcta. La vacunación antigripal no garantiza que no se contraiga la infección; pero evita que el proceso pueda ser grave, reduciendo las complicaciones, sobre todo la neumonía. Se logra, además, que el virus no circule entre la población. Durante la campaña 2019 (más precisamente, otoño 2018 e invierno 2019) más de 6,000 personas fallecieron en España por la gripe y sus complicaciones, a pesar de la vacunación generalizada de las personas pertenecientes a los grupos de riesgo (ancianos, niños, personas con enfermedades crónicas y embarazadas). Si la vacunación antigripal se generalizase aún más, se lograría una «inmunidad de rebaño», y la morbilidad y mortalidad se reducirían sustancialmente.

De la actual pandemia de coronavirus SARS-Covid-19 deberemos retomar  comportamientos que, si un día aprendimos, habíamos relajado: la importancia de la higiene, los peligros de la masificación y la globalización; y, por encima de todo, que las estructuras sociales son frágiles, muy frágiles, y hemos de ser previsores, actuando con anticipación hasta donde sea posible. El buen marino no es el más aguerrido, sino el que observa el cielo y es capaz de adivinar los signos de tormenta cuando apenas son unos cirros en el lejano horizonte de un día luminoso.

Zaragoza, a 24 de marzo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

El lunes, 16 de marzo de 2020, el National Institute of Allergy and Infectious Diseases estadounidense ha informado del comienzo del primer ensayo de una potencial vacuna contra la infección por coronavirus SARS-Covid-19. El objetivo de estas pruebas preliminares es conocer si la vacuna es segura y, por consiguiente, se considera adecuado continuar su investigación. Aun cuando se trata de una prioridad mundial, es absolutamente necesario consolidar unos mínimos protocolos de seguridad.

La rapidez del desarrollo de una vacuna contra una nueva enfermedad no tiene precedentes.

El desarrollo de la vacuna contra la epidemia del SARS del año 2003 tardó 20meses, no llegando a usarse porque la infección desapareció de modo tan súbito como había surgido; la vacuna contra la gripe A/Indonesia H5N1 se preparó en 11 meses; la vacuna contra la gripe A/California H1N1 se obtuvo en 4 meses; y la vacuna contra el virus Zika, en tan solo 3,5 meses. Bien es verdad que ahora la humanidad se enfrenta a una pandemia que podría enfermar a millones de personas en todo el mundo, incluso con las drásticas restricciones instauradas.

Aun cuando el programa de desarrollo de la vacuna para prevenir el contagio con el coronavirus Covid-19 no sufra contratiempos, se considera improbable su comercialización antes de varios meses.

Moderna Inc., ha iniciado las pruebas con esta vacuna, desarrollada por científicos del NIAID (acrónimo de National Institute of Allergy and Infectious Diseases). La Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) financia la fabricación del número de dosis requeridas. Las pruebas iniciales se realizan en 45 voluntarios sanos de un rango de edad entre 18 y 55 años a los que se les inyectan dosis variables de la vacuna experimental en distintos momentos a lo largo de seis meses, según el grupo (cohorte) en el estén incluidos. El estudio se lleva a cabo en el Kaiser Permanente Washington Health Research Institute, estando dirigido por Lisa A. Jackson, investigadora senior. Para el ensayo se eligió la ciudad de Seattle antes de que se notificaran casos de coronavirus en el Estado noroccidental de Washington. Sin embargo, desde que se tomó la decisión, la infección se ha extendido afectando en la actualidad (16 de marzo de 2020) a más de 670 personas.

El laboratorio (Moderna Inc.) utiliza ARN mensajero para elaborar vacunas. Recordemos que el Covid-19 es un virus ARN. La empresa farmacéutica Moderna Inc., ha patentado una tecnología que le permite formular vacunas contra «virus-ARN» (virus que contienen ácido ribonucleico como material genético). En la actualidad el laboratorio tiene otras nueve vacunas experimentales en diferentes estadios de investigación, incluidas varias para virus que causan enfermedades respiratorias. Hasta la fecha (marzo de 2020), no se ha comercializado ninguna.

Una de las ventajas de esta tecnología, patentada por Moderna Inc. permite el desarrollo de vacunas en un tiempo relativamente breve (varios meses). Sin embargo, la rapidez de su preparación no debe ir en detrimento de la seguridad.

Las nueve vacunas que Moderna Inc. tiene en fase de investigación se dirigen contra virus potencialmente pandémicos, como el actual Covid-19.

Otras empresas farmacéuticas están tratando de elaborar posibles vacunas contra la actual pandemia de SARS-Covid-19. Sin embargo, la vacuna contra Covid-19 de Moderna Inc. es la primera con la que se ha iniciado un ensayo clínico (fase 1) en humanos. Se ha informado de otra potencial vacuna desarrollada en laboratorios de la República Popular China de la que no dispongo información más allá de reseñas periodísticas. [Los estudios fases 1, 2 y 3 son preclínicos, mientras el ensayo clínico fase 4 se realiza tras la comercialización al objeto de detectar efectos adversos muy infrecuentes debido a su baja prevalencia].

Los participantes en este ensayo clínico son voluntarios sanos, de un rango de edad comprendido entre 18 y 55 años. Todos recibirán dos dosis por vía intramuscular de la vacuna experimental espaciadas 28 días.

La vacuna ha recibido la designación preclínica ARN_M-1273. Como se ha escrito antes ha sido desarrollada por el National Institute of Allergy and Infectious Diseases, en colaboración con científicos de la empresa de biotecnología Moderna Inc, Los participantes han sido divididos en tres grupos (cohortes en el lenguaje estadístico). Las personas de cada cohorte serán tratadas con dosis diferentes (desde 25mcg hasta 250mcg), siguiendo un escalado de dosificación para limitar los posibles riesgos. El objetivo final es hallar la dosis que ofrezca mayor protección con menor riesgo.  El objetivo de este estudio clínico fase 1 es evaluar la seguridad de la vacuna, comprobar si estimula la fabricación de anticuerpos, y, en última instancia, prevenir el contagio.

El ensayo se está llevando bajo estrictas medidas de control: los participantes son monitorizados al objeto de reducir hasta donde sea posible los riesgos para su salud.

Además, todos serán monitorizados clínicamente durante un año, tras la finalización del estudio. Además, los resultados del ensayo se harán públicos en pocas semanas. El laboratorio (Moderna Inc) solicitará a la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorización para iniciar la siguiente fase de estudio (ensayo clínico fase 2), aun antes de analizar de modo pormenorizado la información recopilada en esta primera etapa (ensayo clínico fase 1).

Para esta tarea, la empresa farmacéutica Moderna Inc, con sede en Cambridge, Massachusetts, Estados Unidos ha dispuesto de la planta de producción en Norwood.

Las investigaciones para lograr una vacuna contra el coronavirus SARS-Covid-19 se iniciaron en enero cuando Shangai Public Health Clinical Center en colaboración con School of Public Health de la misma ciudad descifraron el genoma completo del virus, entregando la información desinteresadamente a la comunidad científica internacional (de hecho, la secuencia genómica del virus se puede consultar en internet). [En algunas publicaciones científicas se refieren como SARS-Covid-2, para diferenciarlo del causante del SARS del año 2003, que sería el SARS-Covid-1].

