Author: tricastriszar

Cuando apareció la epidemia (hoy pandemia) de coronavirus SARS-Covid-19 en la ciudad china de Wuhan, se enviaron grandes sumas dinerarias para frenar lo que entonces aún se veía como una epidemia lejana con pocos visos de globalizarse. El Partido Comunista Chino redirigió el dinero a un grupo de su total confianza: la Cruz Roja China. Esta Cruz Roja usa la misma bandera y logotipo que la Cruz Roja Internacional que tiene en sus estatutos fundacionales la neutralidad e independencia política.

Existe una diferencia sustancial: la Cruz Roja China es una organización financiada y dirigida por el Partido Comunista Chino.

En Wuhan, los trabajadores de la organización vieron bloqueada sus primeras intervenciones por la burocracia, la incompetencia y el caos. Los responsables, más preocupados por no contravenir las directrices del poder que por enfrentarse a una situación fuera de control, bloquearon durante muchos días millones de dólares de ayuda internacional. Entre tanto, ingentes cantidades de material básico de protección se almacenaban mientras los sanitarios trataban a los contagiados asumiendo un riesgo que, entonces, aun se infravaloraba.

La imagen que llegó a Occidente de eficacia a la hora de confrontar el problema distaba mucho de la realidad.

Cuando finalmente los funcionarios distribuyeron la ayuda, se priorizó a las clínicas privadas, reservadas a los miembros del Partido Comunista, en detrimento de los centros médicos públicos en los que se atendía a un creciente número de infectados. En esta desigual distribución del material sanitario específico también se discriminó la calidad, llegando con frecuencia a los hospitales públicos equipos de protección deficientes.

La Cruz Roja China cuenta con 90.000 centros distribuidos por todo el país, aproximadamente 19 veces el tamaño de España. Se beneficia de la filantropía internacional para abordar problemas de salud crónicos, pero pasando el filtro de las autoridades locales, la mayoría fieles burócratas del partido, en razón de beneficios económicos y laborales, de los que carece la mayor parte de la población.

El Partido Comunista Chino usa a su Cruz Roja para obtener crédito internacional, tanto en dinero como en prestigio, pero, al mismo tiempo, impide que surjan otras organizaciones filantrópicas al margen de las directrices del régimen.

La sociedad china está tremendamente burocratizada, de tal manera que cada estamento solo puede actuar siguiendo las directrices del inmediatamente superior. Los funcionarios de rango inferior carecen de autonomía para actuar, incluso en situaciones de urgencia o extrema gravedad. Así sucedió en Wuhan, donde la Cruz Roja [China] se vio obstaculizada por funcionarios locales que esperaron órdenes superiores para llevar a cabo la distribución de suministros.

La Cruz Roja China solo puede actuar cuando recibe órdenes del Partido Comunista. De otro modo se expondrían a graves consecuencias penales. [Recordemos que la República Popular China es el país con mayor número de condenas a muerte dictadas por tribunales].

La Cruz Roja China hizo caso omiso a las quejas de la International Federation of Red Cross, y Red Crescent (la versión islámica de la Cruz Roja). [Paradójicamente la Cruz Roja China mantiene vínculos con la Red Crescent] Esta última defendió a su homónima china de las críticas internacionales].

Cuando el asunto adquirió dimensión internacional, Xi Jinping[1], Secretario General del Partido y Presidente de la República Popular, declaró que las organizaciones caritativas y la Cruz Roja [China] han de operar de modo eficiente y transparente, aceptando la supervisión de su proceder. Con este mensaje la mayoría de los países dio por zanjada cualquier reticencia que pudiera incomodar a la República Popular China.

La Cruz Roja China se involucra de modo creciente en programas de ayuda en el extranjero, como parte de la actividad geopolítica gubernamental Belt and Road[2] es el programa, dado a conocer por Xi Jinping en 2013, con el que China trata de estrechar vínculos de cooperación en África, Sudamérica y Europa. Como parte de este ambicioso programa se promueve el asentamiento de ciudadanos chinos con todos los grados de cualificación allende sus fronteras. El crecimiento de las comunidades chinas en las grandes urbes africanas es paradigmático.

Los contratos firmados bajo el programa Belt and Road se dirigen sobre todo grandes infraestructuras. Los técnicos son chinos, reservando los puestos menos cualificados a los trabajadores locales. Los países firmantes obtienen los créditos de bancos chinos. Por citar las infraestructuras más recientes: la construcción del metro de Belgrado (capital de Serbia), una red de ferrocarril elevado en Bogotá, Colombia, y un centro de telecomunicaciones y procesamiento de datos cerca de Nairobi, capital de Kenia. La estrategia última es crear una amplia dependencia (tecnología y suministros), a la vez que exportar el modelo político autoritario chino, camuflado bajo el ardid del progreso tecnológico. Ha habido protestas de las empresas locales ante esta invasión incruenta, pero el gobierno [chino] ha respondido de una manera que pocos pueden rechazar: bajando los costes.

El proyecto Belt and Road se vende a los países emergentes como una estrategia de progreso, la misma que ha transformado la República Popular China de un enorme país subdesarrollado en una potencia mundial. Los países prestatarios devuelven los créditos en materias primas (petróleo y recursos naturales).

Estos megaproyectos son vistos frecuentemente como una forma de colonización. En el año 2018, Sri Lanka (antiguo Ceilán) se vio obligado a regalar su principal puerto marítimo a China para solventar las deudas. Malasia también tuvo problemas con los sobredimensionados préstamos que había adquirido de China, dentro del programa Belt and Road. El programa (Belt and Road) se frenó, pero tras una crisis crediticia que amenazó a la economía china, en 2019 los grandes proyectos (y los enormes préstamos asociados) recobraron su pujanza. No se debe obviar que tras los proyectos del programa Belt and Road se halla el gobierno chino. No hay iniciativa privada. Las empresas europeas, japonesas y norteamericanas no pueden competir, siendo directamente excluidas de las licitaciones.

Los países con bajos estándares de desarrollo (no me gusta el sintagma países subdesarrollados), que no pueden acceder al mercado crediticio internacional, hallan en el programa Belt and Road la financiación necesaria para llevarlos a cabo, en suma, para desarrollarse más allá de su pobreza crónica. En estas circunstancias, el deterioro medioambiental, como efecto colateral, no representa un problema; como tampoco lo es para la República Popular China, cuyas sobredimensionadas metrópolis se hallan entre las más polucionadas del mundo.

Muchos países poco desarrollados dependen de dos empresas chinas, Huawei y ZTE, para su red de comunicaciones. En opinión de muchos expertos, esta dependencia los convierte en enormemente vulnerables.

Un asunto trascendente es la expansión de puertos marítimos que rodean el océano Índico y se extienden por el este de la costa africana hasta el Mediterráneo. Todos estos puertos son gestionados por compañías navieras estatales chinas.

La Cruz Roja China está asesorando y entregando material a países tan diversos como Italia, Irán e Iraq, que, junto a España, copian las estrategias draconianas para intentar controlar la pandemia, que surtieron efecto (así se afirma de modo acrítico) en la provincia china de Hubei.

El gobierno chino utiliza a su Cruz Roja para lo que se podría denominar la estrategia diplomática de coronavirus chino. Se esfuerza en transmitir una imagen de organización sanitaria independiente, cuando está totalmente subordinada al gobierno.

A medida que la crisis sanitaria se expandía en la ciudad de Wuhan (más de 11 millones de habitantes) y el resto de la provincia (Hubei), llegaron decenas de millones de dólares en donaciones. Gran parte se canalizaron a la Cruz Roja China, una de las cinco organizaciones estatales autorizadas. A título de ejemplo: General Motors donó 700.000 dólares, LVMH Moët Hennessy (el grupo al que pertenece la marca de lujo Louis Vuitton entregó 2,3 millones [de $], el grupo japonés de automoción Honda, 1,4 millones. Hay que recordar que estas empresas, y otras, tienen importantes centros de producción en Wuhan.

La Cruz Roja China no disponía de una logística para la epidemia. Sin embargo, bloqueó la colaboración de otros grupos filantrópicos, con menor afinidad política. Cuando se cerró la inmensa ciudad [Wuhan] el 23 de enero [2020], la distribución de material sanitario adquirió tintes caóticos. Algunas entregas de mascarillas N95 (con filtro) se enviaban a un hospital, para luego redirigirlas a clínicas privadas, restringidas a dirigentes del Partido Comunista. A los hospitales públicos se enviaron otras mascarillas de calidad inferior Surgieron protestas, pero la férrea censura impidió que trascendieran a Occidente.

La ira de la población (confinada) aumentó el 30 de enero cuando se supo que el gobierno solo había usado 7,6 millones de dólares de los más de 56 millones que había recibido de diversas organizaciones.

La situación derivó en la vigilancia de las redes sociales (ya de por sí muy supervisadas) de los miembros de la Cruz Roja [China], llegando a la expulsión de algunos trabajadores por verter críticas acerca de cómo se estaba actuando. La situación llegó al punto de que la Cruz Roja de la provincia de Hubei (cuya capital es Wuhan) pidió disculpas por la desorganización en el reparto del material sanitario.

A finales del mes de abril, la Cruz Roja China había recibido 300 millones de dólares en donaciones, tanto en efectivo como en suministros médicos.

Los escándalos en que se ha visto involucrada la Cruz Roja China han sido numerosos durante los últimos años, casi todos ellos relacionados con la desviación de fondos de ayuda por (y hacia) personas vinculadas con los estratos del poder. Entre la población, inerme frente a estas corruptelas y corrupciones, se la suele denominar la Cruz Negra.

La Cruz Roja China se fundó en el año 1904 para la entrega de suministros a miles de civiles chinos atrapados entre las fuerzas rusas y japonesas en Manchuria, durante el conflicto bélico ruso-japonés. La Organización consiguió prestigio, hasta el punto de que cuando la guerrilla comunista de Mao Zedong (transcripción fonética de Mao Tsetung) prevaleció sobre los nacionalistas en 1949, instaurando el comunismo, se desplegó la Cruz Roja para denunciar a los traidores taiwaneses y a los imperialistas [estadounidenses] que luchaban en la Guerra de Corea. Mao Zedong utilizó la Cruz Roja China como eficaz arma de propaganda.

Aun cuando en el año 2017, el gobierno se comprometió a auditar a la Cruz Roja, obligando a publicar informes anuales de su gestión, no es fácil erradicar prácticas asentadas de corrupción.

