Author: tricastriszar

Un virus es poco más que un paquete de información que ha de replicarse de modo imperativo, pues de ello depende su supervivencia. Hasta hace pocos años los virus eran los gérmenes infecciosos más pequeños que se podía imaginar. La realidad siempre nos supera. ¿Recuerdan la «infección de las vacas locas», técnicamente encefalopatía espongiforme[1]? Las partículas infecciosas de las encefalopatía espongiformes son tan solo proteínas infecciosas, de donde procede su denominación de priones[2] (proteínas infecciones)[3].

Volvamos a los virus. Su manual de instrucciones es un ácido nucleico dirigido a la producción de nuevos virus a costa de convertir a la célula que infectan en esclava a su servicio, a la que, una vez explotada hasta la extenuación, terminan destruyendo. Es una estratagema perversa.

Hay quien cuestiona, no sin razón, que se pueda considerar a los virus verdaderos seres vivos. Por sí solos no pueden replicarse, desplazarse, crecer o perpetuarse.

Cuando un virus infecta una célula, toda la ingeniería bioquímica [de la célula] se pone su disposición. Desde ese momento, la única función de la célula es seguir el manual de instrucciones del virus (su ácido nucleico). La célula, condenada a muerte por anticipado, trabaja sin otro objetivo que producir nuevas partículas víricas. Se podría afirmar que la célula actúa a la manera de una fotocopiadora microscópica, sin otro destino final que su propia lisis

Desde hace seis meses, el coronavirus SARS-Covid-2 que comenzó modestamente causando unas pocas neumonías atípicas en una ciudad interior de la inmensa República Popular China, se ha extendido por todo el mundo. Su peaje está siendo devastador: más de seis millones de infectados (primeros días de junio de 2020) y, hasta ahora, alrededor de 370.000 muertos, si bien la cifra real es significativamente más elevada. Estados Unidos ha superado en dos meses los 100.000 muertos, una cuarta parte de todos los que murieron en los distintos frentes durante la Segunda Guerra Mundial. Otro aspecto de la tragedia es el económico: en apenas 10 semanas, 40 millones de estadounidenses han perdido su trabajo, en una sociedad no habituada al problema del desempleo; y los programas de ayuda alimentaria nos retrotraen a los años de la Gran Depresión durante la década de 1930. El virus ha alimentado la frustración generalizada y ha ensanchado la fractura social, destruyendo en tiempo record décadas de prosperidad solo atenuados por la Recesión de 2008-2012, generada por la codicia bancaria.

La llegada del verano al hemisferio norte (con mucho, el más densamente poblado) amortiguará la pandemia, tal vez haga que desaparezca. Sin embargo, algunos expertos dan por sentado que el Covid-19 (término de la infección causada por SARS-Covid-2) resurgirá el próximo otoño. Sería la segunda oleada; y todavía una tercera fase sería posible.

En un símil de fútbol, podríamos estar en el primer tiempo; falta el segundo, y tal vez una prórroga. Además, nuevos coronavirus podrían surgir, algunos con potencial pandémico.

El número de virus distintos es incalculable, ¿billones, trillones? Nadie lo sabe. Los virus infectan bacterias; pero también murciélagos, caracoles, escarabajos, gatos, perros, pangolines y hasta el denomino de Tasmania; causan cánceres en humanos y animales, incluso contribuyen al ennegrecimiento de la piel de los plátanos. En fin, son ubicuos. De los ¿billones? de virus existentes, alrededor de 7.000 están nominados; de éstos, tan solo de 250 son, hasta ahora, infecciosos para el hombre.

Hemos trivializado semánticamente a los virus (virus informáticos, comentarios virales en redes sociales). Pero ahora confrontamos un virus real, pandémico, capaz de alterar la vida social y económica del planeta hasta un grado difícil de imaginar hace apenas unos meses, aunque el riesgo de pandemia se venía previendo desde el año 2006. Se nos han hecho cotidianas palabras hasta que hasta hace poco tiempo nos eran ajenas: distanciamiento [social], confinamiento, cuarentena, y otras. La Naturaleza nos ha mostrado la insignificancia de nuestra especie resurgiendo con todo su esplendor, los animales (zorros, jabalíes) se han convertido en paseantes extemporáneos de nuestras desoladas avenidas. Las manifestaciones de afecto, las reuniones sociales, los viajes, los teatros, conciertos, cines e incluso los funerales han dejado de existir. La política busca refugio en la ciencia, pero ésta no puede tomar decisiones, solo exponer hechos sin respuesta; y la política convive mal con la falta de certidumbre.

Se ha luchado por salvar las vidas de los enfermos probando a ciegas medicamentos obsoletos o inexperimentados. Apenas conocemos cómo mata el virus, por la escasez de autopsias. Con la escasa perspicuidad de los pocos meses de pandemia, parece como si la neumonía que afectó a los primeros casos se hubisese convertido en una enfermedad sistémica en la cual la afectación pulmonar es solo una de las manifestaciones clínicas. Se han iniciado con premura proyectos de investigación en busca de vacunas. Pero la ciencia y la prisa son pésimos compañeros de viaje.

La sociedad se ha enfrentado entre el temor y la responsabilidad. Los sanitarios han demostrado probidad y sacrificio. Cuando se redacta este texto el colectivo sanitario ha sido galardonado con el premio Princesa de Asturias.

No se conoce el origen de los virus. Se teoriza que evolutivamente comenzaron como microbios de vida libre que, a través de la selección natural se fueron simplificando desde si complejidad inicial hasta convertirse en microbios dependientes de otros (en este caso células) para su supervivencia. O tal vez, surgieron a partir del propio ADN o ARN celular llegando a convertirse en entidades independientes.

Como se ha escrito antes, los virus son poco más que un manual de instrucciones, en forma de ácido nucleico (ADN de doble hélice, o ARN unicatenario). Asociadas al ácido nucleico hay pequeño número de proteínas, imprescindibles para invadir a las células que infectan y para su propia replicación.

En relación al tamaño medio de los virus, el SARS-Covid-2 es relativamente grande. Es de mayor tamaño que el virus ébola. Con todo, es minúsculo: su diámetro es la diezmilésima parte de 1mm, la milésima parte del ancho de un cabello humano; más pequeño incluso que la longitud de onda de la luz de una lámpara germicida.

El coronavirus causante de la actual pandemia se identificó formalmente el 7 de enero (2020) en la República Popular China, varias semanas después de que apareciesen los primeros casos de una neumonía atípica en la megalópolis de Wuhan, provincia de Hubei. En un principio se creyó que se trataba del resurgimiento del coronavirus que entre los años 2002 y 2003 causó el SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome), una enfermedad que debuto con gran alarma, pero que no adquirió una extensión global (pandémica). Infectó a 8.098 personas en 20 países de los que fallecieron 774 (algo menos de un 10%). Se desarrolló una vacuna que no llegó a utilizarse porque la infección desapareció de modo tan sorpresivo como surgió.

Pronto se evidenció que el virus causante de la entonces aún denominada neumonía de Wuhan era un coronavirus. Era el tercer coronavirus que causaba un problema de salud importante en el siglo XXI, tras el SARS de 2002-2003, y el MERS^[4] de 2013 del que todavía se notifican algunos casos esporádicos, sin duda el más peligroso si adquiriese una expansión pandémica (su mortalidad es de aproximadamente el 35% de los infectados).

June Almeida, un técnico de laboratorio escocesa, visualizó por primera vez un coronavirus bajo la ampliación de un microscopio electrónico en 1966, cuando trabajaba en un hospital canadiense. Los describió como una corona solar, de donde surgió el nombre de coronavirus.

Años atrás denominábamos las epidemias y pandemias con sintagmas más literarios: «gripe española», «gripe asiática», «fiebre amarilla», «muerte negra»; ahora codificamos los nombres: SARS-CoV-1, gripe H1N1, MERS-CoV, HIV (causante del SIDA); códigos de letras como los códigos de los propios virus.

El 11 de febrero, el International Committee on Taxonomy of Viruses clasificó al actual virus pandémico como SARS-CoV-2. La Organización Mundial de la Salud designó a la enfermedad como Covid-19. La razón era la gran homología genómica (~97%) con el coronavirus de SARS-CoV-1 (causante de la epidemia del bienio 2002-2003).

Existen cientos de coronavirus: de ellos, los causantes del SARS (CoV-1 y el actual CoV-2), junto al que da lugar al MERS pueden ser mortales; otros (HCov 229E, NL63, OC43 y HKU1) solo desencadenan un elevado porcentaje de los resfriados comunes; los hay que afectan a animales domésticos y salvajes; y todos parecen convivir con (y en) los murciélagos.

Todos los coronavirus contienen ARN como ácido nucleico.

El código genético (el manual de instrucciones) del coronavirus SARS-Covid-19 contiene la información codificada para la síntesis de no menos de 29 proteínas. Una de estas proteínas (S, del inglés Spike, espiga) sobresale del núcleo del virus y es la responsable de la interacción con un tipo de receptor de las células que posibilita que el virus penetre en la célula. Una vez que el virus ha invadido la célula el ARN se aplica a su tarea: dividirse y, con la ayuda indispensable de la maquinaria celular, sintetizar el conjunto de proteínas que, tras su ensamblaje en el aparato de Golgi[5], darán lugar a nuevas partículas víricas (viriones).

De modo más concreto, la proteína S del SARS-Covid-2 se engarza con un receptor de la célula humana designado ACE2 (acrónimo de Angiotensin Convertase Enzyme type 2). La proteína vírica S es casi idéntica (la misma secuencia de aminoácidos) que su homóloga del coronavirus SARS-Covid-1 (causante de la epidemia del bienio 2002-2003). Sin embargo, la unión proteína S↔ receptor ACE2 es mucho más fuerte en el actual coronavirus que en el primer coronavirus SARS. ¿Radica en este hecho su mayor infectividad? A la luz de los conocimientos actuales, no existe una respuesta.

Una de las razones de la proliferación pandémica del SARS-Covid-2 es que la persona contagiada es transmisora de la infección varios días antes de que debuten sus síntomas. No sucedía así con el coronavirus de 2002-2003. El coronavirus SARS-Covid-1 causaba tos y fiebre en los pacientes desde el primer momento, alertando de su presencia. Ello ayudó a controlar su expansión. En cambio, el SARS-Covid-2 es muy sibilino: infecta primero la nariz, garganta y tracto respiratorio superior, sin apenas causar síntomas. De hecho, durante este ínterin es más contagioso. Cuando aparecen los síntomas (respiratorios y de otro tipo) su contagiosidad disminuye.

Además existen personas con una mayor densidad de receptores ACE2 en las células epiteliales del tracto respiratorio más profundo, siendo más propensas a la manifestación de la enfermedad pulmonar en su forma más grave y con mayor compromiso vital. Los minúsculos alveolos donde se produce el intercambio gaseoso entre el O₂ y el CO₂ se inflaman y colapsan. La tensión de oxígeno del enfermo (determinada mediante un pulsioxímetro) disminuye, señal de que los tejidos no reciben el suficiente oxígeno para su metabolismo. El paciente entra en el estado de hipoxia, con sensación de ahogo[6]. En este estadio es preciso el soporte vital mediante un ventilador mecánico.

Durante estos meses de pandemia se ha observado que el virus puede dañar las paredes musculares del corazón y los vasos sanguíneos, dando lugar a coagulopatías y accidentes cerebrovasculares (ictus), nefropatías y encefalopatías. No obstante, la propia reacción inmunitaria a la infección puede ser más peligrosa para la supervivencia del enfermo que el propio virus con la expresión ya popularizada de «tormenta de citoquinas».

Si bien en un comienzo la sintomatología de los primeros pacientes parecía ceñirse a un proceso neumónico respiratorio (tos y disnea fundamentalmente) acompañado de fiebre, más tarde se han añadido una pléyade de síntomas: cansancio extremo, dolores generalizados, anorexia, anosmia (pérdida del sentido del olfato), disgeusia (pérdida o modificación del sentido del gusto), alteraciones vasculares, muy graves en ocasiones (trombosis, ictus), incluso convulsiones y delirios (a consecuencia de las encefalopatías) y otros todavía cuestionados.

Según la revista Science, se trata de un patógeno como nunca se haya visto antes. Además, mientras tiene una mortalidad algo superior al 5% (estimación todavía muy aproximada), hasta un 35% de infectados son asintomáticos, aunque contagiosos.

Caso de no haberse tomado medidas de aislamiento social este virus podría infectar a toda la Humanidad.

El 10 de enero (2020) la comisión de salud de la ciudad de Wuhan (República Popular China) informó a la Organización Mundial de la Salud que durante las semanas previas 41 personas habían enfermado de una neumonía atípica, de las que 1 había muerto. Era el 10 de enero. Hoy, cuatro meses después, hay más de 6 millones de afectados en todo el mundo, de los que más de 300.000 han fallecido (valores estimativos, muy probablemente a la baja).

Ese mismo día (10 de enero) científicos de Shanghái pusieron a disposición de todo el mundo el genoma completo del virus. Esta información estuvo disponible en varios servidores, entre otros: www.bioRxis.org y  www.virological.org

Desde ese momento, el virus comenzó a replicarse, en las células humanas y en los temores de una sociedad planetaria desprevenida ante lo que se mostraba una pandemia, con imprevisibles efectos sanitarios y económicos.

Con tantas proteínas en su kit de herramientas, el virus tiene muchas maneras de contrarrestar nuestro sistema inmunológico. Cada una de estas herramientas [del virus] es una diana para los potenciales anticuerpos (vacunas). Una de las proteínas (antígenos) más atractivos para desarrollar una vacuna son las proteínas S (Spike), las primeras que interactúan con las células que van a ser infectadas. Parece como si el virus desactivase inicialmente nuestro sistema inmune; y éste, en una reacción ulterior, muchas veces desmedida, atacase al virus con tanta virulencia que termina matando al virus y ¡al paciente!

