ANTICUERPOS MONOCLONALES CONTRA EL CÁNCER
Una de las estrategias más sofisticadas del sistema inmune es la fabricación de una variedad casi infinita de anticuerpos: proteínas con especificidad para unirse a una determinada estructura molecular denominada antígeno. Cuando un antígeno (por ejemplo una toxina bacteriana o una proteína fabricada por una célula cancerosa) se acopla al anticuerpo modelado específicamente para contrarrestarla, la toxina (antígeno) queda inactivada. A continuación el propio organismo se encarga de degradar (metabolizar) el complejo «antígeno ↔ anticuerpo», eliminándose los fragmentos resultantes.
La tecnología químico-farmacéutica ha hecho posible el diseño de anticuerpos específicos contra determinados antígenos, tales como las moléculas que se expresan sobre la membrana de células cancerosas (marcadores tumorales).
Las células resultantes de la fusión de los linfocitos B que fabrican un anticuerpo específico se fusionan con células de mieloma denominándose a las células resultantes hibridomas. En las células del hibridoma coexisten características de las células originales antes de su fusión: se multiplican de modo masivo (característica de las células tumorales) y fabrican un anticuerpo específico (clon de linfocitos B), al que propiamente se denomina de manera genérica «anticuerpo monoclonal». Todos los medicamentos que son «anticuerpos monoclonales» tienen el sufijo –mab (del inglés: monoclonal antibody).
Los hibridomas fueron desarrollados por el argentino César Milstein, a la sazón en el Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigaciones Médicas de Cambridge, Gran Bretaña. La estrategia consistía en fusionar linfocitos B que fabrican un determinado anticuerpo, con células de mieloma. Las células resultantes de la fusión (hibridomas) aúnan las ventajas de los linfocitos B de fabricar un determinado anticuerpo con las propiedades de las células malignas de mieloma de multiplicarse de manera rápida y disruptiva. [César Milstein ex aequo Niels K. Jerne y Georges F. Kölher, fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1984 por las teorías relacionadas con la especificidad en el desarrollo y control del sistema inmunitario, junto al descubrimiento de los principios que permitieron la producción de anticuerpos monoclonales].
Hasta ahora (2016) se han aprobado alrededor de dos docenas de anticuerpos monoclonales para el tratamiento de una variedad de procesos cancerosos. [Se han desarrollado otros anticuerpos monoclonales para tratamiento de otras patologías, tales como artritis reumatoide, degeneración macular y, más recientemente, hipercolesterolemia]. En verdad, las posibilidades son enormes. Una vez perfeccionada la tecnología de producción de anticuerpos monoclonales, se puede fabricar casi cualquier anticuerpo monoclonal dirigido contra casi cualquier antígeno expresado por células tumorales.
TIPOS DE ANTICUERPOS MONOCLONALES
- ANTICUERPOS MONOCLONALES SIMPLES
- En éstos, el propio anticuerpo monoclonal constituye el verdadero principio activo. Es el tipo más común en oncología.
- La mayoría de los anticuerpos monoclonales simples se engarzan a antígenos expresados en la superficie de células cancerosas, aunque en ocasiones se unen también a epítopos[1] en la membrana de células no-cancerosas o incluso a antígenos que circulan libremente en plasma o linfa.
- Un ejemplo: Alemtuzumab (Campath®) se prescribe a pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B. Alemtuzumab se fija al antígeno CD52[2] de la membrana de los linfocitos (tanto sanos como leucémicos). Una vez formado el complejo «Alemtuzumab↔CD52», los linfocitos sanos atacan y destruyen los linfocitos leucémicos.
- Otros anticuerpos monoclonales simples actúan mediante el bloqueo de células cancerosas o células sanas próximas a células cancerosas que contribuyen a la expansión del tejido tumoral. Un ejemplo: Trastuzumab (Herceptin®) es un anticuerpo monoclonal contra la proteína HER2 [HER, acrónimo de Human Epithelial Receptor tipo 2, que se expresa en muchas células de cánceres gástrico y de mama]. La proteína HER2 actúa como un receptor de membrana. Cuando se activa (por la unión de diversas sustancias endógenas) las células tumorales se dividen y el cáncer progresa. Trastuzumab se engarza con el receptor HER2, bloqueando el receptor. Al no poder ser activado el receptor HER2, se frena la progresión del tejido neoplásico y el tumor termina por colapsar.
- ANTICUERPOS MONOCLONALES CONJUGADOS
- Son anticuerpos monoclonales asociados a un fármaco de quimioterapia o a un radiofármaco. En este caso el anticuerpo monoclonal actúa como “transportador” del verdadero medicamento, ayudando a situarlo en la inmediatez de las células cancerosas, su lugar a acción, soslayando parcialmente sus efectos sobre otras células, disminuyendo así la yatrogenia del tratamiento oncológico. En la jerga se usa a veces la terminología “tagged antibodies”, “labeled antibodies” o “loaded antibodies” (anticuerpos adscritos, etiquetados o cargados). 1er ejemplo: Brentuximab vedotin (Adcetris®) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD30, que suele expresarse sobre la superficie de los linfocitos. Brentuximab vedotin se asocia con Mono-Metil Auristatina E (abreviadamente MMAE). El complejo “Brentuximab vedotin-MMAE” se prescribe en el linfoma de Hodgkin (un tipo de linfoma anaplásico de células grandes). 2º ejemplo: Ado-trastuzumab emtansina (Kadcyla®, también denominado TDM-1 y trastuzumab-emtansina), es un anticuerpo monoclonal (Trastuzumab) dirigido contra la proteína HER2. El anticuerpo monoclonal se asocia a un medicamento denominado DM1 (Emtansina, un inhibidor de los microtúbulos que conforman el andamiaje celular). “Ado-trastuzumab emtansina” se emplea para los tipos de cáncer de mama que expresan el marcador HER2 [HER, acrónimo de Human Epithelial Receptor]. 3er ejemplo: un fármaco denominado Denikeukin diftitox (Ontak®) es una proteína del sistema inmunitario conocida como interleucina-2 (de modo abreviado IL-2) asociada con la toxina diftérica. Aunque Denikeukin diftitox (Ontak®) no es un anticuerpo monoclonal sensu stricto, se une al antígeno CD25, liberando la toxina diftérica (el principio farmacológicamente activo) en las células cancerosas que expresan dicho marcador (CD25). Denikeukin diftitox se prescribe en el linfoma cutáneo de células T.
- Anticuerpos monoclonales radioetiquetados (radio-inmunoterapia): son una clase de medicamentos en los que los anticuerpos monoclonales actúan como transportadores de partículas radiactivas. Ejemplo: Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD20, que suele expresarse en la superficie de los linfocitos B. El anticuerpo [Ytrium90 Ibritumomab tiuxetan] así diseñado libera radiactividad directamente en las células cancerosas, siendo actualmente prescrito para el tratamiento de algunos tipos de linfoma no-Hodgkin.
- ANTICUERPOS MONOCLONALES BIESPECÍFICOS
- Son la asociación de dos anticuerpos monoclonales diferentes. Ejemplo: Blinatumomab (Blincyto®) se prescribe para el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda. Uno de los anticuerpos que conforman Blinatumomab se enlaza con el antígeno CD19, que se expresa sobre las células de algunos tipos de leucemias y linfomas. El otro anticuerpo monoclonal de Blinatumomab se fija sobre el antígeno CD3, un antígeno que suele expresarse en las células T. Mediante esta estratagema, Blinatumomab aproxima las células cancerosas a los linfocitos T encargados de su destrucción.
[1] Epítopo: también denominado «determinante antigénico»: fragmento de una macromolécula con suficiente entidad para ser reconocido por el sistema inmunitario. La macromolécula completa se suele denominar antígeno; y el fragmento inmunogénico se designa epítopo.
[2] CD (Cluster Differentiation). La clasificación se estableció en el Workshop International Conference on Human Leukocyte Differentiation Antigens (París 1982).
FARMACIA LAS FUENTES (JUNIO 2016)