Investigadores del laboratorio [Moderna Inc.], con la colaboración del National Institute of Allergy and Infectious Diseases identificaron el gen del ARN vírico que codifica la proteína responsable de que el virus infecte las células. Este tipo de proteínas, unidas a azúcares (glucoproteínas) se visualizan bajo el microscopio electrónico, dando a la partícula vírica su apariencia de corona, de donde toma el nombre de coronavirus (véase imagen al comienzo del artículo).

Las glucoproteínas (los «ganchos» del virus) constituyen la base para la vacuna. El laboratorio utiliza el fragmento de ARN vírico para sintetizar la proteína. A continuación, ésta se incluye en una nanopartícula liposómica. Esta nanopartícula conteniendo la proteína de la corona del virus constituye la verdadera vacuna. Se espera que las «células presentadoras de antígeno» expongan esta proteína vírica en su membrana para estimular al sistema inmunitario del organismo a producir anticuerpos.

El 24 de febrero (2020) Moderna Inc había fabricado un lote de vacunas lista para su ensayo. El 4 de marzo, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó el inicio del estudio.

Zaragoza, a 20 de marzo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

RAZONES DE LA RESTRICCIÓN DE INTERACCIÓN PERSONAL PARA EL CONTROL DE UNA EPIDEMIA

Progresión geométrica (exponencial) de una epidemia sin control

Progresión de la epidemia con limitación de interacción personal

Los gráficos son muy aleccionadores en su simpleza; impedir un contagio evita miles de enfermos y un número impredecible de muertos. Se comprende fácilmente: si la expansión de un virus epidémico tiene una progresión exponencial, impedir un único contagio también tiene un efecto (positivo) exponencial. He ahí la estrategia en la que se sustenta la supervivencia de la sociedad tal como ahora lo conocemos. Las actitudes individuales tienen una trascendencia casi heroica.

No somos invulnerables, pero tampoco nos debemos considerar víctimas inevitables de un minúsculo microbio. Las imágenes de la ciudad de Bérgamo (Italia), en la que durante el conticinio filas de camiones militares, transportan cadáveres a crematorios de otras ciudades nos impresionan y sobrecogen, pero no han de paralizarnos.

Me resulta estrafalario no poder estrechar la mano de un conocido o un amigo, tener que hablarle a distancia, no poder juntarme con nadie en la calle, viajar solo en el coche, ver a personas con mascarillas que ocultan sus sonrisas, no ver niños ni ancianos por las aceras, el silencio de los parques infantiles y el griterío de las salidas de los colegios. Todo me entristece. De pronto descubro cuán valiosas eran mis pequeñas rutinas, tomar un café bajo el tibio sol primaveral, hablar y reír con conocidos, contar algún chiste de dudoso gusto, planificar un pequeño viaje que, finalmente nunca acababa realizando, ir al cine, pasear por el Parque del Agua (en Zaragoza) mientras observaba a los gansos, siempre malhumorados, sin que nunca entendiese porqué se comportan así en un entorno idílico; sentir el viento en mi rostro mientras voy en bicicleta, quedar con amigos mientras saboreo una caña fría; y reír bromeando sobre nuestra edad, lejana ya de esa otra época en la que el calendario vital nos traía al pairo. Me gustaba pasear por Zaragoza en la noche mágica del Jueves Santo mientras veía (y oía) como se acercaban y alejaban procesiones mientras saboreaba el primer helado de la temporada entre estornudos y picor de ojos.  ¡Ay, la dichosa alergia!

Estos días son meteorológicamente grises, como si tomasen conciencia del retraimiento que nos aflige. Llegarán pronto los espléndidos días de primavera y ese calor incipiente que augura la menos deseable canícula veraniega. Tal vez con ella, todos comencemos a desperezarnos de esta pesadilla. Vestir de colores vivos, buscar el moreno (la vitamina D), salir al campo, comer fuera de casa y ponernos a dieta al mismo tiempo; volver a sonreír sin tapujos, caminar agarrados; compartir las penurias, estrecheces e infortunios, pero compartir. Y, ¡quién sabe!, tomar conciencia de que solos no somos nada, nuestra defensa es nuestra unión, la compasión compartida.

Ojalá, este pandemonio termine pronto y, sobre todo, nos haga despertar de nuestro egoísmo existencial. Solo somos pasajeros que subimos al tren de la vida en una estación y nos bajamos unas cuantas estaciones después, sin que el tren interrumpa su viaje infinito; Otros pasajeros seguirán en el vagón (algunos tal vez derramen alguna lágrima cuando nos bajemos), se sorprenderán de los mismos paisajes que nos encandilaron a nosotros. Nadie ha visto al maquinista, pero ahí está.

En estos difíciles tiempos es cuando cada uno de nosotros ha de extraer lo mejor de sí mismo y valorar la excelencia de los demás, todos viajeros del mismo tren. Estamos atravesando un largo túnel, pero volveremos a ver la luz, el paisaje, a sentir el frescor húmedo del amanecer, la luz mágica del ocaso y experimentar el conticinio en mitad de la madrugada.

¡Ánimo!

Con afecto

José Manuel (López Tricas)

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Los coronavirus humanos (HCoVs) se han considerado desde su descubrimiento en la década de 1960, unos virus inconsecuentes; pero, ¡ya ven!, no hay enemigos menores.

Hasta el siglo actual, los coronavirus solo eran responsables de entre el 10% y 30% de las infecciones de tracto respiratorio superior (los resfriados comunes). Son ARN virus, clasificados en cuatro géneros: α, β, ꝩ, δ. Solo los géneros α y β son infecciosos para los humanos. Las cuatro cepas que causan las infecciones del tracto respiratorio superior en humanos (HCoV 229E, NL63, OC43, HKU1) son endémicas en todo el mundo. Los principales reservorios animales para estos coronavirus son los murciélagos. Otros animales, tanto salvajes como domésticos, actúan como hospedadores intermediarios contagiándose tras la mordedura de estos quirópteros. Durante el trasiego entre distintas especies se suelen producir mutaciones del genoma vírico, modificándose su capacidad infecciosa y su virulencia.

Las glucoproteínas (vistas al microscopio electrónico como agujas que sobresalen de la superficie más o menos esférica del coronavirus, de ahí su denominación) son críticas para la infección de las células (recuérdese que todos los virus son parásitos intracelulares).

