Célula tumoral de un cáncer pulmonar microcítico
Tras cuarenta años de investigación se ha conseguido desactivar una de las mutaciones genéticas carcinogénicas más comunes. El hallazgo es trascendente para muchos pacientes con cáncer de colon y recto, y pulmonar refractarios a los tratamientos convencionales.
Esta línea de investigación se ha traducido en un primer medicamento, Sotorasib, del laboratorio estadounidense Amgen (apócope de Applied molecular GENetic), fundado en abril de 1980.
Sotorasib se ha ensayado en pacientes con el más común de los cánceres de pulmón, el microcítico (también referido en la literatura como «cáncer de células no-pequeñas»). Hasta ahora, los estadios avanzados de este tipo de cáncer se consideran incurables.
Sotorasib contrarresta una mutación carcinogénica de la proteína KRAS designada G12C, que se expresa en aproximadamente el 13% de los pacientes con cáncer pulmonar, casi todos fumadores o exfumadores. Según la información hecha pública por Amgen en el último simposio del World Conference Lung Cancer. Sotorasib (AMG510 en su designación preclínica) logró sustanciales retracciones de los cánceres pulmonares microcíticos: reducción del 60% (mediana) del tamaño tumoral en el 37,1% de enfermos con cáncer pulmonar microcítico KRAS G15C positivo. La supervivencia libre de progresión tumoral fue de 6,8 meses.
Sotorasib, administrado per os, actúa de manera selectiva, bien sobre el gen que codifica la proteína KRAS portador de la mutación G12C, bien sobre el ARN mensajero que resulta de la transcripción del gen, o sobre la proteína resultante de la traducción del ARN mensajero. En cualquier caso, inhibe el inicio de la ruta de señalización que desencadena la progresión de las células tumorales. [K–ras es el acrónimo de: Kirsten rat sarcoma viral oncogen]. La proteína KRAS es una enzima con actividad GTP-asa, que cataliza la desfosforilación del GTP a GDP, primera etapa de la vía de señalización.
El peaje en efectos secundarios notificados en los estudios clínicos fueron diarrea, náuseas y fatiga. Consultar los ensayos clínicos en curso (febrero 2021).
En la actualidad, a todos los pacientes con cáncer de pulmón se les realiza un análisis para detectar la presencia de la mutación (KRAS G12C+).
La eficacia de Sotorasib no es espectacular, pero asociada a otros tratamientos, puede lograr resultados en situaciones en las que casi no hay alternativas terapéuticas.
Existen ejemplos de este proceder: los medicamentos dirigidos frente a mutaciones específicas en pacientes con melanoma, el más maligno de los tumores cutáneos. Al principio estos fármacos [dirigidos contra las mutaciones] lograban pobres resultados. Sin embargo, cuando se asociaron con otros medicamentos, se conseguía modificar la perspectiva de esta mortal enfermedad.
Aun cuando la mutación G12C del gen (K-ras), que codifica la proteína KRAS, es más frecuente en cáncer de pulmón, se presenta en hasta el 3% de los cánceres de colon y recto, así como en el 90% aproximadamente de los cánceres pancreáticos.
¿Cómo se descubrió esta mutación?
Es una historia de perseverancia y serendipia («la suerte favorece a quien la busca», Pasteur dicibat). En el año 2008, Kevan Shokat, químico de la Universidad de California en su sede de San Francisco, reanudó la investigación sobre mutaciones del gen K-ras descubiertas treinta años atrás en ratas afectadas de sarcomas (tumores óseos y de tejidos blandos). Halló que estas mutaciones eran muy frecuentes en muchos tumores humanos. Sin embargo, una de ellas (G12C) ocurre prioritariamente en cánceres pulmonares.
La investigación se centró sobre potenciales moléculas que se unieran a la proteína mutada (KRAS G12C+) para detener su actividad funcional. Una estrategia similar había funcionado para las moléculas «inhibidoras de las tirosina-quinasas», de las que se han comercializado alrededor de 50 fármacos.
La proteína KRAS es sorprendente: cambia su conformación on/off a sorprendente velocidad (miles de veces por segundo). En la conformación on activa una ruta de señalización que da lugar al crecimiento y división celular; pero en la conformación desactivada (off) detiene el crecimiento celular. Con la mutación G12C del gen K-ras codifica la síntesis de una versión de la proteína KRAS que mantiene congelada la conformación activa (on), y la célula entra en una deriva cancerosa (multiplicación masiva y disruptiva). Una solución farmacológica teórica consistiría en congelar a la proteína KRAS G12C+ en la conformación desactivada (off). Sin embargo, la proteína, de apariencia globular no parecía accesible a pequeñas moléculas (fármacos). Era como clavar una cuña en una bola de acero. Los científicos comenzaron a denominarla la «estrella de la muerte».
La investigación parecía condenada al fracaso. Se sintetizaron más de 500 moléculas hasta que hallaron una que se unía a la hasta entonces inaccesible proteína reteniendo la conformación en su estadio inactivo. Todavía más: el fármaco se engarzaba al aminoácido cisteína, que solo se torna accesible en la proteína KRAS mutada. Por lo tanto, solo actuaba sobre la proteína mutada, no sobre la versión fisiológica normal.
Además del Sotorasib de Amgen, no menos de ocho empresas farmacéuticas tienen líneas de investigación de «inhibidores de la proteína KRAS [mutada]». Con algunas de estas moléculas ya se han iniciado ensayos clínicos.
Hasta ahora las investigaciones se han focalizado en el cáncer de pulmón microcítico. El siguiente desafío es el cáncer pancreático, uno de los más letales y refractarios a casi cualquier tratamiento.
Zaragoza a 8 de febrero de 2021
Dr. José Manuel López Tricas
Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
Zaragoza