La Agencia de Fármacos y Alimentos norteamericana (FDA, de Food and Drug Administration) aprobó el martes, 28 de marzo (2017) un nuevo, y costoso, medicamento, Dupixent® (Dupilumab) para el tratamiento de las variantes más rebeldes de dermatitis atópica. Es ésta una enfermedad crónica de la piel con afectación cosmética grave, prurito intenso y eritema exudativo, agravado por la propia tendencia del paciente, sobre todo si es niño, a rascarse para aliviar el picor. Se forman costras y estrías, con descamación subsiguiente debida a xerodermia persistente. La piel se torna especialmente sensible a infecciones estafilocócicas. La dermatitis atópica cursa de modo cíclico con exacerbaciones vinculadas a situaciones de estrés, cambios hormonales (pubertad) y estatus inmunitario. La dermatitis atópica es una enfermedad autoinmune en la que los linfocitos reaccionan contra diversos componentes, celulares y acelulares, de la piel. Los signos clínicos de la dermatitis atópica son: «pliegue de Dennie-Morgan» (doblez extra de la piel debajo de los ojos), queilitis, aumento de los pliegues cutáneos, ictiosis, queratosis, liquenificación, pápulas y urticaria.
Dupilumab es un anticuerpo monoclonal (obsérvese el sufijo –mab, del inglés monoclonal antibody) que bloquea la subunidad α del «receptor para la interleucina-4» (IL4α-R). El bloqueo de este receptor inhibe diversas «vías de señalización celular» [1] que se activan siguiendo la interacción de las interleucinas 4 y 13 con sus respectivos receptores. Las «rutas de señalización celular» que se activan con esta interacción conduce a la inhibición de un subtipo de linfocitos T, denominados coadyuvantes (T helper, usualmente Th).
Dupilumab es uno de los escasos ejemplos de diseño racional de medicamentos surgido a partir de la investigación básica. Los «linfocitos T helper» suelen expresar en su membrana el receptor CD4, designándose pues ThCD4+. [CD es el acrónimo en inglés de Cluster of Differentation]. Su función, cabe inferir, es «ayudar» a otras células del sistema inmunitario, tales como fagocitos, macrófagos, otros linfocitos, y células NK [NK, de «Natural Killer»] en el desempeño de sus funciones.
La prevalencia de la dermatitis atópica es elevada, aproximadamente un 20% de la población; y alrededor del 20% de afectados evoluciona a escenarios clínicos definidos como moderados o graves. Es en estos pacientes en quienes la farmacoterapia clásica (corticosteroides e inmunosupresores) resulta claramente insuficiente. Además, la inmunosupresión prolongada incrementa el riesgo de infecciones, ya de por sí más elevado en estos pacientes en relación al conjunto de la población.
A fin de evaluar la involucración de los «linfocitos Th» en la patogénesis de la dermatitis atópica se han llevado a cabo dos ensayos «no estrictamente clínicos» aleatorizados, con doble ocultación y controlados frente a placebo, designados M4A y M4B. Un tercer estudio no estrictamente clínico (M12), que incluyó también grupo control, valoró a 109 pacientes en el transcurso de 12 semanas. Un cuarto ensayo clínico (designado C4) comparó «Dupilumab + glucocorticoides» vs «placebo + glucocorticoides».
Los estudios M4A, M4B y M12 valoraron fundamentalmente la eficacia de Dupilumab; y el estudio C4, de cuatro semanas de duración, se dirigió a estimar la incidencia y gravedad de los efectos adversos.
Todos los estudios han ofrecido sólida evidencia del papel de los linfocitos ThCD4+ en la dermatitis atópica. Todos estos estudios no han sido ensayos clínicos sensu stricto, pero han sido primordiales para validar esta opción terapéutica.
El estudio clínico que ha sido determinante para la autorización de Dupixent® por la Food and Drug Administration norteamericana se ha publicado en la revista New England Journal of Medicine [2].
La dermatitis atópica es una patología carente hasta ahora de tratamientos específicos. Se suelen usar «off label» [3] potentes inmunosupresores junto a corticosteroides a dosis elevadas, con el peaje de efectos adversos (fracaso de la función renal con los inmunosupresores; y osteoporosis e incluso brotes psicóticos con las dosis elevadas requeridas de corticosteroides).
El elevado coste del tratamiento ($37,000 anuales) con este medicamento (Dupixent® – Dupilumab -) compromete las posibilidades de copago para muchos potenciales usuarios Sin embargo, el precio de lista se halla en el rango de otros costosos y trascendentes fármacos, tales como Humira® (Adalimumab) y Enbrel® (Etanercept) (ambos para el tratamiento de la osteoartritis, diversas osteopatías, «enfermedad intestinal inflamatoria», uveítis, y otras patologías dermatológicas, tales como psoriasis). [Etanercept se ha probado con cierto éxito en la mejora de los signos de demencia] [4].
Las compañías farmacéuticas que comercializan Dupixent® (Regeneron Pharmaceuticals y Sanofi Aventis) han negociado con las compañías aseguradoras el copago de su medicina por sus asegurados siguiendo la tendencia de la nueva Administración norteamericana de D. Trump que ha criticado con acritud el elevado coste de algunos medicamentos [5]. [En Estados Unidos el gobierno no puede regular el precio de los medicamentos quedando éste al arbitrio de los fabricantes].
Aun cuando la mayoría de los pacientes no deberán pagar el precio íntegro (verdaderamente prohibitivo), las aseguradoras exigen el copago de las prescripciones, en un porcentaje variable que llega en algunas ocasiones a la mitad de su precio de tarifa. En otros casos el usuario debe pagar íntegramente el fármaco, esperando un reembolso ulterior en función del resultado de su declaración fiscal.
En numerosas ocasiones el paciente se ve obligado a utilizar tratamientos más antiguos, y baratos, antes de que la compañía aseguradora financie la más novedosa, y cara, alternativa terapéutica.
Los laboratorios prefieren establecer programas de ayuda para los pacientes con menor solvencia financiera, antes que bajar el precio de sus nuevos fármacos. Express Script (gestora de prescripciones) norteamericana negoció con Regeneron Pharmaceuticals y Sanofi Aventis el precio del nuevo medicamento. Sin embargo, en el caso de Dupixent® (Dupilumab), la falta de alternativas farmacológicas eficaces otorgó poder negociador a los laboratorios comercializadores.
Hasta no hace demasiado tiempo los laboratorios farmacéuticos mantenían el precio en secreto, y no negociaban directamente con las aseguradoras hasta que el medicamento era autorizado por la Food and Drug Administration. Esta restricción se ha relajado desde enero (2017) y la Agencia norteamericana (FDA) permite que los laboratorios establezcan acuerdos de precio con las aseguradoras, si bien estos acuerdos no se hacen públicos.
Regeneron Pharmaceuticals tiene un fármaco que ha hecho crecer de modo espectacular su facturación desde el Ejercicio 2011: Eylea® (Aflibercept) [6]. Se trata de una proteína humana de fusión que inhibe la angiogénesis mediante el bloqueo de la «ruta de activación de la tirosina-quinasa». Se prescribe para la «degeneración macular asociada a edad avanzada»; y una versión modificada (ziv-aflibercept) para el tratamiento del cáncer de colon y recto.
Regeneron espera que Dupilumab (Dupixent®) se convierta en un blockbuster, junto a otro anticuerpo monoclonal en desarrollo, Sarilumab, para el tratamiento de la artritis reumatoide. [Sarilumab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor de la interleucina-6].
Esta situación recuerda a la que se produjo con otro medicamento, Praluent® (Arilocumab), también comercializada por los mismos laboratorios (Regeneron Pharmaceuticals y Sanofi Aventis). [Arilocumab pertenece al grupo farmacológico de los «inhibidores de la proteína PCSK9» [7], potentes hipocolesterolemiantes]. A pesar de tratarse de un potencial blockbuster, su elevado precio y la renuencia a negociarlo han dado lugar a importantes restricciones en su financiación.
Estos nuevos medicamentos exigen un cambio de paradigma. El liberalismo en las políticas de precios, que durante muchos años sirvieron de acicate a la investigación, puede convertirse en un bumerang con los elevadísimos costes de los nuevos tratamientos farmacológicos.
Zaragoza, a 5 de abril de 2017
Bibliografía
- López Tricas, JM. Señalización celular. En: http://www.info-farmacia.com/bioquimica/senalizacion-celular. En: info-farmacia.com. Consultado: abril 2017.
- Beck L., et. al. Dupilumab Treatment in Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2017 (online): http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1314768#t=articleDiscussion.
- López Tricas JM, Álvarez de Toledo Bayarte, A. Medicamentos, promoción de las indicaciones «off-label». Ibero Latin American Journal of Health System Pharmacy 2016; 26(2): 135-136.
- Tobinick E., et al. TNF-alpha modulation for treatment of Alzheimer’s disease: a 6-month pilot study. MedGenMed 2006: 8: 25.
- López Tricas, JM. El ultraje del precio del Epipen® (Epinefrina). En: http://www.info-farmacia.com/actualidad/desarrollo-y-conciencia-social/el-ultraje-del-precio-del-epipen-epinefrina. En: info-farmacia.com. Consultado: abril 2017.
- López Tricas, JM. Aflibercept para la degeneración macular asociada a edad avanzada. Atención Farmacéutica 2012; 14(3): 194-201.
- López Tricas, JM, Álvarez de Toledo Bayarte A. Evolocumab and Arilocumab (PCSK9 Inhibitors) preliminary results. European Journal of Clinical Pharmacy 2016; 18(3): 147-8.
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
FARMACIA LAS FUENTES
ZARAGOZA