Hasta el año 2002, los coronavirus recibieron escasa atención médica. En ese año, se describieron en la provincia china de Guangdong varios casos de una neumonía atípica. La peculiar neumonía adquirió entidad epidémica afectando a más de veinte países. La nueva enfermedad se designó con el acrónimo SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) y al germen causal β-HCoV que, a partir de entonces, se denominó SARS-CoV. Los primeros humanos se infectaron en mercadillos callejeros donde se manipulaban animales vivos, en este caso civetas y mapaches. Sin embargo, pronto se tomó conciencia que estos animales eran segundos hospedadores del virus, siendo los murciélagos sus reservorios naturales. La sintomatología del SARS se limitaba a fiebre, tos, disnea (insuficiencia respiratoria) y, más raramente, diarrea acuosa. Entre el 20 y el 30% de los infectados precisaba ventilación mecánica; y aproximadamente el 10% de todos los infectados fallecían, de preferencia personas añosas y con otras patologías crónicas. Se notificaron algunos contagios directos entre humanos, pero se ceñían al ámbito hospitalario, donde se hallaban los enfermos más graves, posiblemente con una mayor «carga viral». Esta expansión nosocomial (es decir, en un contexto hospitalario) se explicó porque la glucoproteína-S del SARS-CoV se engarzaba a una enzima («angiotensina-convertasa») más abundante en las células bronquiales del tracto respiratorio inferior, no tanto en las vías respiratorias superiores. La distribución de esta enzima (predominante en el tracto respiratorio inferior) explicaba que el máximo de infección ocurriese al cabo de unos 10 días del contagio, cuando la mayoría de los pacientes ya habían sido hospitalizados. En no pocas situaciones era necesario intubar a los pacientes, técnica cruenta que contribuía indirectamente a la expansión nosocomial de la infección.

La internacionalización de la epidemia del SARS partió del hotel Metropole de Hong Kong. Otro brote se produjo en el enorme complejo de viviendas Amoy Gardens, donde se evidenció la transmisión directa entre humanos fuera del medio hospitalario. Hoy día se sigue ignorando el factor (o factores) que determinaron el salto de la transmisión zoonótica (de animal a humano) al contagio directo entre humanos. La improbabilidad (no imposibilidad) de contagio directo entre humanos hizo que la epidemia terminase de manera tan súbita como surgió, sin que se llegase a utilizar la vacuna que se desarrolló al cabo de 20 meses de iniciarse la epidemia. Se contagiaron 8.098 personas, de las que murieron 774 (algo menos de un 10%).

En el año 2012, otro β-Cov (β-coronavirus) se aisló del esputo de un hombre saudí que terminó falleciendo por fallo respiratorio. Fue el primer caso de otro síndrome neumónico, el denominado MERS (acrónimo en inglés de Middle East Respiratory Syndrome). Al coronavirus responsable se le designó MERS-CoV. A diferencia del SARS, este nuevo virus no se expandió mundialmente, quedando circunscrito a la península de Arabia y unos pocos países relativamente alejados, sobre todo Irán y Argelia. En este caso la transmisión era únicamente zoonótica, afectando a los cuidadores de camellos. No obstante se produjeron algunos contagios nosocomiales (hospitalarios), a partir de los denominados supertransmisores (personas con gran contagiosidad). Estos brotes hospitalarios llegaron a comprometer los sistemas de salud de algunos de los países afectados. La incidencia del brote alcanzó un máximo coincidiendo con la época de nacimiento de las crías de camello. Al parecer, los murciélagos (muy abundantes en los oasis del desierto) mordían a las crías de camellos, desde donde el virus contagiaba a los cuidadores. La infección por MERS-CoV afectó a 2.494 personas. Entre el 50 y el 89% de los infectados precisaron ventilación mecánica. La mortalidad fue del 36% de todos los infectados.

Los brotes de SARS y MERS compartían el hecho de ser neumonías atípicas graves (muy graves en el caso del MERS), pero también se observaban algunas diferencias significativas: la sintomatología gastrointestinal y el fallo renal agudo en los infectados por MERS, circunstancia que explicaría su elevada mortalidad. Al parecer la glucoproteína del β-MERS-Cov tiene afinidad por la enzima humana DPP4 («Dipeptidil-Peptidasa-4»), abundante en el tracto respiratorio inferior y en el gastrointestinal, así como en el riñón. [Obsérvese que algunos novedosos medicamentos antidiabéticos actúan mediante la inhibición de esta enzima].

Si bien el brote de MERS no causó la alarma mundial del SARS, a pesar de ser mucho más mortífero (36% MERS vs ~10% SARS), los dos brotes evidenciaron los riesgos asociados a las zoonosis virales, razón por la que la Organización Mundial de la Salud los incluyó desde el año 2017 en la lista de patógenos emergentes (Priority Pathogen List).

La decisión de la Organización Mundial de la Salud fue presciente: el 31 de diciembre de 2019, las autoridades de la República Popular China informaron de un brote de neumonía inusual en un mercado de pescado de la megalópolis de Wuhan, provincia de Hubei. Otro coronavirus era responsable de este nuevo brote neumónico; el número de infectados comenzó a incrementarse siguiendo una progresión geométrica (exponencial). En apenas 10 días un equipo de investigadores del Shanghai Public Health Clinical Center en colaboración con la Shool of Public Health descifró el genoma completo del virus. La entrega desinteresada de este logro científico posibilitó una respuesta global y rápida a esta infección emergente. Este nuevo coronavirus (Cov-19) tiene bastante homología [en su genoma] con el SARS. De hecho, ambos coronavirus interactúan con la enzima «angiotensina-convertasa». A diferencia del SARS, este coronavirus (Covid-19) se transmite fácilmente entre humanos, tanto por vía respiratoria como por fómites (objetos contaminados). La pandemia se ha generalizado más allá de su foco inicial en la ciudad de Wuhan, primero en otros países cercanos, y actualmente en Europa y, de manera por ahora más limitada, en el continente americano. De África apenas se dispone información fiable, más allá de Egipto por razones turísticas.

Algunos medicamentos se han ensayado para tratar a los infectados más graves: Remdesivir, bajo patente de Gilead Sciences (que ha entregado un importante número de dosis a la República Popular China). Este fármaco ya se utilizó durante la crisis del virus ébola en el año 2014.

Otros fármacos, los antirretrovirales Lopinavir, Ritonavir e Interferón-ꝩ se están empleando, sin que se hayan publicado los resultados.

Así mismo, un medicamento antigripal, Umifenovir (Arbidol®), usado exclusivamente en Rusia y China, junto al antirretroviral Darunavir, se han probado, pero tampoco se han dado a conocer los resultados preliminares.

Otra alternativa es el desarrollo de una vacuna contra el Covid-19. Hasta hace algunos años el desarrollo de una nueva vacuna (bien con virus inactivados o atenuados) tardaba de 15 a 20 años. Así sucedió con las dos vacunas contra la polio: la inyectable de Jonas Salk que se formula con virus inactivados; y la oral de Albert Sabin, de empleo más general, que utiliza virus inactivados.

El surgimiento de virus emergentes con potencial pandémico ha obligado a reducir esta demora. La vacuna contra la pandemia del SARS del año 2003 se desarrolló en 20 meses; la vacuna contra la gripe A/Indonesia H5N1 del año 2006 se concluyó en 11 meses; la vacuna contra la gripe A/California H1N1 se logró en 4 meses; y la vacuna contra el virus Zika tardó solo 3,5 meses. Cabe prever, pues, que la vacuna contra Covid-19 no se demore demasiado. Sin embargo, el talón de Aquiles de estos procedimientos acelerados de elaboración y autorización, es la falta de estudios de seguridad a largo plazo.

Los coronavirus no son los únicos virus emergentes. Otros menos conocidos, como Nipah, Hendra, Menangle o Marburg (por mencionar los menos conocidos) han causado brotes muy limitados que no han trascendido del ámbito local En estos virus, sus reservorios son también los murciélagos.

En cuanto al Covid-19, el coronavirus que acapara la actualidad mundial, se desconoce cómo evolucionará durante las próximas semanas (este artículo se redacta el 13 de marzo de 2020). Mientras escribo este texto, la Organización Mundial de la Salud ha declarado pandemia a la infección por Covid-19. En cualquier caso terminará por desaparecer u ocultarse siguiendo la secuencia temporal de cualquier brote epidémico. Sin embargo, hemos de asumir que nuevos virus desencadenarán nuevas epidemias (o pandemias) en el futuro. Las enseñanzas que extraigamos de la actual crisis, más allá de atrabiliarios comportamientos sociales y políticos, deberían ser de gran utilidad para afrontar los riesgos del ignorado (y tantas veces menospreciado) submundo de lo visible.

Zaragoza, a 13 de marzo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Todo el mundo conoce la Aspirina® (ácido acetilsalicílico). Desde su descubrimiento y comercialización en 1899 ha formado parte de todos los botiquines domésticos y, por supuesto, de la praxis médico-farmacéutica mundial. Es versátil en sus indicaciones y muy barato. Sin embargo, bajo los restrictivos criterios usados hoy día para autorizar un medicamento, la Aspirina® probablemente nunca se hubiese comercializado. A pesar de su eficacia contra el dolor, la fiebre y la inflamación (el ácido acetilsalicílico, administrado a dosis bajas, es también útil para prevenir el embolismo), los riesgos de su uso como medicamento de libre dispensación no son desdeñables. El efecto adverso más importante, y conocido, es el riesgo de hemorragias (digestivas y cerebrales).

Las informaciones acerca de que el ácido acetilsalicílico protege frente al riesgo de ataques cardíacos, hemorragias cerebrales (derrames cerebrales, como popularmente se les denomina) e incluso el cáncer de colon y recto; así como el cáncer de esófago, secuela tardía del denominado esófago de Barrett, hacen que muchas personas decidan tomar una Aspirina® cada día, sin que haya sido prescrita por un médico. Sin embargo, con la Aspirina (como con cualquier otro fármaco) hay que sopesar los beneficios esperados con los riesgos potenciales. Hay, no obstante, una excepción: si cree que está sufriendo un ataque cardíaco, mientras llega la ambulancia, tome una Aspirina o cualquier otro preparado de ácido acetilsalicílico, sin preocuparse de la dosis. Este proceder no le perjudicará; antes al contrario, puede prevenir alguno de los efectos dañinos del coágulo sobre órganos vitales.

Los fármacos anticoagulantes clásicos interfieren con los factores de coagulación. En cambio, la Aspirina® actúa de una manera diferente: evitando la adhesión de las plaquetas (agregación plaquetaria) que da lugar a la formación de coágulos que obliteren las arterias.

Muchas personas (sobre todo hombres de más de 50 años, y mujeres de más de 60) pueden precisar una dosis diaria de Aspirina® a fin de reducir la probabilidad de un ataque cardíaco o una hemorragia cerebral. Si, además, coexisten factores de riesgo adicionales (diabetes, hábito tabáquico, enfermedades cardíacas, obesidad) el beneficio será sustancialmente mayor.

Un reciente estudio retrospectivo en el que participaron 146.152 adultos con un rango de edad de 50 a 59 años, publicado en la revista JAMA Network Open halló que la toma tres veces por semana de dosis bajas de ácido acetilsalicílico disminuye la mortalidad por cualquier causa y, específicamente, el riesgo de desarrollar cánceres gastrointestinales, principalmente el cáncer de colon y recto. Existen limitaciones a esta recomendación: historia clínica de hemorragias gastrointestinal o cerebral; personas tratadas con derivados cumarínicos; y quienes toman de modo habitual «anti-inflamatorios no-esteroides» (los clásicos AINEs).

El riesgo cardiovascular se puede estimar de modo muy sencillo mediante una calculadora diseñada por American College of Cardiology y American Heart Association.

A pesar de las evidencias, los Organismos Reguladores de Fármacos no respaldan la toma de ácido acetilsalicílico por personas sanas. La recomendación es que las prescripciones se lleven a cabo de manera individualizada por un médico.

En el estudio comentado, los autores arguyen que no hay evidencias de lo adecuado (beneficio vs riesgo) del uso de ácido acetilsalicílico en personas menores de 50 años o mayores de 69.

La actividad anticoagulante de la Aspirina® inhibe la hemostasia tras sufrir una herida, aumentando el riesgo de hemorragia. Además, es irritante para el revestimiento del tracto gastrointestinal. Cuando se ha desarrollado una úlcera sangrante, la clínica consiste en heces negras (melenas) y/o hemoptisis (vómitos sanguinolentos). Por otra parte, los hematomas son un signo clínico indicativo de problemas de coagulación. En ocasiones estos signos y síntomas pueden pasar inadvertidos y desencadenar graves hemorragias, potencialmente mortales, tras una prueba rutinaria, tal como una colonoscopia.

No obstante, algunos expertos estiman que la toma diaria de dosis bajas de ácido acetilsalicílico por personas de más de 50 o 60 años (según se trate de hombres o mujeres) tiene una relación beneficio vs riesgo de 6:1 (Michael Gaziano, del Brigham and Women’s Hospital, adscrito a la universidad de Harvard, en Boston, Massachusetts, Estados Unidos).

Las preparaciones farmacéuticas comercializadas en España conteniendo ácido acetilsalicílico son las siguientes:

Ácido acetilsalicílico comprimidos de 100mg y 300mg 8(diversas marcas genéricas)

Adiro® comprimidos gastrorresistentes de 100mg y 300g

Aspirina® 500mg en comprimidos, comprimidos efervescentes y sobres granulados.

La formulación de Aspirina infantil® se ha retirado en todo el mundo por su vinculación, nunca demostrada, con el denominado síndrome de Reye.

Zaragoza, a 10 de marzo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

La persistencia (7 de marzo de 2020) de la epidemia de coronavirus Covid-19 amenaza con un efecto incidental (¡otro más!): puede comprometer el suministro mundial de algunos medicamentos esenciales.

Muchos ingredientes imprescindibles para la fabricación de medicamentos proceden casi exclusivamente de fábricas chinas. Aun cuando muchas han reiniciado su actividad, la interrupción de su producción durante varias semanas amenaza con crear graves problemas mundiales de fabricación de medicamentos, muchos de ellos esenciales, incluso para combatir la propia epidemia.

La interrupción se vive con especial inquietud en India, el tercer país más poblado del mundo, tras China e Indonesia. El gobierno indio ha prohibido a la exportación de 26 medicamentos (y de los ingredientes para su fabricación).

La decisión del gobierno de la Federación India tiene trascendencia mundial. La mayoría de las naciones desarrolladas dependen del suministro de medicamentos genéricos fabricados en terceros países, siendo India uno de los más importantes. Según India Brand Equity Foundation, India exportó el año pasado (2019) alrededor de 19 mil millones de dólares en medicamentos, una quinta parte de todas las exportaciones mundiales de medicamentos genéricos.

La reciente epidemia [de coronovirus Covid-19] está mostrando la dependencia mundial de la economía de la República Popular China, desde la tecnología a las medicinas. Con independencia de cómo evolucione la epidemia durante las próximas semanas, incluso si se resolviese rápida e inesperadamente (así sucedió con la de otro coronavirus, causante del SARS en los primeros años del presente siglo), los problemas no desaparecerían durante los próximos meses. [Recordemos que SARS es el acrónimo de Severe Acute Respiratory Syndrome].

La decisión del gobierno indio es trascendente para los países desarrollados; aún más, si cabe, para gran parte de la población mundial, que se suministra de modo mayoritario de laboratorios indios. El gobierno [indio] ha manifestado que su prioridad es la salud de su población por encima de los beneficios que le reporte la exportación.

El Organismo Regulador de Alimentos y Fármacos estadounidense (Food and Drug Administration) advirtió, sin mencionarlo, que un importante medicamento ya escaseaba en Estados Unidos, al tiempo que vigilaban estrechamente la producción de varios laboratorios de la República Popular China que suministran fármacos o ingredientes imprescindibles para otro significativo número de fármacos.

El actual brote infeccioso de coronavirus ha destapado un problema latente que muchos ya anticiparon: la enorme dependencia mundial de la economía china; e, incidentalmente, también India.

Rosemary Gibson, coautora de «China Rx: Exposing the Risk of American Dependence on China for Medicines» declaró en el Congreso de Estados Unidos que derivar la adquisición de medicamentos y los A.P.I. (Active Pharmaceutical Ingredients) a India también conlleva riesgos. Además, la propia India no solo exporta, sino que importa sustancias farmacéuticas (medicamentos terminados o ingredientes para su fabricación) de la República Popular China. La consecuencia más inmediata de esta situación es un incremento del precio de los medicamentos.

Sudarshan Jain, secretario general de la Indian Pharmaceutical Alliance, que agrupa a los principales fabricantes indios de medicamentos, ve poco probable la interrupción masiva de las exportaciones de medicamentos. La decisión del gobierno indio se plantea como una restricción (¿temporal?) para solventar un escenario de crisis, pero la incertidumbre es notable.

De momento, las moléculas afectadas por las restricciones del gobierno de la Federación India son: Tinidazol, Metronidazol, Cloranfenicol, Eritromicina, Neomicina, Clindamicina y Ornidazol, todos fármacos anti-infecciosos.

Otros fármacos que se hallan en la lista restringida incluyen: Paracetamol (Acetominofén, en el ámbito anglosajón), progesterona (una hormona femenina), Aciclovir y las vitaminas B₁ (tiamina), B₆ (piridoxina) y B₁₂ (cobalamina).

Según información del periódico indio The Economist Times, publicado en Mumbai desde 1961, la decisión gubernamental de restringir la exportación de medicamentos se tomó por la elevada dependencia que tiene India de la República Popular China para la adquisición de ingredientes y fármacos. Para 34 importantes medicamentos (o sus ingredientes constitutivos) no existen hoy día suministradores alternativos.

Las restricciones se han retrasado debido a que India generó stocks de estos productos antes de las vacaciones del «Año Nuevo Lunar» chino, sin prever la crisis del coronavirus que surgió en la ciudad de Wuhan, provincia oriental de Hubei. Sin embargo, estas reservas se están agotando.

La situación es muy dependiente de la evolución de la epidemia de Covid-19, tanto dentro de China como en el resto del mundo. En este sentido, marzo es un mes decisivo.

Algunos fabricantes indios de Paracetamol se están viendo obligados a incrementar el precio del medicamento en consonancia con el de los ingredientes con que se elabora.

Uno de los principales fabricantes farmacéuticos indios, Cipla, laboratorio con 83 años de trayectoria, ha declarado que puede solventar la situación siempre que no se prolongue durante más de dos meses.

El gobierno indio ha retomado un plan estratégico, largo tiempo olvidado, para reducir la dependencia de ingredientes farmacéuticos importados de China.

Al margen de decisiones políticas extemporáneas, y probablemente inútiles más allá del impacto mediático, deberíamos tomar en consideración los riesgos de la globalización en aspectos tan trascendentes como la disponibilidad de medicamentos, sobre todo en escenarios de crisis.

Zaragoza, a 6 de marzo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

En el año 1907, Windaus y Vogt sintetizaron la histamina en el laboratorio. Tres años después, Ackermann aisló la histamina tras la fermentación bacteriana del aminoácido histidina.

En esa misma época, Henry Dale, farmacólogo londinense, estudiaba extractos del ergot (el esclerocio del hongo Claviceps purpurea que infesta las espigas del centeno) por su posible aplicación en el control de las hemorragias postparto. Supuso, acertadamente, que una sustancia, no aislada hasta entonces, sería responsable de gran parte de la contracción de la musculatura uterina. Fue así como demostró que el «ergotinum dialysatum» de Wernich desencadenaba la contracción del útero de modo mucho más eficiente que el propio ergot. Junto al químico, George Barger, aislaron una pequeña molécula con carácter básico que reproducía por sí sola las acciones del «ergotinum dialysatum» en experimentos llevados a cabo en útero de rata. En el año 1910, Dale y Laidlaw desentrañaron la estructura de esta molécula, un β-imidazol etilamina, denominado desde entonces histamina.

La histamina da lugar a vasodilatación, contracción del músculo liso (de los bronquios, intestino y útero), tiene efecto cronotropo e inotropo; y desencadena una reacción de tipo «anafilactoide» cuando se inyecta en animales.

Durante los años siguientes, la nueva molécula se estudió con profusión.

En el año 1920 Popielski dio cuenta que la histamina estimula la secreción ácida hidroalcohólica en estómago de perros.

Lewis y Grant describieron en 1924 la denominada «triple respuesta» tras la inyección subcutánea de la histamina: enrojecimiento (debido a vasodilatación), induración (por aumento de la permeabilidad a las células inmunitarias) y reflejo axónico.

Sin embargo, continuaba sin estar claro si la histamina era un mediador químico con efectos sistémicos. El grupo de trabajo de C. H. Best, en 1927, aisló histamina pura (en forma cristalizada) a partir de los tejidos hepático y pulmonar, evidenciando por primera vez que la histamina está fisiológicamente presente en todo el organismo.

Unos años más tarde se demostró su trascendente función en las reacciones anafilácticas.

En 1952, Riley y G.B. West demostraron que los mastocitos eran las principales células productoras de histamina; siendo los basófilos (una estirpe de leucocitos) la principal fuente de histamina de las células sanguíneas.

Receptor H₁ de la histamina. Surgimiento de los antihistamínicos H₁.

Daniel Bovet inició en 1937, mientras trabajaba en el laboratorio Ernest Fourneau adscrito al Instituto Pasteur de París, una investigación dirigida a descubrir moléculas que pudiesen bloquear alguna, o varias, de las acciones fisiológicas de la histamina. E. Fourneau sintetizaba moléculas candidatas, y D. Bovet realizaba los ensayos farmacodinámicos. Uno de los primeros hallazgos fueron dos moléculas (compuestos 883F y 933F), con estructura de benzodioxano. Se mostraron efectivas para prevenir el shock anafiláctico en cobayas. Siguiendo esta línea de investigación se sintetizaron los compuestos 929F (timoxietildietilamina) y 1571 F (N, N’-dietil-N’-fenil-N’-etiletilendiamina). Aun cuando ambos compuestos tenían una toxicidad inaceptable para su empleo en terapéutica, sirvieron de punto de partida para futuras moléculas.