Hasta ahora los medicamentos que se han mostrado más eficientes, dentro de que no se han diseñado específicamente para esta infección, son Remdesivir y EIDD-2801. Ambos actúan bloqueando la replicación del virus (duplicación del ARN vírico). Otros (APN01, TAK888, y diversos cócteles de anticuerpos monoclonales) impiden la entrada del virus en la célula; y, un tercer grupo (Sarilumab, Tocilizumab, Tofacitinib y Remestencel-L) intentan refrenar la excesiva reacción inmunitaria[7]).

Otra línea de investigación es conocer cómo los distintos componentes sintetizados en la célula se ensamblan para formar nuevas partículas víricas. Esta investigación se entronca en otra más amplia sobre el tráfico intracelular de proteínas en el aparato de Golgi y la exocitosis (salida de los nuevos virus formados de las células) en la búsqueda de nuevas células a las que infectar.

Desde hace varias generaciones la Humanidad no ha confrontado un situación como la actual. La sociedad debería tomar conciencia de su vulnerabilidad, reflexionar y anticiparse a un futuro incierto e imprevisible.

Zaragoza, a 5 de junio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

[1] Espongiforme se debe a que examinando post-mortem el cerebro de los fallecidos remedaba una esponja, llena de oquedades.

[2] Stanley B. Prusiner recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1977 por el descubrimiento de los priones.

[3] Las enfermedades priónicas incluyen la enfermedad de Creuzfeldt Jakob, kuru y la enfermedad de Gerstmann-Sträusser.

[4] MERS, acrónimo de Middle East Respiratory Syndrome.

[5] Camillo Golgi, ex aequo Santiago Ramón y Cajal recibieron el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1906 por sus investigaciones sobre la estructura microscópica del sistema nervioso.

[6] Se han notificado pacientes hipóxicos sin disnea (insuficiencia respiratoria).

[7] El uso, muy controvertido, de la Cloroquina e Hidroxicloroquina, se fundamenta en su acción inmunosupresora, razón por la cual estos antiguos medicamentos antimaláricos se usan en algunas enfermedades auto-inmunes, sobre todo en el lupus eritematoso sistémico.

En marzo de 1953 R. A. Hakim, de Ahmabad, India, recibió la medalla de oro por un trabajo[1] de años atrás en el que proponía un tratamiento curativo para la esquizofrenia mediante una sustancia usada en la medicina ayurvédica. Esta sustancia se aislaba de una planta arbustiva, la apocinácea Rauwolfia serpentina Bentham.

Las primeras descripciones de la planta (Sarpangandha) llegaron a Europa a través de los marinos portugueses alrededor de 1563.

El trabajo [de Hakim Ajmal Khan] no tenía la solvencia exigida para plantear una investigación a gran escala sobre su posible utilidad terapéutica. Los casos descritos no eran suficientemente claros y los resultados mostraban demasiadas incertidumbres. Además no había consenso sobre el diagnóstico de esquizofrenia de los pacientes del estudio. Lo único que se daba por cierto eran las propiedades sedantes[2] [3] [4] y la capacidad para alterar el estado psíquico. Finalmente se decidió estudiar su potencial sedante[5], observando con más detalle sus efectos cuando se administrase a pacientes esquizofrénicos.

Rauwolfia serpentina, descrita en varias farmacopeas (por ejemplo, la Farmacopea India de 1946), se denomina Chandrika o Sarpangandha (en sánscrito), Chota-chand (hindi), Chandra (en bengalí), Chivin Melpodi (en tamil). La denominación genérica Rauwolfia es patronímica del botánico alemán Leonhard Rauwolf[6], y su nombre específico (serpentina) por su uso tradicional contra las mordeduras de serpientes, si bien hay quien afirma que se debe a la forma de la raíz. [Durante su clasificación taxonómica se discutió si se usaba la letra w, respetando el apellido del botánico, o se transliteraba con letra v, dado que la letra w no existe en latín. La discrepancia se resolvió salomónicamente dejando la opción de escribirlo con w o v].

En la cultura tradicional de los lugares donde crece, además de su empleo contra las mordeduras de serpiente, también se utilizaba para tratar la hipertensión, el insomnio y la locura (hoy diríamos esquizofrenia).

La primera referencia de su uso en psiquiatría data del año 1931[7]; el mismo año en que P.C. Ray[8] lo menciona por sus propiedades hipnóticas, presentando evidencia de su acción.

Sen G., y Bose K.C. (referencia número 6) observaron que su mayor eficacia se presentaba en lo que hoy día definimos como «síntomas positivos» [de la esquizofrenia] tales como alucinaciones, delirio, agresividad, pulso acelerado, movimientos violentos e insomnio. El control de la sintomatología se lograba tras una semana de tratamiento, si bien persistían algunas aberraciones mentales (sic). El tratamiento solía mantenerse durante 4 a 6 semanas y se contraindicaba en el tipo moroso de locura (sic) que incluía a pacientes hipotensos y/o con asma. Se decía así mismo que tenía un efecto inmediato sobre los comportamientos histéricos, causando una notable disminución de la libido.

Chopra y Gupta notificaron[9] que en Bihar se usaba para dormir a los niños y sedar a los lunáticos agresivos (sic). En los bazares se le denominaba pagla-ka-dacra, traducible como hierba de la locura.

A partir del año 1943 comenzó a adquirir notoriedad en el tratamiento de la enfermedad mental, tras limitadas experiencias con pacientes maníaco-depresivos[10] (5), esquizofrénicos (7), adictos a narcóticos (2) y epilépticos (1 paciente). Según se relata, todos mejoraron[11].

Mazumdar y Mekherji describen el alivio de la irritabilidad mental en pacientes hipertensos, augurando un gran futuro a los específicos[12] que se pudiesen aislar de la planta [Rauwolfiaa serpentina]. Los autores atribuían la hipertensión de los pacientes a tensión nerviosa.

Rauwolfia serpentina se hizo muy popular entre los médicos indios para el tratamiento de la hipertensión[13]. Se estima que alrededor de un millón de ciudadanos indios recibían extractos de Rauwolfia serpentina para su hipertensión a comienzos de la década de 1940.

Gupta, Kahali y Dutta aislaron un extracto soluble en alcohol, insoluble en éter, que cuando se administraban a animales de experimentación daban lugar a un efecto sedante e hipnótico similar al observado con los preparados de la raíz íntegra.

En 1931 Salimuzzaman Siddiqui y Rafar Hussein Siddique, a la sazón en el Research Institute for Unani-Ayurvedic Medicine, en Delhi aislaron de la raíz [de Rauwolfia serpentina] un alcaloide al que denominaron ajmalina[14] [15]; a ésta le siguieron otros cinco alcaloides (véase más adelante en este mismo texto).

El grupo de trabajo de Ram Nath Chopra (School of Tropical Medicine, Calcuta) dedicó una década a estudiar[16] pormenorizadamente la farmacología de Rauwolfia serpentina y sus alcaloides. Demostraron su acción antihipertensiva, pero no consiguieron aislar el compuesto responsable del efecto sedante.

El interés  por la planta en Occidente comenzó alrededor de 1949 en concordancia con el estudio de Rustom Jal Vakil en el que 50 pacientes fueron tratados durante un lustro en el King Edward Memorial Hospital, en Bombay (hoy: Mumbai)[17]. Este trabajo despertó el interés de Robert Wilkins, a la sazón director de una sección para pacientes hipertensos en el Massachusetts General Hospital. Su intermediación resultó fundamental para que E.R. Squibbs & Sons (hoy día: Bristol-Myers-Squibb) se involucrase en el estudio de la planta al objeto de hallar el principio activo antihipertensivo. Poco después (1952) R. Wilkins publicó un estudio[18], haciendo notar el efecto relajante, hasta casi la somnolencia, que notificaban los pacientes. Estas observaciones coincidieron en el tiempo con el aislamiento del principio activo responsable: la Reserpina.

La Reserpina se aisló en el año 1951[19], confirmándose que era el principio activo responsable del efecto antihipertensivo y sedante de los extractos de la raíz de la planta. Se comercializó por Ciba Geigy (hoy Roche Ltd.) en 1953. Un trienio más tarde (1956) el grupo de R.B. Woodward, de la universidad de Harvard logró su síntesis completa en el laboratorio[20].

De modo muy resumido, Schlittler organizó los alcaloides de Rauwolfia serpentina en cuatro grupos y varios subgrupos:

• Grupo del yohimbano.-

La estructura es pentacíclica (5 anillos, de A a E), este último carbocíclico. En función de la sustitución, o no, del átomo C18 se sub-clasifican en dos subgrupos:

• Subgrupo del yohimbano con C18 no-sustituido:

El alcaloide más importante del grupo es la yohimbina, junto a varios isómeros: α-yohimbina, β-yohimbina, Ѱ-yohimbina, corinantina (=rauhimbina) e isorauhimbina.

• Subgrupo del yohimbano con C18 sustituido:

Desde un punto de vista farmacológico es el más importante. Son bases débiles, poco disociadas (P_K < 6); sus sales son muy solubles en cloroformo.

El aislamiento de su base principal, la Reserpina, se llevó a cabo mediante un fraccionamiento farmacológico en el que se estudiaba la actividad sedante de cada fracción, antes de proceder a un fraccionamiento ulterior. Así se consiguió aislar el principio activo.

La Reserpina es un polvo microcristalino de coloración blanca o ligeramente amarillenta, insoluble en agua, poco soluble en éter, etanol, metanol y acetona. Su mejor disolvente es el cloroformo.

Otra base relacionada con la Reserpina es la rescinnamina (éster trimetoxicirnámico del reserpato de metilo). Fue aislada por Klosh en el año 1954.

• Grupo del heteroyohimbano.-

Su característica diferencial es que el anillo E es un heterociclo.

Son bases de amonio cuaternario: un átomo de nitrógeno cagado positivamente, otro negativamente, por lo que están muy disociados en disolución (P_K = 10-11).

• Grupo de la ajmalicina.-

Estas dos bases fueron las primeras aisladas por Siddiqui en el año 1931. La ajmalicina es idéntica a la δ-yohimbina y a la tetrahidroserpentina.

• Grupo de la ajmalina.-

Los anillos A y B corresponden a una estructura dihidroindólica o indolínica. Posee dos grupos hidroxilo acetilables. Siddiqui la aisló en el año 1931. Tiene idéntica estructura química a la rauwolfina aislada por Steenhauer.

El 30 de abril de 1954, Nathan S. Kline, un prestigioso psiquiatra estadounidense, ganador por dos veces del Lasker Award,[21] presentó los resultados de un ensayo clínico controlado en el que tomaron parte 710 pacientes del Rockland State Hospital, en Orangeburg, New York. El estudio se llevó a cabo muy poco tiempo antes de la comercialización de la Clorpromacina. El prestigio de Nathan Kline contagió a un amplio grupo de psiquiatras. La Reserpina se presentó a la APA (acrónimo de American Psychiatry Association) en mayo de 1954. La comercialización casi a la vez de la Clorpromacina (el primer neuroléptico) desvaneció en parte el interés por la Reserpina como psicofármaco. Además, comenzaron a notificarse graves cuadros depresivos desencadenados por la Reserpina. Ello no obstante, Nathan S. Kline recibió el Lasker Award en 1957, el cuarto psiquiatra que recibía tal galardón, conocido como los «Nobel americanos», por su prestigio.

El año 1954 fue importante en la historia de la psicofarmacología. En el mes de febrero Lehman y Hanrahan publicaron en Estados Unidos las primeras comunicaciones sobre la Clorpromacina; en abril (ver antes), Kline presentó el estudio clínico sobre la Reserpina; en mayo, Winkelman dio cuenta de las primeras experiencias con la Clorpromacina en pacientes psiconeuróticos, no en psicóticos; en septiembre, Elkes publicó los resultados del primer ensayo clínico [en Estados Unidos] con la Clorpromacina; en octubre, Kinross-Wright publicó el estudio referencial con la Clorpromacina[22]; y en diciembre Frank Berger publicó su primera comunicación sobre otra molécula histórica: Meprobamato.

La Reserpina no solo se obtiene de Rauwolfia serpentina; también de Rauwolfia vomitoria; además de por síntesis total de la molécula en laboratorio.

La Reserpina no tiene actividad farmacológica simpáticolítica. La hipotensión, progresiva y prolongada, se hace evidente tras un tiempo de latencia (efecto diferido), de lo que se infiere que es de origen central (Sistema Nervioso Central). Para lograr el efecto hipotensor de la Reserpina es preciso que el diencéfalo y el hipocampo mantengan su integridad estructural y funcional.

Desde un punto de vista bioquímico, la Reserpina causa depleción de noradrenalina en las terminales nerviosas simpáticas periféricas, así como de noradrenalina y serotonina en las neuronas del sistema nervioso central, corazón y otros órganos.

La acción hipotensora se debe a la disminución del gasto cardíaco debido a la menor resistencia periférica. A pesar de la inhibición de los reflejos cardiovasculares, la hipotensión postural se observa muy infrecuentemente (a las dosis usadas como antihipertensivo[23]). El efecto hipotensor tarda varias semanas en hacerse evidente, y persiste hasta 6 semanas tras la interrupción del tratamiento.

Además, la Reserpina ejerce un efecto sedante (no analgésico), a consecuencia de actuar como anti-metabolito de la serotonina. Los animales tratados con Reserpina pierden la agresividad y quedan somnolientos.

Los animales y humanos tratados con Reserpina excretan en orina cantidades elevadas de noradrenalina, serotonina y sus metabolitos.

Zaragoza, a 2 de junio de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes. Zaragoza.

[1] Hakim, R.A. Indigenous drugs in the treatment of mental diseases. Sixth Gujrat and Saurashtra Provincial Medical Conference, 1953, Baroda, India.

[2] Gupta J.C., et al. A note of the hypnotic principle of Rauwolfia serpentine Benth. J. Am. Pharm. Assoc. 1947; 36: 416.

[3] Gupta J.C., et al. The hypnotic effect of a resin fraction isolated from root of Rauwolfia serpentine Benth., obtained from Dehra Dun. Indian J. Med. Research 1944; 32: 183.

[4] Mueller J.M., et al. Reserpine, the sedative principle of Rauwolfia serpentine Benth. Experentia 1952; 8: 338.

[5] Deb A.K. Role of Rauwolfia serpentine in treatment of mental disorders. Indian Med. Record. 1943; 63: 359.

[6] Leonhard Rauwolf describió la planta en el año 1582.

[7] Sen, G. & Bose K.C. Rauwolfia serpentine, a new Indian drug for insanity and high blood pressure. Indian Med. World 1931; 2: 194.

[8] Ray P.C. The hypnotic action of Rauwolfia serpentine. Patna J. Med. 1931; 6: 193.

[9] Chopra R.N., Gupta J.C., Mukherjee B. The pharmacological action of an alkaloid obtained from Rauwolfia serpentine Benth. A preliminary note. Indian J. Med. Research 1933; 21: 261.

[10] Enfermedad maníaco-depresiva, hoy denominada enfermedad bipolar.

[11] Gupta J.C., et al. Preliminary observations on use of Rauwolfia serpentine Benth., in treatmen of mental disorders. India Med. Gaz.  1943: 78: 547 (publicado posteriormente en J. Am. Med. Assoc. 1944; 124: 1160.

[12] Específicos es el término antiguo para referirse a sustancias puras extraídas de fuentes naturales.

[13] Vakil R.J. A clinical trial of Rauwolfia serpentine in essential hypertension. Brit. Heart J. 1949; 2: 350.

[14] Ajmaline. Chemistry and Industry 1952; 20: 442.

[15] En honor de Hakim Ajmal Khan.

[16] Chopra R.N., Gupta J.C., Mukerjee B. The pharmacological action of an alkaloid obtained from Rauwolfia serpentine Benth. Indian J. Med. Res. 1933; 21: 261-77.

[17] Vakil R.J. A clinical trial of Rauwolfia serpentine in essential hypertension. Br. Heart J. 1949; 11: 350-9.

[18] Wilkins R.W. New drug therapy in arterial hypertension Ann. Intern. Med. 1952; 37: 1144-55.

[19] Müller J.M., et al. Reserpine, the sedative principle from Rauwolfia serpentine.B. Experientia, 1952; 8: 338.

[20] Woodward R.B., et al. The total synthesis of reserpine. J. Am. Chem. Soc. 1956; 78: 2023-5.

[21] Nathan S. Kline recibió por dos veces el Albert & Mary Lasker Foundation Award: en 1957 por sus investigación sobre la Reserpina, y en 1964 por el desarrollo del primer antidepresivo, la Iproniazida.

[22] Kinross-Wright J.V. Chlorpromazine- a major advance in psychiatric treatment. Postgrad. Med. 1954; 16: 297-299.

[23] Posología antihipertensiva: dosis de inicio (50-100mcg q.d.); dosis usuales de mantenimiento: 100-250mcg q.d.)

LA IMPORTANCIA DE LA FIBRA EN LA ALIMENTACIÓN

Las alteraciones del metabolismo, muy dependientes de la alimentación, son causa indirecta de graves enfermedades cardiovasculares y sistémicas (diabetes). Son responsables de gran morbilidad y mortalidad en países desarrollados y, con creciente frecuencia, en los países con bajos estándares de desarrollo económico. Las elevadas concentraciones de ácidos grasos, colesterol y glucosa subyacen en muchas de estas enfermedades.

Uno de los progresos más notables en el campo de la nutrición fue la hipótesis de las fibras alimentarias que propusieron dos médicos británicos, Denis Burkitt y Hugh Trowell, cuando ambos trabajaban en Kampala, capital de Uganda.

Denis P. Burkitt fue un cirujano misionero en África que realizó trascendentes hallazgos sobre el cáncer y la nutrición. De hecho, un tipo de linfoma es patronímico de su apellido: linfoma de Burkitt (linfoma agresivo de células B).

Durante la década de 1940 Denis Burkitt llevó a cabo estudios retrospectivos sobre un tipo de tumor infantil en África. Una de las consecuencias indirectas de estos trabajos fue dinamizar la investigación sobre la potencialidad oncogénica de los virus.

En colaboración con Hugh Trowell, establecieron la relación entre el bajo contenido de fibra en la dieta y el aumento de la incidencia de cáncer de colon. Estas investigaciones modificaron los patrones de conducta alimentaria.

Denis Burkitt había perdido un ojo a consecuencia de un accidente infantil. Ello no obstante, se hizo cirujano y misionero presbiteriano.

A finales de la década de 1950 y comienzos de la década de 1960, realizó, junto a dos colegas, un viaje de más veinte mil quilómetros para cartografiar el tipo de cáncer infantil más común en África, con una prevalencia especialmente elevada en la franja entre 10ºN y los 10ºS. Se trata de un tipo de linfoma, conocido hoy como linfoma de Burkitt.

Tras relacionar la incidencia de este tipo de cáncer con la altitud y las condiciones climáticas[1], consideró que podía ser consecuencia de una infección viral transmitida por picaduras de insectos.

Durante las décadas de 1970 y 1980, Denis Burkitt estudió la incidencia de enfermedades entre los africanos, mayoritariamente pobres, y los ciudadanos de los países desarrollados (mayoritariamente ricos según los estándares de aquéllos). Fruto de estas investigaciones retrospectivas y prospectivas describió el efecto perjudicial para la salud de las dietas de los occidentales (metonimia para los ciudadanos de países desarrollados), muy ricas en azúcares refinados.

A partir de las publicaciones y conferencias de Denis Burkitt, otro investigador, Anthony Epstein descubrió el virus que lleva su nombre (virus de Epstein Barr[2], o EBV, por su acrónimo en inglés), relacionándolo con el linfoma [de Burkitt]. El EBV también es el virus causal de la mononucleosis infecciosa («enfermedad del beso») y de muchos cánceres de nariz y boca.

Denis Burkitt fue reconocido en vida con prestigiosos galardones, tal vez el más importante el otorgado por la Lasker Foundation (creada por el matrimonio Albert y Mary [Lasker], conocido como los «Nobel americanos», en muchas ocasiones antesala de los propios premios de la Fundación Nobel.

En 1938, se embarcó en un buque cuyo destino final era Manchuria (llanuras del noreste de China). Entre tanto, solicitó prestar servicios coloniales en África, pero su petición fue rechazada. En la carta de desistimiento se argumentaba que su ojo derecho de cristal hacía inviable su solicitud. Sin embargo, él siempre creyó  que la verdadera razón del rechazo fue su fundamentalismo presbiteriano en una sociedad mayoritariamente anglicana.

Decidió unirse al ejército británico en 1943. Con ese subterfugio consiguió ser enviado a Kenia (entonces todavía una colonia británica). Concluida la Segunda Guerra Mundial, el gobierno de Uganda le concedió permiso para ejercer la cirugía en el país. Según contó en numerosas ocasiones a la prensa, la motivación de ir a África fue más religiosa que científica. Sin embargo, es esta última la que ha dejado su huella en la Historia. Entre 1946 y 1964 compaginaba su labor docente en la universidad Makerere, en Kampala, Uganda, con viajes de trabajo a modestos hospitales rurales.

En 1957, Hugh Trowell (véase más adelante en este texto) solicitó a Denis Burkitt que examinara las mandíbulas hinchadas de un niño de apenas 5 años. La hinchazón era, de hecho, una tumoración demasiado grande y extensa para exéresis quirúrgica. A partir de esta observación, descubrió otros casos, en los que, además, los tumores afectaban también a otras áreas corporales.

Denis Burkitt publicó sus hallazgos en 1958 en la revista British Medical Journal. El tumor se presentaba en otras partes del mundo, pero su prevalencia era mucho mayor en las regiones orientales de África. Curiosamente, la distribución geográfica del linfoma [más tarde denominado con su apellido, Burkitt] coincidía con la de la fiebre amarilla y la malaria, hecho que sugería la propagación por un vector, posiblemente un insecto.

Durante la década de 1970, la colaboración entre Denis Burkitt y Hugh Trowell les llevó a la hipótesis de la fibra alimentaria.

Conceptualmente, las fibras alimentarias son la denominación genérica para un conjunto de sustancias presentes en los alimentos en proporciones variables que no son procesadas por las enzimas del tracto digestivo humano. En consecuencia no se absorben.

Desde comienzos del siglo XX, y aun antes, el consumo de fibra en los países desarrollados ha disminuido progresivamente, si bien desde hace algunos años hay un resurgimiento de los alimentos integrales. La teoría de la fibra alimentaria formulada por D. Burkitt y H.Trowell en la década de 1970 ha representado un cambio de paradigma. No obstante, hay ciertos aspectos que perviven, tales como la disminución del consumo de pan, patatas y leguminosas (legumbres secas).

Así, por ejemplo, la molécula del polisacárido almidón, abundante en el pan y la patata, es químicamente una concatenación de monómeros de glucosa (químicamente, glucopiranosa) unidos por enlaces químicos tipo α1-4 que se hidrolizan por acción de enzimas amilasas (de ahí su nombre) presentes en la saliva y en los jugos pancreáticos. Existe, no obstante, una fracción del almidón no digerible al que se suele denominar «almidón resistente».

Sin embargo, otros polisacáridos complejos, que constituyen la fracción más importante de las fibras alimentarias, no son susceptibles a la acción de estas enzimas. Sin embargo, estos polisacáridos complejos no-hidrolizables son degradados por la flora microbiana del colon en un proceso fermentativo que contribuye al mantenimiento de la microbiota intestinal.

Los polisacáridos complejos forman parte de la pared de las células vegetales, e incluyen: celulosa, hemicelulosas, pectinas y lignina. Otros polisacáridos menos usuales incluyen: goma arábiga (extraída de la acacia), algunos derivados de las algas (alginatos), etc.

Los alimentos más ricos en fibra [alimentaria] son los cereales integrales y las leguminosas (conceptualmente, legumbres secas). Casi toda la fibra se localiza en las capas periféricas del grano (el salvado) y representan alrededor del 15% del peso seco de la semilla (grano). Éste es eliminado durante el proceso de refinado de las harinas.

Hugh Trowell, mencionado antes, además de describir y dar a conocer a la medicina occidental la forma más extrema de malnutrición (kwashiorlor), también llevó a cabo investigaciones sobre la importancia de la fibra en la alimentación humana durante su extensa experiencia africana. Muchos de los descubrimientos los realizó junto a Denis Burkitt durante la década de 1970. Una de sus primeras observaciones era que el almidón en la dieta y la baja ingesta de sal y grasas protegían frente a las enfermedades cardíacas y la diabetes. En Europa, durante el racionamiento de los años de la Segunda Guerra Mundial, la prevalencia de estas enfermedades se redujo notoriamente, incrementándose tras el final del conflicto y la mejora de las condiciones socioeconómicas.

La dieta habitual del africano tenía bastante semejanza con la europea durante la Segunda Guerra Mundial, produciéndose graves hambrunas, en Holanda (por razones políticas) y Noruega (por las condiciones climáticas y la imposibilidad de acceder a la importación y a sus recursos pesqueros.

Fibra alimentaria y tránsito intestinal.

Existen fibras solubles e insolubles.-

Las fibras solubles se asocian al agua formando conglomerados de elevada viscosidad, razón por la que se usan como aditivos alimenticios (platos precocinados, salsas, pasteles, etc.).

Las fibras insolubles retienen agua, aumentando su peso, en ocasiones hasta por veinte veces.

Las tres sustancias básicas de los alimentos (referidos en la literatura científica antigua como «principios inmediatos«) son: glúcidos, proteínas y lípidos (grasas). Aunque su procesamiento (degradación química) se inicia en la boca y continúa en el estómago, gran parte de la digestión y ulterior absorción tiene lugar en el intestino delgado. La fracción que alcanza el intestino grueso solo sirve para nutrir a la flora bacteriana del colon. Las heces están formadas sobre todo por agua, flora bacteriana (alrededor de la mitad de su peso) y una mínima fracción de residuos alimentarios.

La fibra presente en los alimentos no contribuye al aporte energético de la alimentación, pero da lugar a la sensación de saciedad. Por esta razón, la fibra se suele añadir durante las dietas de adelgazamiento.

El incremento de la fibra en los alimentos acorta el tiempo de tránsito intestinal, desde la ingesta a la eliminación en las heces. Diversas investigaciones han concluido  que el tiempo óptimo del tránsito intestinal es de alrededor de 48 horas; esto es, defecamos lo ingerido al cabo de unas 48 horas. En este sentido, las fibras solubles apenas modifican el tiempo de tránsito: no así las fibras insolubles, que sí lo retardan. El mecanismo es simple (al menos en apariencia): la retención de agua por las fibras insolubles aumenta el volumen; y esta masa (bolo fecal) estimula mecánicamente las contracciones de la musculatura de la parte distal del intestino favoreciendo su expulsión a través del recto por el esfínter anal. El proceso puede ser más complejo porque no se suele tener en cuenta que las fibras insolubles son nutrientes de la flora microbiana del colon. Las bacterias que constituyen el microbioma intestinal obtienen energía a partir de la glucosa tras degradar (fermentar) los polisacáridos insolubles (fibra insoluble). En este proceso se liberan ácidos grasos volátiles (dióxido de carbono, hidrógeno y metano). En el intestino grueso humano, la pectina se hidroliza completamente; la hemicelulosa en más de un 80%; y la celulosa alrededor del 60%; la lignina no se hidroliza. Las fibras de los cereales se hidrolizan relativamente poco, probablemente por su elevado contenido en lignina. Por el contrario, la fibra contenida en frutas y verduras se degrada en mayor medida.

Los ácidos grasos liberados durante la fermentación bacteriana del colon, se reutilizan como sustratos metabólicos, bien por las propias bacterias del colon, o por el hígado a donde llegan a través del torrente circulatorio. De hecho, entre el 2% y el 7% de nuestras necesidades energéticas diarias proceden de estos ácidos grasos. Esto contradice en parte lo escrito algunos párrafos antes en que afirmaba que la fibra insoluble no tiene aporte energético alguno.

La incidencia de patologías que van desde el estreñimiento crónico y la diverticulosis (hernias en la mucosa intestinal) al cáncer de colon, ha aumentado debido al consumo de alimentos procesados. En estas enfermedades, y otras, está demostrado de modo indubitado el efecto preventivo de un incremento de la ingesta de fibra alimentaria (alimentos ricos en fibra soluble e insoluble). Las patologías mencionadas son muy infrecuentes en personas vegetarianas. Así mismo, su prevalencia en África, históricamente muy baja, ha aumentado entre las clases urbanas que adoptan un estilo de vida occidental.

Una cuestión ampliamente debatida, y estudiada, es si el enriquecimiento de fibra en la alimentación (o la ingesta de una alimentación rica en fibra) puede interferir con la absorción de minerales (calcio, magnesio, hierro, zinc, etc.). Ningún estudio ha demostrado que se produzca este efecto. Incluso en un país como Irán, con un consumo casi exclusivo de pan ácimo (sin levadura) no se observan déficits de minerales en estudios epidemiológicos.

Otro aspecto es que un elevado contenido de fibra puede disminuir la digestibilidad de las proteínas. Sin embargo, esta circunstancia solo se debe tener en cuenta con dietas muy pobres, propias de algunas naciones en escenarios de graves crisis alimentarias.

Todo lo anterior, junto a muchas otras investigaciones, constata cuan recomendable es ingerir dietas ricas en fibra. Se considera que la dosis de fibra diaria no debiera ser inferior a 35 gramos. En este punto surge una doble cuestión, de índole médica y sociológica: aun cuando, desde un punto de vista médico, es mejor consumir una dieta rica en fibra, ¿cabe esperar un cambio de los patrones de alimentación, más allá de una minoría muy concienciada? ¿Habría que preconizar el uso de preparados que aporten fibra a personas con dietas poco saludables? No existe una respuesta sencilla a estas cuestiones. Una correcta alimentación tiene importantes implicaciones, tanto individuales (mejora de la salud) como sociales (reducción de gasto sanitario por enfermedades evitables).

Zaragoza, a 25 de mayo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

[1] Téngase en cuenta que gran parte de países como Etiopía, Eritrea y algunas regiones de Kenia se hallan a más de 2.000 metros de altitud sobre el nivel del mar.

[2] M.A. Epstein e Y.M. Barr descubrieron el virus que lleva sus apellidos en el año 1964. Una vez producido y resuelta la patología, el virus en forma de elemento extra-cromosómico (episoma) permanece siempre en el organismo, pudiendo reactivarse en determinadas circunstancias. [Los plásmidos son un tipo de episoma].

Muchas personas creen que las mascarillas actúan como un tamiz. No es verdad.

Cuando tosemos, estornudamos, hablamos o respiramos exhalamos aerosoles, esto es, partículas de distintos tamaños. Se trata de minúsculas gotas de agua con un diámetro de entre 1 y 100 micrómetros (1 micrómetro = 0,001 mm, o, dicho de otra manera, la millonésima parte de 1 metro). Las gotas de aire expirado se evaporan casi de inmediato. Las bacterias varían en tamaño entre 0,5 y 5 micrómetros (micrómetro y micra son términos sinónimos); los virus son todavía más pequeños, entre 0,02 y 0,3 micrómetros; y el SARS-Covid-2, causante del Covid-19 es todavía más pequeño (0,1 micrómetros de diámetro, esto es, la diezmillonésima parte de 1 metro).

¿Cuánto tiempo permanece en suspensión una partícula exhalada? Depende de su tamaño, las condiciones ambientales (calma o agitación atmosférica) y la altura a la que se exhala. Por ejemplo, a una altura de 1,70 metros (una altura promedio) una partícula de unos 20 micrómetros tarda en depositarse en el suelo alrededor de 4 minutos; una partícula de 5 micrómetros puede permanecer en suspensión (antes de depositarse en el suelo) hasta 1 hora aproximadamente.

En el escenario de pandemia, las mascarillas ejercen la función de filtrar el aire que respiramos, potencialmente cargado de patógenos.

Una mascarilla con poros que bloqueasen mecánicamente el paso de patógenos (bacterias o virus) imposibilitaría la respiración.

El mecanismo por el que la mascarilla filtra los gérmenes es diferente.

Las mascarillas presentan una fina capa de fibras no tejidas, sino entrelazadas. Cuando una partícula atraviesa el filtro se adhiere a esas fibras gracias a las denominadas fuerzas de van der Waals (un tipo de interacciones distinto de los clásicos enlaces químicos iónico o covalente). ¿Cómo se producen las colisiones entre partículas y fibras [del tejido]? Cuando el aire exhalado (o inhalado) se aproxima a una fibra sucede como el viento cuando se topa con un obstáculo: lo rodea para juntarse después de haberlo sorteado. Dependiendo del tamaño de la partícula, ésta se adherirá a la fibra o se alejará de la línea de flujo si su tamaño es suficientemente grande para tener su propia inercia. Y estas dos circunstancias dan lugar a la captura por interceptación o a la captura por inercia, respectivamente.

Todavía más: las partículas muy pequeñas (por ejemplo, las partículas víricas) están sometidas al movimiento browniano, que consiste en la continua y aleatoria colisión con partículas de aire. Su trayectoria será, pues, errática y muy dependiente de la agitación térmica (a mayor temperatura, mayor agitación molecular). Su adhesión a una fibra de tejido será el resultado de captura por difusión.

Un informe publicado por la Organización Mundial de la Salud el 29 de marzo (2020) da una serie de recomendaciones sobre el empleo de mascarillas.

Excepto en situaciones especiales, el contagio se produce por gotas con un alcance promedio de 1 metro, y no por partículas menores, con mayor alcance y que pueden permanecer en suspensión durante períodos de tiempo prolongados (alrededor de 1 hora). En estas condiciones, las mascarillas quirúrgicas (ver fotografía) son suficientes. Las mascarillas FFP2 (a las que nos referimos de modo abreviado como FP2) se han de reservar para situaciones de riesgo elevado (sanitarios que trabajan con enfermos). Además, estas mascarillas FFP2 exigen un cuidado especial para mantener su eficacia. [FFP, es el acrónimo en inglés de Filtering Face Piece].

En la práctica, el filtro de las mascarillas suele estar compuesta por fibras de polipropileno de aproximadamente 5 micrómetros de diámetro. Estas fibras dejan poros de entre 10 y 20 micrómetros, un espacio que atraviesan sin problemas todos los virus y la mayor parte de las bacterias. La eficacia de estos filtros depende del número de capas y, por consiguiente, de la probabilidad de que los virus queden atrapados (por interceptación, inercia o difusión) en las distintas capas. Es cuestión de probabilidades.

Existen dos aspectos importantes: una mascarilla no puede dificultar la respiración al portador. Además, no se ajusta perfectamente al rostro dejando resquicios laterales por los que circula el aire. Hay que jugar con tres factores: calidad del filtrado, facilidad de uso (máxime en un escenario de inminentes elevadas temperaturas) y comodidad del usuario.

En este sentido existen dos tipos básicos de mascarillas:

• «Mascarillas quirúrgicas»: su objetivo es evitar que las partículas de mayor tamaño emitidas por el portador (tales como gotas de saliva) se dispersen en el medio; la eficacia de filtrar las pequeñas partículas presentes en el medio es muy pobre. Estas mascarillas son suficientes para el contacto social, pero no en un entorno hospitalario.
• «Respirador protector» (FFP, de Filtering Face Piece) seguidas de un número que indica el grado de filtrado. Por ejemplo, las FFP2 filtran el 92% de las partículas con un diámetro de 0,06 micrómetros; mientras las FFP3 filtran el 99%. Sin embargo, estos datos (siempre valores promedios) requieren una adecuada fijación al rostro. Estas mascarillas dificultan la respiración, por lo que algunas llevan válvulas de exhalación para facilitar la respiración y evitar cefaleas (dolores de cabeza). Su empleo, como se ha escrito antes, se ha de ceñir a los trabajadores sanitarios en contacto con enfermos de Covid-19.

Zaragoza, a 19 de mayo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

Los actinomicetos son microorganismos del suelo con características intermedias entre las bacterias y los hongos. Su importancia va mucho más allá de la regulación del humus[1] que contribuye a la fertilidad del suelo. De los actinomicetos se han obtenido moléculas antibióticas fundamentales. Bien merecen un reconocimiento por el beneficio que aportan a la salud humana.

Alrededor del año 1917, Greig Smith[2] observó que actinomicetos del suelo de Nueva Gales del Sur (Australia) segregaban sustancias que impedían el crecimiento de determinadas bacterias. Algunos años después (1921), Rudolf Lieske[3] concretó algo más: algunos actinomicetos lisaban Staphilococcus aureus y Streptococcus pyogenes, pero no otras bacterias; tenían, pues, una acción antibiótica selectiva.

Un trabajo publicado en el año 1925 realizado por el grupo dirigido por André Gratia[4] en el Instituto Pasteur de Bruselas describía cómo varias especies de Streptothrix y Actinomyces se usaban en el laboratorio para lisar bacterias en cultivo (in vitro) con el fin de obtener antígenos. Los mucolisados así obtenidos (conteniendo antígenos de las bacterias muertas) se administraban a pacientes para desencadenar la síntesis y secreción de anticuerpos específicos contra las bacterias lisadas. Los experimentos, conceptualmente interesantes, no dieron los resultados esperados.

Maurice Welsch (Rockefeller Institute) denominó actinomicetina a la fracción proteica soluble del mucosilado.

Durante un viaje en trasatlántico a Estados Unidos Rene Jules Dubos conoció a Selman Abraham Waskam, a la sazón director del Departamento de Microbiología de la New Yersey Agricultural Experimental Station, adscrita a la universidad de Rutgers. [S.A. Waksman, judío de origen ucraniano, recibió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1952 por el descubrimiento de la Estreptomicina, el primer antibiótico frente a la tuberculosis]. Al llegar a New York, Rene J. Dubos se incorporó al equipo de Waskman instalándose en Estados Unidos durante más de medio siglo. Ambos compartían el convencimiento de que los microorganismos del suelo serían una fuente de moléculas antibióticas.

El papel jugado por René Jules Dubos no se ha valorado suficientemente. Sus trabajos sobre enzimología sentaron las bases para el desarrollo de los antibióticos. En el año 1939 extrajo de Bacillus brevis una sustancia antibacteriana a la que denominó tirotricina. No se trataba de una enzima sencilla, sino que contenía dos antibióticos: tirocidina y gramicidina. La gramicidina solo se formula en preparaciones galénicas de uso tópico, ya que cuando se estudió para empleo sistémico evidenció que causaba hemolisis. Fue el primer antibiótico usado en clínica. Dubos siempre siguió el consejo que le dio Oswald Avery: hay que mostrarse atrevido en la formulación de hipótesis y humilde en presencia de los hechos. [Recordemos que Oswald Avery, a partir de estudios con los neumococos, descubrió en 1944 que el ADN era la molécula que sustentaba la herencia de los caracteres adquiridos. Hasta su hallazgo se pensaba que la herencia se codificaba en las histonas, las proteínas presentes en el núcleo celular que empaquetan el ADN. Este descubrimiento hizo posible la formulación de la estructura de los ácidos nucleicos y la transferencia de información genética de James Dewey Watson y Francis Harry Compton Crick en la  década siguiente. J. Watson, F. Crick ex aequo Maurice Hugh Frederick Wilkins recibieron el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1962.

El grupo de trabajo [de Waksman] consiguió aislar de Actinomyces antibioticus la actinomicina-A[5], el primer antibiótico aislado de un actinomiceto. Tras exhaustivos estudios, la mayoría realizados en laboratorios Merck, la actinomicina-A se consideró demasiado tóxica para su empleo en terapéutica humana.

A pesar de este aparente primer fracaso, el grupo de Waskman recibió sumas millonarias (Commonwealth Fund, Albert & Mary Lasker Foundation, por citar las dos aportaciones más importantes) al objeto de continuar sus proyectos. La industria farmacéutica, siempre al quite, vio la potencialidad económica de tales investigaciones.

Waksman y sus colegas aislaron en 1941 otras dos moléculas antibióticas: clavacina (patulina) y fumigatina[6]. Aun cuando eran menos tóxicas que la actinomicina-A, seguían siendo inadecuadas para su empleo en clínica humana.

Durante la primera mitad de la década de 1940, el refugiado alemán Ernst Chain y el británico Howard Florey retomaron una molécula, aislada (y desechada) por Alexander Fleming tras su aislamiento fortuito dos décadas antes. Se trataba de la penicilina. Este antibiótico se mostró muy efectivo contra las bacterias Gram positivas. Además, era una molécula atóxica.

[Ernst Boris Chain ex aqueo Howard Walter Florey y Alexander Fleming fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 1945 por el descubrimiento de la Penicilina].

Haciendo virtud de la necesidad, Selman Abraham Waksman recondujo su línea de investigación hacia las moléculas activas contra las infecciones causadas por bacterias Gram negativas. Su perseverancia condujo a la estreptotricina, una molécula que se mostraba eficaz frente a las bacterias resistentes a la penicilina. Se invirtió mucho dinero en la investigación preclínica de la estreptotricina. Tristemente, cuando se inyectaba en animales de experimentación desencadenaba al cabo de varios días un cuadro clínico muy grave de insuficiencia renal que derivaba en fallo renal. La estreptotricina pasó a la historia de lo que pudo ser y no fue.

A partir de 1943, Selman Waksman y sus colaboradores redirigieron su línea de investigación hacia potenciales medicamentos contra la tuberculosis, una enfermedad infecciosa que mataba a millones de personas cada año. El primer problema con que se encontraron fue el lento crecimiento en cultivo del germen causal, Mycobacterium tuberculosis. Para solventar este traspiés, usaron en su lugar otra micobacteria no patógena (Mycobacterium phlei). Una ingeniosa estratagema consistía en enriquecer muestras del suelo rico en actinomicetos con Mycobacterium tuberculosis, con el fin de inducir la síntesis por los actinomicetos de potenciales sustancias contra la micobacteria tuberculosa. La tenacidad condujo al éxito: en septiembre de 1943 el equipo dirigido por Waksman aisló de una cepa de Streptomyces griseus[7] una molécula activa frente a Mycobacterium tuberculosis.

La nueva molécula antibiótica era estreptomcina[8]. Su estructura química se desentrañó en 1947[9]. Aun cuando se relacionaba químicamente con la estreptotricina, no mostraba la toxicidad renal de esta última en animales de experimentación. Además, su espectro antibacteriano no se ceñía a la tuberculosis, siendo activa frente al bacilo de la peste (Yersinia pestis), brucelosis («fiebre de Malta») y varias formas de disentería. La estreptomicina tiene estructura de aminoglucósido. Su mecanismo de acción (extrapolable a todos los antibióticos con estructura de aminoglucósido es la siguiente: interferencia con la síntesis proteica bacteriana, más específicamente con proteínas de la unidad ribosómica [bacteriana] 30S[10] Ello trasunta en la traducción errónea del ARN_M. Durante el proceso de traducción (ARN_M ® proteína) se incorporan aminoácidos erróneos en la cadena proteica en crecimiento. Sin embargo, incluso la síntesis de proteínas incorrectas puede ser insuficiente para lograr una acción bactericida. También se ha teorizado que los antibióticos aminoglucósidos causan el desacoplamiento del ribosoma-ARN_M re-acoplándose en presencia del antibiótico para formarse un complejo de iniciación anormal. La acumulación de estos complejos de iniciación erróneos resulta letal para las bacterias susceptibles.

Estudios con microscopía electrónica han evidenciado que los aminoglucósidos forman una suerte de ampollas en la membrana bacteriana. La presencia de otros antibióticos (Cloranfenicol, Eritromicina y tetraciclinas) bloquean la formación de estas ampollas por los aminoglucósidos y, con ello, su acción bactericida. De este hallazgo se infiere la trascendencia de este mecanismo de acción de los aminoglucósidos sobre la membrana de las bacterias susceptibles.

Bryan y van den Elzen[11] dedujeron el mecanismo por el que penetran estos antibióticos en las bacterias, estructurándolo en tres etapas: (1ª) asociación del antibiótico a la membrana por interacción electrostática; (2ª) engarce del antibiótico a quinonas de la membrana bacteriana. El complejo (antibiótico ↔ radicales tipo quinona) así formado difunde al interior del citosol bacteriano; y (3ª) unión de los aminoglucósidos a los ribosomas bacterianos. Este proceso es muy dependiente del metabolismo aeróbico[12]. Las quinonas no están presentes en las membranas de las bacterias anaerobias estrictas, tales como Clostridium spp. Ello explica que sean refractarias a los antibióticos aminoglucósidos.

Un trabajo clásico sobre la cinética de la Estreptomicina se publicó en el año 1946[13].

Seis años más tarde del descubrimiento de la estreptomicina (1943), el grupo de trabajo de Waksman aisló otro célebre antibiótico: la Neomicina (1949) a partir de Streptomyces fradiae[14]. Era un antibiótico estructuralmente complejo, del que solo uno de los componentes, la Neomicina-B, se introdujo en terapéutica. Su estructura se descifró en 1962[15], y no fue sino hasta 1987[16] que se consiguió sintetizar en el laboratorio. Dada la neurotoxicidad de la Neomicina, su uso se restringe a formulaciones galénicas de uso tópico para infecciones tópicas, otológicas u oftalmológicas.

Tras un extenso estudio clínico, financiado por la industria farmacéutica, se inició la producción a gran escala del antibiótico[17].

Durante muchos años, la Estreptomicina fue el antibiótico de elección frente a la tuberculosis. Las dosis requeridas eran elevadas, dañando el nervio aural. La asociación con el primer tuberculostático oral, la Iproniacida, a comienzos de la década de 1950 hizo posible la administración de dosis menores de Estreptomicina, reduciéndose la ototoxicidad[18] asociada a dosis elevadas.

El efecto adverso más importante de la Estreptomicina es la alteración vestibular con vértigo que, en algunos casos, puede degenerar en sordera irreversible. El riesgo de afectación vestibular está muy relacionado con la dosis administrada y, en última instancia, con concentraciones séricas elevadas durante breves períodos de tiempo. El riesgo [ototoxicidad] aumenta a partir de los 40 años, aun cuando los parámetros de función renal sean normales. Las personas más jóvenes disponen de mecanismos para compensar el daño vestibular causado por la Estreptomicina. Además, hay una susceptibilidad individual a la ototoxicidad de la Estreptomicina. Se han notificado cuadros de ototoxicidad en niños nacidos de madres tratadas con Estreptomicina durante sus embarazos.

En el año 1957 Hamao Umezawa, a la sazón en el Instituto de Química Microbiana de Tokio aisló la Kanamicina, un antibiótico de notable complejidad estructural. De manera similar a lo sucedido con la Neomicina, se identificó la fracción más activa: Kanamicina-A (A, de activa [farmacológicamente]). La estructura química se desentrañó en 1958[19]; y la síntesis completa en laboratorio una década más tarde, en 1968[20]. Su toxicidad condicionó su uso generalizado, restringiéndose a las infecciones estafilocócicas resistentes a la penicilina, y aquellas derivadas de infecciones por bacterias Gram negativas.

Un derivado de la Kanamicina-A se sintetizó en el Bristol-Banyu Research Institute[21], en Tokio. Su principal ventaja era su resistencia a las enzimas que inactivaban la Kanamicina-A mediante reacciones de fosforilación, adenilación de grupos hidroxilo, y acetilación de grupos amino.

Otro antibiótico, Lincomicina, se aisló de Streptomyces lincolnensis en 1962. La denominación, tanto de la especie de Streptomyces [lincolnesis], como del propio antibiótico deriva de que el actinomiceto [del género Streptomyces] se obtuvo de una muestra del suelo en Lincoln, Nebraska, Estados Unidos. Su estructura química se dedujo en 1964, y su síntesis química en laboratorio en el año 1970. Su toxicidad y escasa biodisponibilidad lo descartaron para uso terapéutico. Sin embargo, un derivado, Clindamicina (7-cloro-lincomicina), sintetizado por Robert Birkenmeyer y Fred Kagan en 1966[22] se mostró activo frente a muchas bacterias Gram[23] positivas (incluyendo estafilococos), Gram negativas y anaerobios (v gr Bacteroides fragilis). La Clindamicina difunde muy bien en tejidos, por lo que se considera una excelente opción terapéutica en infecciones estafilocócicas óseas y articulares. Su principal riesgo es la colitis seudomembranosa.

La diarrea es un efecto adverso muy conocido de la Lincomicina (y Clindamicina). En ocasiones, la diarrea persiste durante 1 o 2 semanas, derivando en colitis ulcerosa. La colitis seudomembranosa puede debutar a cabo de entre 2 y 25 días de iniciar el tratamiento antibiótico. Aun cuando se vincula con el tratamiento con Lincomicina y Clindamicina, puede aparecer tras cualquier tratamiento antibiótico (excepto con Vancomicina).

A pesar de la creencia que se trata de un efecto adverso asociado a tratamientos antibióticos, se trata de una enfermedad que ya existía en la era pre-antibiótica[24].

La Gentamicina se aisló de dos microorganismos: Micromonospora purpurea y Micromonospora echinospora, por un grupo de investigación de Schering Corporation[25], en Bloomfield, New Jersey, Estados Unidos. Era el año 1963, determinándose su estructura química cuatro años después (1967). Durante algunos años fue el antibiótico electivo para las infecciones por Pseudomonas spp. Otros aminoglucósidos le siguieron: Amikacina, Netilmicina y Tobramicina.

La Netilmicina[26] es el análogo desmetilado de la Gentamicina. Su escasa toxicidad renal lo convierte en una excelente opción terapéutica en pacientes ancianos.

Desde su descubrimiento, la Gentamicina se reservó para infecciones por gérmenes aerobios Gram negativos, sobre todo en el ámbito hospitalario. A partir de mediados de la década de 1970 ha perdido preeminencia por la aparición de bacterias resistentes y por la incorporación al vademécum antibiótico de las cefalosporinas de 3ª generación y algunas fluoroquinolonas.

La Netilmicina es un antibiótico semisintético derivado de la sisomicina. Su espectro antibacteriano (in vitro) es muy similar al de la Gentamicina. Sin embargo conserva su actividad frente a cepas con resistencia plasmídica a la Gentamicina.

La Tobramicina, conocido previamente como nebramicina-factor-6, dado que era el compuesto 6º de un antibiótico complejo denominado nebramicina, aislado de Streptomyces tenebrarius[27]. Es menos nefrotóxico que la Gentamicina, y tiene una mayor actividad intrínseca frente a Pseudomonas aeruginosa.

La Amikacina es el derivado S-4-aminobutirilo de la Kanamicina (véanse estructuras químicas). Su espectro antibacteriano es más amplio que los de Kanamicina, Gentamicina y Tobramicina. La cadena lateral (S-4-aminobutirilo-amino – resaltada en color verde en la fórmula) mantiene la sensibilidad frente a bacilos Gram negativos que se han tornado resistentes por transferencia plasmídica.

Zaragoza, a 18 de mayo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

[1]  Humus: término genérico que designa el conjunto de materia orgánica en descomposición. Su color negro se debe a la elevada presencia de carbono.

[2] Greig-Smith R. Contribution to our knowledge of soil: the action of certain microorganisms upon the numbers of bacteria in the soil. Proc. Linn. Soc. NSW, 1917: 42: 162-6.

[3] Lieske R. Leipizg: Borntraeger, 1921; pp: 138-43.

[4] Gratia A., Dath S. Propiétés bacteriolytiques de certains moisissures. C. R. Soc. Biol. 1925; 91: 1442-3 // 1925; 92: 461-2.

[5] Waksman S.A., Woodruff H.B. Bacteriostatic and bactericidal substances produced by soil Actinomyces. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1940; 45: 609-14.

[6] Waksman S.A., Geiger W.B. The nature of antibiotic substances produced by Aspergyllus fumigatus. J. Bacteriol., 1944; 47: 391-7.

[7] La clasificación del género Streptomyces se inició en 1964 con el proyecto ISP (International Streptomyces Project). Se consiguió reorganizar la taxonomía del género reduciendo el número de especies, de 463 a 142 (Manual de Sistemática Bacteriológica de Bergey, 1972).

[8] Schatz A., Bugie S.A. Waksman S.A. Streptomycin, a substance exhibiting antibiotic activity against Gram positive and Gram negative bacteria. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1944; 55: 66-9.

[9] Waksman S.A. Streptomycin, Nature and Practical Applications. Baltimore, Maryland. Williams & Wilkins; 1949.

[10] S: unidad de sedimentación establecida por el sueco Theodor Svedberg, Premio Nobel de Química en 1926 por sus investigaciones sobre las dispersiones (disoluciones de coloides)

[11] Bryan L.E., Kwan S. Roles of ribosomal binding, membrane potential, and electron transport in bacterial uptake of streptomycin and gentamicin. Antimicrob. Ag. Chemother., 1983; 23: 835.

[12] Saunders J.R., Saunders V.A. Energetic and antibiotic uptake. Nature 1977; 270: 475.

[13] Adcock J.D., Hettig R.A. Absortion, distribution and excretion of streptomycin. Arch. Intern. Med. 1946; 77: 179.

[14] Waksman S.A., Lechevalier H.A. Neomycin, a new antibiotic active against streptomycin-resistant bacteria, including tuberculosis organisms. Science, 1949; 109: 305-7.

[15] Rinehart K.L., et al. Chemistry of the neomycins. Neomycins B and C. J. Am. Chem. Soc. 1962; 84: 3218-20.

[16] Usui T., Umezawa H. Total synthesis of neomycin B. J Antibiot., 1987; 40: 1464-7.

[17] Brink N.G., Folkers K. in Streptomycin, ed. S.A. Waksman. Baltimore, Maryland: Williams & Wilkins; 1949.

[18] Cawthorne T., Ranger D. Toxic effect of streptomycin upon balance and hearing. BMJ 1957; 1: 1444.

[19] Cron M.J., et al. The structure of kanosamine. J. Am. Chem. Soc., 1958; 80: 4741-2.

[20] Umezawa S., et al. The total synthesis of kanamycin A. J. Antibiot., 1968; 21: 367-8.

[21] Kawaguchi H., et al. BB-K 8, a new semisynthetic aminoglycoside antibiotic. J. Antibiot., 1972; 25: 695-708.

[22] Magerlein B.J., Birkenmeyer R.D., Kagan, F. Chemical modification of lincomycin. Antimicrob. Agents Chemother 1966; 727-36.

[23] Gram: tinción diseñada por el bacteriólogo danés Christian Gram. Las bacterias se clasifican en dos grupos según fijen, en mayor o menor medida el colorante. El fundamento es la presencia de una envoltura de peptidoglucano (pared celular) rodeando la membrana en las bacterias Gram positivas; y la ausencia (o mínima presencia) de esta estructura de peptidoglucano en las bacterias Gram negativas.

[24] Keusch G.T., Present D.H. Summary of Workshop on clindamycin colitis. J. Infect. Dis. 1976; 133: 578.

[25] Wenstein M.J:, et al. Gentamicin, a new antibiotic complex from Micromonospora. J. Med. Chem., 1963; 6: 463-4.

[26] Miller G.H., et al. Biological activity of netilmicine, a broad-spectrum semisynthetic aminoglycoside antibiotic. Antimicrob. Agents Chemother., 1976; 10: 827-36.

[27] Preston D.A., Wick W.E. Pre-clinical assessment of the antibacterial activity of Nebramycin factor 6. Antimicrob. Agents Chemother. 1970; pag. 322.

El laboratorio Moderna Therapeutics ha iniciado las primeras pruebas con su vacuna contra el coronavirus SARS-Covid-19. Los resultados, todavía muy preliminares, certifican la seguridad de la vacuna y la eficacia en cuanto es capaz de estimular la respuesta inmunitaria (fabricación de anticuerpos neutralizantes). Esta información se ha de valorar en un contexto de extrema prudencia, dado que estos datos proceden de los resultados obtenidos con ocho voluntarios sanos. Se les administró, a partir de marzo, dos dosis de la vacuna. A continuación se aislaron los anticuerpos de su sangre, añadiéndose a cultivos in vitro de células humanas infectadas con el SARS-Covid-19. Estos anticuerpos neutralizantes (obtenidos mediante la vacunación) frenaron la progresión del virus en las células en cultivo. Los niveles de anticuerpos eran similares a los encontrados en pacientes que se habían recuperado tras haber contraído la infección en la comunidad.

Tras esta prueba inicial en ocho voluntarios el laboratorio (Moderna Therapeutics) está programando por vía de urgencia un estudio clínico que involucrará a 600 personas sanas, que ya ha sido autorizado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense; seguido de un tercer ensayo clínico en el que tomarán parte miles de voluntarios sanos. Este último estudio clínico, de cuyos resultados dependerá la comercialización de la vacuna, se iniciará el próximo mes de julio (2020).

De no surgir contratiempos, la vacuna podría estar disponible a principios del próximo año 2021. Después, vendrá el problema logístico de fabricar millones de dosis en muy poco tiempo sin merma de las buenas prácticas de fabricación (GMP, de Good Manufacturing Proceedings).

La vacuna desarrollada por Moderna Therapeutics utiliza el material genético del virus, esto es, su ARN (ácido ribonucleico).

Existen otras empresas farmacéuticas, tanto en Estados Unidos como en Europa y la República Popular China, que están tratando de desarrollar vacunas, usando distintos abordajes conceptuales.

Los anticuerpos obtenidos a partir de los ocho voluntarios vacunados se ensayaron posteriormente en ratones. Se vacunó a los animales, a los que se había infectado previamente. La vacuna experimental evitó que el virus se replicara en las células del tejido pulmonar de los roedores. Además, los títulos de anticuerpos eran similares a los que se producen en las personas vacunadas.

Un problema adicional es qué dosis de vacuna es la más adecuada. Se ensayaron dosis bajas, medias y altas (sin especificar las unidades). Todas se toleraron bien, sin otro efecto secundario que el enrojecimiento, induración y leve dolor en el lugar de la inyección. Sin embargo, con la dosis más alta, se notificaron cuadros febriles, mialgias (dolores musculares) y cefalea (dolor de cabeza) que persistieron alrededor de 24 horas. La dosis más alta se ha desechado para futuros estudios, no tanto por los efectos secundarios, sino porque con dosis más bajas se logran títulos de anticuerpos que se consideran suficientes. Este aspecto es importante porque cuánto más baja sea la dosis requerida, mayor será el número de vacunas que se podrán fabricar en un tiempo determinado.

Zaragoza, a 18 de mayo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacia Las Fuentes. Zaragoza.

FAVIPIRAVIR (T-705) Y COVID-19

En la búsqueda de viejos fármacos contra la infección por el coronavirus Covid-19 (más precisamente: SARS-Covid-2) se están tomando decisiones atrabiliarias. Un ejemplo ha sido la adquisición de millones de dosis de un viejo y relativamente obsoleto medicamento contra la malaria (Hidroxicloroquina), que el Presidente de Estados Unidos, D. Trump, ordenó a la National Strategic Stockpile (Reserva Estratégica [ de Estados Unidos]), desoyendo las advertencias de expertos como Anthony Fauci, director del National Institute of Allergy and Infectious Diseases.

Mientras tanto, al otro lado del océano Pacífico, Shinzo Abe, Primer Ministro de Japón, promocionaba un medicamento antiviral, con una oscura y triste historia. Se trata de Favipiravir (Avigan®). Así se lo hizo saber a su homólogo Donald Trump.

El Primer Ministro japonés ha alardeado de un fármaco eficaz, asignando una partida presupuestaria de 130 millones de dólares para generar una reserva del medicamento. Además se ha ofrecido a entregarlo de modo gratuito a docenas de países.

Todo magnífico, excepto una cosa: no existe evidencia científica de que el medicamento sea verdaderamente eficaz contra el Covid-19. Hace algunos años se probó en pacientes con infección por el virus hemorrágico ébola, con pobres resultados.

Favipiravir tiene un oscuro pasado de teratogenicidad. El fármaco causó deformidades en recién nacidos durante las décadas de 1950 y 1960, la misma época de la ignominiosa historia de otro medicamento maldito, la Talidomida.

El Primer Ministro Japonés solicitó expresamente la autorización de Avigan® (Favipiravir) como tratamiento contra la infección por coronavirus SARS-Covid-2. Esta actitud personalista, que remeda la de D. Trump en Estados Unidos con la Hidroxicloroquina, soslaya los complejos protocolos necesarios para la autorización de un medicamento en una nueva indicación. Recordemos que dichos procedimientos tratan de validar la eficacia del fármaco en indicaciones concretas, al mismo tiempo que conocer y delimitar los riesgos, algunos potencialmente muy graves; esto es, evaluar la relación «beneficio vs riesgo».

Sin apenas estudios previos, Avigan® (Favipiravir) se ha distribuido en más de 1.000 centros médicos japoneses (abril-mayo 2020). Según el Ministerio de Asuntos Exteriores nipón, más de 80 países han solicitado envases del medicamento.

Las expectativas con la Cloroquina e Hidroxicloroquina, que se administraron de modo empírico, se frustraron en gran parte tras hacerse públicos los resultados preliminares de un estudio clínico, auspiciado por la Organización Mundial de la Salud, en el que se valoró una relación «beneficio vs riesgo» claramente insuficiente: imperceptible beneficio terapéutico y riesgos cardíacos significativos en algunos pacientes, ya conocidos desde la época en que usaba como tratamiento contra la malaria.

Avigan® (Favipiravir) cuenta con el respaldo de Fujifilm, una de las empresas más poderosas de Japón, a la que pertenece Toyama Chemical, descubridora del medicamento. El gobierno de la República Popular China ha atestiguado la seguridad y eficacia de Favipiravir.

Favipiravir, un medicamento antiviral, se consideró en 2016 la última opción terapéutica contra las nuevas variantes del virus de la gripe (influenza^[1]).

Kana Matsumoto, portavoz de Fujifilm, ha declarado que se están llevando ensayos clínicos tanto en Japón como en Estados Unidos, para lograr algún grado de evidencia con que avalar su uso en la infección por Covid-19.

Favipiravir es un pro-fármaco: ha de ser tri-fosforilado por enzimas de la célula infectada hasta Favipiravir-ribafuranosil-5’-trifosfato (Faviripavir-RTP) que es el verdadero principio activo.

Favipiravir pertenece al grupo de medicamentos antivirales con un mecanismo de acción diferencial en relación a otros antigripales: «bloqueantes del canal iónico M2» (Amantadina y Rimantadina); e «inhibidores de la enzima neuraminidasa vírica» (Oseltamivir y Zanamivir).

Los químicos de Toyama Chemicals Co. Ltd. sintetizaron tres moléculas:

En base a estudios in vitro e in vivo, la T-705 (Favipiravir) se seleccionó como candidata a medicamento.

Faviripavir es activo frente a un muchos serotipos del virus de la gripe: H1N1, H5N1 y H7N9. Cuando se ha usado, siempre se ha asociado a Oseltamivir, por su acción sinérgica.

Favipiravir bloquea la replicación de otros muchos «virus-ARN» causantes de fiebres hemorrágicas o encefalitis mortales Entre estos virus-ARN se hallan virus pertenecientes a diversas familias: arenavirus[2], bunyavirus[3], flavivirus[4] y alfavirus[5].

 Favipiravir tiene una particularidad farmacológica: interfiere con la duplicación de los virus: en su forma activa (Favipiravir-ribofuranosil-5’-trifosfato) inhibe la enzima vírica RdRp (acrónimo de RNA-dependent-RNA-polymerase). Favipiravir-RTP se comporta como una pseudopurina. Algunas experiencias del Favipiravir durante la infección por el virus ébola mostraron que  cuando se administraba en estadios tempranos de la infección, frenaba la proliferación del virus.

Según expertos médicos y farmacólogos japoneses, lo más que cabría esperar de Avigan® (Favipiravir) es que sea relativamente eficaz en las primeras fases de la infección por Covid-19. Otros consideran que se podría usar de modo profiláctico. Sin embargo, el uso preventivo plantea trascendentes cuestiones éticas, máxime si consideramos que es un medicamento no suficientemente ensayado.

En el año 2016 Fujifilm otorgó los derechos de comercialización bajo la consideración de API (Active Pharmaceutical Ingredient) a la empresa china Zhejiang Hisan Pharmaceutical Co.

En ese mismo año, cuando los expertos llevaban años alertando de una próxima pandemia (se creía que producida por un nuevo serotipo del virus de la gripe), el gobierno [japonés] almacenó dosis suficientes para el tratamiento de dos millones de personas. Esa reserva se está utilizando en la actualidad, habiéndose administrado hasta ahora a más de 2.000 pacientes, con otros mil en lista de espera. Mil cien centros médicos japoneses prescriben ya el medicamento a pacientes con coronavirus Covid-19. El fármaco se administra fundamentalmente a los enfermos más graves, casi todos ancianos en quienes la teratogenicidad del medicamento (ampliamente confirmada en estudios experimentales en hembras animales) no es un problema a tener en cuenta.

Sin esperar a los resultados de los estudios clínicos que está llevando a cabo Fujifilm, el Primer Ministro se ha apresurado a solicitar el empleo generalizado del fármaco, así como a que los pacientes, o sus familiares, soliciten nominalmente a sus médicos que le sea prescrito. Todavía más: consideró que los informes [subjetivos] de médicos y pacientes otorgan crédito suficiente para la autorización de Avigan® (Favipiravir) en el tratamiento de la infección por Covid-19.

Algunos sospechan de la conocida amistad entre el Primer Ministro, Shinzo Abe, y el presidente ejecutivo de Fujifilm, Shigetaka Komori. La empresa [Fujifilm] fue la única invitada a una reunión internacional sobre el virus, que tuvo lugar en febrero (2020). En la reunión se adujo que el gobierno chino estaba a punto de autorizar el medicamento para su empleo en situaciones de emergencia sanitaria. Si Japón no reaccionaba con rapidez, los derechos de patente sobre indicaciones nuevas, que Japón conservaba a pesar de haber vendido a China los derechos de comercialización como antigripal (véase antes en este texto) expirarían; y con ello las regalías derivadas de las potenciales ventas mundiales del fármaco.

En una conferencia del pasado 29 de febrero (2020), el Primer Ministro [japonés] afirmó que Japón estaba ensayando tres posibles medicamentos contra el Covid-19, pero solo mencionó uno de ellos por su nombre comercial (Avigán®, de Fujifilm). Días después, el gabinete de prensa gubernamental trató de desvincular este hecho (y otros anteriores) con la amistad vox populi entre el Primer Ministro y el presidente ejecutivo de Fujifilm.

Favipiravir entró en liza en marzo cuando dos grupos de investigación chinos publicaron on-line documentos en los que afirmaba haber conseguido recuperar a pacientes con Covid-19 en estadios leves a moderados. El gobierno chino promocionó al principio estas no estandarizadas comunicaciones científicas para tratar de apaciguar las críticas internacionales según las que se intentó minimizar la importancia de la entonces aun llamada neumonía de Wuhan. En casi todos los casos, las conclusiones inconclusas (valga el oxímoron) de estas primeras comunicaciones científicas no se mantuvieron cuando los trabajos se sometieron a la «revisión por pares» (peer-review). Por estas y otras razones, el gobierno chino ha prohibido a sus científicos la publicación de trabajos sobre la pandemia de Covid-19.

En esta maraña de intereses científicos, políticos y económicos, la República Popular China fue el primer país del mundo que autorizó la prescripción de Avigan® (Favipiravir) sin límite de indicaciones. [Recordemos que Japón autorizó Favipiravir desde el año 2014, pero condicionada, como última alternativa terapéutica contra los serotipos de gripe inusuales en escenarios de crisis sanitaria].

Un portal, Medwatcher Japan, que supervisa de modo crítico, las prácticas de la industria farmacéutica japonesa, no siempre éticas, describió el proceso de aprobación del medicamento como extremadamente anormal. Todavía es más incomprensible la promoción de su empleo que realizan sin rubor las más altas instancias del gobierno japonés.

Zaragoza, a 12 de mayo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

[1] La denominación influenza a la gripe (una infección vírica) procede de un error que se ha mantenido a lo largo del tiempo. Se creyó que el microorganismo causante de la gripe era la bacteria Haemophilus influenzae. No es así, pero el epíteto influenza se usa como sinónimo de gripe.

[2] Arenavirus: el primer miembro de esta familia fue el virus de la coriomeningitis linfocítica, causante de la encefalitis de Sant Louis, Estados Unidos, en 1933. Otros virus de esta familia incluyen el virus Tacaribe (1956), virus Junin (1958), virus Mapucho (Bolivia) en 1963, virus Lassa (Nigeria) 1969, virus Guaranito (Venezuela) 1989, virus Sabia (Brasil) 1993, virus Chapare (Bolivia) 2004; y, por ahora el último, el virus Lujo (Sudáfrica) 2008. No obstante, la lista de los arenavirus es más amplia.

[3] Bunyavirus: incluyen el flebovirus virus hemorrágico del valle del Rift (1930), la fiebre Crimea-Congo (1956); el hantavirus, patronímico del rio surcoreano Hantaan, que se aisló en soldados durante la Guerra de Corea (1050-1953) – hoy denominada fiebre hemorrágica con síndrome renal; y el síndrome pulmonar por hantavirus (1993).

[4] Flavivirus: incluyen la fiebre amarilla, dengue, encefalitis japonesa, virus del Nilo Occidental, Zika, fiebre hemorrágica de Omsk (Siberia), y otras muy infrecuentes.

[5] Alfavirus: son virus tropicales artriogénicos.

Año 1963: June Almeida (de soltera: June Dalziel Hart) en el Ontario Cancer Institute en Toronto (Canadá)

La primera vez que se observó un coronavirus patógeno, bajo la ampliación (x1.200) de un microscopio electrónico^[1] fue en el año 1966.

Veinte años antes, todavía muy reciente la Segunda Guerra Mundial, una adolescente escocesa, entonces 16 años, entró a trabajar de ayudante en el departamento de histología de un hospital de Glasgow. Allí, June Dalziel Hart (nombre de soltera), aprendió a observar por el microscopio y detectar potenciales patógenos en las muestras examinadas.

June Dalziel Hart se trasladó al hospital St. Thomas[2] de Londres. Allí trabajó con un virus catalogado (pero nunca observado) como B814 responsable de resfriados comunes. De manera complementaria al estudio microscópico, se llevaban a cabo ensayos en voluntarios a quienes se infectaba deliberadamente. No parecía peligroso, ya que se trataba de un resfriado común. Durante estas experiencias, los voluntarios describían episodios de malestar que no se correspondían con los de otros resfriados.

Por otra parte, el virus se neutralizaba in vitro mediante disolventes grasos. Ello significaba que a diferencia de otros virus causantes de resfriados, el B814 tenía una capa de lípidos.

Sin embargo, faltaba lo fundamental: una imagen del virus.

June Dalziel Hart comenzó a examinar células bajo el microscopio electrónico, comparándolas con otras células infectadas con el virus de la gripe y del herpes, a modo de controles.

Aunque en la época (década de 1960) la microscopía electrónica todavía distaba mucho de la sofisticación actual, June Dalziel Hart había adquirido prestigio en su trabajo. Así se describe en el libro escrito conjuntamente por David Tyrrell y Michael Fieder en el año 2002, titulado Cold Wars: The Fight Against the Common Cold.

Los resfriados no tienen profilaxis ni otra cura que la que nos proporciona nuestro nunca suficientemente valorado sistema inmune. Hace algunos años se diseñó, y comercializó, una vacuna contra los resfriados. Sin embargo, los protocolos de administración eran complejos y su eficacia profiláctica muy cuestionable. Para prevenir los resfriados existieron propuestas variopintas: desde la recomendación de John Wesley (1747) de cortar una rodaja muy fina de cáscara amarilla de una naranja, formar un canutillo e introducirlo en las fosas nasales; hasta la ingesta de ¡12 gramos! diarios de vitamina C, que sugería Linus Pauling, por dos veces reconocido con el Premio Nobel (de Química en 1954 y de la Paz en 1962).

Tras la Segunda Guerra Mundial, Reino Unido creó en el año 1946 en Salisbury, la Common Cold Research Unit («Unidad de Investigación del Resfriado Común»). Este centro se mantuvo activo hasta 1990. Durante años acudían voluntarios (muchos repetían año tras año) para someterse a experimentación, sobre todo durante los primeros años. La estancia era agradable, casi vacacional, y la alimentación excelente. Recordemos que las cartillas de racionamiento persistieron en Reino Unido hasta entrada la década de 1950. David Tyrrell dirigió el programa de investigación contra los resfriados desde la creación de la Unidad hasta el año 1957.

Walter Kruse, bacteriólogo de Leipzig (famoso por el aislamiento, junto con el japonés Kiyoshi Shiga[3], del bacilo de la disentería) demostró que un microorganismo que atravesaba los filtros antibacterianos transmitía el resfriado desde las secreciones nasales de un paciente a una persona sana. Estos hallazgos se publicaron en 1914, pero la Gran Guerra paralizó sus investigaciones. Fue necesario esperar a la década de 1930 para demostrar que los resfriados comunes eran causados por virus.

La «Unidad de Investigación del Resfriado Común» llevó a cabo investigaciones fundamentales: lograron cultivar células infectadas por virus, definieron muchas de las características estructurales de estos microorganismos, y lograron establecer el modo preciso de propagación de la infección (gotitas exhaladas durante la respiración y fómites).

Los grupos de investigación del Common Cold Research Unit llevaron a cabo experimentos más allá de Salisbury: en una aislada isla del Atlántico Sur (Tristan da Cuha, hoy perteneciente a Reino Unido a pesar de su nombre portugués), en la base británica de la Antártida, y la isla de Seal (cerca de la costa escocesa pero muy aislada). Cualquier contacto con personas ajenas a estos aislados lugares desencadenaba resfriados entre los habitantes. Se demostró también la relación, hoy indubitada, entre el estrés y la incidencia de resfriados (posiblemente también de otras muchas infecciones).

Dalziel Hart logró visualizar el virus B814. Se planteó un problema: cómo denominar al nuevo virus. June lo describió como rodeado por un halo, como una corona solar. Así nació el coronavirus.

Enseguida se relacionó a este nuevo virus (el primer coronavirus descubierto) con una bronquitis infecciosa grave en los pollos.

Casi a la vez que June Dalziel Hart, otro investigador, Kenneth McIntosh, profesor de pediatría de la universidad de Harvard descubrió otro coronavirus causante también de una infección leve de las vías respiratorias altas.

Hasta el año 2002, los coronavirus (el número de los catalogados había aumentado de manera significativa) no se consideraron una amenaza para la salud humana.

June Dalziel Hart (nombre de soltera) nació en 1930 en Glasgow, Escocia. Se convirtió en técnico de laboratorio, trabajando inicialmente en un hospital de su ciudad natal y, más tarde, en el Hospital St. Bartholomew de Londres, tras una breve estancia en el St.Thomas Hospital.

Tras su matrimonio con el artista brasileño Enriques Rosalio Almeida, la pareja emigró a Canadá. Desde entonces ella pasó a llamarse June Almeida.

La sociedad canadiense mucho menos clasista que la británica le abrió numerosas posibilidades de trabajo. Se integró en el Ontario Cancer Institute (en la actualidad: Princess Margaret Cancer Center), un prestigioso centro de investigación en Toronto. Durante su estancia se especializó en una técnica vanguardista: la tinción negativa usando ácido fosfotungtástico. De esta manera se lograba aumentar el contraste de las preparaciones que examinaba bajo la ampliación del microscopio. Esta técnica microscópica, hoy rutinaria, resultó fundamental para visualizar los coronavirus.

Sin esta técnica, discernir partículas víricas en muestras tisulares era una labor minuciosa; se trata de minúsculas partículas en un conjunto de células y desechos celulares. Era como rebuscar en basura microscópica. Había que ser muy meticuloso en la preparación de las muestras; paciente y perseverante en su examen.

Tras una estancia prolongada en Canadá, June Almeida regresó al hospital St. Thomas de Londres, donde ya había trabajado de joven. En 1967 se integró en el Royal Postgraduate Medical School. Terminó su vida profesional en el Wellcome Research Laboratories, donde trabajó en vacunas y diagnósticos.

Falleció el 1 de diciembre de 2007 en Bexhill, Inglaterra a los 77 años. Tuvo tiempo para vivir la primera epidemia del SARS-Covid-1 (años 2002-2003), pero no para conocer la actual pandemia causada por un tipo de virus pariente lejano del que ella había observado por primera vez bajo un microscopio electrónico en 1966.

Muchos libros de texto y artículos de virología presentan imágenes detalladas. Se las debemos a June Almeida. Otros importantes logros fueron la primera imagen del virus causante de la rubéola, y la identificación de la estructura del virus responsable de la hepatitis B.

Así mismo, perfeccionó una técnica denominada microscopía electrónica inmune que utiliza anticuerpos para fijar virus, haciendo más fácil su identificación.

La técnica perfeccionada por J. Almeida permitió a otro insigne virólogo, Albert Kapikian descubrir el norovirus (también denominados virus Norwalk), un tipo de virus que da lugar a la mitad aproximadamente de todas las enfermedades infecciosas transmitidas por alimentos.

Jamás, aquella adolescente que comenzó a trabajar como técnico en un hospital de su ciudad, Glasgow, y que describió por primera vez un coronavirus (un virus recubierto de un halo como una corona solar, tal como ella lo describió) hubiese imaginado que un descendiente de aquel microorganismo causaría la peor pandemia desde la mal llamada «gripe española» de 1918-1919.

Zaragoza, a 11 de mayo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

[1] Los científicos alemanes Ernst Ruska y Max Knoll desarrollaron el microscopio electrónico en el año 1931 Sin embargo, el primer microscopio [electrónico] se comercializó en el año 1939. Ernst Ruska fue galardonado con el Premio Nobel de Física 1986. Él obtuvo la mitad del premio; la otra mitad se otorgó ex aequo a Gerd Binnig y Heinrich Rohrer, ambos por su trabajo sobre la microscopia electrónica de barrido.

[2] St. Thomas es el hospital universitario adscrito a la facultad de medicina del King College londinense.

[3]  Kiyoshi Shiga también descubrió un género bacteriano Gram negativo, denominado Shigella en su honor.

Remdesivir, de Gilead Sciences, se diseñó como medicamento antiviral para el tratamiento de la hepatitis e infecciones del tracto respiratorio. Tras los primeros estudios clínicos, Remdesivir se mostró poco eficaz en estas enfermedades, y al igual que sucede con muchos prometedores fármacos pronto entró a formar parte del arcón de los trastos farmacéuticos inútiles.

Curiosamente, el viernes, 1 de mayo (2020) la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó bajo criterio PMA[1] este medicamento para el tratamiento de los enfermos graves infectados con coronavirus SARS-Covid-2 (o Covid-19, como también se le designa).

Este caso es paradigmático de que la investigación en causas perdidas (sin resultados financieros previsibles) tiene, en ocasiones, inesperadas sorpresas. Este ha sido el caso del trabajo de Mark Denison, a la sazón director de la unidad infecciosa pediátrica del hospital adscrito a la universidad de Vanderbilt, en Nashville, Tennessee, Estados Unidos. Comenzó a estudiar los coronavirus hace ahora un cuarto de siglo. En aquella época, los coronavirus, descubiertos durante la década de 1960, causaban poco más que resfriados comunes (infecciones de las vías respiratorias altas). El interés por los coronavirus se ceñía a la investigación básica, no clínica. En aquellos años nadie sospechó que otro coronavirus desencadenaría la peor crisis sanitaria desde la erróneamente denominada «gripe española» hace casi exactamente un siglo.

Un estudio financiado por el National Institute of Allergy and Infectious Diseases se llevó a cabo con máxima urgencia en 1.000 pacientes graves, hallando que el grupo de estudio )tratado con Remdesivir) se recuperó en 11 días (valor promedio), mientras el grupo control (con el tratamiento habitual pero sin Remdesivir) tardó un promedio de 15 días. Con este único aval, la FDA estadounidense autorizó la prescripción de Remdesivir en pacientes gravemente enfermos, bajo criterio de emergencia sanitaria.

Sin embargo, Remdesivir no redujo significativamente la mortalidad. Algunos críticos hicieron hincapié en que el criterio del estudio (end-point) se modificó focalizándolo en el tiempo de recuperación para, de ese modo, facilitar la autorización del medicamento. Por otra parte, los resultados del estudio no se sometieron a análisis estadístico. Parece como si la urgencia permitiese todo, incluso que las decisiones políticas se inmiscuyan en los posicionamientos científicos.

La aprobación para la prescripción de Remdesivir es temporal (mientras dure la actual pandemia) y condicionada (solo para pacientes gravemente enfermos). La autorización definitiva conlleva un procedimiento mucho más complejo y largo.

Los coronavirus tienen mucho más ARN (ácido ribonucleico) del que los virólogos pensaban que podía albergar cualquier virus. Son, de hecho, el segundo tipo con los ARN más largos de cuantos se han descubierto. La variabilidad génica asociada a mutaciones, inserciones y deleciones aumenta teóricamente cuánto más larga es la molécula de ácido nucleico. Curiosamente, los coronavirus, a pesar del gran tamaño de su ARN, no experimentan demasiadas mutaciones. En esta circunstancia radica su fortaleza [como patógenos], ya que las mutaciones suelen disminuir la virulencia. Los virus disponen de la estrategia para corregir los errores durante la replicación de su ácido nucleico (ARN o ADN). Aquellos con ácidos nucleicos de mayor tamaño contienen genes que codifican proteínas especializadas en la corrección de los errores durante la replicación.

Bajo las consideraciones del párrafo previo, la investigación se dirigió a la búsqueda de medicamentos que pudieran bloquear el sistema de corrección genético de los propios virus. Conceptualmente se lograrían dos efectos: las versiones mutantes del virus perderían virulencia; y la replicación se interrumpiría prematuramente dando lugar a partículas víricas no viables.

Mecanismo de acción.-

Una vez que el virus (SARS-Covid-2) penetra por invaginación en la célula, libera su ARN, el cual comienza a replicarse y transcribirse. La enzima RdRp (acrónimo de RNA-dependent-RNA-polymerase) cataliza la replicación. La forma activada (GS-441524) del fármaco Remdesivir se engarza con esta enzima RdRp bloqueando la replicación del ARN y el subsiguiente ensamblaje de nuevas partículas víricas infecciosas.

Gilead Sciences había diseñado numerosas moléculas con esta potencialidad. Por razones nunca explicadas, la línea de investigación se clausuró y las moléculas desarrolladas se archivaron.

Una de estas moléculas, con la designación preclínica GS-5734, fue Remdesivir. El efecto observado in vitro lo convertía en un prometedor fármaco antiviral. Se observaba en estudios de laboratorio que Remdesivir se intercalaba en el ARN vírico, bloqueando los mecanismos de corrección genética durante la replicación

En las pruebas iniciales, Remdesivir se mostró eficaz (in vitro) contra todos los coronavirus catalogados. En una etapa posterior de investigación, el medicamento logró resultados prometedores en animales infectados experimentalmente.

Tristemente las expectativas con el fármaco no se cumplieron cuando se probó en pacientes con hepatitis, así como durante la epidemia del virus ébola que afectó a varios países del occidente africano en el año 2014.

Al no hallarse indicación alguna para Remdesivir, el medicamento languideció en el trastero de moléculas fallidas. Sin embargo, todo cambió (o así parece) con la actual pandemia por el coronavirus SARS-Covid-2. Ante la falta de tratamientos farmacológicos, Remdesivir se consideró una opción, máxime teniendo en cuenta que ya se había estudiado in vitro, in vivo (animales de experimentación) y anecdóticamente en pacientes humanos con hepatitis e infecciones respiratorias leves causadas por coronavirus.

Los médicos comenzaron a prescribirlo al margen de los estudios clínicos. El propio uso, y los medios de comunicación, alimentaron la demanda. El laboratorio patrocinó algunos estudios (no todos metodológicamente rigurosos) e incluso entregó envases a médicos que lo usasen bajo criterio de «uso compasivo»[2].

No obstante, el estudio antes comentado es el único válido que justifica el empleo del medicamento, con el que, como se ha escrito antes, se reduce el tiempo de recuperación, pero carece de efecto discernible sobre la mortalidad. Hay que tener en cuenta que la gravedad de la infección Covid-19 no se debe tanto a la propia infección, sino a una respuesta inmunitaria desproporcionada que termina por hacer fracasar la función de múltiples órganos (fallo multiorgánico).

No todos están convencidos de la utilidad clínica de Remdesivir. Un estudio realizado en la República Popular China, a cuyo gobierno Gilead Sciences envío gratuitamente una gran cantidad de envases del fármaco, publicado en la revista médica británica The Lancet no encontró beneficio objetivo del tratamiento en pacientes gravemente enfermos. Otros se muestran reticentes con el estudio llevado a cabo en Estados Unidos, ya que solo se han hecho públicos los resultados, pero no el trabajo íntegro.

Gilead Sciences ha fabricado un millón y medio de viales de Remdesivir, suficientes para el tratamiento de aproximadamente 150.000 pacientes. El laboratorio los entrega sin coste alguno. Sin embargo, si finalmente Remdesivir se autoriza formalmente, su coste se prevé elevado, aun cuando su investigación fue financiada por el gobierno federal [de Estados Unidos].

Zaragoza, a 8 de mayo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza

[1] PMA: Premarket Approval for Medical Devices.

[2]  «Uso compasivo»: prescripción de medicamentos para indicaciones no autorizadas.

Los coronavirus (abreviadamente: CoVs) pertenecen a la Familia Coronaviridae, Subfamilia Orthocoronavirinae, y Orden Nidovirinae. Su denominación [coronavirus] procede del aspecto (bajo ampliación del microscopio electrónico) de corona que le otorgan las glucoproteínas que sobresalen a modo de espigas o espinas.

El genoma de los coronavirus es +ssARN(esto es: una única (s, de single) hebra (s, de strand), enrollada en sentido positivo (+) (hacia la derecha) de ácido ribonucleico (ARN). Los coronavirus tienen el segundo genoma más largo de todos los virus-ARN. Los virus-ARN pertenecen al grupo IV de la Clasificación de Baltimore. A diferencia del ADN-virus, los ARN-virus se duplican directamente en la célula infectada.

Dos terceras partes del genoma codifican dos proteínas de gran tamaño, designadas como ORF1a Y ORF1b, que se traducen en la enzima polimerasa vírica (RdRp); y otras cuatro proteínas denominadas estructurales: S (Spike), E (Envoltura), M (Membrana), y N (Nucleocápside). [El acrónimo ORF es Open Reading Frame]. [El acrónimo RdRp es RNA-dependent-RNA-polymerase]. Esas dos terceras partes del genoma contienen también la información para la síntesis de otras proteínas, a que se catalogan como «accesorias». Mientras las proteínas ORF1a, ORF1b y las cuatro proteínas estructurales (S, E, M, N) se mantienen invariantes entre las distintas especies de coronavirus, la longitud del genoma vírico es en gran medida función del número y tamaño de las proteínas «accesorias» que codifican. La presencia de estas proteínas «accesorias» parece ser fundamental para la adaptación del virus a hospedadores específicos La taxonomía de los coronavirus es extraordinariamente compleja, debido a la recombinación, inserción y deleción génica que da lugar a nuevas especies.

Según la International Committee of Taxonomy of Viruses (ICTV) existen cuatro géneros: α, β, õ, ꝩ, que engloban a 38 especies encuadradas en la Subfamilia [Orthocoronavirinae]. El número de especies continuará aumentando, dado que existe un sinnúmero de especies que todavía no se han clasificado. Los géneros α y β infectan preferentemente a mamíferos; y los géneros õ y ꝩ son infectivos para las aves.

Desde el año 2002 tres β-coronavirus altamente patógenos han causado dos epidemias (SARS-Covid-1, MERS-Covid) y una pandemia (SARS-Covid-2) todavía en curso (mayo 2020). Los tres brotes se han originado en distintas áreas de la República Popular China; y las tres se expandieron desde su foco originario: SARS-Covid-1 afectó en 2002-2003 a algo más de 8.000 personas, con una mortalidad del 10%; MERS-Covid (desde 2013) afectó a 27 países con 2.249 casos confirmados microbiológicamente, y una mortandad del 35% aproximadamente. [Probablemente la mortalidad fuese inferior, dado que solo se contabilizaron los casos confirmados en laboratorio]. MERS-Covid afectó de preferencia a Arabia Saudí, sobre todo a los cuidadores y criadores de camellos. El hombre se contagió de los camellos, y éstos animales contrajeron el virus por mordeduras de murciélagos en los oasis. De hecho los primeros casos se produjeron en el oasis de Al Hassa, el mayor del mundo, próximo al Golfo Pérsico.

Los brotes de SARS-Covid-1 (2002-2003) de expansión limitada, y de MERS-Covid compartían el hecho de ser neumonías atípicas graves (muy graves en el caso del MERS-Covid), pero también se observaban algunas diferencias significativas: la sintomatología gastrointestinal y el fallo renal en el caso del MERS (Middle East Respiratory Syndrome). Al parecer, el MERS-Covid tenía afinidad por un receptor (DPP4, de Dipeptidil-Peptidasa-4), muy abundante en el tracto gastrointestinal y en el tejido renal, además del tracto respiratorio inferior.

El SARS-Covid-2 (responsable de la actual pandemia) se parece más al SARS-Covid-1 de 2002, si bien ha adquirido la habilidad de transmitirse directamente entre humanos por vía respiratoria y fómites, hecho que ha dado lugar a su expansión pandémica.

Otros coronavirus (α-CoVid-229, α-Covid-NL63 y HKU1) son responsables de cuadros clínicos respiratorios leves a moderados, más parecidos a resfriados comunes. Prácticamente toda la Humanidad se ha contagiado por alguno, o varios, de estos virus a lo largo de sus vidas. Estas infecciones respiratorias, generalmente leves, tienen su época álgida durante el otoño e invierno.

Los coronavirus también han causado epidemias entre animales domésticos y salvajes. Desde 2017 el SADS-Covid causó la muerte en China de más de 20.000 lechones. El α-coronavirus designado PEDV (Porcine Epidemic Diaorrhoea Viruses), el õ-coronavirus TGEV (Transmissible Gastroenteritis Epidemic Viruses) junto con el antes mencionado SADS (Severe Acute Diaorrhea Syndrome) causaron un gravísimo trastorno a la industria porcina en China; e, incidentalmente, a la industria farmacéutica internacional, ya que la mayoría de la heparina (medicamento anticoagulante) se obtiene a partir de la producción porcina en la República Popular China.

También el mercado aviar mundial sufrió graves pérdidas económicas debido a un ꝩ-coronavirus (IBV, de [Aviar] Infectious Bronchitis Viruses).

Otros coronavirus también han desencadenado elevada mortandad entre los visones (MCov, M por mink, visón en inglés) y las ballenas (BWCov-SW1).

RELACIÓN ENTRE CORONAVIRUS Y MURCIÉLAGOS

Los murciélagos son un Orden zoológico muy amplio, la quinta parte de todos los mamíferos existentes. Tienen vidas muy prolongadas en relación a su tamaño. Por ejemplo el murciélago de Siberia puede vivir más de 40 años. Son los únicos mamíferos voladores, agrupándose en grandes comunidades, de las que cambian con frecuencia. Además se hallan en todos los continentes, excepto la Antártida. Todas estas características, y probablemente otras no conocidas, los convierten en reservorios de múltiples virus.

Desde un punto de vista zoológico pertenecen al Orden Chiropterae (quirópteros), con dos Subórdenes: Yinpterochiropterae y Yangochiropterae. El Suborden Yinpterochiropterae tiene a su vez dos Familias: Pteropodidae (mega-murciélagos) y Rhinolophoidea (micro-murciélagos). El segundo Suborden (Yangochiropterae) se clasifica en trece Familias.

El hecho de ser mamíferos voladores ejerce una presión de selección favorable a su coexistencia con numerosos virus, mientras su capacidad migratoria (muy superior a la de otros mamíferos) los vincula con muy graves enfermedades humanas, dado que comparten hábitats. No solo los coronavirus patógenos antes mencionados son transportados por murciélagos. Otros virus incluyen: los lisavirus (causante de la rabia, también mortal para los propios quirópteros), henipavirus (virus Nipah y Hendra) y filovirus (a los que pertenecen los virus Marburg, ébola, y Mengla).

En la epidemia del SARS-Covid-1 (2002-2003) se descubrió que la versión más grave de la enfermedad se asociaba con la interacción del virus con el receptor ACE (Angiotensin Convertasee Enzyme) presente en las células del epitelio pulmonar inferior. Esto mismo está sucediendo con el actual (2020) virus pandémico SARS-Covid-2.

Los murciélagos son portadores de 10 de 17 especies del género α; y de 7 de 12 especies del género β, los dos géneros que infectan a los humanos.

¿Por qué todos los brotes (hasta ahora) surgen en China?

China es el tercer país más extenso del mundo, pero el más poblado. Tiene una enorme diversidad bioclimática. Además, en la clasificación taxonómica de los coronavirus 22 de las 38 especies conocidas han sido catalogadas por científicos chinos. Otros aspectos importantes es que en el ámbito rural, todavía muy empobrecido, los animales domésticos prácticamente conviven con los humanos aumentando el riesgo de contagio directo epizoótico (animal ® hombre). Existe un último aspecto cultural: en la tradición culinaria china se considera que el valor nutritivo de la carne, pescado y marisco aumenta si transcurre poco tiempo entre la matanza o captura y el consumo.

La relación entre coronavirus y murciélagos es de enorme trascendencia, no solo por la pandemia actual, sino porque es prioritario anticiparse a otros virus, actuales o todavía no surgidos, con capacidad para desencadenar pandemias. A tal fin, es fundamental el estudio de la homología genómica entre los coronavirus infecciosos conocidos y aquellos que circulan libremente en el mundo animal, y son potencialmente epizoóticos.

Zaragoza, a 5 de mayo de 2020

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Florentino Ballesteros, 11-13

50002 Zaragoza