En cualquier caso, la Cruz Roja China es absolutamente dependiente del Partido Comunista de la  misma forma que lo es el gobierno, en un régimen de partido único. De hecho, la Cruz Roja [China] es un arma del partido para extender su influencia en el extranjero. En Paquistán, donde el gobierno chino ha construido casi 4.000 quilómetros de carretera (como parte del programa Belt and Road), la Cruz Roja China aporta ambulancias, trabajadores sanitarios,… e ideología. También ha enviado equipos a Afganistán y Sri Lanka.

La actual pandemia surgida en Wuhan ha supuesto un desafío para su Cruz Roja. Ha tratado de contrarrestar sus enormes errores iniciales enviando desde mascarillas a médicos, incluso curanderos a Iraq y Paquistán. Todas estas prácticas son ampliamente difundidas en los medios de comunicación locales para avivar el orgullo nacional.

El pasado de 15 de marzo [2020] la Cruz Roja China envió expertos y equipos a la región de Lombardía, Italia, si bien fue la  Cruz Roja Internacional quien distribuyó la ayuda recibida. Lo que sucedió desde que la pandemia comenzó a extenderse en Italia es bien conocido, y sufrido, por todos. Merecerá otro extenso artículo.

Zaragoza, a 2 de mayo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

[1] Xi Jinping es hijo de Xi Zhongxun, uno de los fundadores de la guerrilla comunista de Mao Zedong que creó la República Popular China en 1949. Más tarde su padre perdió el favor de la nueva clase dirigente, siendo encarcelado, mientras su hijo (Xi Jinping) malvivió durante su adolescencia en una cueva.

[2] Belt and Road es la forma abreviada de One Belt One Road Initiative.

A mediados del siglo XIV (1346-1353) un bacilo Gram negativo denominado Yersinia pestis desencadenó un pandemonio epidémico que pasó a la Historia como «muerte negra». Aproximadamente uno de cada tres europeos de la época murieron. La bacteria no siempre se llamó así; inicialmente Pasteurella pestis, se la rebautizó como Yersinia pestis, tras la creación en 1967, del género Yersinia patronímico del microbiólogo franco-suizo Alexander Yersin.

La terrible epidemia de peste bubónica coincidió en el tiempo con el inicio de la llamada «Pequeña Era Glacial» (fecha imprecisa a comienzos del siglo XIV) que siguió a varios [siglos] de clima excepcionalmente cálido. El cambio climático junto con la expansión incontrolada de la peste (se produjeron varios brotes tras la epidemia inicial), cambiaron el curso de la Historia. El feudalismo como régimen político quedó herido de muerte debido, en gran parte, a la drástica reducción de e la población vasalla.

Un médico saja un bubón (ganglio linfático infectado)

No fue la primera vez que la «muerte negra» cambió el curso de la Historia. Ya en el siglo VI, la denominada peste de Justiniano contribuyó a la caída de Bizancio, un imperio que tomó su nombre del emperador griego Bizos.

La denominada peste de Justiniano es la primera que figura en los registros históricos. Bizancio (actual Estambul) era ya en la antigüedad una inmensa urbe donde vivían alrededor de 800.000 personas. La peste acabó con la vida del 40% de la población, extendiéndose rápidamente a todo el imperio. El propio emperador [Justiniano] sufrió la enfermedad pero sobrevivió. Según las crónicas el número de muertos superaba al de vivos. La «peste de Justiniano» fue, en parte, desencadenante del fin del imperio bizantino.

Más atrás en el tiempo existen muchas preguntas irresueltas: ¿cómo influyó la peste de Atenas en la resolución de las Guerras del Peloponeso? Como sucede en tantas ocasiones, la mitología enriquece al mismo tiempo que desvirtúa la Historia.

Un estudio (Early Divergent Strains of Yersinia pestis in Eurasia 5,000 Years Ago) publicado en la revista Cell aporta información de que la humanidad y el bacilo de la peste han ido a la par desde hace 5.000 años aproximadamente.

Cuando antecedemos en la prehistoria, apenas podemos afirmar, solo especular con más o menos fortuna e inferir probables conclusiones a partir de escasos y fragmentarios datos. Es posible que epidemias de peste durante la «Edad de Bronce» hayan contribuido a migraciones humanas de una magnitud imposible de cuantificar.

El estudio de la revista Cell surgió de un trabajo previo realizado por el grupo dirigido por el genetista danés Eske Villersley. Durante su investigación extrajeron ADN humano de 101 huesos hallados en Europa (principalmente Polonia) y Asia (Siberia), cuya datación mediante C¹⁴ los sitúa entre 3.000 y 5.000 años de antigüedad («Edad de Bronce»). Los perfiles genéticos de los huesos datados cambiaron drásticamente en alguna fecha imprecisa hace alrededor de 4.500 años. En esa remota época el ADN de nuestros antepasados que vivían en lo que hoy es Europa oriental adquirió un sorprendente parecido con los yamnaya, un pueblo nómada del oeste ruso asentado en los valles del río Volga.

Se sospecha que ese cambio podría estar relacionado con epidemias que diezmaron las poblaciones, ocupando su espacio vital poblaciones del lejano oriente.

Analizar el ADN humano en huesos no es una tarea sencilla. Primero es necesario descartar el ADN microbiano que contamina los huesos, por muy bien que se hubiesen conservado. Una vez desechado el ADN contaminante (bacteriano), los científicos comienzan una tarea que formalmente se parece a un juego infantil: construir un puzle con los fragmentos de ADN humano recopilados, junto a otros ya conocidos de investigaciones previas. Sin embargo, el grupo de trabajo de Eske Willersley no descartó como contaminante todo el ADN microbiano de los huesos humanos recuperados. Antes bien, investigaron la presencia de material genético de Yersinia pestis, el bacilo de la peste, a pesar de que las primeras evidencias de una infección por este bacilo datan de miles de años más tarde. Según Eske Willersley la peste era una posibilidad remota. La suerte favorece a quien la busca, decía Louis Pasteur. Este fue el caso: de los 101 restos humanos analizados (obtenidos desde Polonia a Siberia). Se hallaron restos genómicos de Yersinia pestis en siete huesos, casi todos ellos dientes.

Comparando el genoma arqueológico de Yersinia pestis con el del genoma actual del bacilo, se ha podido pergeñar su historia filogenética (evolutiva).

La peste se manifiesta clínicamente de tres maneras: bubónica, septicémica y neumónica.

La peste bubónica debuta con fiebre elevada, cefalea, malestar creciente, debilidad e inflamación de los ganglios linfáticos que adquieren una apariencia negruzca (bubones), de donde deriva el sintagma «muerte negra». Desde los ganglios linfáticos el bacilo alcanza la circulación sistémica, desencadenando la peste septicémica.

La peste septicémica se inicia con idéntica sintomatología a la peste bubónica, pero enseguida se complica con intenso dolor abdominal y hemorragias en la piel y otros órganos. Aparece hipotensión que antecede al colapso circulatorio. Normalmente la peste septicémica es una complicación de la peste bubónica no-tratada. La versión septicémica es mortal en pocos días, en ocasiones sin que haya dado tiempo a que aparezcan las clásicas manchas negruzcas en manos, brazos, pies y piernas (ganglios linfáticos infectados o bubones).

La peste neumónica tiene una sintomatología específica: disnea (insuficiencia respiratoria), dolor torácico, tos y hemoptisis (esputos sanguinolentos). Este tipo de peste se produce, bien por contagio directo entre humanos por vía respiratoria, o por la afectación pulmonar de una peste septicémica. Es la forma más letal (transmisión directa entre humanos) y en gran medida responsable de las terribles epidemias de peste.

Las pulgas actúan como vectores entre las ratas y los humanos.

Sin embargo, durante la «Edad del Bronce» el genoma (conjunto de genes) del bacilo de la peste no contenía el gen que protege a las pulgas de infección y les permite actuar como vectores de contagio.

El bacilo (arqueológico) portaba ya los genes que lo hacen mortal para los humanos. Tal vez las pulgas no hayan sido siempre vectores del bacilo. Es muy probable que nuestros antepasados se contagiasen directamente al cazar (y seguramente consumir) roedores. Aunque muy raramente, se continúan produciendo contagios directos hoy día, sobre todo desde las marmotas a los humanos. Mientras el contagio era directo de roedor a humano, no se producían epidemias o éstas eran de una extensión limitada. Cuando las pulgas entraron en el circuito de contagio, surgieron los temibles brotes epidémicos.

Esta investigación en el ámbito puramente académico tiene a primera vista un escaso interés clínico. Hay quien, incluso, cuestiona muchas de las conclusiones como estrictamente especulativas. Sin embargo, la comprensión de cómo vivían, morían y migraban nuestros antepasados nos puede ayudar a entender, aunque tal vez no a asumir, nuestros quebrantos sanitarios actuales.

Zaragoza, a 18 de abril de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Las marmotas son reservorios de la bacteria Yersinia pestis, causante de la peste. Hace unos años (2013), en la república de Kirguizistán (hoy independiente pero que formó parte de la Unión Soviética), un adolescente mató a una marmota. A los cinco días fue ingresado con fiebre muy elevada, muriendo poco después de peste bubónica.

Las infecciones por peste son muy infrecuentes, pero esporádicamente se presentan en regiones remotas de la ex Unión Soviética, donde la bacteria pervive en roedores, sobre todo en las marmotas. La creencia popular de que estos animales transportan el alma de los muertos, hizo que no se las cazase para comer; y ello protegió frente a un mayor número de contagios y posibles epidemias.

Por fortuna, si la infección [peste bubónica] se detecta a tiempo suele responder muy bien a un tratamiento con antibióticos.

Sin embargo, durante la década de 1920 (antes del surgimiento de los antibióticos), la peste continuaba siendo una amenaza, al tiempo que una vergüenza, para el recién instaurado régimen socialista en la URSS. Las nuevas autoridades crearon una agencia especializada para frenar primero, y erradicar después, la peste. [La fotografía que inicia el texto corresponde a esa época].

Los sucesores de aquellos primeros trabajadores todavía existen en Rusia y en las repúblicas asiáticas que antes fueron parte integrante del país. De hecho, los planes de cuarentena que se aplicaban, años ha, contra la peste [bubónica] se han sacado del cajón para afrontar la actual pandemia de coronavirus SARS-Covid-19.

La infección por coronavirus SARS-Covid-19 solo ha infectado a 21.000 rusos, matando a 170 de ellos (datos oficiales de 16 de abril de 2019), afectando principalmente a la región metropolitana de Moscú.

Hay quien ha querido ver en aquellas viejas estructuras «anti-peste soviéticas» (tal era su denominación) alguna ventaja que, hasta ahora, ha frenado la expansión del Covid-19 en Rusia y Ucrania, sobre todo si se compara con lo que está acaeciendo en Europa [occidental] y Estados Unidos. No obstante, la censura y la colaboración de funcionarios muy habituados a las corruptelas podrían estar falseando la realidad del problema.