Rhône-Poulenc comercializó en el año 1942 Antergan® (Fenbenzamina), modificado más tarde por su derivado Pirilamonio maleato, comercializado como Neo Antergan®, durante algunos años el único medicamento antihistamínico (H₁) disponible.

Receptor H₂ de la histamina. Primer antagonista H₂.

Durante la década de 1940 se observó que algunos efectos de la histamina eran refractarios a los antihistamínicos H₁, en particular las accione sobre el corazón (cronotropo e inotropo) y la estimulación secretora ácida del estómago. Se infirió la existencia de un segundo receptor para la histamina. La primera observación surgió tras el hallazgo del grupo de trabajo de Folkow (1948) de que Benadryl® (un clásico antihistamínico H₁) podía bloquear el efecto vasodilatador de bajas concentraciones de histamina, pero no cuando las concentraciones de histamina eran elevadas. [Hay que buscar la explicación en la existencia de más de un receptor con afinidades distintas]. Un año antes (1947), Hans Schild había desarrollado un modelo matemático, designado como «valor pA2», para evaluar la acción antagonista de las moléculas, particularmente fármacos. Mediante esta metodología (pA2), Schild y Ash mostraron que el receptor H₁ antagonizado por Meperidina y Difenhidramina intermedian los efectos de la histamina sobre el tono muscular intestinal y uterino.

El descubrimiento del segundo receptor de la histamina (H₂) está inextricablemente unido a James Black, Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1988, ex aequo Gertrude B. Elion y George H. Hitchings. J. Black dedujo que los potenciales antagonistas del receptor H₂ de la histamina, tendrían una estructura química más parecida a la molécula de histamina que los antihistamínicos H₁ (químicamente muy disimilares de la molécula de histamina). Partiendo de esta suposición se sintetizó la primera molécula que mostró acciones antagonistas sobre el receptor H₂. Se trataba de la Burimamida. El descubrimiento se publicó en la revista Nature[1] en 1972.

Burimamida sirvió de punto de partida para la síntesis de trascendentes medicamentos que cambiaron para siempre el tratamiento (hasta entonces exclusivamente quirúrgico) de la úlcera péptica.

El primer medicamento antihistamínico H₂ fue la Cimetidina[2] (Tagamet®) en 1977. Con un período de cinco años se comercializaron Ranitidina[3] (Zantac®) en 1982; y Famotidina (Tamín®) en 1987. Los medicamentos antihistamínicos H₂ para el tratamiento de las úlceras gastroduodenales, en su momento verdaderamente revolucionarios, han quedado casi relegados con el advenimiento de los «inhibidores de la bomba de protones» (véase informe sobre este grupo de fármacos en la página web www.info-farmacia.com).

HISTAMINA EN EL TEJIDO CEREBRAL

Cuando se introdujo Antergan® (Fenbenzamina) enseguida se hizo evidente que daba lugar a sedación; y que se trataba de un «efecto de grupo», extrapolable al resto de los antihistamínicos H₁. Partiendo de este hallazgo clínico, Kwiatkowski en 1942 descubrió la presencia fisiológica de histamina en el tejido cerebral. Con el subsiguiente desarrollo de anticuerpos contra la enzima que cataliza la descarboxilación (L-histidina ® histamina), se rastrearon las regiones cerebrales con elevada densidad de neuronas histaminérgicas y sus proyecciones (axones) a otras áreas. La mayor densidad de neuronas histaminérgicas se localiza en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo, desde donde los axones se proyectan a regiones cerebrales involucradas en la regulación del ciclo sueño-vigilia, la memoria y los procesos que subyacen en la alimentación y la saciedad. El bloqueo de los receptores H₁ en el cerebro explica el efecto sedante de los antihistamínicos «de primera generación», aquellos que atraviesan la barrera hemática cerebral.

En el año 1983, el grupo de trabajo dirigido por Jean-Charles Schwartz describió que la histamina inhibe su propia secreción en neuronas corticales aisladas de cerebro de rata. Estos experimentos condujeron al hallazgo de un tercer tipo de receptor para la histamina (además de los receptoresl H₁ y H₂ entonces conocidos). Se le designó como H₃.

El grupo de Jean-Charles Schwartz sintetizó un agonista y un antagonista para el receptor H₃: R (α) metilhistamina y tioperamida respectivamente. La activación del receptor H₃ cerebral conduce a una ¯ AMP_C y de la concentración de Ca²⁺ intracelular.

Otros antihistamínicos H₃ son Ciproxifano y Proxifano.

Por otra parte, el equipo de trabajo de Manfred Göthert mostró que la activación de los receptores H₃ inhibe la liberación de otros neurotransmisores tales como noradrenalina y serotonina. Así pues, la histamina, a través de la interacción con receptores H₃, modula la liberación de sí misma (autorreceptores) y de otros neurotransmisores (heterorreceptores). Estos hallazgos han sido un acicate para la investigación de potenciales medicamentos que, interactuando con el receptor H₃, puedan ser útiles en diversas enfermedades neurológicas y en el tratamiento de la obesidad.

EL RECEPTOR H₄ DE LA HISTAMINA

Existe un cuarto tipo de receptor de la histamina: H₄. [Referencia bibliográfica: Thurmond RL., et al. The role of histamine H₁ and H₄ receptors in allergic inflammation: the search for new antihistamines. Nat Rev Drug Discov 2008; 7: 41-53].

El receptor histaminérgico H₄ se expresa en las células Th2 o linfocitos T _CD4+, previamente estimulados por interleucina-4 (IL4). Este proceso está involucrado en la inflamación alérgica y en una de sus expresiones clínicas, el prurito. Aun cuando se sabe de la implicación de los receptores H₄ tanto en procesos pro-inflamatorios como anti-inflamatorios, ambos imbricados en la inflamación alérgica, la intervención sobre estos receptores puede tener importantes aplicaciones farmacológicas.

Un primer antagonista H₄ (UR-63325 o Seliforant – International Non adopted Name o INN), sintetizado por el laboratorio Palau Pharma, se halla en estadio de ensayo clínico [Salcedo, C., et al Is the H₄ receptor a new drug target for allergies and asthma? Front Biosci 2013; 5: 178-187]. Se está estudiando para tres indicaciones: desórdenes vestibulares, asma y rinitis alérgica.

De otra parte, antagonistas mixtos H₁/H₄, o la combinación en una misma formulación farmacéutica de un antagonista H₁ y otro antagonista H₄, podrían pavimentar el futuro desarrollo de estrategias farmacéuticas novedosas para patologías inflamatorias e inmunológicas.

Además, los receptores H₄ se hallan involucrados en la patogénesis de enfermedades no alérgicas. El bloqueo farmacológico de los receptores H₄ disminuye la acumulación de neutrófilos en modelos experimentales de peritonitis y pleuresía.

Además, la activación de los receptores H₄ induce la quimiotaxis de la interleucina-2 (IL-2) activada por las células NK (Natural Killers). De esta observación se infiere la posible utilidad del antagonismo del receptor H₄ en una variedad de enfermedades, desde diabetes, cáncer, dolor neuropático y desórdenes vestibulares.

Zaragoza, a 4 de marzo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

[1] Black JW., et al. Definition and antagonism of histamine H₂-receptors. Nature 1972; 236: 385-390.

[2] Jensen KG., et al. Cimetidine and gastric ulcer healing. Br Med J 1972; 2: 1479

[3] Bradshaw J., et al. Ranitidine (AH 19065): a new potent, selective histamine H₂-receptor antagonist [proceedings] Br J Pharmacol 1979; 66: 464P.

La actual infección por el coronavirus Covid-2019 es una neumonía vírica relativamente grave que, hasta donde se sabe, se contagia fácilmente por vía respiratoria y a través de la compartición de objetos contaminados.

Casi toda la información disponible se ha obtenido de pacientes hospitalizados con neumonía de gravedad variable y confirmación del Covid-2019 como agente causante de la infección.

El período de incubación (tiempo transcurrido desde el contagio hasta la manifestación de los primeros síntomas) varía de manera usual entre 4 y 7 días, pero se han observado situaciones que ensanchan el rango desde 2 hasta 14 días.

SÍNTOMATOLOGÍA

El primer signo clínico es fiebre (observado en el 83 a 98% de los pacientes), tos (46%-82%), mialgia (dolor muscular) y fatiga (11%-44%), y dificultad respiratoria (disnea) (observado inicialmente en el 31% de los pacientes, porcentaje que aumenta conforme se agrava el pródromo infeccioso. En algunos escenarios clínicos se han notificado úlceras de garganta como uno de los primeros signos de infección.

Otros síntomas mucho menos frecuentes incluyen: cefalea, hemoptisis (sangre en el esputo) y diarrea.

El curso de la fiebre no se entiende bien, dado que puede ser intermitente en algunas situaciones (períodos febriles se alternan con otros sin fiebre), mientras otros pacientes sufren fiebre continua.

Se sabe también que hay pacientes (sobre todo niños) que no tienen síntomas, si bien son contagiosos. En estos pacientes la confirmación de infección por coronavirus Covid-2019 procede de la detección de anormalidades del tejido pulmonar mediante tomografías.

FACTORES DE RIESGO DE LA INFECCIÓN POR COVID-2019

El principal factor de riesgo es haber estado en contacto con personas infectadas, incluso asintomáticas.

La enfermedad es más grave si se presentan algunas circunstancias: sexo masculino, edad avanzada, coexistencia de enfermedades crónicas, e inmunosupresión (médica o farmacológica). Aproximadamente la tercera parte de los infectados sufrían diabetes, eran hipertensos o tenían enfermedad cardiovascular. La edad promedio de los afectados es 59 años. La mayoría de quienes requirieron atención médica en unidades de cuidados intensivos tenían más de 66 años.

CURSO CLÍNICO DE LA INFECCIÓN POR CORONAVIRUS COVID-2019

La infección por coronavirus Covid-2019 varía desde un cuadro leve, incluso asintomático hasta otros graves o muy graves, potencialmente mortales. La deriva hacia un escenario clínico grave o muy grave se produce generalmente durante la segunda semana tras el contagio inicial. El tiempo promedio que tardan los pacientes en acudir al hospital es de 9 días, generalmente el día siguiente a que debute la insuficiencia respiratoria (disnea), el síntoma más alarmante.

En un 30% de todos los pacientes hospitalizados por Covid-2019 se desarrolla el ARDS (acrónimo en inglés de Acute Respiratory Distress Syndrome); este porcentaje coincide aproximadamente con quienes necesitan ingresar en unidades de cuidados intensivos, con o sin ventilación asistida.

Dentro del grupo que necesita asistencia en unidades de cuidados intensivos, el 11% precisan oxigenoterapia, 42% ventilación no-invasiva; 47% ventilación mecánica; y un pequeño porcentaje intubación traqueal y oxigenación de membrana extracorpórea.

En estos últimos pacientes, los más graves, hay un notable riesgo de arritmias, shock cardiopulmonar, fallo renal agudo y muerte.

La mortalidad entre los pacientes ingresados se estima entre un 4 y un 15% (la amplia variabilidad se debe a la inconsistencia de los estudios retrospectivos debido al recuento de infectados; la mortandad es mucho más baja si se tiene en cuenta todos los infectados (hospitalizados y no-hospitalizados).

El contagio nosocomial (dentro del hospital) es relativamente común. Ello explica los numerosos contagios entre el personal sanitario que atiende a estos enfermos.

DIAGNÓSTICO

Recomendamos la siguiente dirección web: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/rt-pcr-detection-instructions.html

PREVENCIÓN DEL CONTAGIO

No hay medidas que garanticen una total seguridad. No obstante, algunas pueden servir de ayuda y consejo.

• Lavado frecuente de manos con un jabón antiséptico o, en su defecto, con un jabón de manos.
• Evitar determinadas prácticas sociales (besarse como saludo, estrechar las manos con frecuencia, compartir utensilios). Se considera que el espacio interpersonal no ha de ser inferior a 1 metro, aproximadamente (criterio de la Organización Mundial de la Salud).
• Usar mascarillas quirúrgicas en ambientes multitudinarios.
• Usar un pañuelo desechable cuando se estornuda o tose, sin reutilizar el pañuelo.
• Evitar viajar a zonas de riesgo.

En cualquier caso, hay que tener presente que la mayoría de los infectados, incluidos quienes precisan atención hospitalaria, se recuperan sin secuelas. El riesgo se circunscribe a personas de edad avanzada con otras enfermedades; y aquellos que por sus especiales circunstancias, reciben una importante carga viral, tales como sanitarios que atienden a los pacientes.

Zaragoza, a 26 de febrero de 2019

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

SOMOS NUESTRAS BACTERIAS. CUESTIONES SOBRE LA MICROBIOTA.

¿Somos verdaderamente humanos o un caparazón humano que aloja a una ingente masa de microorganismos? Cada uno de nosotros albergamos alrededor de 100 trillones de bacterias, un número tal que tenemos aproximadamente 10 bacterias por cada una de nuestras células. Las bacterias tienen un tamaño de entre una décima y una centésima parte de una célula. Los genes bacterianos representan (también aproximadamente) el 99,9% de todos nuestros genes. Si un órgano es especialmente prolífico en bacterias, es nuestro intestino. Nuestra piel también se halla alfombrada de gérmenes.

Denominamos microbiota a la colección de microorganismos de nuestro organismo, sintagma que sustituye al todavía usado, aunque menos preciso, por limitado, de «flora intestinal». Llamamos microbioma al conjunto de genes de toda la microbiota. Pero, no dejemos que la semántica nos aturda.

Si fuésemos capaces de pesar todos los microorganismos que hospeda nuestro organismo el fiel de la balanza no sobrepasaría 1,5 quilogramos. Y, sin embargo, este quilo y medio aproximadamente determina nuestra salud, bienestar, y, en ocasiones, nuestra enfermedad.

Martin J. Blaser, director del Human Microbiome Program ha estudiado durante las últimas tres décadas la relación entre la microbiota y la salud, no limitándose a las patologías infecciosas, sino a otras como las enfermedades autoinmunes.

Las bacterias de la microbiota son esenciales para una vida saludable: ayudan a la digestión, sintetizan algunas vitaminas, y forman un «cortafuegos» contra la proliferación de otras bacterias, estas sí, patógenas.

Durante un lustro, se llevó a cabo el Human Microbiome Project, un ambicioso trabajo que remeda al Human Genome Proyect. Si en éste se logró secuenciar todo el genoma humano, en aquél más de 200 científicos de 80 instituciones académicas secuenciaron el material genético de las bacterias más usuales de la microbiota de 250 personas.

Un primer y sorprendente hallazgo es la relativa individualidad de la microbiota. Cada persona tiene convive con su propia colección de bacterias. También se hallaron bacterias patógenas sin que surgieran enfermedades; estaban al acecho, o tal vez en sus «cuarteles de invierno», esperando la ocasión para iniciar una invasión.

Los resultados del Human Microbiome Project se han comenzado a publicar en revistas científicas (Nature, PLoS, acrónimo de Public Library of Science). Gracias a este proyecto se podrá llegar a entender qué papel juegan esta ingente cantidad de bacterias en la salud humana y en la prevención de la enfermedad.

Durante muchos años se consideró a las bacterias que cohabitan en simbiosis en nuestro organismo poco menos que contaminantes inocuos. La complejidad de la microbiota hacía muy difícil su estudio. Muchas bacterias se mostraban refractarias a su cultivo in vitro, fuera de su hábitat, las superficies y cavidades de órganos internos. La tecnología de la secuenciación génica hizo factible el estudio del microbioma (recordemos: el conjunto de genes de la microbiota).

Uno de los objetivos del Human Microbiome Project fue hallar patrones generales de la microbiota.

Antes del Human Microbiome Project se habían realizado estudios limitados en los que ya quedó clara su trascendencia en el mantenimiento de la salud. Algunas enfermedades (probablemente más de las que sospechamos) se tornan crónicas cuando hay una alteración mantenida de la ecología microbiana del organismo, esto es, de la microbiota. Un clásico ejemplo es la «enfermedad  intestinal inflamatoria» o enfermedad de Crohn.

La microbiota surge durante el alumbramiento, sobre todo si es natural (eutócico). Los bebés, arrostran con las bacterias que tapizan la vagina materna durante el parto. Es un proceso de enorme trascendencia para la futura salud del recién nacido. Durante el desarrollo y maduración del sistema inmune del recién nacido, la adquisición de la microbiota materna (durante el parto eutócico) permite discernir entre las bacterias inocuas (beneficiosas) y aquellas otras que sean un riesgo para su salud, y hayan de ser destruidas. Durante el parto por cesárea, la microbiota adquirida es algo diferente, si bien se normalizará hasta cierto grado en los días o meses siguientes. No obstante, se piensa que este primer contacto con la realidad [bacteriana] tendrá implicaciones futuras. Quince estudios que totalizan 163.396 alumbramientos han evidenciado que un nacimiento por cesárea aumenta un 26% la probabilidad de sobrepeso y un 22% la probabilidad de obesidad durante la vida adulta en relación a los niños nacidos por vía vaginal.

El intestino no está repleto de comida, sino de microbios; la mitad del peso de las heces es masa microbiana. Sin embargo, la multiplicación exponencial de las bacterias restaura rápidamente la microbiota.

Algunos microbios también colaboran con el sistema inmunitario. Un ejemplo es la vagina, donde los gérmenes que tapizan sus paredes generan un entorno ligeramente ácido que impide que prosperen bacterias patógenas.

Para la investigación de campo de la microbiota normal se ofrecieron 600 personas, pero finalmente solo se incluyeron 242 de un rango de edad entre 14 y 40 años a los que, tras diversas pruebas, se consideró totalmente sanos. Se tomaron muestras en 15 ubicaciones en los hombres, y 18 en las mujeres (tres en zonas vaginales). En total: 11.174 muestras. El primer objetivo: conocer el patrón de una microbiota sana; el segundo objetivo: su utilización con fines terapéuticos.

Para catalogar las bacterias corporales, los investigadores buscaron ADN que contuviese un gen específico (16S-ARN_r)) que es un marcador para el estudio de la filogenia bacteriana.

La etapa siguiente era comprender cómo el microbioma (carga genética de la microbiota) influye en el estado de salud; y si su manipulación puede llegar a ser una estrategia terapéutica futura.

De todos los estudios sobre la microbiota y el microbioma (carga genética de la microbiota) surgió un texto titulado Missing Microbes: How Killing Bacteria Creates Modern Plagues. El autor (Martin J. Blaser) relaciona la disminución de la masa y la variabilidad de la microbiota con una mayor susceptibilidad a graves afecciones, a menudo crónicas, desde alergias y celiaquía hasta diabetes y obesidad. ¿Qué papel pueden jugar en esta conexión los antibióticos? El efecto perjudicial de los antibióticos sobre la diversidad microbiana comienza pronto. Prácticamente todos los niños son tratados con antibióticos varias veces durante su infancia. Incluso ciclos cortos de terapia antibiótica pueden desencadenar cambios de la microbiota que tardan en restañarse.

Microfotografía de Helicobacter pylori

Todos sabemos que el uso masivo, muchas veces indiscriminado, de antibióticos en granjas para el engorde rápido de animales tiene un primer efecto modificando su microbiota, sin otro beneficio que el económico para los distintos eslabones de la cadena de producción y distribución.

Un curioso hallazgo en ratones muestra que los animales obesos tienen bacterias «obesas», esto es, bacterias que obtienen más calorías de los nutrientes. No se conoce si esta observación se puede extrapolar al hombre.

Diversos estudios realizados en Suiza y Alemania han relacionado el aumento de la incidencia de asma con los tratamientos antibióticos dirigidos a la erradicación de Helicobacter pylori del estómago. Por alguna ignorada razón, la presencia de H. pylori en el epitelio del estómago parece protegernos frente al desarrollo de patología alérgica y asmática. Hoy se sabe que la colonización del estómago por Helicobacter pylori durante los primeros años de vida fomenta la producción de linfocitos T reguladores. Estos linfocitos frenan las respuestas alérgicas. El modelo aceptado hoy día es bastante ecléctico; mientras algunas cepas de la bacteria Helicobacter pylori propenden a desarrollar úlcera gástrica y, a largo plazo, cáncer gástrico, otras cepas protegen contra las alergias y el asma. Todavía más: la presencia de H. pylori nos defiende frente al reflujo gastroesofágico, el denominado «esófago de Barrett» y el cáncer esofágico.

Continúa debatiéndose si la alteración de la microbiota es causa o consecuencia de determinadas enfermedades. La opinión científica actual se decanta por la primera opción.

Una conclusión de todas estas investigaciones es la necesidad de un uso prudente de antibióticos durante la infancia. Ante una determinada infección bacteriana (no vírica) habría que prescribir el antibiótico preciso para el germen infeccioso, evitando los tratamientos empíricos.

Nuestra carga microbiana es inmensa, nos acompaña desde el nacimiento y convive con nosotros sin abandonarnos jamás. No es exagerado afirmar que «somos nuestras bacterias».

Zaragoza, a 17 de febrero de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza