Ambas hormonas (hormona de crecimiento y prolactina) comparten muchos aspectos. El fundamental es que ambas hormonas se sintetizan y segregan por células especializadas del lóbulo anterior de la hipófisis (adenohipófisis). La hipófisis, también denominada glándula pituitaria, está situada en una estructura ósea (silla turca) del hueso esfenoides en la base del cráneo. La hipófisis tiene forma ovoide, de 8mm de diámetro anteroposterior, 12mm de diámetro transverso, y 6mm de alto. Su peso es de 0,5g en los hombres; y 0,6g en las mujeres, incluso más en las que han tenido hijos. Las células especializadas que sintetizan y segregan hormona de crecimiento (somatotropina) o prolactina se denominan somatotropas y lactrótopas respectivamente. Durante el desarrollo embrionario de la glándula pituitaria ambos tipos de células (somatotropas y lactótropas) derivan de un precursor celular común, histoquímicamente esosinofílico (muestra afinidad por la eosina). En concordancia con su origen común, los defectos de varios factores de transcripción afectan a ambas líneas celulares.
Ambas hormonas (hormona somatotrópica [GH] y prolactina) ejercen sus acciones mediante la transducción de señales con una acción finalista consistente en la activación de factores de transcripción.
La secreción hipofisaria de las dos hormonas es regulada por péptidos segregados en neuronas del hipotálamo. Estos péptidos reguladores alcanzan la hipófisis a través del tallo infundibular.
Hipófisis (glándula pituitaria) con sus dos lóbulos (adenohipófisis y neurohipófisis) unido por el tallo infundibular con el hipotálamo
ASPECTOS ESTRUCTURALES Y FISIOLÓGICOS DE LAS HORMONAS SOMATOTROPAS.-
La «hormona de crecimiento» (GH, del inglés Growth Hormone) es segregada por las células somatotropas de la hipófisis como una mezcla heterogénea de péptidos, de los que el principal es un polipéptido de 22kDa. Este polipéptido no está glucosilado y tiene dos enlaces disulfuro. El posterior clivaje del polipéptido da lugar a otro de peso molecular aproximado de 20kDa. [La hormona de crecimiento de origen recombinante consiste en la versión de 22kDa]. Se detectan otros péptidos derivados del clivaje del polipéptido original con efectos marginales.
En plasma, se halla asociada a proteínas, actuando éstas a modo de reservorio.
La prolactina humana es una proteína de 23kDa, con tres enlaces disulfuro intramoleculares. Se sintetiza en las células lactótropas. La prolactina, a diferencia de la hormona de crecimiento, está parcialmente glucosilada.
La prolactina circula en sangre, como monómeros, dímeros, y fragmentos de menor tamaño (16kDa y 18kDa).
REGULACIÓN DE LASECRECIÓN DE HORMONAS SOMATOTROPAS.-
La secreción de GH varía a lo largo de la vida: es elevada durante la infancia, alcanza un máximo durante la adolescencia, y disminuye paulatinamente durante la adultez. La secreción es pulsátil, siendo prácticamente indetectable entre los picos de secreción; éstos son más intensos durante la primera parte del sueño nocturno no-REM.
La regulación de la secreción de GH es la siguiente:
El factor hipotalámico (GHRH) estimula la secreción de hormona de crecimiento en la hipófisis. El mecanismo transcurre mediante la unión de GHRH a un receptor específico (GPCR) en las células somatotropas hipofisarias. Estos receptores (GPCR) están estrechamente relacionados con los receptores para la secretina, el VIP (Péptido Intestinal Vasoactivo), el PACAP (Pituitary Adenyl Ciclase Activating Peptid), el GLP-1 (Glucagon Like Peptid-1), calcitonina y hormona paratiroidea, configurando un cuadro de actores de los que apenas se ha desentrañado la letra pequeña del libreto.
La unión de GHRH a su receptor (GPCR) inicia una ruta de señalización celular que se inicia con un aumento de las concentraciones de AMPC y Ca2+, y concluye con la activación de los genes involucrados en la síntesis de GH.
[La trascendencia de GHRH – el factor hipotalámico – se demostró a partir de la observación de los efectos resultantes de una mutación del gen que codifica la síntesis de GHRH: los afectados tenían una baja estatura].
La GH no actúa directamente sobre los órganos efectores, sino por intermediación del IGF-1 (Insulin Growth Factor-1). Este último ejerce una retroalimentación negativa, a nivel hipofisario, que frena la secreción de GH.
Además, la propia hormona de crecimiento inhibe directamente su propia secreción, por intermediación de la somatostatina (SST), sintetizada por diversas neuronas. La inhibición se produce sobre la síntesis y secreción hipotalámica del factor liberador de somatotropina (GHRH) (véase diagrama explicativo en este texto).
La SST se sintetiza como un precursor de 92 aminoácidos que sufre un clivaje ulterior hasta dos péptidos de menor tamaño: SST-28 y SST-14.
Los sosias farmacológicos de SST son importantes medicamentos en los síndromes de hipersecreción de GH, y algunos cánceres.
La grelina es un péptido de 28 aminoácidos con un residuo octanilo en la serina en posición 3 del polipéptido. La grelina también estimula la secreción de GH. Este péptido se sintetiza en las células endocrinas del fundus gástrico. La secreción de grelina aumenta en condiciones de ayuno e hipoglucemia.
La acción de la GH, actúa indirectamente sobre los órganos primarios (hígado, tejido adiposo, muscular y óseo). Precisa para ello de la síntesis y secreción de un péptido ejecutor (IGF-1). IGF-1 inhibe la secreción de GH y de su factor hipotalámico liberador (GHRH).
Dos factores (péptidos) hipotalámicos (GHRH y SST) estimulan (líneas negras) e inhiben (línea roja) la secreción hipofisaria de GH.
La regulación de la secreción de prolactina es la siguiente.-
La prolactina es la única hormona segregada por la glándula pituitaria anterior (adenohipófisis) cuya regulación [de la secreción] hipotalámica es inhibidora.
La dopamina (5-hidroxitriptamina) es el principal regulador (inhibidor) de la secreción de prolactina.
La tirotropina (TRH) estimula incidentalmente la secreción de prolactina, aun cuando su función prioritaria es inducir la síntesis y secreción de hormonas tiroideas por la glándula tiroides.
A diferencia de la hormona de crecimiento, segregada por ambos sexos, la prolactina ejerce su acción de modo predominante en mujeres, durante el embarazo y el postparto asociado a lactancia. Por esta razón, la hipófisis de las mujeres es algo mayor (≥0,6g) en relación a los hombres (~0,5g).
Durante el embarazo, los niveles de prolactina se elevan a partir de la 8ª semana de preñez, alcanzando una concentración máxima (250ng/ml) al final de la gestación, regresando a los niveles basales, excepto si existe lactancia materna. Tras varios meses de lactancia, las concentraciones plasmáticas de prolactina disminuyen a sus niveles basales. [Recordad que la oxitocina se sintetiza y segrega desde la glándula pituitaria posterior, también denominada neurohipófisis].
Hormonas somatotrópicas a escala molecular y celular.-
Todos los efectos de la hormona de crecimiento y la prolactina son resultado de la interacción de estas hormonas con receptores específicos en sus órganos diana. Estos receptores tienen homología estructural con receptores para leptina, eritropoyetina, factor estimulante de colonas de granulocitos, y varias interleucinas. Todos estos receptores tienen un dominio extracelular (lugar de la interacción con las moléculas agonistas) y un dominio intracelular, cuya conformación cambia cuando se produce la interacción de su dominio exterior con el agonista. El cambio conformacional del dominio citoplasmático activa una ruta de señalización específica.
El receptor para la hormona de crecimiento contiene aproximadamente 620 aminoácidos, de los que unos 250 constituyen el dominio extracelular, alrededor de 350 el dominio citoplasmático; y los restantes (~24) forman la parte de la estructura que se halla en la región transmembrana. El receptor tiene una conformación de homodímero que forma un complejo ternario con una molécula de hormona de crecimiento. Pegvisomant, un sosia de la hormona de crecimiento, se enlaza al receptor; el complejo formado se interna, pero no se activa la ruta de señalización, Pegvisomant actúa, pues, como un antagonista de la hormona de crecimiento en la acromegalia.
Los efectos de la prolactina derivan también de la interacción con receptores tipo tirosina-quinasa (como sucede en la hormona de crecimiento). Los receptores para ambas hormonas guardan bastante homología, sobre todo en los dominios extracelulares, no tanto en los intracelulares (citosólicos).
Efectos fisiológicos de las hormonas somatotropas.-
HORMONA DE CRECIMIENTO.-
La acción más importante de la hormona de crecimiento es la elongación (aumento longitudinal) de los huesos. Una vez que se ha producido el cierre de las epífisis, y el hueso deja de crecer, la hormona da lugar a un incremento de la densidad mineral.
A escala celular, la hormona de crecimiento causa la diferenciación de los pre-condrocitos a condrocitos, la estimulación de los osteoclastos y osteoblastos ( turn-over óseo), diferenciación de los mioblastos ( de la masa muscular), aumento de la filtración glomerular; y diferenciación de los pre-adipocitos a adipocitos
Así mismo, la hormona de crecimiento tiene una potente acción anti-insulina, tanto en el hígado como en tejidos periféricos (adipocitos y músculo), que se traduce en inhibición de la glucólisis y activación de la lipólisis y la gluconeogénesis hepática.
La hormona de crecimiento es también fundamental para el correcto desarrollo del sistema inmunitario.
Todas las acciones de la hormona de crecimiento en tejidos periféricos están mediados por la síntesis y secreción de IGF1 (Insulin Growth Factor tipo 1). El papel esencial de este factor de crecimiento (IGF-1) se infiere de las mutaciones del gen que codifica dicho factor. En homocigóticos tanto el crecimiento intrauterino como postnatal se halla retrasado y es refractario a la administración de hormona de crecimiento, pero responde al tratamiento con IGF-1 de origen recombinante.
Como se infiere de su denominación, las distintas IGF responden, e intermedian, la acción de la insulina.
PROLACTINA.-
Las acciones de la prolactina no intermedian a través de un segundo mensajero (como sucede con la hormona de crecimiento).
Los efectos de la prolactina se ciñen a la glándula mamaria, dado que solo allí se hallan receptores específicos para la hormona.
El crecimiento de las mamas es inducido por diversas hormonas: estrógenos, progestágenos, lactógeno placentario y hormona de crecimiento. La prolactina da lugar al crecimiento y diferenciación del epitelio lóbulo-alveolar y ductal, requisito imprescindible para la lactancia.
Aunque apenas se conocen sus efectos, existen receptores para la prolactina en diferentes lugares del organismo, tales como hipotálamo, hígado, glándulas adrenales, testículos, ovarios, próstata y algunas células inmunitarias.
La patología derivada de las hormonas somatotrópicas se explican en una página web independiente.
Zaragoza, a 24 de septiembre de 2019
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Zaragoza