Además de la pandemia de coronavirus SARS-Covid-19, el problema de la peste en las enormes estepas asiáticas de la antigua URSS (hoy diversas repúblicas independientes) continúa estando vigente.

En el caso del adolescente de 15 años descrito al inicio del texto, los directivos del «centro anti-peste» de Kirguizistán tuvieron la potestad para aislar poblaciones al objeto de frenar el contagio, aun antes de que se confirmase el diagnóstico de peste bubónica, que tardó varios días al producirse en una remota aldea. La información sobre este caso de peste se debía transmitir bajo un código secreto (Fórmula 100) para evitar que la información pudiese llegar a los habitantes de la región y éstos huyesen expandiendo la peste (y la información). Se evitó: a las pocas horas el pueblo estaba sellado por la policía. Nadie pudo escapar.

Esta política de sellado de pueblos y ciudades, heredado de las prácticas soviéticas, se ha aplicado antes de que apareciesen los primeros contagios de Covid-19. Hasta ahora se ha logrado que solo se hayan notificado tres contagios en una extensa región con más de medio millón de habitantes.

La Federación Rusa mantiene trece «centros anti-peste», distribuidos en una inmensa extensión, desde el lejano oriente hasta las regiones montañosas del Cáucaso. Adscritos a estos centros existen cinco institutos de investigación y numerosas estaciones de campo.

El Instituto denominado Microbe, en su origen dedicado exclusivamente a la peste bubónica, ha ampliado su trabajo a otras infecciones, como cólera, fiebre amarilla, ántrax, tularemia y, ahora, coronavirus.

La pandemia de coronavirus ha unido a antiguos ciudadanos de un mismo país, hoy separados, incluso enfrentados, políticamente: Rusia, Armenia, Bielorrusia, Kazajstán Kirguistán y Ucrania.

Los médicos soviéticos responsables de la contención de epidemias eran considerados la élite de la sanidad. Con el desmembramiento de la URSS su estatus se degradó, social y económicamente. Esta circunstancia puede jugar en contra en la actual situación pandémica.

Durante años el «centro anti-plagas» donde sucedió el contagio del adolescente kirguís centraba su actividad en la desinsectación de roedores en sus lugares de cría y en procedimientos para evitar su rápida proliferación. Ahora el «centro anti-plagas» ha encontrado una inesperada tarea.

La familia del adolescente de 15 años son pastores nómadas. Complementan sus exiguos ingresos matando marmotas a las que despellejan para vender su piel. Aun cuando la peste se transmite por picaduras de pulgas, en este caso la bacteria (Yersinia pestis) pasó directamente de la marmota al humano, probablemente a través de una herida o rasguño. Treinta y dos aldeas fueron puestas en cuarentena, mientras unas 700 enfermeras buscaron otros posibles infectados. Se recogieron y quemaron las pieles de marmota que se habían comercializado. Se actuó con extremada rapidez y, a la vista de los resultados, eficacia. El adolescente fue la única víctima.

Zaragoza a 16 de abril de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

El Cloranfenicol se aisló en 1947 (John Ehrlich y Quentin Bartz, de laboratorios Parke Davis) a partir de un actinomiceto[1] (una clase de hongo) obtenido de una muestra del suelo cerca de Caracas, Venezuela. A este actinomiceto se le denominó apropiadamente Streptomyces venezuelae. Cloranfenicol exhibió actividad antibiótica de amplio espectro y se mostró activo por vía oral[2]^{, [3]}

El primer uso del Cloranfenicol se produjo durante una epidemia de tifus exantemático que se extendió rápidamente por Bolivia. Más precisamente, en diciembre de 1947, se trataron a veintidós pacientes con rickettsiosis ingresados en el Hospital General de La Paz, capital administrativa, no política, de Bolivia, de los que cinco se hallaban extremadamente graves. Tras la administración del antibiótico todos los enfermos se recuperaron sin secuelas.

[El tifus exantemático es la denominación genérica para un grupo de infecciones bacterianas producidas por diversas especies del género Rickettsiae, si bien la especie Rickettsia prowazekii es la más común. Las rickettsias, son minúsculos bacilos, parásitos intracelulares, por lo que hay quien los clasifica entre las bacterias y los virus. Los piojos, garrapatas, pulgas y otros ácaros, actúan como vectores de transmisión. Rickettsia es patronímico de Howard Taylor Ricketts,].

Un grupo de trabajo de Parke Davis descifró la estructura química del Cloranfenicol, logrando la síntesis de laboratorio muy poco tiempo después[4].

El Cloranfenicol se convirtió en una verdadera mina de oro para el laboratorio Parke Davis que, gracias al antibiótico, entró en la élite de los laboratorios farmacéuticos mundiales. Más de ocho millones de pacientes fueron tratados con Cloranfenicol, hasta se comenzaron a publicar en diversas revistas médicas casos esporádicos de fallecimientos por aplasia de la médula ósea atribuible al Cloranfenicol. Se estimó una incidencia inicial de aplasia medular de 1:20.000 pacientes tratados, que más tarde se rebajó a 1:100.000. En la actualidad se acepta una prevalencia entre 1:10.000 y 1:45.000[5] [6]. El problema era que, si bien la incidencia del efecto adverso era muy baja, la mortalidad de los afectados era muy elevada (~80%). Tras una publicación en la revista Journal of the American Medical Association el 2 de agosto de 1952 de un caso clínico, el Organismo de Fármacos y Alimentos estadounidense (US-FDA) estudió la situación, permitiendo su comercialización pero con la exigencia al laboratorio comercializador, Parke Davis, de incluir en el material de acondicionamiento (el prospecto) la advertencia de «riesgo de aplasia medular durante su empleo continuado o frecuente».

PATOGÉNESIS DE LA APLASIA DE MÉDULA ÓESA POR CLORANFENICOL

El riesgo de aplasia medular por Cloranfenicol no está relacionado con la duración de la terapia ni la dosis administrada. Se infiere, pues, una predisposición hereditaria. El principal problema es la imposibilidad de predecir la aparición de este grave efecto adverso, junto a la falta de modelos experimentales en animales para su estudio.

Cloranfenicol inhibe la duplicación del ADN, efecto más notorio en las células con una mayor tasa de duplicación, las precursoras de la línea hematopoyética. Tras varios estudios, se concluyó que el grupo «nitro» (‒NO₂) en la estructura molecular del Cloranfenicol es responsable de la aplasia medular en personas con predisposición hereditaria, quienes metabolizan el grupo «nitro» a intermedios tóxicos para las células madre de la médula ósea. Ello explica que la molécula de Tianfenicol, en la que un grupo «metil-sulfonil» sustituye al grupo «nitro» del Cloranfenicol, no ha desencadenado casos de aplasia medular (véanse estructuras químicas al comienzo del artículo).

El Cloranfenicol y su análogo Tianfenicol, continúan siendo el tratamiento electivo en las salmonelosis, algunas meningitis bacterianas, así como en las rickettsiosis. También forma parte de preparaciones farmacéuticas para infecciones otológicas y oftalmológicas.

La sustitución del grupo «nitro» de Cloranfenicol por el grupo «metil-sulfonil» en el Tianfenicol determina que éste sea más hidrosoluble que aquél, no metabolizándose en el hígado (conjugación con ácido glucurónico). Tianfenicol se excreta casi íntegramente sin metabolizar, siendo necesario reajustar la dosis en caso de insuficiencia renal moderada a grave.

Cuando se redacta este artículo, solo Cloranfenicol está autorizado en España, formando parte de dos formulaciones, una para uso tópico (asociada a Hidrocortisona) indicada para dermatitis inespecíficas; y otra para uso oftalmológico en procesos inflamatorios de la conjuntiva (conjuntivitis) o los párpados (blefaritis).

Con independencia de lo escrito en el párrafo previo, Cloranfenicol es un antibiótico adecuado en las siguientes indicaciones:

• Salmonelosis (fiebre tifoidea y paratifoidea).
• Rickettsiosis.
• Meningitis bacteriana por Haemophilus influenzae o meningococos.
• Infecciones no-meningocócicas por Haemophilus influenzae, sobre todo en niños, en particular epiglotitis, osteomielitis, celulitis y neumonía, sobre todo cuando derivan hasta sepsis.
• Abscesos cerebrales.
• Infecciones estafilocócicas.
• Infecciones por bacterias anaerobias Gram negativas.
• Infecciones por enterobacterias aerobias Gram negativas.
• Melioidosis, causada por Burkholderia pseudomallei (antes denominada: Pseudomonas pseudomallei).
• Infecciones bacterianas otológicas u oftalmológicas.
• Enfermedades venéreas, siempre como antibiótico de 2ª elección, siendo las tetraciclinas la primera opción (linfogranuloma venéreo y granuloma inguinal).
• Peste y tularemia.
• Fiebre recurrente transmitida por artrópodos (respuesta a una dosis única).

RESISTENCIA AL CLORANFENICOL

Se han descrito cuatro mecanismos de resistencia al Cloranfenicol: Por orden de importancia:Resistencia transmitida por plásmidos. El gen del plásmido transfiere a la rickettsia una enzima con actividad «Cloranfenicol-acetil-transferasa» que añade uno (Cloranfenicol) o dos (Tianfenicol) grupos acetilo, anulando su actividad farmacológica de los antibióticos acetilados.

• Un segundo mecanismo de resistencia tiene que ver con la alteración de la permeabilidad bacteriana al antibiótico. Este mecanismo se ha descrito en Escherichia coli, Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa.
• El tercer mecanismo de resistencia tiene que ver con la pérdida de una proteína de membrana de 50KD (50.000 unidades de masa atómica). El segundo y tercer mecanismo de resistencia parecen compartir un origen genético ancestral común.
• El cuarto mecanismo de resistencia es la inactivación del antibiótico mediante nitrorreducción. Se ha observado sobre todo en gérmenes anaerobios.

MECANISMO ACCIÓN

Ambos medicamentos (Cloranfenicol y Tianfenicol) actúan inhibiendo la enzima «peptidil-transferasa», más apropiadamente «aminoacil-RNA-transferasa», encargada de la adición de aminoácidos a la cadena proteica que se está sintetizando en el complejo ribosómico.

Los ribosomas bacterianos se distinguen de los ribosomas de las células eucariotas en sus coeficientes de sedimentación [en la ultracentrífuga], cuantificados mediante la letra S, patronímico de Theodor Svedberg, Premio Nobel de Química en 1926 en reconocimiento de sus investigaciones sobre la Química de los coloides.

En un sentido amplio los ribosomas bacterianos tienen un coeficiente de sedimentación 70S, y los de las células eucariotas 80S. Esta diferencia es trascendente en el contexto de la acción antibiótica. [Obsérvese que los ribosomas mitocondriales son también 70S, hecho que, junto a otros hallazgos, hizo teorizar en el origen bacteriano de estos orgánulos sub-celulares].

Cada uno de los veinte aminoácidos tiene su propio transportador [ARN de transferencia] con actividad enzimática, de tal modo que cataliza la incorporación de un aminoácido a la cadena proteica en crecimiento, siguiendo el patrón del ARN mensajero. Simplificando en extremo, el proceso de elongación de la cadena peptídica transcurre mediante la transpeptidación, catalizada por la enzima «peptidil-transferasa», nombre genérico para las diferentes «aminoacil-RNA-transferasas». Este proceso tiene lugar en la unidad ribosómica 50S. De ahí que el mecanismo de acción del Cloranfenicol (y Tianfenicol) se atribuyan a la inhibición de la unidad ribosómica 50S.

Cloranfenicol (y Tianfenicol) se consideran bacteriostáticos (la síntesis ribosómica continúa cuando se remueve el antibiótico en estudios experimentales in vitro). No obstante, ambos antibióticos pueden ser bactericidas en función de la fase del ciclo celular. En la fase de rápida multiplicación la acción de estos antibióticos se puede catalogar de bactericida (se produce la lisis bacteriana); y durante los estadios de división más lenta la acción predominante es bacteriostática (la bacteria no muere pero no se multiplica), siendo el sistema inmune el encargado de su destrucción final (lisis bacteriana).

TOXICIDAD DEL CLORANFENICOL

Además del efecto más grave, antes comentado, de aplasia de la médula ósea, otros dignos de mención son los siguientes:

• Síndrome gris (en recién nacidos): es consecuencia de concentraciones tóxicas del antibiótico. La sintomatología cursa con distensión abdominal, vómitos, palidez, cianosis y colapso circulatorio. La mortalidad es muy elevada (> 50%). Debuta al cabo de entre 2 y 9 días de instaurar un tratamiento con Cloranfenicol, con hipotonía, letargia, color gris ceniza de la piel (de donde procede el nombre de síndrome gris), taquipnea o apnea, hipoperfusión periférica, hipotensión, hipotermia y acidosis. Además se observa alteración de la función cardíaca. La causa más probable es la inmadurez hepática de estos niños muy pequeños que tienen disminuida la conjugación del Cloranfenicol con ácido glucurónico – glucuronidación. Aunque muy raramente, el Síndrome gris también se ha notificado en adultos tratados con sobredosis de Cloranfenicol.
• Neuritis óptica. Se presenta fundamentalmente en niños con fibrosis quística tratados de modo crónico o frecuente con Cloranfenicol para sus infecciones pulmonares reiterativas. En algunos casos, la neuritis óptica degenera en atrofia óptica y ceguera irreversible. A veces, junto a la neuritis óptica, también se han producido otros síntomas neurotóxicos, tales como cefaleas, depresión, oftalmoplejia, confusión mental y delirios.
• Efectos adversos gastrointestinales: son mucho menos comunes que con las tetraciclinas. Aunque muy raramente, se han descrito casos de colitis pseudomembranosa, glositis y estomatitis.
• Ototoxicidad. Se ha notificado en niños que recibieron Cloranfenicol para tratar meningitis por Haemophilus influenzae en una formulación otológica (gotas) con una concentración >5%.

Aunque en la actualidad relegado a preparaciones farmacéuticas de uso otológico u oftalmológico, Cloranfenicol, junto a su hermano putativo Tianfenicol, son dos excelentes medicamentos, parte  fundamental de la historia de la antibioticoterapia.

Zaragoza, a 14 de abril de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

[1]  De entre todos los microorganismos estudiados en la Naturaleza, solo algunos actinomicetos, eubacterias algunos hongos filamentosos segregan antibióticos. Solamente los actinomicetos sintetizan aproximadamente 6.000 sustancias (metabolitos) de los que alrededor de 1,500 tienen algún grado de actividad antibiótica, muchas veces demasiado débil para ser útiles farmacológicamente.

[2] Ehrlich J., et al. Chloramphenicol, a new antibiotic from soil actinomycetes. Science 1947; 106: 417.

[3]  Bartz Q.R. Isolation and characterization of chloromycetin. J Biol. Chem. 1948; 172: 445-450.

[4] Controulis J., et al. Chloramphenicol (chloromycetin). Synthesis. J. Am. Chem. Soc. 1949; 71: 2463-2468.

[5]  Botiger L. E. Drug induced aplastic anemia in Sweden with special reference to chloramphenicol. Postgrad Med J. 1974; 50(Suppl): 127-130.

[6] Wallerstein R.O., et al. Statewide study of chloramphenicol therapy and fatal aplastic anemia. J Am Med Assoc. 2008; 2045-2048.

La vacuna elaborada hace más de un siglo con el bacilo tuberculoso (bacilo de Koch) conocida con BCG (Bacilo Calmette Guérin), todavía se utiliza con profusión en países pobres. Esta vacuna no solo previene la tuberculosis (contra la que fue diseñada), sino multitud de enfermedades respiratorias contribuyendo a reducir la mortalidad infantil en países con bajos estándares de desarrollo socioeconómico.

El BCG parece entrenar al sistema inmune para que reconozca una amplia variedad de infecciones víricas, bacterianas y protozoarias. Es lógico, pues, que se haya planteado su empleo en la actual pandemia de coronavirus Covid-19. De hecho se han iniciado varios ensayos clínicos para valorar la posible utilidad de la vacuna BCG en personas que por su actividad profesional se hallan en riesgo de enfermar de SARS-Covid-19 .Uno de estos ensayos ha sido diseñado conjuntamente por la universidad de Melbourne (Australia) y el Murdoch Children’s Research Institute.

Los estudios clínicos con vacuna BCG están dirigidos de modo prioritario a los trabajadores sanitarios, más imprescindibles que nunca en la actual situación de pandemia.

Otro ensayo ya en curso (abril 2020) se está llevando a cabo en los Países Bajos (nueva denominación oficial de Holanda) en el Centro Médico de la universidad de Radboud, en Nijmegen. En el estudio neerlandés participan 1.000 trabajadores sanitarios, tratándose de un estudio aleatorizado y controlado (incluye grupo control).

Así mismo el Massachusetts General Hospital, en Boston, Estados Unidos, también prevé realizar un estudio entre sus trabajadores sanitarios.

El BCG (Bacilo Calmette Guérin) tiene una interesante historia. Surgió en el siglo XIX cuando se tomó conciencia que las ordeñadoras de vacas (tarea entonces casi exclusivamente femenina) no desarrollaban tuberculosis, una enfermedad entonces casi epidémica. Albert Calmette, microbiólogo, y Camille Guérin, veterinario, desarrollaron la vacuna a partir de preparados de Mycobacterium bovis, el germen causante de la tuberculosis bovina.

Calmette y Guérin obtenían frotis de las ubres de las vacas. Necesitaron casi una década para conseguir un preparado suficientemente débil para administrarlo a animales experimentales sin que éstos enfermaran.

La vacuna BCG se utilizó por primera vez en humanos en el año 1921, usándose de modo masivo tras la Segunda Guerra Mundial. Hoy día la vacuna se sigue utilizando en países pobres en los que la tuberculosis continúa siendo un grave problema sanitario; más de 100 millones de recién nacidos son vacunados anualmente.

El objetivo primordial de la vacuna BCG es la profilaxis tuberculosa. Sin embargo, se han ido acumulando evidencias a lo largo de los años sobre lo que los expertos denominan «efectos fuera de objetivo»: disminución de la prevalencia de enfermedades víricas, infecciones respiratorias (víricas y bacterianas), sepsis (complicación muy grave y relativamente común de estas infecciones), además de reforzar el sistema inmunitario. [Con tal fin se utiliza en el tratamiento del cáncer de vejiga].

Este planteamiento es una derivación de la hipótesis de la higiene, según la cual una limpieza excesiva debilita, por inactividad, el sistema inmune.

Un estudio aleatorizado que ya dejó entrever los beneficios de la vacuna BCG publicado en el año 2011, se llevó a cabo en Guinea Bissau[1] (oeste de África) en el que se involucró a 2.320 recién nacidos prematuros. Entre los niños a los que se vacunó con la BCG la mortalidad postnatal debida a infecciones se redujo un 40%.

Otros estudios epidemiológicos, incluido uno que se prolongó durante 25 años en el que se incluyeron más de 150.000 niños de 33 países, mostraron que aquellos que fueron vacunados con la BCG tuvieron una reducción del 40% en la incidencia de infecciones del tracto respiratorio.

Otro estudio obtuvo resultados similares, pero en personas de edad avanzada.

Obviamente la vacuna BCG no se administra a personas inmunodeprimidas, clínica o farmacológicamente, dado que, aunque debilitadas, contiene micobacterias tuberculosas vivas.

Tampoco se ha de usar en pacientes hospitalizados por infección Covid-19; nadie puede estimar los posibles riesgos.

Una cuestión trascendente es qué efecto puede desencadenar la vacuna BCG en pacientes que desarrollan una desmesurada reacción inmunitaria (la denominada «tormenta de citoquinas») en respuesta a la infección por Covid-19. La reacción inmune (y la inflamación como parte de esa respuesta) es más dañina que la propia infección y causa de la mayoría de los fallecimientos.

Un reciente estudio ha valorado la relación entre la vacunación BCG y la morbilidad y mortalidad por Covid-19. El problema es que los países donde más se ha administrado esta vacuna aportan estadísticas poco fiables, mientras que aquellas naciones con sistemas sanitarios más solventes apenas usan esta vacuna.

Muy probablemente se desarrollará una vacuna contra el coronavirus SARS-Covid-19 (a veces referido también como coronavirus SARS-Covid-2, para distinguirlo del responsable de la epidemia del SARS del año 2003). Sin embargo, uno o, tal vez, dos años es demasiado tiempo en la actual situación pandémica.

Zaragoza, a 13 de abril de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Cuando se redacta este texto (6 de abril de 2020), Estados Unidos está estocando ingentes cantidades de Hidroxicloroquina (Dolquine® en España), un antiguo medicamento contra la malaria, para tratar a los enfermos con coronavirus Covid-19. España ha confiscado a las farmacias, almacenes de distribución y laboratorios toda la Hidroxicloroquina y Cloroquina disponible dejando abierta la posibilidad de uso por pacientes que ya la estaban tomando para controlar distintas enfermedades artríticas (artritis reumatoide) y autoinmunes (lupus eritematoso sistémico), si bien tras un engorroso proceso burocrático.

Los dos medicamentos (Cloroquina e Hidroxicloroquina) carecen de actividad antiviral. Partiendo de su eficacia en patologías reumatoides y autoinmunes, achacable a la inhibición parcial de la respuesta inmunitaria, se ha inferido de estudios in vitro que podría frenar la respuesta inmune en los enfermos con Covid-19, reduciendo la inflamación pulmonar que sufren algunos pacientes y que compromete su supervivencia. Esto es, en lugar de estimular la respuesta inmunitaria del paciente, se trataría con estos medicamentos (al igual que con otro más costoso como el anticuerpo monoclonal Tocilizumab) de refrenar un sistema inmune desbocado que puede dañar al paciente antes que beneficiarle.

No obstante, este proceder es, cuando menos, muy arriesgado, dado que no existen estudios clínicos que avalen la eficacia de este proceder, totalmente empírico, sin olvidar los importantes y potencialmente graves efectos adversos de estos medicamentos

Mientras los expertos, encabezados por Anthony Fauci, director del National Institute of Allergy and Infectious Diseases estadounidense previenen acerca de la prescripción indiscriminada sin pruebas científicas que sostengan dicha praxis, algunos políticos (Donald Trump entre otros) animan irresponsablemente a tomar el medicamento tanto para el tratamiento como ¡para anticiparse al posible contagio!

Al el tratamiento con Cloroquina o Hidroxicloroquina también se asocia el antibiótico macrólido Azitromicina.

Las únicas pruebas para el uso de Cloroquina e Hidroxicloroquina proceden de informes clínicos de la República Popular China y Francia que indujeron a pensar que se trataba de una opción creíble. Sin embargo, estos informes (no llegaron a tener consideración de estudios clínicos) mostraron tener muchas deficiencias, tanto conceptuales como metodológicas, siendo una de las más notorias la falta de un grupo control. Las expectativas con estos fármacos se rebajaron drásticamente Muchos científicos han planteado la urgencia de verdaderos ensayos clínicos que puedan determinar si el empleo de estos medicamentos (Cloroquina e Hidroxicloroquina) está justificado.

Un estudio más reciente y meticuloso, llevado a cabo en la República Popular China, mostró que los fármacos podían tener algún efecto beneficioso. Sin embargo, el número de personas involucradas fue muy reducido y todos tenían una sintomatología muy leve. Los propios firmantes del estudio concluían la necesidad de una investigación más pormenorizada. El estudio se publicó en un servidor www.medRxiv donde se publicita mucha información sobre coronavirus Covid-19 antes de la revisión por pares (peer review).

Un segundo estudio realizado en el hospital universitario Renmin en la ciudad de Wuhan (China), donde surgió el brote epidémico (hoy pandémico) involucró a 62 enfermos con una edad promedio de 45 años. En este estudio se incluyó un grupo control. Los pacientes excluidos del estudio eran aquellos con problemas médicos previos que pudieran empeorar al tomar Hidroxicloroquina. Las patologías previas que formaban parte del criterio de exclusión fueron arritmias, hepatopatías, insuficiencia renal, o problemas oftalmológicos.

El grupo control recibió la atención habitual a los pacientes con coronavirus Covid-19: oxigenoterapia, fármacos antivirales, antibióticos y antitérmicos. El grupo de estudio recibió idéntico tratamiento junto a Hidroxicloroquina.

Los pacientes se consideraron clínicamente leves (su vida no se hallaba en peligro inmediato), si bien todos sufrían neumonías (diagnosticadas mediante tomografías). Se les asignó aleatoriamente a uno de los dos grupos. El estudio duró 5 días, durante el que se monitorizó la fiebre y los episodios de tos. Se compararon las tomografías el día 0 (antes de iniciar el estudio) y un día después de concluir (el 6º día).

La remisión de la fiebre y la tos se produjo un día antes entre los pacientes tratados con Hidroxicloroquina; mientras la neumonía se redujo en 25 de 31 pacientes (grupo de estudio), y en 17 de 31 en el grupo control.

Entre los pacientes tratados con Hidroxicloroquina apenas se notificaron efectos adversos (1 caso de cefalea y otro de erupción cutánea).

Los estudios con Hidroxicloroquina se han realizado con infectados leves, no con pacientes gravemente enfermos con compromiso vital.

En estudios de laboratorio no está claro que la Cloroquina (e Hidroxicloroquina) ejerzan otras acciones más allá de la inmunomodulación.

Una interesante observación es que durante las infecciones víricas de cualquier tipo, la prevalencia de neumonías debidas a reacciones inmunitarias exageradas es cada vez mayor, mientras disminuyen las neumonías debidas a infecciones bacterianas oportunistas.

El discurso de D. Trump (extrapolable a otros políticos), muy efectista en su simpleza, puede ser lenitivo para la población, pero desde un punto de vista científico, no debiera inducir a tomar decisiones precipitadas.

Mientras los expertos estadounidenses advierten que estos fármacos no son una «bala de plata» contra el coronavirus SARS-Covid-19, los políticos, encabezados por D. Trump declaran disponer de 29 millones de dosis (Hidroxicloroquina) almacenadas en la Strategic National Stockpile (Reserva Estratégica Nacional), y haber adquirido varios millones de dosis a India tras conversaciones directas con su Ministra de Sanidad. Los propios directivos del Strategic National Stockpile rehusaron realizar declaraciones.

En otra de sus atrabiliarias y, a la luz de los acontecimientos, irresponsable declaración afirmó que conocía un estudio (no se sabe dónde se ha publicado) en el que se afirmaba que los pacientes con lupus eritematoso sistémico tratados con Cloroquina (e Hidroxicloroquina) no se contagiaban con el coronavirus Covid-19.

Tal vez su información proceda de algunos casos (anecdóticos) procedentes de China en los que se afirma la inexistencia de infectados por coronavirus Covid-19 en pacientes con lupus eritematoso sistémico.

Zaragoza, a 7 de abril de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Nancy Wexler con la fotografía de una mujer venezolana que participó en su investigación (1990)

Hay personas especiales que se comportan de modo excepcional. Una de ellas es Nancy Wexler. Durante años llevó equipamiento sanitario a remotas aldeas que circundan el lago Maracaibo en el noroeste de Venezuela donde afligía de modo casi epidémico una extraña enfermedad a la que llamaban el baile de Maracaibo o sencillamente «el mal». La enfermedad remedaba al baile San Vito, razón por que a los afectados se les denominaba sanviteros. Los habitantes de las aldeas costeras del lago Maracaibo suelen vivir en palafitos sobre los humedales. La enfermedad, hoy se sabe hereditaria, causa degeneración cerebral y discapacidad progresiva irreversible y mortal. El médico venezolano Américo Negrette describió la sintomatología durante su trabajo en la región entre los años 1952 y 1956. Se trata de la enfermedad de Huntington.

Junto a los movimientos coreicos (antiguamente se denominaba Corea de Huntington), los enfermos sufrían graves alteraciones de su patrón de sueño, con profunda somnolencia diurna, y ensoñaciones trágicas o eróticas. Todos los enfermos sufrían intensas cefaleas, un pródromo de la enfermedad. Un hecho común son las frecuentes e inexplicables caídas. Un paciente le describió a Américo Negrette: “es como si las piernas se escapasen de mí”. Las caídas al comienzo de la enfermedad son un signo premonitorio de rápida progresión de la enfermedad neurodegenerativa. En las mujeres, la sintomatología empeoraba coincidiendo con la menstruación, menopausia, embarazo o tras un aborto, provocado o espontáneo.

Otros aspectos descritos por Américo Negrette eran los profundos cambios conductuales, los más notorios la depresión, angustia e irascibilidad. Negrette definió los cambios psicológicos como una especie de intuición mórbida que les conducía a un estado de resignación profundamente triste, sabedores de que la enfermedad era incurable e irremisiblemente mortal. Reproduzco un párrafo de su libro sobre la Corea de Huntington:

Los coreicos no eligen sus hábitos ni su estilo de vida. Solo pueden vivir la vida tal como se les presenta. Casi todos fuman. Algunos beben [en exceso]. Los matrimonios legales están limitados y suelen engendrar muchos niños. Cuando un miembro de la pareja desarrolla la enfermedad el otro miembro de la pareja abandona a la familia; la mujer abandona al hombre, que sucumbe a su infortunio en soledad; el hombre deja a su esposa junto con los numerosos niños en la más absoluta pobreza. Sus problemas de carácter son tan manifiestos que ningún coreico puede aspirar a encontrar una pareja sana.

Al infortunio de los enfermos se añade su marginación social, al considerar, aun hoy día, que están afectados de una enfermedad contagiosa. Los médicos locales los evitan; los sacerdotes también. Nancy Wexler, junto a Américo Negrette creó, partiendo de la total inexistencia, una mínima infraestructura sanitaria en que los enfermos pudieran hallar alivio, médico y afectivo.

Nancy Wexler consiguió interesar a científicos de prestigio en la investigación de esta enfermedad, patronímica del médico estadounidense George Huntington, quien la describió por primera vez en el año 1872.

Las investigaciones Nancy Wexler y otros investigadores, continuadores de las primeras y dramáticas descripciones de Américo Negrette, condujeron al descubrimiento del gen responsable de esta enfermedad, así como al hallazgo de otros genes que actúan como moduladores del gen responsable.

Ahora, a sus 74 años, Nancy Wexler ha hecho pública una amarga noticia, conocida sotto voce por sus colaboradores: ella misma tiene la enfermedad que con tanto entusiasmo investigó; la misma que causó la muerte a muchos miembros de su familia.

Entre sus principales preocupaciones continúan estando las familias venezolanas afectadas por la enfermedad de Huntington. Gracias a estas infortunadas familias se obtuvieron muestras de sangre, piel, y cerebro de congéneres fallecidos, que fueron primordiales para descifrar la genética de la enfermedad.

Sin embargo, estas personas pertenecen a comunidades muy pobres. La clínica que Nancy Wexler construyó en la región del lago Maracaibo ha sido cerrada por los actuales gobernantes bolivarianos.

El hecho de que su familia [de Nancy Wexler] porte la mutación de Huntington crea con esas gentes un vínculo afectivo muy especial.

Si los tratamientos experimentales que se están ensayando en la actualidad funcionan, los enfermos venezolanos deberían recibirlos de modo gratuito, tal como escribió en una editorial de la revista médica The New England Journal of Medicine).

Aun cuando hasta ahora Nancy Wexler no había explicitado su condición de portadora de la mutación de Huntington, sus colegas científicos conocían su circunstancia porque los signos y síntomas clínicos eran evidentes: caminar inestable, disartria, movimientos involuntarios de cabeza y tronco, y un carácter con brotes de irascibilidad. Precisa un andador para moverse fuera de su departamento en la universidad de Columbia, en New York. Sus limitaciones físicas, cada vez más graves, no han condicionado su fortaleza mental, ni aminorado su capacidad de trabajo.

Nancy Wexler ha colaborado en el desarrollo de un fármaco, un «oligonucleótido anti-sentido» que podría estar disponible hacia el año 2022, en función de los resultados logrados durante los ensayos clínicos, de los que ella, dada su edad, no se podrá beneficiar.

Existe el precedente del Nusinersen (Spinraza®), un «oligonucléotido anti-sentido» para el tratamiento de la Atrofia Muscular Espinal, enfermedad para la que también se han desarrollado dos vanguardistas tratamientos: Risdiplam, el primer medicamento per os que modifica un proceso genético; y Zolgensma® (Onasemnogene abeparvovec xioi) la primera terapia génica.

Parte de la historia personal de Nancy Wexler se narra en un documental, todavía no estrenado (abril 2020), de Ken Burns y Barak Goodman, titulado «The Gene».

El espectro de la enfermedad ha estado presente en su vida desde que cumplió 22 años, en 1968. Su madre, Leonor Wexler y sus tres hermanos habían muerto como consecuencia de la enfermedad de Huntington. La dramática experiencia familiar le indujo a estudiar genética, siempre con la esperanza de hallar alguna solución a la terrible enfermedad.

Las mutaciones del gen HTT, ubicado en el cromosoma 4, causan la enfermedad de Huntington. Este gen codifica la síntesis de una proteína denominada huntingtina, cuya función fisiológica se ignora, si bien su importancia se infiere de las terribles consecuencias de su incorrecto funcionamiento.

Claves:

• Nucleótidos:
  • C: Citosina
  • A: Adenina
  • T: Timina
  • G: Guanina
• Aminoácidos:
  • His: histidina
  • Ser: serina
  • Gln: glutamina
  • Ile: isoleucina
  • Val: valina
  • Leu: leucina
  • Met: metionina

La mutación HTT involucra a un segmento de ADN denominado triplete repetitivo CAG (Citosina, Adenina, Guanina). Este codón aparece repetido un significativo número de veces, entre 30 y 35 en el gen HTT. En las personas con mutación de Huntington, el número de repeticiones es superior, de 36 a 120 repeticiones. Las personas que tienen entre 36 y 39 repeticiones no desarrollarán la clínica de la enfermedad, pero sí aquellas con 40 o más repeticiones del triplete (codón) CAG.

Un aumento del número de repeticiones dará lugar a la síntesis de una proteína (huntingtina) más larga, con secuencias de poli-glutamina (el codón CAG codifica la síntesis del aminoácido glutamina). La hidrólisis de la proteína (huntingtina) da lugar a fragmentos más largos, que forman agregados muy tóxicos para las neuronas. La disfunción, seguida de la muerte neuronal, desencadena los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington.

La genopatía de Huntington se hereda siguiendo un patrón autosómico (no ligado al sexo) dominante (un único alelo mutado causa la enfermedad, con gravedad variable en función del número de repeticiones del triplete CAG). Si el número de repeticiones del triplete CAG en el gen HTT está en el rango 40 a 50, la enfermedad debuta en edad adulta; si el número de repeticiones supera las 60 la enfermedad de Huntington se inicia durante la adolescencia o primera adultez. Cuanto mayor es el número de repeticiones del triplete CAG en el gen HTT la enfermedad debuta a edades más tempranas, y su prognosis es peor.

Los afectados heredan la mutación de uno de los progenitores. Muy raramente, la enfermedad surge por una mutación «de novo» (sin herencia parental).

De sólito, la enfermedad de Huntington suele manifestarse en la tercera o cuarta década de vida, cuando la mayoría de las personas ya han procreado. Tal fue el caso de la madre de Nancy Wexler en quien la genopatía debutó muy tardíamente, a la edad de 53 años.

Al inicio de la enfermedad la depresión, irritabilidad y otras alteraciones psicológicas y psiquiátricas son manifiestas. Los pacientes pierden su capacidad de hablar (afasia), mientras son plenamente conscientes de su deterioro.

La enfermedad de Huntington se encuadra entre las enfermedades raras. Según algunas estimaciones, hay alrededor de 4.000 personas en España diagnosticados de enfermedad de Huntington; y alrededor de 15.000 en espera de padecerla.

La historia de Nancy Wexler es dramática. Al conocer su diagnóstico, su madre trató de suicidarse. Su esposo (padre de Nancy Wexler) lo evitó, si bien declaró haberse arrepentido más tarde tras observar el deterioro físico y mental de su esposa y el sufrimiento asociado. Tardó 10 años en fallecer a consecuencia de las complicaciones.

Tras la muerte de su madre, Nancy Wexler viajó por primera vez a Venezuela a fin de estudiar a una familia numerosa tras la descripción de su caso por Americo Negrette, Era el año 1955. Parecía tratarse de la familia con la mayor prevalencia mundial de enfermedad de Huntington. El ADN de los miembros de esta familia fue trascendental para descubrir el gen involucrado en la enfermedad y la investigación farmacológica que puede llevar al primer fármaco «oligonucléotido anti-sentido».

En la actualidad se recurre a la Tetrabenazina como único fármaco que parece paliar los movimientos coreicos, uno de los signos clínicos más llamativos de la enfermedad.

La Tetrabenacina incrementa la actividad serotoninérgica cerebral. En un experimento se inyectó a animales clorofenilalanina (una sustancia inhibidora de la síntesis de 5-hidroxitriptamina). La inyección subsiguiente de 30mg/Kg de Tetrabenacina mostró acción sedante sobre la actividad locomotora, consecuencia de la recuperación de la actividad serotoninérgica cerebral.

Adjunto la página web de la Hereditary Disease Foundation, creada por el padre de Nancy Wexler y continuada por ella misma.

Cuando Nancy Wexler y sus colegas científicos llegaron a las aldeas ribereñas del lago Maracaibo, hallaron a muchos pacientes, incluidos algunos niños, con la enfermedad que las gentes denominaban “el mal”. Nancy Wexler les explicó que ella también padecía la enfermedad y les animó a dejarse extraer pequeñas muestras de piel, tal como ella misma había realizado. Casi por primera vez, alguien extranjero, además del médico venezolano Américo Negrette, trataba a estas personas con dignidad, no como apestados.

A lo largo de los años el equipo de trabajo de Nancy Wexler recogió más de 4.000 muestras de sangre, y trazó un árbol genealógico de 10 generaciones que incluía a más de 18.000 personas.

Dedicar con esfuerzo y ahínco su vida profesional a estudiar la misma terrible enfermedad que ella padece la convirtió en un referente, no solo entre sus colegas científicos, sino entre las pobres gentes de la región venezolana en la que «el mal», como lo siguen llamando, tenía (y tiene) una elevada prevalencia. [Américo Negrette falleció en septiembre de 2003].

En el año 1983, tan solo cuatro años después del primer viaje a la región del lago Maracaibo, se descubrió un marcador, un fragmento de ADN próximo al gen buscado, que finalmente se localizó en el cromosoma 4. Este hallazgo representó un hito en la genética clínica.

El padre de Nancy Wexler, psicoterapeuta de personajes del mundo del espectáculo, usó su influencia para la obtención de financiación para la fundación, Hereditary Disease Foundation.

El descubrimiento del gen permitió desarrollar una prueba genética que permite conocer si se es portador del gen mutado. Sin embargo, la determinación genética plantea un dilema ético, dado que hoy día no existe tratamiento. Tal vez la única razón que justifique su realización es evitar que los afectados tengan descendencia a la que condenarían a una terrible e irreversible enfermedad.

Zaragoza, a 3 de abril de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Si usted tiene la sintomatología (véase más adelante) propia de infección por coronavirus Covid-19, está usted infectado, aun cuando el test dé resultado negativo.

Describamos una situación común: una día tiene fiebre, algo de tos seca, malestar, intenso cansancio, dolores musculares y articulares (mialgias y artralgias) y, aunque no siempre, una cierta falta de aliento (disnea). Telefonea a su médico, y éste le indica que se quede en casa. Mientras permanece en su domicilio no tiene «oficialmente» coronavirus. No mejora, insiste a su médico, y finalmente le hacen un test; entre unas horas y dos días después, en función de la logística, le indican que el resultado es negativo. Usted se alegra, pero su sintomatología persiste. ¿Será gripe?

La situación que acabo de describir es muy habitual. «Oficialmente» todas estas personas no están infectadas por el SARS-Covid-19, y por consiguiente no se incluyen en las estadísticas de contagiados.

¿Se está procediendo correctamente?

El problema radica en el elevado índice de «falsos negativos», pero no de «falsos positivos». Si el resultado del test es afirmativo, usted tiene la infección; si es negativo, no significa que no esté infectado.

La técnica usada en estos test es la designada como PCR, acrónimo de Polymerase Chain Reaction. A veces se refiere a la técnica como RT-PCR, añadiendo RT, de retro-transcriptasa. La técnica detecta cantidades mínimas del ARN (ácido ribonucleico) del Covid-19. La PCR funciona como una fotocopiadora del material genético del virus, aumentando su cantidad para que se pueda detectar más fácilmente. En condiciones óptimas, desde la toma de muestra hasta la obtención de los resultados se tarda alrededor de 5 horas.

La información que se puede extraer de este test (el más específico y selectivo de cuántos existen) es que: si su resultado es negativo, es probable que no esté infectado por Covid-19 cuando se tomó la muestra. El adverbio probablemente adquiere en este caso un valor sustancial. He ahí la razón por la que, ante un paciente sintomático, si el resultado de un primer test es negativo la prueba se repite en un intervalo breve de tiempo (1 o 2 días).

Alternativamente a este test existe otro que detecta los antígenos del virus (las glucoproteínas que a modo de espinas se observan bajo la ampliación del microscopio electrónico). Esta técnica (válida para un sinnúmero de proteínas) se designa con el acrónimo ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay).

Una cuestión cada vez más común es que muchos pacientes dan primero un resultado negativo, y positivo en una ulterior determinación. Todavía más: hay personas cuya sintomatología es plenamente concordante con la infección por coronavirus Covid-19 y las determinaciones analíticas dan un resultado negativo de modo reiterado; por alguna razón son refractarias al test.

Las autoridades de la República Popular China, donde se originó la actual pandemia, ya informaron que el índice de falsos negativos rondaba el 30% con la determinación de la PCR. Algunos expertos estiman que la proporción de «falsos negativos» podría ser significativamente superior.

Un criterio clínico importante para los neumólogos son las condensaciones pulmonares con la opacidad del vidrio esmerilado. En el Centro de Enfermedades Infecciosas de Guandong (República Popular China), donde tenían experiencia con la infección por otro coronavirus en el año 2003 (SARS-Covid-1), se analizaron muestras de esputo, fosas nasales, garganta y líquido obtenido tras lavado bronco-alveolar. La tasa más alta de positividad se lograba con el esputo (entre el 74 y el 89% aproximadamente), seguidos por las muestras tomadas de la parte posterior de la nariz (positividad en el rango 54 a 73%). La fiabilidad de las muestras también estaba condicionada por los días transcurridos desde el inicio de la sintomatología, que suele debutar al cabo de entre 2 y 10 días del contagio. Hay que recordar que un número impreciso e ignorado de contagiados no desencadenan sintomatología alguna, si bien continúan siendo contagiosos.

Existen varias razones que pueden falsear los resultados de un test: la toma de muestra puede no llevarse a cabo de modo apropiado (la muestra se ha de tomar en la parte posterior de la nariz, rotando el hisopo varias veces antes de extraerlo. La técnica, no sencilla, es desagradable para el paciente, y ello dificulta que la técnica se lleve a cabo correctamente. Otras dificultades es que se trata de detectar minúsculas cantidades de un ácido nucleico [del virus] y es factible el deterioro accidental durante la manipulación de las muestras.

¿Qué certezas tenemos? La primera es que estamos subestimando la tasa real de infección y su propagación. Si usted sufre la sintomatología es muy probable que esté infectado, con independencia del resultado del test. En estas circunstancias, las recomendaciones básicas (lavado frecuente de manos, distanciamiento social) limitarán (no impedirán) la propagación del virus.

Es probable que conforme el virus se expanda entre la población, su virulencia se atenúe, y que la llegada del verano al hemisferio norte (con mucho, el más poblado del planeta), nos dé una tregua. Sin embargo, no olvidemos la experiencia con la mal llamada «gripe española» (1918-1919): la llegada del verano de 1918 hizo que casi desapareciera la pandemia de gripe, para resurgir con mayor virulencia al comienzo del otoño.

Quizás se logre una determinación más precisa y, por lo tanto, fiable de la infección por coronavirus Covid-19 No obstante, hay una lección de esta situación: la verdad siempre se triangula con tres lados. Si nos fijamos solo en uno de ellos (en este caso el resultado de un test), estaremos menospreciando certezas y evidencias (sintomatología y epidemiología) y tomando decisiones equívocas.

Zaragoza, a 2 de abril de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Human coronaviruses (HCoVs) have not been considered of great importance in medicine since their discovery in the 1960s. According to the International Committee of Taxonomy of Viruses advised by the Coronaviridae Study Group ⁽¹⁾, the virus causing the current pandemic crisis (2020) belongs to the Coronaviridae family and is closely related [genomic homology] with which it triggered the epidemic that arose in the province of Guangdong, People’s Republic of China, in 2003.

Until the current century, coronaviruses were only responsible for between 10% and 30% of upper respiratory tract infections (common colds). They are RNA-viruses, classified into four genera: α, β, ꝩ, δ; only α and β being infectious to humans. All four strains that cause upper respiratory tract infections in humans (HCoV 229E, NL63, OC43, and HKU1) are endemic worldwide. The main animal reservoir for these coronaviruses is bats. These animals also act as a reservoir for numerous zoonosis-causing viruses, including the Marburg, Hendra, Nipah, and Menangle viruses, but also viruses better known as the rabies virus ⁽²⁾. Some characteristics of the life cycle of these chiropterans make them optimal virus hosts: they live in large social groups and they are long-lived compared to animals of their size. In addition, they fly, have night-time habits and frequently change their communities. Other animals, both wild and domestic, act as intermediate hosts, contagious after the bite of these chiropterans.

Viruses undergo mutations or gene exchanges when they transfer between different species, including humans. New viruses arising from these gene mutations or transpositions can acquire infectious ability, and /or modify their virulence.

Until 2002, coronaviruses received some medical attention, as several cases of atypical pneumonia were described in the Chinese province of Guangdong, later acquiring epidemic entity, affecting more than twenty countries. The new disease was designated with the acronym SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) ⁽³⁾ and the causal germ β-HCoV, which was named SARS-CoV thereafter. The infections took place in street markets where live wild animals were sold, in this case civets and raccoons. However, it was soon known that these animals were in fact the second hosts of the virus, bats being their natural reservoirs. The symptoms of SARS were fever, cough, dyspnoea, and, more rarely, watery diarrhoea. Between 20 and 30% of those infected required support to breathe; and approximately 10% of all infected died, mostly elderly people with chronic comorbidity. Some direct infections between humans were reported, activating the risk of a pandemic. However, direct contagion between humans was limited to the hospital setting, where the most seriously ill patients were found, possibly with a higher «viral load». This nosocomial expansion was explained by the fact that the SARS-CoV’ glycoprotein-S was linked to a more abundant enzyme («angiotensin-convertase-II») in the bronchial cells of the lower respiratory tract. The distribution of this enzyme (predominantly in the lower respiratory tract) explains why the most severe symptoms appear approximately ten days after contagion when most of the patients had already been hospitalized. Often the patients needed to be intubated, which indirectly contributed to the nosocomial expansion of the infection.

Hong Kong played a major role in the dissemination of the epidemic. In the Amoy Gardens housing complex direct human-to-human transmission was first seen in an outpatient setting, and it is believed that the virus’ international spread started from clients of the Metropole Hotel. The factor (or factors) that induced or favoured the jump from zoonotic transmission to direct contagion between humans is still ignored. The improbability (not impossibility) of direct contagious between humans caused the epidemic to end as suddenly as it arose, without needing the use of the vaccine that was developed 20 months after the start of the epidemic. 8,098 people were infected, of whom 774 died (just under 10%).

In 2012, another β-Cov (β-coronavirus) was isolated from the sputum of a Saudi man who ended up dying of respiratory failure. It was the first case of another pneumonic syndrome, the so-called MERS (acronym for Middle East Respiratory Syndrome) ⁽⁴⁾. The responsible coronavirus was designated MERS-CoV. Unlike SARS, this new virus did not spread worldwide, leaving it confined to Saudi Arabia and a few relatively distant countries, notably Iran and Algeria. In this case, the transmission was solely zoonotic, affecting camel keepers. The first cases were reported in the palm groves of the Al Ahsa oasis (Saudi Arabia), considered the largest in the world. Although MERS transmissions were mostly zoonotic, some nosocomial infections occurred among people with great contagiousness, the so-called super-transmitters. The incidence of the outbreak reached a peak coinciding with the time of the year when female camels calve. Apparently, bats (very abundant in desert oases) bit camel calves, from where the virus spread to keepers. 2,494 persons were infected by MERS-CoV. Between 50 and 89% required mechanical ventilation, the mortality rate being 36%.

The mortality rate gap between SARS and MERS, both severe atypical types of pneumonia, is due to the latter also producing gastrointestinal symptoms and acute kidney failure: β-MERS-Cov’ glycoprotein appears to have an affinity for the human enzyme DPP4 («Dipeptidyl-Peptidase-4»), abundant both in the kidney, and the lower respiratory and gastrointestinal tracts.

Although the MERS outbreak did not cause the global alarm of SARS, despite being much more deadly (36% MERS vs. ~ 10% SARS), these outbreaks evidenced the risks associated with viral zoonotic. World Health Organization included these viruses in Priority Pathogen List ⁽⁵⁾. The author of this paper wrote in an article published on his website on 6^th June of 2013⁽⁶⁾, regarding the MERS: all this epidemic information might seem culturally and geographically distant. However, we must assume, knowingly but not fearfully, that an emerging virus, sooner rather than later, will cause a global pandemic. It may arise in China, in the Central African jungles, Bangladesh, or the Arabian Peninsula, but it will likely acquire global dimensions (sic).

On 31^st December of 2019, authorities in the People’s Republic of China reported an unusual outbreak of pneumonia at a seafood market in Wuhan City, Hubei Province. An unidentified coronavirus was responsible for this new pneumonic outbreak. The number of infected began to increase following a geometric (exponential) progression. During the first ten days of January 2020 researchers at the Shanghai Public Health Clinical Centre in collaboration with the School of Public Health deciphered the entire genome of this new virus. The selfless delivery of this scientific achievement allowed a rapid global response to this emerging infection. This new coronavirus (Cov-19) has a homology [genomic] with the SARS of 2003: both interact with the enzyme «angiotensin-convertase-II». However, unlike SARS-Covid-1 (from 2003), this coronavirus (Covid-19) is directly transmitted between humans, both through respiratory droplets produced when coughing or sneezing, and by contaminated objects. The World Health Organization declared the pandemic situation on 11^th March of 2020.

Some drugs have been tested to treat the most seriously infected:

• Remdesivir, patented by Gilead Sciences (which delivered a significant number of doses to the People’s Republic of China). This medicine was already used during the Ebola haemorrhagic virus epidemic ⁽⁷⁾ in 2014.
• The anti-retroviral drugs Lopinavir and Ritonavir, and Interferon-ꝩ, have been used, but the clinical outcome has not been published yet.
• Umifenovir (Arbidol®), an anti-influenza drug used exclusively in Russia and China, together with the anti-retroviral drug Darunavir, have been tested, but their efficacy has not been objectively determined. In addition, various anti-retroviral drugs are being tested in some hospitals.
• Although there is no evidence of its efficacy, some countries (Germany, United States) are using the anti-malarian agent Chloroquine (and Hydroxychloroquine) as a possible treatment. The argument is based on an observation considered hitherto almost marginal: Chloroquine (and Hydroxychloroquine) blocking of the cellular protein sigma-1; and the fact that Covid-19 interacts with this protein. The World Health Organization has announced the start of a clinical trial using Chloroquine and the macrolide antibiotic Azithromycin. This clinical trial has been branded as Solidarity.
• At the moment of the writing of this paper, 22 drugs are been trialled in vitro in the Icahn School of Medicine Mount Sinai in New York and at the Pasteur Institute in Paris.
• Other clinical trial on Sanofi Aventis and Regeneron’ Kevzara® (Sarilumab) and Roches’ Actemra (Tocilizumab) against Covid-19 have been in course; both drugs are rheumatoid arthritis treatments, and Tocilizumab have been authorised in Japan to Castleman disease ⁽¹⁰⁾. Both drugs block a cytokine called IL-6 (interleukine-6). When coronavirus infects a cell, it dumps its genetic payload into its host. The immune system mobilizes to kill the infected cells, but sometimes immune mechanism overreacts, and this can be dangerous to survive ⁽¹¹⁾.

Another alternative is the development of a vaccine against Covid-19. Until a few years ago, the development of a new vaccine (either with inactivated or attenuated viruses) took usually from 15 to 20 years. However, the emergence of new viruses with pandemic potential has accelerated this interim. The 2003’ SARS epidemic vaccine was developed in 20 months, the 2006 A / Indonesia H5N1 flu vaccine was completed in 11 months, the A / California H1N1 flu shot was achieved in 4 months, and the Zika’ virus vaccine ⁽⁸⁾ took only 3.5 months. Therefore, the development of the Covid-19 vaccine is not expected to take too long. However, the Achilles heel of these accelerated formulation and authorization procedures is the lack of long-term safety studies.

Addressing the uncertainty of the current situation under the sword of Damocles that hangs over each one of us is a complicated exercise, but a necessary one. The pandemic will pass, leaving a trail of suffering, death, and socioeconomic destruction, unpredictable when this text is been written (around March 28, 2020), and goes beyond the purpose of the article. At least, we must learn something from this sad scenario: new viruses with pandemic potential will emerge. There is an urgent need to streamline research on effective treatments for viral and multi-resistant bacterial infections ⁽⁹⁾.

Bibliography

• Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses. The species Severe Acute Respiratory Syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2 Nature Microbiology 2020; 5: 536-44.
• López-Tricas, JM Rabia: anotaciones históricas (writting in spanish). In: http://www.info-farmacia.com/historia/rabia-anotaciones-historicas. In info-farmacia.com Consult: Mars 2020.
• López-Tricas, JM. Cuestiones básicas sobre el SARS. In: http://www.info-farmacia.com/actualidad/desarrollo-y-conciencia-social/cuestiones-sobre-el-sars-sindrome-respiratorio-agudo-grave. In: info-farmacia.com. Consult: Mars 2020.
• Middle East Respiratory Syndrome. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). In: https://www.cdc.gov/coronavirus/mers/index.html. Consult: Mars 2020.
• 2018 Annual review of diseases prioritized under the Research and Development Blueprint. 6-7 February 2018. World Health Organization. In: https://www.who.int/emergencies/diseases/2018prioritization-report.pdf?ua=1. Consult: Mars 2020.
• López-Tricas, JM. El enemigo silencioso (writting in spanish). In: http://www.info-farmacia.com/microbiologia/el-enemigo-silencioso. In info-farmacia.com. Consult: Mars 2020.
• López-Tricas, JM, Álvarez-de-Toledo-Bayarte, A. The Virus in the heart of darkness. European Journal of Clinical Pharmacy 2014; 16(6):387-389.
• López-Tricas, JM. Zika: un bosque ugandés (writting in spanish). In: http://www.info-farmacia.com/historia/zika-un-bosque-ugandes. In: info-farmacia.com. Consul: Mars 2020.
• López-Tricas, JM. Drug Innonvation crisis. European Journal of Clinical Pharmacy 2015; 17(2): 75-76.
• López-Tricas, JM. Siltuximab en la enfermedad de Castleman. In: http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/informes-tecnicos/enfermedad-de-castleman-siltuximab (writting in spanish). In: info-farmacia.com. Consult: March 2020
• Jarvis L.M. IL-6 blockers tested against COVID-19. C&en Global Enterprise 2020; 98(11):13.

Zaragoza (Spain) March 27th 2020

López-Tricas, JM

Hospital Pharmacist

En enero (2020) los virólogos chinos aislaron el virus que causaba una neumonía atípica de rápida propagación en la metrópoli de Wuhan, provincia de Hubei. El nombre de la enorme ciudad (más de 11 millones de habitantes) ha entrado en la Historia. A principios de marzo, el virus fue bautizado: SARS-CoV-2, y apodado Covid-19 (Coronavirus 2019, ya que los primeros casos de esta neumonía atípica se notificaron a finales del año 2019).

El mundo de los virus es tan inmenso que a veces se le describe como virusfera. Hasta hoy en día, se tiene certeza de la existencia de cientos de miles, tal vez millones de virus distintos, la mayoría todavía innominados; probablemente hay muchos más, tal vez billones, esperando ser descubiertos.

Los primeros virus se identificaron a finales del siglo XIX, descubriéndose su implicación en diversas infecciones, algunas muy graves, desde la rabia a la poliomielitis. Los virus s sólo pueden vivir en el interior de células. Ello complicó y retraso su aislamiento y cultivo in vitro. Conforme se profundizaba en su investigación se descubrían insospechadas sutilezas biológicas.

Tras décadas de arduo trabajo, el International Committee on the Taxonomy of Viruses ha oficializado la existencia de 6.828 especies de virus. La cifra puede parecer elevada, pero compárese con las 380.000 especies de escarabajos identificadas por los entomólogos.

La búsqueda de nuevos virus se ha sofisticado; ahora se escudriñan fragmentos de material genético (ADN o ARN) en muestras (agua, barro, cieno, sangre) y, mediante sofisticados programas informáticos se establece si se trata de genes virales.

Matthew Sullivan, virólogo de la universidad de Ohio, Estados Unidos, a la manera de los grandes exploradores de los siglos XV y XVI, recorrieron los mares del mundo recogiendo muestras para su análisis en busca de material genético viral. Algunas muestras pertenecían a virus conocidos; otros muchos eran nuevos. En este viaje por los océanos del mundo, realizado en el año 2016, el equipo de Matthew Sullivan identificó alrededor de 15.000 nuevas especies de virus.

Al finalizar su viaje oceánico pensaron que sería difícil hallar nuevas especies víricas. Muy alejados de la realidad, la mejora de la tecnología llevó a que el número de especies víricas identificadas en el año 2019  superase las doscientas mil.

Existe el convencimiento de que incluso esta cifra, 200.000, es exigua para el verdadero número de virus existentes. Probablemente no se llegue a conocer jamás, de igual manera que no podemos imaginar el número de estrellas existentes en el universo, suponiendo que sea finito.

Sin embargo, la descripción formal de un nuevo virus es una tarea meticulosa e inevitablemente lenta. Cuando se descubrió el virus causante de la neumonía (hoy pandemia) de Wuhan, el SARS-Covid-19, se halló que tenía una forma aproximadamente esférica, de la que sobresalían una suerte de espinas (glucoproteínas) de la cápside vírica. Ello hizo posible encuadrar este virus en la familia taxonómica de coronavirus a la pertenecen otras 38 especies conocidas. De éstas, 6 infectan al hombre, cuatro dando lugar a infecciones de las vías respiratorias altas (HCov 229E, NL63, OC43 y HKU1) (los habituales resfriados). y tres causando infecciones de las vías respiratorias bajas con probable complicación neumónica (SARS-Covid-1, MERS-Covid, y la actual SARS-Covid-2).

El siguiente objetivo fue aislar los genes del virus. Ello permitiría conocer la estructura de las glucoproteínas que sobresalen de su núcleo esferoide. El actual virus pandémico es similar al que dio origen al brote de SARS del año 2002, que infectó a unas 8.000 personas en 26 países con una mortalidad aproximada del 10%. Por esta razón, al virus que desencadenó la epidemia de 2002 se le designó como SARS-Covid-1, mientras el actual que se inició en Wuhan en diciembre de 2019 se denomina SARS-Covid-2 (o: Covid-19). La gran diferencia entre ellos es la facilidad de contagio del actual SARS-Covid-2.

A pesar de la enorme variedad vírica, apenas 250 especies infectan a los humanos, una fracción verdaderamente insignificante de toda la virusfera.

Los virus infectan (casi siempre de forma inocua) a todos los seres vivos, desde los modestos procariotas (células sin núcleo definido) a todos los seres eucariotas (con núcleo verdadero, como se infiere de su etimología), desde los unicelulares hasta los animales y plantas más complejos.

La diversidad es tan grande que resulta abrumadora. En una publicación (Microbiology and Molecular Biology Review) del 4 de marzo (2020) se menciona que, como mínimo, 100 millones de especies víricas infectan a los organismos procariotas. Algunos investigadores estiman inconsistente esta cifra aproximada; probablemente existan millones de procariotas hoy ignorados; y (¿?) billones de virus que los infecten o convivan con ellas. En verdad, el mundo de lo visible es un minúsculo atisbo del submundo de lo invisible al ojo humano.

La ciencia sólo puede aspirar a descubrir patrones generales de la inabordable complejidad vírica.

La zoología y la botánica usan el sistema de clasificación establecido por el sueco Carl von Linné en la década de 1700. Una vez que se clasifica, una especie permanece inamovible, al menos en nuestra escala temporal, no en el calendario evolutivo. Sin embargo, los virus intercambian genes con rapidez y facilidad, y, por esta razón, es arriesgado encuadrarlos a un taxón determinado. La línea entre distintas especies de virus es difusa.

Incluso existen virus «sin sentido». Un ejemplo es un nuevo virus aislado de las aguas de un lago. Se le denominó Yaravirus. De los 74 genes que constituían su genoma, 68 no se han encontrado en ningún otro virus. Para los virólogos, este hallazgo no tiene explicación.

Al objeto de soslayar el problema taxonómico, se ha desarrollado la mega-taxonomía, una forma particular de clasificar la inmensa variedad vírica. Se fundamenta en ordenar los distintos virus según el número de genes diferenciales que porten, y en la propensión a intercambiarlos.

Este sistema de mega-taxonomía se ha mostrado más lógico de lo que sus autores pensaron cuando se les ocurrió. No obstante, continúan existiendo virus inclasificables, especies outsider incluso para la mega-taxonomía. Tal fue es el caso del Yaravirus comentado en párrafos previos.

En cualquier caso, la virusfera (el conjunto de todos los virus existentes, conocidos muchos, ignorados muchos más) es un rompecabezas, un inmenso desafío intelectual. Tres coronavirus infecciosos han surgido en las dos primeras décadas del presente siglo. El último, por ahora, mantiene confinada a casi una tercera parte de la Humanidad y amenaza con desbaratar las estructuras sociales, políticas y económicas del mundo actual. Los microbios, en sus distintas formas (bacterias multirresistentes, hongos, virus y priones) parecen resurgir de un cierto letargo para convertirse en amenazas impresionantes para nuestro modus vivendi.

Zaragoza, a 27 de marzo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza