Nota/ La información hace hincapié en el mecanismo de acción, efectos terapéuticos basados en su mecanismo de acción, farmacocinética y efectos adversos. En ningún caso, este informe sustituye la información técnica que acompaña al cartonaje conteniendo el fármaco. Al objeto de evitar esta circunstancia se evita de modo deliberado añadir información sobre dosis y posología.
MECANISMO DE ACCIÓN
Trimetazidina, disponible en España desde el año 1986- incluido en el catálogo de prestaciones farmacéuticas en 1996- inhibe la β-oxidación de los ácidos grasos. De modo más específico, inhibe la enzima (Ceto-acil-CoA-tiolasa) que cataliza la última etapa en la β-oxidación. La reacción catalizada por esta tiolasa específica da lugar a un ácido grado con dos átomos de carbono menos, y acetil~CoA, que se incorpora al ciclo del ácido cítrico. El metabolismo celular se adapta a la inhibición de la β-oxidación de los ácidos grasos, activando la oxidación de la glucosa. Este mecanismo permite a las células musculares cardíacas (cardiomiocitos disminuir el consumo de O2 logrando así una mejor adaptación de las células a condiciones de isquemia.
Secundariamente a este efecto metabólico, se previene: la deficiencia de ATP, la acumulación de Na+, Ca2+ e hidrogeniones (H3O+) intracelulares, evitándose el riesgo de acidosis; y la infiltración tisular por neutrófilos.
Otro posible mecanismo de acción de la Trimetazidina es la inhibición de la apoptosis de los cardiomiocitos.
Los mecanismos anteriores facilitan la re-perfusión del tejido cardíaco tras una crisis isquémica.
TRIMETAZIDINA Y ENFERMEDAD CARDÍACA ISQUÉMICA
Imagen: corazón isquémico
En adelante se manejan dos conceptos:
- Enfermedad cardíaca isquémica, que encuadra a: angina de pecho, trombosis coronaria, y muerte súbita sin infarto (sin prolongación del segmento ST del electrocardiograma).
- Síndrome coronario agudo debido casi siempre a un infarto de miocardio (prolongación del segmento ST del electrocardiograma).
La enfermedad cardíaca isquémica es la principal causa de muerte de tipo cardiovascular.
El síndrome coronario agudo (y su complicación habitual: cardiopatía isquémica) es la principal causa de morbilidad en todo el mundo.
La Sociedad Europea de Cardiología publicó una guía clínica en el año 2006. Destacamos algunos conceptos relacionados con el tema tratado en este artículo:
- Las estatinas («inhibidores de la enzima hidroxi-metil-glutaril~CoA-reductasa») y los ARA-II («Antagonistas del receptor de la angiotensina-II») son la terapia de elección (mejoran el pronóstico) de los pacientes con fallo cardíaco e hipertensión.
- Los β-bloqueantes y los «antagonistas del calcio» («bloqueantes de los canales lentos de Ca2+») dejan de ser los medicamentos de elección, si se toma como criterio la prognosis del fallo cardíaco.
- La verdadera novedad de la guía clínica de la Sociedad Europea de Cardiología en el tratamiento de la enfermedad cardíaca isquémica (pero no del síndrome coronario agudo) es la introducción de fármacos como Nicorandil – que abre los canales de K+ -; y de medicamentos como Trimetazidina, Ranelazina y ¿Perhexilina?, que actúan a través de una reorganización metabólica en los cardiomiocitos. Estos medicamentos se añaden a los tratamientos estándar.
- Trimetazidina es un medicamento anti-isquémico sin acción directa sobre la hemodinámica. Diferentes estudios han mostrado que la Trimetazidina reducen los episodios de angina (un 40%), permite reducir la dosis de Nitroglicerina (un 38%), incrementa la carga de trabajo cardíaco (un 13%), la tolerancia al ejercicio (~10%); y normaliza la onda ST del electrocardiograma un 14%.
La Trimetazidina no se recomienda en la enfermedad arterial periférica. Por esta razón (véase bajo el epígrafe “Conclusiones”) no se considera adecuado para el tratamiento de tinnitus y vértigo, a pesar de haberse prescrito con asiduidad en esas situaciones.
Otro medicamento anti-anginoso (Ranolazina, Ranexa®), comercializado en España en el año 2010, inhibe también la β-oxidación de los ácidos grasos, derivando el metabolismo hacia la oxidación de la glucosa (glucólisis anaerobia) y su continuación en el ciclo de Hans Krebs (glucólisis aerobia) al incrementar la actividad enzimática piruvato-deshidrogenasa.
Ranolazina se valoró en el estudio MERLIN-TIMI-36 (acrónimo de: Metabolic efficiency with Ranolazine for less ischemia in Non-ST-elevation acute Coronay syndromes). Este estudio mostró que Ranolazina disminuía la recurrencia de la isquemia, las crisis de taquicardia ventricular y supra-ventricular y la fibrilación de novo. Este estudio sirvió de aval para la utilización de Ranolazina como terapia anti-anginosa.
Desde un punto de vista electrofisiológico, Ranolazina bloquea la corriente tardía de Na+ (INa+) al interior de las células musculares cardíacas. De este modo se inhibe también la acumulación de Ca2+ en las células atenuando la isquemia.
Otro medicamento anti-anginoso usado sobre todo en Australia es Perhexilina. Se desarrolló durante la década de 1970. Actúa inhibiendo la enzima mitocondrial carnitina-palmitoil-transferasa. Esta enzima cataliza la introducción en la matriz mitocondrial de los ácidos grasos de cadena larga para su posterior β-oxidación
El resultado final es similar al observado con Trimetazidina: la derivación metabólica hacia la utilización de los carbohidratos con el consiguiente ahorro de O2.
El uso de Perhexilina está condicionado por su estrecho margen terapéutico y la amplia variabilidad intraindividual. Por estos motivos, junto a los notables efectos adversos observados en personas con metabolismo genéticamente lento, se retiró de numerosos países. Sin embargo, se ha reintroducido en algunos países como última alternativa terapéutica.
FARMACOCINÉTICA
La Trimetazidina se formula en comprimidos recubiertos de 20mg como Idaptán® y varias versiones genéricas.
Siguiendo la administración de una única dosis, la biodisponibilidad es del 85%, lográndose una concentración plasmática máxima (CMÁX) de 55ng/ml al cabo de 2 horas (TMÁX).
Las concentraciones de equilibrio (SS, de Steady State) se obtienen al cabo de 36 horas aproximadamente.
Apenas se une a proteínas plasmáticas (~16%).
No se metaboliza.
Su Vida plasmática media de eliminación (fase β en un modelo bicompartimental) es de 6 horas (T1/2β ≈ 6 horas).
REACCIONES ADVERSAS
Durante los ensayos clínicos, la Trimetazidina fue muy bien tolerada. Los principales efectos adversos son de tipo gastrointestinal: náuseas y vómitos.
Con muy baja frecuencia se han notificado: cefalea, trombocitopenia, agranulocitosis y alteración de los parámetros de función hepática ( de las enzimas hepáticas). Existe, no obstante, controversia entre estos efectos y la toma de Trimetazidina.
Durante los estudios post-comercialización (ensayos fase IV) se halló un vínculo entre la toma de Trimetazidina y el surgimiento de síntomas parkinsonianos (temblor, acinesia, hipertonía). Estos síntomas, siendo muy infrecuentes, suelen manifestarse en pacientes de más de 75 años que toman el fármaco durante periodos prolongados, sobre todo si tienen algún grado de insuficiencia renal. De hecho, no se debe prescribir Trimetazidina si el aclaramiento renal es ≤ 30ml/minuto.
CONCLUSIÓN
Según la Sociedad Europea de Cardiología, la única indicación recomendada para la Trimetazidina es la enfermedad arterial coronaria estable (angina de pecho estabilizada) cuando no se logre controlar con anti-anginosos de primera elección (Nitroglicerina, «antagonistas del calcio» o β-bloqueantes). No es adecuado su empleo en otras enfermedades cardiovasculares, tales como el fallo cardíaco crónico, síndrome coronario agudo, ni enfermedad arterial periférica.
Su empleo en el tratamiento del vértigo, tinnitus o alteraciones de la visión está contraindicado, en virtud de una relación riesgo vs beneficio desfavorable.
Zaragoza a 3 de febrero de 2020
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes.
Florentino Ballesteros, 11-13.
50002 Zaragoza