Varios estudios clínicos evidencian que entre el 5 y el 10% de la población es intolerante al tratamiento con estatinas (técnicamente inhibidores de la enzima hidroxi-meti-glutaril~CoA-reductasa). La «intolerancia» se debe al potencial daño muscular causado por los medicamentos de esta clase farmacológica.
La «intolerancia» a las estatinas se ha exagerado de manera deliberada, tanto desde estamentos médicos como desde algunas asociaciones de pacientes. En esta cuestión hay dos posiciones confrontadas. De un lado se hallan quienes consideran que se ha minusvalorado la yatrogenia de estos fármacos; y, de otra parte, quienes describen como fraudulentas y deliberadamente interesadas muchas publicaciones alertando de los riesgos. Recordemos que los «inhibidores de la enzima hidroxi-metil-glutaril~Coenzima-A-reductasa» (estatinas) logran una indubitada reducción del riesgo de ataques cardíacos en personas con elevadas concentraciones de Colesterol, más precisamente LDL-Colesterol. La enzima inhibida por estos fármacos cataliza la primera etapa de la biosíntesis hepática de Colesterol.
En primer lugar, es importante que se reconsidere de manera conservadora la prescripción de estatinas, restringiéndolas solo a personas con un riesgo evidenciable de ataques cardíacos u otros accidentes de tipo cardiovascular. Una vez delimitado el grupo de población que se debe tratar, hay que evaluar (estadísticamente) el cociente beneficio (disminución de accidentes cardiovasculares) en relación al riesgo (posible daño muscular). [Las estatinas tienen también otros efectos adversos además de las mialgias, miositis y rabdomiolisis].
La vinculación entre desórdenes musculares y estatinas está bien establecida. Hay tres escenarios clínicos en función de la gravedad y la frecuencia de presentación:
- Mialgias.- Es relativamente común durante el tratamiento con estatinas. Frecuencia aproximada: 10% de todos los pacientes tratados.
- Miositis con elevación de la concentración de la enzima creatina quinasa. Se manifiesta con baja frecuencia: < 0,5%.
- Rabdomiolisis.- Necrosis muscular con mioglobinuria (mioglobina en orina) La mioglobina oblitera los túbulos renales causando anuria y el consiguiente fracaso renal. Su incidencia en muy baja (<1‰).
Alguna estatina se retiró del mercado farmacéutico debido a la relativamente elevada incidencia de miositis Tal fue el caso de la Cerivastatina, retirada en todos los países en el año 2001.
La incidencia de efectos adversos musculares depende, en parte, de las propiedades físico-químicas y farmacocinéticas de la molécula; así como también de la existencia de condicionantes clínicos que favorecen su aparición, tales como hipotiroidismo, insuficiencia renal y/o hepática, diabetes, edad avanzada y sexo femenino.
El riesgo de miopatía también aumenta si las estatinas se administran conjuntamente con otros medicamentos hipolipemiantes, tales como los fibratos. [Los tres fibratos comercializados en España (junio 2018) son Bezafibrato, Fenofibrato y Gemfibrozilo].
Mecanismo de la toxicidad muscular de las estatinas.-
El Coenzima Q (Ubiquinona) es transportado por las partículas LDL (acrónimo de Low Density Lipoprotein). La disminución farmacológica (debido al tratamiento con estatinas) de los niveles de LDL en plasma, disminuye la concentración de Coenzima Q en suero alrededor de un 30%. No obstante, las concentraciones se normalizan durante el tratamiento crónico. Sin embargo, la Ubiquinona (Coenzima Q) es parte de la cadena respiratoria mitocondrial generadora de ATP. La interferencia con este mecanismo de generación de energía metabólica daña los miocitos (células musculares), liberándose mioglobina y la enzima creatina quinasa. La mioglobina tapona los microtúbulos renales, filtrándose a la orina (mioglobinuria), desencadenándose un progresivo deterioro de la función renal que puede terminar precisando diálisis.
El parámetro bioquímico para el diagnóstico de miopatía es el aumento de más de un orden de magnitud (más de 10 veces) el límite superior del rango fisiológico de las concentraciones de la enzima creatina quinasa [hombres: <250U/L; mujeres: <175U/L]. [Creatina quinasa es la denominación abreviada de creatina fosfoquinasa. Se designa con el acrónimo CK del inglés Creatine Phosphokinase. Existen tres isoenzimas, designadas respectivamente MM o CK3, BB o CK1, y MB o CK2. El músculo esquelético contiene exclusivamente la isoenzima MM (o CK3).
En ocasiones, tras el tratamiento con estatinas se presenta una miopatía necrotizante inmune, caracterizada por debilidad del músculo proximal, niveles muy elevados de creatina quinasa, asociada a necrosis muscular sin apenas inflamación ni infiltrados celulares (observación en las biopsias). En este cuadro clínico, muy infrecuente, se aíslan anticuerpos contra la enzima «hidroxi-metil-glutaril~Coenzima-A-reductasa», la diana farmacológica de las estatinas. El tratamiento de esta forma inmune de miopatía puede variar de la simple interrupción del tratamiento con estatinas a requerir la instauración de tratamiento inmunosupresor.
Otras miopatías muy infrecuentes asociadas al tratamiento con estatinas incluyen: dermomiositis, polimiositis y miastenia gravis.
El estudio clínico STOMP (Effect of Statins on Skeletal Muscle Function and Performance) valoró a 420 pacientes que nunca habían sido tratados con estatinas. Los participantes se dividieron aleatoriamente en dos grupos: un «grupo de estudio» tomó Atorvastatina, y otro grupo tomo un placebo (habría que decir más precisamente nocevo, dado que se estudiaba un potencial efecto adverso). En el «grupo de estudio», el 5% manifestó mialgias; y alrededor del 2,5% en el «grupo placebo» (o «grupo nocevo»). Una conclusión del estudio es que las estatinas causan daño muscular incluso en pacientes por lo demás asintomáticos.
Otro estudio (GAUSS-3) examinó a 491 pacientes que se mostraron intolerantes al menos a dos estatinas. Sorprendentemente, más de la mitad de estos pacientes toleraban bien una dosis baja de Atorvastatina.
En las situaciones de daño muscular asociado a las estatinas, existen varias opciones: interrumpir el tratamiento y tras un periodo de descanso (washout) reanudarlo con la misma estatina a dosis más bajas, o bien probar con otra estatina diferente.
Una nueva y prometedora clase de hipocolesterolemiantes («inhibidores de PCSK9») son una alternativa en pacientes que, bien no toleran el tratamiento con estatinas, o no consiguen una reducción suficiente de sus concentraciones de Colesterol plasmático. Cuando se redacta este artículo, los dos inhibidores de PCSK9 comercializados en España son Arilocumab (Praluent®) y Evolocumab (Repatha®).
Cualquier estrategia es válida, excepto dejar que los niveles de Colesterol vuelvan a aumentar hasta niveles peligrosos.
RELACIÓN DE ESTATINAS COMERCIALIZADAS EN ESPAÑA (JUNIO 2018)
(Orden alfabético)
Zaragoza a 6 de junio de 2018
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Florentino Ballesteros,11-13
50002 Zaragoza